FR2552427A1 - Nouveau procede de preparation de l'hydroxy-2 (hydroxy-1((methyl-1 phenyl-3 propyl) amino)-2 ethyl)-5 benzamide et compositions therapeutiques a base du compose obtenu selon ce nouveau procede - Google Patents
Nouveau procede de preparation de l'hydroxy-2 (hydroxy-1((methyl-1 phenyl-3 propyl) amino)-2 ethyl)-5 benzamide et compositions therapeutiques a base du compose obtenu selon ce nouveau procede Download PDFInfo
- Publication number
- FR2552427A1 FR2552427A1 FR8414820A FR8414820A FR2552427A1 FR 2552427 A1 FR2552427 A1 FR 2552427A1 FR 8414820 A FR8414820 A FR 8414820A FR 8414820 A FR8414820 A FR 8414820A FR 2552427 A1 FR2552427 A1 FR 2552427A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- hydroxy
- phenyl
- amino
- benzamide
- butane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
L'INVENTION CONCERNE UNE NOUVELLE PREPARATION DU LABETALOL UTILISABLE EN PARTICULIER A TITRE D'AGENT ANTI-HYPERTENSIF. SELON L'INVENTION, ON PROCEDE A L'ALCOYLATION DU PHENYL-1-AMINO-3 BUTANE AVEC DU BROMURE D'HYDROXY-4-CARBAMOYL-3 PHENACYLE. L'INVENTION CONCERNE EGALEMENT DES COMPOSITIONS THERAPEUTIQUES A BASE DU LABETALOL OBTENU SELON CE NOUVEAU PROCEDE.
Description
La présente invention est relative à un nouveau procédé de préparation de
l'hydroxy-2 lhydroxy-l E(méthyl-l phényl-3 propyl)aminol-2 éthylj-5 benzamide, connu sous la dénomination commune internationale labétalol et qui présente la formule développée suivante: OH
CONH 2
CH CH 2 NH CH CH 2-CHI)
I I
OH CH 3
L'invention concerne également des compositions thérapeutiques à base de labétalol obtenu selon ce nouveau procédé. Le labétalol est un principe pharmaceutique actif 10 présentant des activités aussi bien a que O bloquantes des récepteurs adrénergiques et, grace à ces activités combinées en une seule molécule, il constitue une innovation importante
dans le traitement de l'hypertension.
On a décrit dans la littérature de nombreux types de 15 synthèses du labétalol: Gold, E H et Chang, W (Lunts, L.H C et Collin, D T, demande de brevet allemand no 2032642 et brevet européen no 9702); J E Clifton, I Collins, P. Hallett, D Hartley, L H C Lunts, et P D Wiks, J Med Chem.
, 670 679, 1982.
Toutefois, dans aucun des rapports bibliographiques cités, on a décrit l'alcoylation du phényl-l amino-3 butane, non protégé sur l'atome d'azote, avec le bromure d'hydroxy-4-carbamoyl-3 phénacyle Une telle alcoylation est 5 seulement émise comme hypothèse à la page 6 de la demande de brevet allemand publiée no 2032642, mais elle n'est pas décrite dans la partie expérimentale, o on utilise seulement l'amine benzylée comme intermédiaire pour l'alcoylation Des essais d'alcoylation de l'amine non benzylée ou protégée de 10 façon quelconque ont été réalisés en grand nombre par la
demanderesse et ce n'est que dans les conditions décrites dans le présent brevet qu'il a été possible d'obtenir, avec un bon rendement, le produit désiré avec une pureté appropriée pour la transformation en labétalol Une telle innovation permet de 15 raccourcir la durée de la synthèse du labétalol.
Un autre résultat important est de prévoir un procédé simple pour la préparation du labétalol dans lequel les
isomères RR et SR sont présents dans un rapport de 1/1.
On connaît (Japan, J Pharmacol 30, 743 ( 1980) les 20 propriétés bloquantes du labétalol et de ses énantiomères sur les récepteurs adrénergiques, mais le tableau VI de la page 676 de J Med Chem 1982, 25, ne peut pas constituer une antériorité à l'objet de la présente invention qui fournit en outre une forme pharmaceutique constituée des seuls isomères 25 RR et SR du labétalol dans un rapport de 1/1, qui est plus active et de ce fait utilisable à des doses plus faibles avec
tous les avantages évidents.
Le procédé suivant la présente invention peut se résumer de ce fait par le schéma suivant: " 2 Br 2 X 2 M 2 t H 4-C 2-C 2-n O H coco 2 Br D-CH -h- C HCN-CH-C -C 2
W 2 2
COCH} COCH 2 Br Cz CH-j OH
CH-CH NH CH 2 2
Dans le procédé illustré ci-dessus, l'alcoylation du phényl-l-amino-3 butane est conduite à une température
comprise entre -15 et + 30 C, de préférence entre O et 5 C.
Si la phase d'alcoylation est conduite à partir de (R)5 (-)-phényl-lamino-3 butane, on obtient le (R)-(+)-hydroxy-2lCN-(méthyl-l-phényl-3 propyl)aminoj acétyll-5 benzamide qui, à son tour, s'il est amené à réagir avec du borohydrure de sodium, donne un mélange des isomères (RR) et (SR), en
particulier dans le rapport de 50/50.
En ce qui concerne la réaction d'alcoylation du phényll-amino-3 butane suivant ce qui a été décrit, il est important de souligner qu'on n'a jamais signalé la formation de produits
dérivant de la double alcoylation de l'amine.
Si le procédé d'alcoylation n'est pas soigneusement 15 contrôlé, le produit principal de la réaction est un dimère qui montre la structure indiquée ci-dessous, cette structure étant confirmée par les propriétés physico-chimiques (résonance magnétique nucléaire, spectrométrie de masse,
infrarouge, analyse élémentaire).
-4 CONH 4 e CH CH 3 o H N CH CH 2 CH 2
N C
CHZ C 2 H\ CH 8/ O N 2
CH 3 On donne ci-après quelques exemples illustrant l'invention mais ne constituant nullement une limitation
quelconque du cadre de celle-ci.
Exemples
a) Chlorhydrate d'hydroxy-2-Er N-(méthyl-l-phényl-3 propyl)
amino J acéty 11-5 benzamide.
Dans un ballon de deux litres, équipé d'un agitateur et d'un thermomètre, on charge 1000 ml d'alcool éthylique et
300 g de phényl-l-amino-3 butane à 98 % ( 1,970 mole).
La solution est refroidie à O C On charge ensuite g ( 0,387 mole) de bromure d'hydroxy-4-carbamoyl-3 phénacyle en maintenant la température à 0-5 C, sur une période de quatre heures Le mélange réactionnel est ensuite
maintenu sous agitation à 0-5 C pendant la nuit.
On ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique concentré et on laisse cristalliser le produit sous agitation Le précipité blanc cristallin est séparé par filtration, lavé à l'alcool et desséché à 50 C sous un vide résiduel de 20 mm de Hg On obtient 120 g de produit sec (rendement de 85, 3 %), présentant 20 un point de fusion de 220 2220 C. -5 En alcalinisant les liqueurs-mères de réaction, on
récupère le phénylaminobutane n'ayant pas réagi.
L'analyse élémentaire pour C 19 H 22 N 203 H Cl a donné les résultats suivants: Trouvé Théorique
C 62,75 62,88
H 6,21 6,11
N 7,55 7,72
Le spectre dans l'infrarouge (dans du nujol) montre des 10 bandes à: 3295, 3150, 1670, 1625, 1585, 1550 cm-1.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire (dans du
D 6-DMSO) montre des bandes à: 1,33 3 H (d,j = 3 ppl), 1,63-2,33 2 H (m), 2,55-3,33 5 H (m), 5,43 4 H (s all, deutérabile), 6,76 1 H (d,j = 4,5 ppm) , 7,41 5 H (s), 7,96 1 H 15 (d,d,j = 1-4 ppm), 8,63 1 H (d,j = 1 ppm).
Par une chromatographie en couche mince (éluant: toluène/acétate d'éthyle/méthanol/triéthylamine, 50/30/20/1 en volumes/volume), on met en évidence la tâche principale qui a
la même valeur Rf ( 0,36) qu'un échantillon standard.
b) hydroxy-2 hydroxy-l-l(phényl-4-butyl-2)-2 aminol éthyll-5 benzamide. Dans un ballon de deux litres, équipé d'un agitateur et
d'un thermostat, on charge, à la température ambiante, 1200 ml d'eau, 200 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 30 % ( 2 25 moles) et 350 g ( 0, 96 mole) de chlorhydrate d'hydroxy-2-lúN(méthyl-l-phényl-3 propyl)amino 7 acétylj-5 benzamide.
Le mélange est maintenu sous agitation jusqu'à
dissolution totale du produit intermédiaire de réaction.
On charge ensuite, par portions, sur 4 heures environ, g de borhydrure de sodium à 95 % ( 0,75 mole) A la fin de 5 l'addition du réducteur, on laisse sous agitation, toujours à la température ambiante, pendant la nuit, en veillant à contrôler, par chromatographie en couche mince, la fin de la réaction (éluant: chloroforme/méthanol/ammoniaque: 75/25/2,5
en volumes/volume).
La solution est décolorée au charbon actif On provoque la précipitation du labétalol base avec de l'acide acétique dilué jusqu'au p H isoélectrique ( 10,5) On filtre le précipité blanc obtenu, on lave à l'eau distillée jusqu'à un p H neutre
et on dessèche à 60 C sous un vide résiduel de 20 mm de Hg.
On obtient 270 g de produit sec (rendement de 85 %) présentant un point de fusion de 139-1410 C Par chromatographie en phase liquide à haute pression (HPLC) du dérivé dansyle, on note deux pics dont le rapport est
d'environ 1/1.
Le produit obtenu, examiné par chromatographie en couche mince (éluant: chloroforme/méthanol/ammoniaque: 75/25/2,5 en volumes/volume), montre la présence d'une tâche ayant principalement la même valeur Rf ( 0,63) qu'un
échantillon standard.
Le labétalol base ainsi obtenu est transformé en
chlorhydrate correspondant.
Dans un ballon d'un litre, on charge 400 ml d'acétone et 50 g de labétalol base On place le mélange sous agitation et on charge 15 ml d'acide chlorhydrique concentré La 30 suspension est chauffée au reflux pendant 30 minutes et ensuite refroidie à 150 C La matière solide est séparée par -7 filtration, lavée sur filtre avec de l'acétone et desséchée à 50 C sous un vide résiduel de 20 ml de Hg On obtient 52 g de produit pur (rendement de 94 %) ayant un point de fusion de
181 C.
L'analyse élémentaire pour C 19 H 24 N 203 HC 1 a donné les résultats suivants: Trouvé Théorique
C 62,65 62,54
H 6,48 6,63
N 7,73 7,68
Le spectre dans 1 ' infrarouge (dans du nujol) montre des * 1
bandes à: 3200, 1655, 1620, 1582, 1490 cm-1.
Le spectre de résonance magnétique nucléaire (dans du D 6-DMSO) montre des bandes à: 1,46 3 H (d,j = 3 ppm), 15 1,76-2,43 2 H (m), 2,56-3,06 2 H (m), 3,06-3,76 3 H (m),
4,86-5,20 1 H (m), 6,26 2 H (m, disparait par deutération), 7,06 1 H (d,j = 4,5 ppm) 7,46 5 H (s), 7,66 1 H (d,d,j = 1-4 ppm), 8,16 1 H (d,j = 1 ppm), 8,76 2 H (m, disparaît par deutération).
Le spectre de masse montre des pics à M/E: 310 ( 3 % 20 M 18), 292 ( 3 % 310 17), 162 ( 70 % 310 148), 91 ( 100 %
M 237).
c) Préparation de chlorhydrate de (R)-(+)-hydroxy-2f I-méthyl-l-phényl-3 propyl)aminoi acétyll-5 benzamide.
Dans un ballon de deux litres, pourvu d'un agitateur et 25 d'un thermomètre, on charge 1000 ml d'alcool éthylique et
300 g de (R)-(-)-phényl-l-amino-3 butane à 98 % ( 1,970 mole).
La solution est refroidie à O C On charge ensuite 100 g ( 0,387 mole) de bromure d'hydroxy-4-carbamoyl-3 phénacyle en maintenant la température à 0-5 C, sur une période de quatre 30 heures.
-8 Le mélange réactionnel est ensuite maintenu sous agitation à
0-5 C pendant la nuit.
On ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique concentré, on évapore l'alcool, on reprend avec de l'eau et on laisse 5 cristalliser le produit sous agitation Le précipité blanc cristallin est séparé par filtration, lavé à l'alcool et
desséché à 50 C sous un vide résiduel de 20 mm de Hg.
On obtient 120 g de produit sec (rendement de 85,3 %).
Point de fusion: 220 221 C.
20
Da = + 14,7 (C = 5 % dans Me OH) D
d) Préparation du (RR-SR) hydrox V-2-Chydroxy-l ú(phényl-4butyl-2)aminol2 éthyll-5 benzamide.
Dans un ballon de deux litres, équipé d'un agitateur et d'un thermomètre, on charge à la température ambiante 1200 ml 15 d'eau, 200 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 30 % ( 2
moles) et 350 g ( 0,96 mole) de chlorhydrate de R-(+)-hydroxy2-lCN(méthyl-l-phényl-3 propyl)aminoj acéty 13 -5 benzamide.
Le mélange est maintenu sous agitation jusqu'à dissolution totale du produit intermédiaire de réaction On 20 charge ensuite par portions, sur environ quatre heures, 30 g de borhydrure de sodium à 95 % ( 0,75 mole) A la fin de l'addition du réducteur, on laisse sous agitation, toujours à la température ambiante, pendant une nuit en veillant à contrôler, par chromatographie en couche mince, la fin de la 25 réaction (éluant: chloroforme/méthanol/ammoniaque: 75/25/2,5
en volumes/volume).
La solution est décolorée au charbon actif On précipite le labétalol base avec de l'acide acétique dilué jusqu'au p H isoélectrique ( 10,5) On filtre le précipité blanc -9 obtenu, on lave à l'eau distillée jusqu'à un p H neutre et on dessèche à 60 o C sous un vide résiduel de 20 mm de Hg On obtient 270 g de produit sec (rendement de 85 %), ayant un point de fusion de 159 160 o C. HPLC: rapport des isomères RR/SR = 48,37/51,63. Le labétalol base RR-SR ainsi obtenu est transformé en chlorhydrate correspondant suivant les modalités déjà
envisagées, avec un rendement de 94 %.
Point de fusion = 191 192 o C. r La 20 = + 10,7 (C = 5 % dans Me OH)
" JD
HPLC: rapport des isomères RR/SR = 49,92/50,08.
Avec le produit obtenu grâce au procédé de la présente invention, en considérant la variante qui mène à un mélange 1/1 des isomères (RR) et (SR), on peut, comme déjà mentionné, 15 préparer des compositions pharmaceutiques plus efficaces, à égalité de dose, par rapport aux compositions traditionnelles à base de labétalol, ou bien des compositions de plus faible dose à égalité d'effet thérapeutique, avec les avantages évidents.
e) Comprimés de 100 mg.
Préparation de 10 000 comprimés contenant chacun 100 mg
de composé actif.
On mélange intimement 1 kg de labétalol RR/SR, 600 g de lactose et 556 g d'amidon de mais Ces poudres sont 25 transformées en pâte avec une solution de 170 g de polyvinylpyrrolidone dans de l'eau et on fait passer au tamis de 6 mailles par cm 2 On dessèche en étuve à 45 o C On ajoute à la matière granulée 80 g de Nymcel ZSD-16, 40 g de stéarate de magnésium et, après avoir bien mélangé, on passe au tamis de 8 mailles par cm 2 On comprime sur une machine appropriée comportant un poinçon bombé d'un diamètre de 9 mm On obtient des comprimés d'une épaisseur de 4,5 mm, d'une dureté de 5 kg
et d'un poids moyen de 240 mg.
f) Comprimés de 200 mq. Préparation de 10 000 comprimés contenant chacun 200 mg
de composé actif.
On mélange intimement ensemble 2 kg de labétalol RR/SR, 400 g de lactose et 588 g d'amidon de mais Ces poudres sont 10 transformées en pâte avec une solution de 280 g de polyvinylpyrrolidone dans de l'eau et on fait passer au tamis de 6 mailles par cm 2 On sèche à l'étuve à 45 o C. On ajoute à la matière granulée, 120 g de Nymcel ZSD-16 et 60 g de stéarate de magnésium et, après avoir bien mélangé, 15 on passe au tamis de 8 mailles par cm 2, on comprime avec un poinçon bombé d'un diamètre de 10,6 mm pour obtenir ainsi des comprimés d'une épaisseur de 5,4 mm, d'une dureté de 5 kg et
d'un poids moyen de 340 mg.
g) Ampoules de 10 mg par ml.
Préparation de 5 000 ampoules contenant 10 mg par ml de
composant actif.
On dissout 100 g de labétalol RR/SR dans 10 litres d'eau stérile apyrogène Après dissolution totale, on filtre à travers un filtre Millipore de 0,3 micron et, sur une machine 25 automatique utilisant des ampoules fermées, on répartit la
solution en dosant 2 ml dans chaque ampoule.
La stérilisation est réalisée dans un autoclave à cycle
totalement automatique On réalise un contrôle grâce à une machine vérifiant à la lumière s'il y a des impuretés en 30 suspension.
Claims (9)
1 Procédé de préparation de l'hydroxy-2 Ehydroxy-l Iméthyl-l phényl-3 propyl)aminoj -2 éthyll -5 benzamide, répondant à la formule: H
CONH 2
CH CH NH CH CH 2 CH 2 ()
OH 2 CH 3
caractérisé en ce qu'il comprend l'alcoylation directe du phényl-l-amino3 butane par le bromure d'hydroxy-4-carbamoyl-3 phénacyle. 2 Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la phase d'alcoylation du phényl-l-amino-3 butane est
conduite à une température comprise entre -15 et + 30 C.
3 Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en
ce que la température de réaction est comprise entre O et 5 C.
4 Procédé suivant l'une quelconque des revendications
1 à 3, caractérisé en ce que l'alcoylation est réalisée avec un excès de phényl-l-amino-3 butane, compris entre 1 et 6 15 moles.
Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en
ce que l'excès de phényl-l-amino-3 butane est de 3 moles, c'est-à-dire que le rapport molaire entre le phényl-1-amino-3 butane et le bromure d'hydroxy-4-carbamoyl-3 phénacyle est de 20 5/1.
$b 2427 -12 6 Chlorhydrate d'hydroxy-2 lCEN-(méthyl-l-phényl-3
propyl)aminoj acétyll-5 benzamide.
7 Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la phase d'alcoylation est réalisée avec du 5 (R)-(-)-phényl-l-amino-3 butane, pour obtenir du
(R)-(+)-hydroxy-2-lFN-(méthyl-l-phényl-3 propyl)aminoj acéty 135 benzamide.
8 Chlorhydrate de (R)-(+)-hydroxy-2-lEN-(méthyl-lphényl-3 propyl)amino 3 acétylj-5 benzamide.
9 Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, comme ingrédient actif, le mélange des isomères RR et SR du composé de la formule (I) dans le rapport 1/1, mélange qui est obtenu suivant l'une quelconque des
revendications 1 à 8.
10 Compositions suivant la revendication 9, sous la forme de comprimés contenant de 10 à 1000 mg de principe actif. 11 Compositions suivant la revendication 9, sous la
forme de comprimés de 100 et de 200 mg de principe actif.
12 Compositions suivant la revendication 9, sous forme
d'ampoules de 10 mg par ml.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT23005/83A IT1194406B (it) | 1983-09-27 | 1983-09-27 | Procedimento per la preparazione di 2-idrossi-5-01-idrossi-2-((4-fenil-2-butil)ammino) etil benzammide |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2552427A1 true FR2552427A1 (fr) | 1985-03-29 |
FR2552427B1 FR2552427B1 (fr) | 1988-03-25 |
Family
ID=11202777
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR8414820A Expired FR2552427B1 (fr) | 1983-09-27 | 1984-09-27 | Nouveau procede de preparation de l'hydroxy-2 (hydroxy-1((methyl-1 phenyl-3 propyl) amino)-2 ethyl)-5 benzamide et compositions therapeutiques a base du compose obtenu selon ce nouveau procede |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS60105651A (fr) |
BE (1) | BE900663A (fr) |
CH (1) | CH661923A5 (fr) |
DE (1) | DE3435349A1 (fr) |
FR (1) | FR2552427B1 (fr) |
GB (1) | GB2149399B (fr) |
IT (1) | IT1194406B (fr) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017098520A1 (fr) * | 2015-12-09 | 2017-06-15 | prscDAVALURI RAMAMOHAN RAO | Procédé de préparation de chlorhydrate de labétalol |
CN112225674B (zh) * | 2020-10-28 | 2021-12-03 | 天津大学 | 盐酸拉贝洛尔晶型化合物及其制备方法和应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2032642A1 (en) * | 1969-07-08 | 1971-01-14 | Allen & Hanburys Ltd | Adremergie pecptor blocking derivs of 1- - phenyl-2-amonethanol |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1266058A (fr) * | 1969-07-08 | 1972-03-08 | ||
JPS4843341A (fr) * | 1971-10-02 | 1973-06-22 | ||
ZA794872B (en) * | 1978-09-20 | 1980-11-26 | Schering Corp | A phenylalkylaminoethylsalicylamide,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
-
1983
- 1983-09-27 IT IT23005/83A patent/IT1194406B/it active
-
1984
- 1984-09-24 GB GB08424100A patent/GB2149399B/en not_active Expired
- 1984-09-24 BE BE0/213712A patent/BE900663A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-09-25 CH CH4607/84A patent/CH661923A5/it not_active IP Right Cessation
- 1984-09-26 DE DE19843435349 patent/DE3435349A1/de active Granted
- 1984-09-27 FR FR8414820A patent/FR2552427B1/fr not_active Expired
- 1984-09-27 JP JP59202903A patent/JPS60105651A/ja active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2032642A1 (en) * | 1969-07-08 | 1971-01-14 | Allen & Hanburys Ltd | Adremergie pecptor blocking derivs of 1- - phenyl-2-amonethanol |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 25, no. 6, juin 1982, pages 670-679, American Chemical Society, Washington, US; J.E. CLIFTON et al.: "Arylethanolamines derived from salicylamide with alpha- and beta-adrenoceptor blocking activities; Preparation of labetalol, its enantiomers, and related salicylamides" * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE3435349C2 (fr) | 1989-09-21 |
IT8323005A0 (it) | 1983-09-27 |
FR2552427B1 (fr) | 1988-03-25 |
BE900663A (fr) | 1985-01-16 |
GB2149399B (en) | 1987-05-13 |
GB8424100D0 (en) | 1984-10-31 |
JPS60105651A (ja) | 1985-06-11 |
IT1194406B (it) | 1988-09-22 |
DE3435349A1 (de) | 1985-04-18 |
CH661923A5 (it) | 1987-08-31 |
GB2149399A (en) | 1985-06-12 |
IT8323005A1 (it) | 1985-03-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0162036B1 (fr) | (S)-alpha-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidineacétamide | |
BE1012403A5 (fr) | Sel de paroxetine nouveau, procede pour sa preparation et compositions pharmaceutiques le contenant. | |
CA2643622C (fr) | Forme cristalline vi de l'agomelatine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent | |
US5734083A (en) | Sertraline polymorph | |
FR2620121A1 (fr) | ((pyrimidinyl-2)-aminoalkyl)-1 piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
CA2800946C (fr) | Forme cristalline delta du sel d'arginine du perindopril, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent | |
EP0349432B1 (fr) | Sel de strontium, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant | |
CA2405466C (fr) | Nouveau procede de synthese des esters de la n-[(s)-1-carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril | |
WO2011091513A1 (fr) | Formes polymorphiques de la lubiprostone | |
BE1008622A3 (fr) | Derives de l'epi-epibatidine. | |
FR2552427A1 (fr) | Nouveau procede de preparation de l'hydroxy-2 (hydroxy-1((methyl-1 phenyl-3 propyl) amino)-2 ethyl)-5 benzamide et compositions therapeutiques a base du compose obtenu selon ce nouveau procede | |
FR2571366A1 (fr) | Procede de preparation de la l-carnitine et de ses sels | |
JPH0623152B2 (ja) | N−〔〔5−(トリフルオロメチル)−6−メトキシ−1−ナフタレニル〕チオキソメチルまたはカルボニル〕−n−メチルグリシンアミド | |
FR2610627A1 (fr) | Sels cristallins de l'acide (3s(z))-2(((1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-((2,2-dimethyl-4-oxo-1-(sulfo-oxy)-3-azetidinyl)amino)-2-oxoethylidene)-amino)oxy)acetique, a action therapeutique | |
FR2468582A1 (fr) | Antibiotiques de type macrolide, leur procede de preparation et compositions therapeutiques les contenant | |
CH650255A5 (fr) | Derives d'imidazole, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les contenant. | |
EP0151052A2 (fr) | Aminoéthylimidazole, composition pharmaceutique en contenant et procédé de préparation | |
LU84680A1 (fr) | Nouveaux derives de 3-azetidinylethyl-1-phenyl-2-imidazolidinones et leur utilisation comme neuroleptiques | |
FR2495143A1 (fr) | Procede de preparation du chlorhydrate de 1-(3,5-dimethoxy-4-hydroxy phenyl)-2-(n-methylamino) ethanol | |
BE837320A (fr) | Derives ethers de 3-amino-1,2-propanodiol | |
FR2745812A1 (fr) | Dibenzo(c,f)azonines, leurs procedes de preparation et leurs applications | |
FR2504138A1 (fr) | Procede de preparation de l'isoquinuclidine | |
BE620521A (fr) | ||
BE897861A (fr) | Nouveaux aminoglucosides, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
BE727555A (fr) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TP | Transmission of property | ||
ST | Notification of lapse |