DE3435349A1 - Verfahren zur herstellung von 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2- ((4-phenyl-2-butyl)-amino)-aehtyl)-benzamid - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2- ((4-phenyl-2-butyl)-amino)-aehtyl)-benzamid

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DE3435349A1 DE19843435349 DE3435349A DE3435349A1 DE 3435349 A1 DE3435349 A1 DE 3435349A1 DE 19843435349 DE19843435349 DE 19843435349 DE 3435349 A DE3435349 A DE 3435349A DE 3435349 A1 DE3435349 A1 DE 3435349A1
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Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-5-_/~1 -hyd roxy-2-/~( 4 -phenyl -2 -butyl) -ami no7-äthyl./-benzamid, das auch als Labetalol bekannt ist und folgende Strukturformel aufweist:
CONH.
CH- NH
-CH-
CH
(I)
Bei Labetalol handelt es sich um ein pharmazeutisch aktives Wirkstoffprinzip mit sowohl oC - als auch ß-blockierender Wirkung auf die adrenergischen Rezeptoren. Aufgrund dieser in einem einzigen Molekül kombinierten Aktivitäten stellt es einen wichtigen neuen Arzneistoff bei der Behandlung von Hochdruck dar.
In der Literatur sind zahlreiche Synthesearten für Labetalol beschrieben:
E.H. Gold und W. Chang (L.H.C. Lunts und D.T. Collin) DE-OS 2032642 und EP-PS 9702;
J.E. Clifton, I. Collins, P. Hallett, D. Hartley, L.H. C.
Lunts und P.D. Wiks, J. Med. Chem., Bd. 25 (1982), S. 670-679.
In keiner dieser Druckschriften wird die Alkylierung von 1-Phenyl-3-aminobutan, das am Stickstoffatom nicht geschützt ist, mit U-Hydroxy-S-carbamoyl-phenacylbromid beschrieben.
Über eine derartige Alkylierung werden lediglich auf S. 6 der DE-OS 2032642 hypothetische Überlegungen angestellt; im experimentellen Teil dieser Druckschrift, in dem als zu alkylierendes Zwischenprodukt nur das benzylierte Amin verwendet wird, findet diese Alkylierung jedoch keine Erwähnung.
Im Rahmen der Untersuchungen, die zur vorliegenden Erfindung führten, wurden zahlreiche Versuche zur Alkylierung des nichtbenzylierten oder nicht-geschützten Amins durchgeführt. Lediglich die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Bedingungen führten zu guten Ausbeuten des erwünschten Produkts in einer Reinheit, die zur Umwandlung des gebildeten Produkts in Labetalol zweckmässig ist. Das erfindungsgemässe Verfahren erlaubt eine Verkürzung der Labetalolsynthese.
Ein weiteres wichtiges erfindungsgemässes Ergebnis besteht in der Bereitstellung eines einfachen Verfahrens zur Herstellung von Labetalol, bei dem die Isomeren RR und SR im Verhältnis 1:1 vorhanden sind.
Die blockierenden Eigenschaften von Labetalol und seinen Enantiomeren auf die adrenergischen Rezeptoren sind bekannt (Japan. J. Pharmacol., Bd. 30 (1980), S. 743); die Tabelle VI von J. Med. Chem., Bd. 25 (1982), S. 676 steht dem Erfindungsgegenstand, der eine pharmakologische Form betrifft, die nur aus den Isomeren RR und SR von Labetalol im Verhältnis 1/1 besteht, nicht neuheitsschädlich entgegen. Diese pharmazeutische Form erweist sich als aktiver und kann daher in niedrigeren Dosen eingesetzt werden, was offensichtlich Vorteile mit sich bringt.
Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich durch folgendes Reaktionsschema zusammenfassen:
CH-CH,- Nh-CH- CH,- CH 2 2
CH-CH,- Nh-CH OH 2 CH
Im vorstehend definierten Verfahren wird die Alkylierung von 1-Phenyl-3-aminobutan bei einer Temperatur zwischen -15 und + 300C und vorzugsweise zwischen 0 und 5°C durchgeführt.
Wird die Alkylierungsstufe mit (R)-(-)-1-Phenyl-3-aminobutan als Ausgangsprodukt durchgeführt, so erhält man (R)-(+)-2-Hydroxy-5-_/_~V~N-( 1 -methyl-3-phenylpropyl )-amino7-acetyl7-benzamid, das seinerseits nach Umsetzung mit Natriumborhydrid ein Isomerengemisch (RR) und (SR),insbesondere im Verhältnis 50/50, liefert.
Was die Alkylierung von 1-Phenyl-3-aminobutan gemäss den vorstehenden Ausführungen betrifft, ist der Hinweis wichtig, dass nie die Bildung von Derivaten mit zweifacher Alkylierung des Amins festgestellt wird.
Wird das Alkylierungsverfahren nicht sorgfältig kontrolliert, erhält man als Hauptprodukt der Reaktion ein Dimeres der nachstehend angegebenen Strukturformel, die durch chemischphysikalische Eigenschaften (NMR, MS, IR, Elementaranalyse) bestätigt worden ist.
Ch2 - CH2 - cn-" \CH^>
CH3 ■
Nachstehend wird die Erfindung anhand eines Beispiels näher erläutert.
Beispiel
(a) 2-Hydroxy-5-/~/~N-(1-methy1-3-phenylpropyl)-amino/-acetyl/-benzamid-hydrochlorid
In einem 2 Liter fassenden Kolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgerüstet ist, werden 1000 ml Äthylalkohol und 300 g 1-Phenyl-3-aminobutan von 98-prozentiger Reinheit (1,970 Mol) vorgelegt. Die Lösung wird auf 00C gekühlt. Sodann werden 100 g (0,387 Mol) U-Hydroxy-S-carbamoylphenacylbromid zugesetzt, wobei die Temperatur im Verlauf von 4 Stunden auf 0 bis 5°C gehalten wird. Sodann wird die Reaktionslösung über Nacht bei 0 bis 5°C gerührt. Anschliessend werden 100 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Man lässt das Produkt unter Rühren kristallisieren. Der weisse kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Alkohol gewaschen und unter vermindertem Druck von 20 Torr bei 500C getrocknet. Man erhält 120 g trockenes Produkt (Ausbeute 85,3 Prozent) vom F. 220 bis 222°C. Durch Alkalischinachen der Reaktionsmutterlauge erhält man das nicht umgesetzte Phenylaminobutan.
Elementaranalyse:
: 19* 22 2 °3 * HCl 6 H 1 7 N
C 6 ,1 1 7 ,72
ber.: 62 ,88 ,2 ,55
gef. : 62 ,75
Banden im IR-Spektrum (in Nujol) bei: 3295, 3150, 1670,
1625, 1585, 1550 cm"1.
Banden im NMR-Spektrum (in Dg-DMSO) bei O : 1,33 3H (d,j = 3 ppm), 1,63-2,33 2H (m), 2,55-3,33 5H (m), 5,43 4H (s all, deuterierbar), 6,76 1H (d,j = 4,5 ppm), 7,41 5H (s), 7,96 1H (d,d,j = 1-4 ppm) 8,63 1H (d,j = 1 ppm).
Bei der Dünnschichtchromatographie (Laufmittel: Toluol/Essigsäureäthylester/Methanol/Triäthylamin 50:30:20:1 v/v) ergibt sich ein Hauptflecken mit dem gleichen Rf-Wert (0,36) wie eine Standardprobe.
b) 2-Hydroxy-5-/~1-hydroxy-2-/~(4-phenyl-2-butyl)-amino7-äthylT-benzamid
In einem 2 Liter fassenden Kolben, der mit einem Rührer und einem Thermostaten ausgerüstet ist, werden bei Umgebungstemperatur 1200 ml Wasser, 200 ml 30-prozentige Natriumhydroxidlösung (2 Mol) und 350 g (0,96 Mol) 2-Hydroxy~5-_/"V~N-(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino/-acetyl_7-benzamid-ehlorhydrat vorgelegt. Das Gemisch wird bis zur vollständigen Lösung des Reaktionszwischenprodukts gerührt. Sodann werden portionsweise innerhalb von etwa 4 Stunden 30 g 95-prozentiges Natriumborhydrid (0,75 Mol) zugesetzt. Nach beendeter Zugabe des Reduktionsmittels setzt man den Rührvorgang über Nacht bei Umgebungstemperatur fort, wobei dünnschichtchromatographisch (Laufmittel: Chloroform/Methanol/Ammoniak = 75:25:2,5 v/v) das Ende der Umsetzung kontrolliert wird. Die Lösung wird sodann mit Aktivkohle entfärbt. Lkbetalol in Form der Base wird durch Zugabe von verdünnter Essigsäure bis zum isoelektrischen pH-Wert (10,5) ausgefällt. Der erhaltene weisse Niederschlag wird filtriert, mit destilliertem Wasser bis zu einem neutralen pH-Wert gewaschen und unter vermindertem Druck von 20 Torr bei 6O0C getrocknet. Man erhält 270 g trockenes Produkt (Ausbeute 85 Prozent) vom F. 139 bis 141°C. Bei der Hochdruck-Flüssigchromatographie (HPLC) des Dansylderivats ergeben sich zwei Maxima, deren Verhältnis etwa 1:1 beträgt- Das erhaltene Produkt ergibt bei der dünnschicht-
chromatographischen Untersuchung (Laufmittel: Chloroform/ Methanol/Ammoniak = 75/25/2,5 v/v) die Anwesenheit eines Hauptfleckens mit dem gleichen RF-Wert (0,63) wie eine Standardprobe.
Das auf diese Weise erhaltene Labetalol wird in das entsprechende Hydrochlorid übergeführt. Dazu werden in einem 1 Liter fassenden Kolben 400 ml Aceton und 50 g Labetalol in Form der Base vorgelegt. Das Gemisch wird unter Rühren mit 15 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Suspension wird 30 Minuten unter Rückfluss erwärmt und sodann auf 15°C abgekühlt. Der Feststoff wird abfiltriert, auf dem Filter mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck von 20 Torr bei 50 C getrocknet. Man erhält 52 g reines Produkt (Ausbeute 94 Prozent) vom F. 180 bis 181°C.
Elementaranalyse: C1Q H24N2 O3 . HCl H , 1 7 N
C 6,63 cm 7 ,68
ber. : 62, ,54 6,48 655 ,73
gef. : 62. ,65 3200 -1 , 1620
Banden im IR-Spektrum (in Nujol) bei: 1490
1582,
Banden im NMR-Spektrum in (Dg-DMSO) bei S : 1,46 3H (d,j := 3 ppm), 1,76-2,43 2H (m), 2,56-3,06 2H (m), 3,06-3,76 3H (m), 4,86-5,20 1H (m), 6,26 2H (m, verschwindet durch Deuterierung), 7,06 1H (d,j = 4,5 ppm) 7,46 5H (s), 7,66 1H (d,d,j = 1-4 Ppm) 8,16 1H (d,j = 1 ppm), 8,76 2H (m, verschwindet durch Deuterierung).
Maxima im Massensprektrum bei M/E: 310 (3% M+ - 18), 292 (3% 310 - 17), 162 (70% 310 - 148), 91 (100% M+-- 237).
°) Herstellung von (R)-(+)-2-Hydroxy-5-/~~/~N-( 1 -methyl-3-phenylpropyl)-amino~acetyl~-benzamid-hydrochlorid
In einem 2 Liter fassenden Kolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgerüstet ist, werden 1000 ml Äthylalkohol und 300 g 98-prozentiges (1,970 Mol) (R)-(-)-1-Phenyl-3-aminobutan vorgelegt. Die Lösung wird auf 0 C gekühlt. Sodann werden 100 g (0,387 Mol) 4-Hydroxy-3-carbamoyl-phenacyl-
bromid zugesetzt, wobei die Temperatur im Verlauf von 4 Stunden bei 0 bis 5°C gehalten wird. Anschiiessend wird die Reaktionslösung über Nacht bei 0 bis 5°C gerührt. Sodann werden 100 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt und der Alkohol abgedampft. Nach Aufnahme mit Wasser lässt man das Produkt unter Rühren kristallisieren. Der weisse kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Alkohol gewaschen und bei 5O0C unter vermindertem Druck von 20 Torr getrocknet. Man erhält 120 g trockenes Produkt (Ausbeute 85,3 Prozent) vom F. 220 bis 221°C.
_/~v:_7p° = + 14,7° (c = 5%; Methanol).
d) Herstellung von (RR-SR) 2-Hydroxy-5-/~1-hydroxy-2-/~(4-phenyl-2-butyl)-amino/-äthy!/-benzamid
In einem 2 Liter fassenden Kolben, der mit einem Rührer und einem Thermometer ausgerüstet ist, werden bei Raumtemperatur 1200 ml Wasser, 200 ml 30-prozentige (2 Mol) Natriumhydroxidlösung und 350 g (0,96 Mol) R-(+)-2-Hydroxy-5-/~/~N-(1-methyl-3-phenylpropyl)-aminoT-acetylT-benzamid-hydrochlorid vorgelegt. Das Gemisch wird bis zur vollständigen Lösung des Reaktionszwischenprodukts gerührt. Sodann werden portionsweise innerhalb von etwa 4 Stunden 30 g 95-prozentiges (0,75 Mol) Natriumborhydrid zugesetzt. Nach beendeter Zugabe des Reduktionsmittels wird der Rührvorgang über Nacht bei Umgebungstemperatur fortgesetzt, wobei dünnschichtchromatographisch (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol/Ammoniak = 75/25/2,5 (v/v)) das Reaktionsende kontrolliert wird. Sodann wird die Lösung mit Aktivkohle entfärbt. Durch Zugabe von verdünnter Essigsäure bis zum isoelektrischen pH-Wert (10,5) wird Labetalol in Form der Base ausgefällt. Der erhaltene weisse Niederschlag wird filtriert, mit destilliertem Wasser bis zum neutralen pH-Wert gewaschen und bei 60 C unter vermindertem Druck von 20 Torr getrocknet. Man erhält 270 g trockenes Produkt (Ausbeute 85 Prozent) vom F. 159 bis 1600C). HPLC: Verhältnis der Isomeren RR/SR = 48,37/51,63-
Das auf diese Weise erhaltene Labetalol RR-SR in Form der Base wird auf die bereits erläuterte Weise in 94-prozentiger Ausbeute in das entsprechende Hydrochlorid vom F. 191 bis 192 C übergeführt.
_/_"Ö<_7p0 = + 10,7° (c = 5%; Methanol)
HPLC: Verhältnis der Isomeren RR/SR = 49,92/50,08.
Mit dem erfindungsgemäss erhaltenen Produkt, das gemäss der Ausführungsform hergestellt worden ist, die ein 1/1-Gemisch der Isomeren (RR) und (SR) ergibt, können, wie bereits erwähnt, Arzneimittel hergestellt werden, die im Vergleich zu herkömmlichen Präparaten auf der Basis von Labetalol bei gleichen Dosen wirksamer sind. Oder es können bei geringeren Dosen Präparate von gleicher therapeutischer Wirksamkeit erhalten werden. Die dadurch erzielten Vorteile liegen auf der Hand.
e) Tabletten mit 100 mg Wirkstoff
10 000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 100 mg werden auf folgende Weise hergestellt. 1 kg Labetalol RR/SR, 600 g Lactose und 556 g Maisstärke werden innig vermischt. Das Pulver wird mit einer Lösung von 170 g Polyvinylpyrroli-
2 don in Wasser angeteigt und durch ein Sieb mit 6 Maschen/cm gegeben. Sodann wird im Trockenschrank bei 45°C getrocknet. Das Granulat wird mit 80 g Nymcel ZSD-16 und 40 g Magnesiumstearat versetzt. Nach gründlichem Mischen wird durch ein Sieb mit 8 Maschen/cm gegeben. Sodann wird in einer entsprechenden Vorrichtung mit einem gewölbten Stempel vom Durchmesser 9 mm verpresst. Man erhält 4,5 mm dicke Tabletten mit einer Härte von 5 kg und einem durchschnittlichen Gewicht von 240 mg.
f) Tabletten mit 200 mg Wirkstoffgehalt°
10 000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 200 mg werden hergestellt. Hierzu werden 2 kg Labetalol RR/SR, 400 g
Lactose und 588 g Maisstärke innig vermischt. Das Pulver wird mit einer Lösung von 280 g Polyvinylpyrrolidon in Wasser angeteigt und durch ein Sieb mit 6 Maschen/cm gegeben. Sodann wird in einem Trockenschrank bei 45°C getrocknet. Anschliessend wird das Granulat mit 120 g Nymcel ZSD-16 und 60 g Magnesiumstearat versetzt. Mach gründlichem Vermischen wird durch ein Sieb mit 8 Maschen/cm gegeben und mit einem gewölbten Stempel vom Durchmesser 10,6 mm zu Tabletten mit einer Dicke von 5,4 mm, einer Härte von 5 kg und einem durchschnittlichen Gewicht von 3^0 mg verpresst.
g) Ampullen mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg/ml
Es werden 5000 Ampullen mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg/ml hergestellt. Hierzu werden 100 g Labetalol RR/SR in 10 Liter sterilem, apyrogenem Wasser gelöst. Nach vollständiger Auflösung wird durch ein Millipore-Filter von 0,3 ^im filtriert und in einer automatischen Vorrichtung zur Herstellung von geschlossenen Ampullen mit jeweils 2 ml pro Ampulle abgefüllt. Die Sterilisation erfolgt in einem Autoklaven mit einem vollkommen automatischen Zyklus. Es wird eine Einheitskontrolle mit einer "Entperlmaschine" (macchina sperlatrice) durchgeführt.

Claims (12)

  1. KRAUS & WEISERT
    PATENTANWÄLTE
    DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-ING. ANNEKÄTE WEISERT DIPL.-ING.
    IRMGARDSTRASSE 15 ■ D-8OOO MÜNCHEN 71 · TELEFON 089/79 7077-797078 · TELEX 05-212156 kpatd
    TELEGRAMM KRAUSPATENT
    Scharper per l'Industria Farmaceutica SpA Mailand/Italien
    Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-5-_/_ 1-hydroxy-2-/~~(4-phenyl-2-butyl) -aminoT-äthylT-benzamid
    Patentansprüche
    y Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-5-/~1 -hydroxy· _ _ _ ~~
    2-1 (4-phenyl-2-butyl)-araino/-äthyl/-benzamid der Formel
    CDNH,
    CH - CH- NH-CH- CH- CH„
    I L
    ΪΗ
    OH
    (D
    gekennzeichnet durch
    direkte Alkylierung von
    1-Phenyl-3-aminobutan mit M-Hydroxy-S-carbamoyl-phenacylbromid.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkylierung des 1-Phenyl-3-aminobutans bei Temperaturen von -150C bis +3O0C durchführt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Temperatur 0 bis 5°C beträgt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylierung mit einem Überschuss an 1-Phenyl-3-aminobutan zwischen 1 und 6 Mol durchgeführt wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch g e k e η η -. zeichnet, dass der Überschuss an i-Phenyl-3-aminobutan 3 Mol beträgt, d.h. dass das Molverhältnis von 1-Phenyl-3-aminobutan zu M-Hydroxy-S-carbamoyl-phenacylbromid 5:1 beträgt.
  6. 6 . 2-Hydroxy-5-_/~_/~"N-( 1 -methyl-3-phenylpropyl )-amino/-acetyl_7-benzamid-hydrochlorid.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylierung mit (R)-(-)-1-Phenyl-3-aminobutan unter Bildung von (R)-(+)-2-Hydroxy-5-_/ J_ N-(1-methyl-3-phenylpropyl)-amino_/-acety^/-benzamid durchgeführt wird.
  8. 8. (R) - (+) -2 -Hydroxy-5 -/V~N- (1 -me thyl-3 -phenylpropyl) aminoT-acetyl7-benzamid-hydrochlorid.
  9. 9. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff das Isomerengemisch RR und SR der Verbindung der Formel I im Verhältnis 1:1 enthält, wobei dieses Gemisch nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder 7 erhalten worden ist.
  10. 10. Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form von Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 bis 1000 mg vorliegt.
  11. 11. Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form von Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 100 bis 200 mg vorliegt.
  12. 12. Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass es in Form von Ampullen mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg pro ml vorliegt.
DE19843435349 1983-09-27 1984-09-26 Verfahren zur herstellung von 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2- ((4-phenyl-2-butyl)-amino)-aehtyl)-benzamid Granted DE3435349A1 (de)

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