DE1518436C - Phenylalkanolamine und deren Saure= additionssalze, Verfahren zu deren Her stellung und Arzneimittel - Google Patents

Phenylalkanolamine und deren Saure= additionssalze, Verfahren zu deren Her stellung und Arzneimittel

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worin R und R' Alkylgruppen mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R und R' zusammen mit der CH-Gruppe die Cyclohexylgruppe ist, sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von Phenylalkanolaminen der in Anspruch 1 angeführten Formel I sowie der Säureadditionssalze hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine 2-Amino-l-(2,5-dimethoxyphenyl)-propanol-l und ein Keton der allgemeinen Formel O = CRR' enthaltende Lösung katalytisch hydriert und gegebenenfalls die so erhaltenen Amine in ihre Säureadditionssalze überführt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft Phenylalkanolamine der allgemeinen Formel (I)
OCH,
sprünglich wurden sie als Blockierungsmittel des /?-adrenergischen Rezeptor-Mechanismus betrachtet. Jedoch hat sich die Aufteilung in einen α- und /S-Rezeptor-Mechanismus als Über-Vereinfachung gezeigt, so -daß diese Charakterisierung für die vorliegenden Zwecke nicht mehr brauchbar ist.
Die Phenylalkanolamine der ■ Formel I haben die Eigenschaft, kardiale Arrythmien sympatischen Ursprungs zu blockieren. So wird, sofern man diese Verbindungen einem Versuchstier verabfolgt, bei dem Unregelmäßigkeit entweder durch einen Überschuß an Digitalis oder durch nervöse Stimulierung hervorgerufen hat, ein normaler Sinus-Rhythmus wiederhergestellt. Dies läßt sich beispielsweise auch aus den nachfolgenden, an Hunden durchgeführten Versuchen entnehmen, bei welchen eine ventrikuläre Tachykardie durch Injektionen geringer Mengen von Digoxin in den lateralen Ventrikel verursacht worden war. Die erfindungsgemäßen Amine der Formel I wurden intravenös verabfolgt, wobei sich bei der in der nachfolgenden Tabelle jeweils angegebenen Minimaldosis der normale Sinus-Rhythmus des Herzens wieder einstellt.
CHRR' Min. Dosis in mg/kg
Isopropyl 4,0
s-Butyl 5,0
3-Methylbut-2-yl 0,2
Pent-2-yl :.. 0,5
4-Methylpent-2-yl 0,2
Hex-2-yl 0,5
Hept-2-yl 0,6
Non-2-yl 0,1
Pent-3-yl 0,5
Hept-4-yl 0,5
Non-5-yl 2,0
Cyclohexyl 1,0
CHOC — CH — CH,
(I)
OCH3
NH-CHRR'
worin R und R' Alkylgruppen mit insgesamt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R und R' zusammen mit der CH-Gruppe die Cyclohexylgruppe ist, sowie deren Säureadditionssalze.
Diese Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise eine 2-Amino-l-(2,5-dimethoxyphenyl)-propan-l-ol und ein Keton der allgemeinen Formel O = CRR' enthaltende Lösung katalytisch hydriert und gegebenenfalls die so erhaltenen Amine in die Säureadditionssalze überführt.
Diese Amine sind N-substituierte Derivate von 2-Amino-l-(2,5-dimethoxyphenyl)-propan-l-ol, das in seiner Erythro-Form das klinisch bräuchbare Methoxamin ist, welches über eine periphere Vasokonstriktion eine ziemlich reine Erhöhung des Blutdruckes bewirkt.
Die Amine der Formell hingegen haben deutlich andersartige pharmakologische Eigenschaften. Ur-Das den erfindungsgemäßen Verbindungen äußerst nah verwandte Methoxamin hat eine außerordentlich starke, Blutdruck erhöhende Wirkung,' welches die Verwendung dieser Verbindung zur Behandlung von Tachykardien unmöglich macht. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben demgegenüber praktisch keinerlei Wirkung auf den Blutdruck und sind, wie sich aus obiger Tabelle ergibt, imstande, anti-
5" arrhytmische Erscheinungen zu beseitigen. Diese Eigenschaft könnte diese Amine wertvoll machen, bei chirurgischen Operationen, welche manchmal durch solche Arrythmien erschwert werden.
Die Amine der Formel I haben auch die Tendenz in den Wirkungsmechanismus typischer adrenergischer Substanzen, wie der sympatho.mimetischen Amine (Catecholamine, Methamphetamine u. dgl.), einzugreifen; insbesondere blockieren sie die Mobilisierung der Glukose durch diese Substanzen. Die meisten von ihnen beeinflussen auch die Mobilisierung freier Fettsäuren durch Catecholamine. Man nimmt an, daß das Freiwerden von freien Fettsäuren ein wichtiges Merkmal des Lipoid-Metabolismus bei der Umwandlung von Depotfetten zu Cholesterin, über Acetat als Zwischenprodukt, ist.
Andere Wirkungen der symphatomimetischen Amine werden ebenfalls durch gewisse Amine der Formel I blockiert. So wird die durch Catecholamine, wie
Adrenalin, Isoprenalin und 2-Amino-l-(3,4-dihydroxyphenyl)-butan-l-ol, verursachte Vasodilation durch jene Amine der Formel I inhibiert, in denen R ein Methyl- und R' eine Alkylgruppe, mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist. Einige Amine, insbesondere jene, bei denen R und R' beide Methyl sind, haben deutlich beruhigende Wirksamkeit, wahrscheinlich durch die Inhibierung der zentralen stimulierenden Wirkung der Catecholamine, die normalerweise im
Als Katalysator können für die Hydrierung Raney-Nickel, Platin, Palladium und andere Edelmetalle verwendet werden. Platinisierte Holzkohle und palladisierte Holzkohle haben den besonderen Vorteil, daß sie nur eine geringe Tendenz zeigen, aliphatische Ketone zu reduzieren, und die ganze Absorption von Wasserstoff kann auf die reduktive Alkylierung zurückgeführt werden.
Der Katalysator wird entfernt, wenn die Reduktion
Körper verursacht wird. Soweit ersichtlich, scheinen io vollendet ist, die Lösung angesäuert und bis zur solche erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen Trockene, vorzugsweise im Vakuum, eingedampft. CHRR' Pent-2-yl ist, besonders günstige Eigen- Wenn Salzsäure verwendet wird, werden die Amine schäften zu haben. der Formell als Hydrochloride erhalten; Erythro-
Gegenstand der Erfindung ist auch das Verfahren Amine der Formel II sind wenig löslich in Wasser und zur Herstellung der Amine der Formel I. Sie werden 15 werden durch Umkristallisieren aus Wasser leicht gein an sich bekannter Weise durch Hydrierung einer reinigt. Wenn andere Salze erwünscht sind, kann das Lösung, die 2-Amino-l-(2,5-dimethoxyphenyl)- Amin als die freie Base in Freiheit gesetzt werden und propan-1-ol als freie Base und ein Keton der Formel mit anderen Säuren wieder umgesetzt werden. Die O : CRR' enthält hergestellt. Die tatsächlich redu- Citrate und Lactate sind ziemlich löslich in Wasser und zierte Substanz ist wahrscheinlich ein Alkylolamin 20 bieten einige Vorteile, wenn intravenöse Verabfolgung der Formel II, welches in reversibler Weise durch gewünscht wird. Für die meisten Fälle jedoch sind die
Addition des primären Amins an das Keton gebildet wird.
OCH,
OCH3
CHOH — CH — CH3
NH — CRR'
OH
(Π)
Das als Ausgangsmaterial benutzte primäre Amin kann Methoxamin sein, wenn die durch reduktive Alkylierung erhaltenen Produkte der Formel I auch die Erythro-Konfiguration haben. Ein Enantiomeres ist in der Formel III dargestellt.
OCH3
H H
C — C — CH,
(III)
OH NH CHRR'
OCH,
Hydrochloride zufriedenstellend, weil sie auf dem oralen Weg ganz gut absorbiert werden. Andere pharmazeutisch verträgliche Anionen enthaltende Salze, wie Sulfate, Phosphate, Succinate, Malaie und Acetate, sind auch brauchbar.
Die Formel hat zwei asymmetrische Stellen, ohne Berücksichtigung des Falles, wo R und R' verschiedenartig sind, und ermöglicht daher die Existenz von vier Stereoisomeren; so können beide, die Erythro- und Threo-Konfigurationen in zwei optischen enantiomerischen Formen existieren. Wenn R und R' verschiedenartig sind, dürfte die reduktive Alkylierung stereospezifisch stattfinden.
Racemisches Erythro -1 - (2,5 - dimethoxyphenyl)-2 - isopropylamino - propan -1 - öl (N- Isopropylmethoxamin) wurde durch die sauren Tartrate zerlegt. (+) -N- isopropylmethoxamin (+) - tartrat und (—) - N1 - isopropylmethoxamin (—) - tartrat sind die weniger löslichen Salze. Die Spaltungsprodukte wurden in die Hydrochloride zurückverwandelt. Das (—)-Enantiomer scheint die meisten der charakteristischen Wirkungen des N-isopropylmethoxamins zu haben, aber das (+)-Enantiomer besitzt die deutlich beruhigende Wirksamkeit. So ist durch die Verwendung von (+)-N-isopropylmethoxamin die Möglichkeit gegeben, das zentrale Nervensystem zu beeinflussen, ohne in das cardiovasculäre System einzugreifen. . ..·,■·' Die Erythro-Amine der Formel III können in die entsprechenden Threo-Amine durch Erhitzen eines N-Acylderivates (z. B. des Acetyl- oder Acrylderivates) mit verdünnter wäßriger. Säure umgewandelt werden. Man nimmt an, daß das gebildete Erythro-N-acyl-
Bei den meisten Ketonen verläuft die Bildung des
Alkylolamins verhältnismäßig langsam und. bestimmt 5°
den Umfang der reduktiven Alkylierung. Vorteilhafterweise werden die Reaktionspartner in Lösung in
einem niedrigen Alkohol (vorzugsweise. Methanol) mit
dem Keton in Überschuß gemischt, und man läßt sie
über Nacht oder für einen längeren Zeitraum stehen. 55 Derivat vorübergehend zu einem Threo-O-Acyl-Deri-Man nimmt an, daß dann die schnelle Hydrierung vat isomerisiert, welches dann hydrolysiert wird. Race-
mische's Threo-l-(2,3-dimethoxyphenyl).-2-isopropylaminopropan-1-ol und sein (+)-Enantiomer wurden in dieser Weise aus racemischem, bzw. (—)-N-iso-
läuft die Absorption von Wasser ziemlich langsam. ' 60 propylmethoxamin hergestellt. Das Hydrochlorid des Das Verfahren verläuft mit Cyclohexanon nicht be- racemischen Threoamins ist viel löslicher als das
Erythro-Isomere.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Arzneimittel, die ein Amin der Formel I enthalten, vorzugs-Bedingungen leicht mit sich selbst kondensiert. Daher 65 weise als ein therapeutisch verträgliches Anion aufsollen bei Verwendung von Cyclohexanon die Reak- weisendes Säureadditionssalz. Die Verbindung kann tionspartner unmittelbar nach dem Mischen reduziert ' vorteilhafterweise in diskreten Einheiten, wie Tabletten, werden. Kanseln. Oblaten. Amnullen nder Sunnositoren dnrce-
zu Beginn der Reduktion auf die Gegenwart von beträchtlichen Mengen vorgebildeten Alkylolamins zurückzuführen isi; ist einmal diese Menge hydriert, ver-
sonders gut, wahrscheinlich weil Cyclohexanon ein außergewöhnlich reaktionsfähiges Keton ist, welches die Alkylolamine schneller bildet, aber unter basischen
boten werden, wobei jedes eine vorbestimmte Menge der Verbindung enthält. Sie kann auch als ein Pulver oder Granulat, als eine Lösung oder Suspension in einer wäßrigen, nichtwäßrigen oder emulgierten Flüssigkeit, oder als eine Salbe dargeboten werden. Zur parenteralen Verabfolgung müssen die Verbindungen steril sein und in verschlossenen Behältnissen dargeboten werden. Die Zubereitungen dieser Erfindung können nach irgendeinem Verfahren der Pharmazie
Ausgangsketon
Butanon
3-Methylbutanon
Pentan-2-on
4-Methyl-
pentan-2-on
hergestellt werden und können eine oder mehrere der io Hexan-2-on folgenden zusätzlichen Zutaten einschließen: Ver- Heptan-2-on dünnungsmittel, gelöste Stoffe, Puffer, geschmacks- Octan-2-on verbessernde Mittel, Binde-, Dispergier-, oberflächen- Nonan-2-on aktive Mittel, Verdickungs-, Gleit- und Überzugs- Pentan-3-on mittel, Konservierungsmittel, Antioxydationsmittel, 15 Heptan-4-on Bakteriostatika, Suppositorien- und Salbenbasen und Nonan-5-on irgendwelche anderen verträglichen Zutaten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Temperaturen sind in Celsius-Graden angegeben.
N-Substitnent im Erzeugnis
s-Butyl
3-Methyl-2-yl Pent-2-yl
4-Methylpent-2-yl
Hex-2-yl
Hept-2-yl
Oct-2-yl
Non-2-yl
Pent-3-yl
Hept-4-yl
Non-5-yl
Beispiel 2
Hydrochlorid-Schmelzpunkt
222 bis 224 221 bis 223 204 bis 206
225 bis 228 189 bis 191 172 bis 173 160 bis 161 148 bis 151 199 bis 200 185 bis 186 147 bis 148
Beispiel 1
Eine Lösung Methoxamin-Base (5,3 g; 0,02 Mol) und frisch destilliertes Cyclohexanon (9,8 g; 0,10 ml) in Methanol (40 ml) wurden über platinisierter Holzkohle (100 mg Platin auf 1 mg Holzkohle hydriert.) Die errechnete Menge Wasserstoff wurde in 25 Minu-
Eine Lösung Methoxamin-hydrochlorid (10 g;
0,040 Mol) in Methanol (50 ml) wurde mit einer Lösung von Kaliumhydroxyd (2,5 g; 0,044 Mol) in 25 ten absorbiert; nach diesem Zeitraum erfolgt kein Methanol (20 ml) gemischt. Aceton (20 ml; 0,27 Mol) weiteres Abfallen des Druckes. Die Lösung wurde von
dem Katalysator getrennt und mit Salzsäure angesäuert, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei
wurde hinzugefügt, und man ließ das Gemisch so über
Nacht stehen. Ausgefälltes Kaliumchlorid wurde dann
abfiltriert und das Filtrat in ein Reduktionsgefäß gegeben, das 10%ige palladisierte Holzkohle (6 g) ent- 30 waschen und die Waschflüssigkeiten verworfen. Der hielt. Das Gemisch wurde in einer Adams-Burgess- verbleibende feste Bestandteil N-Cyclohexylmethoxami Parr-Reduktionsvorrichtung hydriert. Die Absorption
von Wasserstoff war zu Beginn schnell und hernach
ziemlich langsam, aber insgesamt wurden 0,04 Mol
Wasserstoff absorbiert. Die Lösung wurde vom Kata- 35
lysator getrennt und mit Salzsäure angesäuert, und
das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der
verbleibende feste Bestandteil wurde aus heißem
Wasser umkristallisiert und ergab reines racemisches
N. - isopropylmethoxamin - hydrochlorid (9,5 g; 40 racemischer JN-Isopropylmethoxamin-Base (5 g) in 0,033 Mol), Schmelzpunkt 246 bis 247° (unter Zer- einem Gemisch von Triäthylamin (15 ml) und Aceto-
100° entfernt. Der Rückstand wurde mit Äther geverbleibende feste Bestandteil JN - Cyclohexylmet'.ioxamin-hydrochlorid wurde aus heißem Wasser umkristallisiert, wonach es einen Schmelzpunkt von 241 bis 242° hatte. Die Ausbeute betrug 85%. .
B e i s pi el 3 Essigsäure-Anhydrid (5 ml) wurde in einer Lösung
Setzung). Die Mutterlauge enthielt mehr des Erzeugnisses, jedoch etwas weniger rein (2,5 g). Racemisches N-isopropylmethoxamin-hydrochlorid
nitril (15 ml) zugesetzt. Man ließ die Lösung über Nacht stehen. Das meiste des volatilen Materials wurde im Vakuum bei 40° verdampft und der Rückstand
ist sehr wenig löslich in kaltem Wasser; eine gesättigte 45 aufgeteilt zwischen Äther und Wasser. Die ätherische Lösung weist ungefähr 0,4 °/o Gewicht pro Volumen Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure gewaschen bei 300C auf. Wenn konzentriertere Lösungen.er- und kurz über Calciumchlorid getrocknet. Konzenwünscht sind, ist die Verwendung anderer Salze, wie . tration und Zugabe von Hexan ergab racemisches Acetat, Citrat, Lactat oder Malat wünschenswert. N- Acetyl-N -isopropylmethoxamin, Schmelzpunkt Zum Beispiel sind Lactat- und Citratlösungen, die 50 121°.
Dieses N-Acetyl-Derivat (2,5 g) wurde in 5%iger Salzsäure (100 ml) suspendiert und unter Rückflußbedingungen 2 Stunden erhitzt. Die klare Lösung wurde dann im Vakuum eingedampft und der Rück-
4°/o Gewicht pro Volumen der Base enthalten, bei 4 stabil. (+) - N - isopropylmethoxamin - hydrochlorid und (—)-N-isopropylmethoxamin-hydrochlorid bilden ziemlich große Prismen, Schmelzpunkt 237° (unter
Zersetzung), ~bei langsamer Umkristallisierung aus 55 stand in Methanol (50 ml), welches Chlorwasserstoff
Wasser und sind in Wasser viel löslicher (ungefähr (2 g) enthielt, aufgelöst. (Diese Behandlung ist eine
5% Gewicht pro Volumen) als das racemische Hydro- säurekatalysierte Methanolyse.) Die Lösung ließ man
chlorid. Die (+)- und (—)-Hydrochloride haben 18 Stunden stehen. Das Lösungsmittel wurde im
positive bzw. negative Drehungen der gleichen Größe: Vakuum abgedampft und der Rückstand in heißem
(«)D = 22,8° ±0,4° bei 2% Gewicht pro Volumen in 60 Wasser (ungefähr 10 ml) wieder aufgelöst. Beim Ab-
Wasser. kühlen fiel N-Isopropylmethoxamin-hydrochlorid aus,
Die racemische Base ist ein fester Körper, Schmelz- welches mit dem racemischen Erzeugnis von Beispiel 1
punkt 114 bis 115° nach Umkristallisierung aus Äther- identisch ist. Das Filtrat wurde wiederum im Vakuum
hexan. Die (+)- und (—)-Basen sind etwas löslicher eingedampft, und -der Rückstand wurde nunmehr in
65
und haben einen Schmelzpunkt von ungefähr 85C
Die folgenden racemischen N-substituierten Methoxamine wurden in ähnlicher Weise hergestellt aus Mclhoxaminbase und einem Keton.
warmem Aceton (20 ml) aufgelöst und 2 Stunden stehengelassen. Eine geringe Menge N-Isopropylmethoxamin-hydrochlorid wurde abfiltriert und das Filtrat mit wasserfreiem Äther bis zur beginnenden
Trübung verdünnt. Racemisches Threo-l-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-isopropylaminopropan-l-ol-hydro- chlorid schied nunmehr aus in Form von länglichen Nadeln, mit einem Schmelzpunkt von ungefähr 130 und 133 bis 134° nach Umknstallisierung aus Acetonäther.
Das gleiche Erzeugnis wurde auch, jedoch etwas weniger vorteilhaft, über I^-Benzoyl-N_-isopropylmethoxamin und N^o-Chlorbenzoyl-.N-isopropylmethoxamin hergestellt.
(—)-vN-isopropylmethoxamin wurde in ähnlicher
Weise acetyliert und ergab (—)-N-Acetyl->{-isopropylmethoxamin, Schmelzpunkt 80°, («)n = -9,33° bei 4°/0 in Aceton. Dieses Acetyl-Derivat wurde in gleicher Weise umgewandelt durch Kochen mit verdünnter Salzsäure. Das gebildete Hydrochlorid wurde in ähnlicher Weise durch fraktionierte Kristallisation getrennt und das in kaltem Aceton lösliche Material zweimal aus Acetonäther umkristallisiert und ergab (-)-)- Threo -1 - (2,5 - dimethoxyphenyl) - 2 - isopropylaminopropan-1-ol, Schmelzpunkt 167 bis 168°, («)d = f-51,2°.
209 544/525

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Phenylalkanolamine der allgemeinen Formel (I) OCH3
CHOH — CH — CH3
(D
OCH3
NH-CHRR'
DE19621518436 1961-07-21 1962-07-20 Phenylalkanolamine und deren Saure= additionssalze, Verfahren zu deren Her stellung und Arzneimittel Expired DE1518436C (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2662861 1961-07-21
GB26628/61A GB975706A (en) 1961-07-21 1961-07-21 N-substituted derivatives of 2-amino-1-(2,5-dimethoxy-phenyl)propan-1-ol
DEW0032641 1962-07-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE1518436A1 DE1518436A1 (de) 1969-10-23
DE1518436C true DE1518436C (de) 1973-05-17

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