DE767161C

DE767161C - Verfahren zur Herstellung von ª‰-(p-Oxyphenyl)-isopropylmethylaminen

Info

Publication number: DE767161C
Application number: DEK152734D
Authority: DE
Inventors: Carl Dr Freese; Gustav Dr Hildebrandt
Original assignee: Knoll GmbH
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1938-12-13
Filing date: 1938-12-13
Publication date: 1951-12-03

Description

Verfahren zur Herstellung von ß-(p-Oxyphenyl)-isopropylmethylaminen Die Erfindung bezieht sich auf die I-i_erstellung von ß-(p-Oxyphenyl)-isopropylmethylaminen, die bekanntlich als Mittel zur Regelung des Kreislaufs verwendet werden.
Es wurde gefunden, daß man ß-(p-Oxyphenyl)-isopropylmethylamine dadurch herstellen kann, daß man ß-Phenyl-isopropylmethylamine (Desoxyephedrin) in ß-(p-Aminophenyl)-isopropylmethylamine überführt und diese diazotiert und verkocht.
In Ausübung der Erfindung kann man ß-Phenyl-isopropylmethylamin anwenden, das sowohl aus Ephedrin als auch aus Pseudoephedrin gewonnen werden kann. Man kann Racemate oder optisch aktive Verbindungen als Ausgangsstoffe verwenden.
Die Überführung des racemischen bzw. optisch aktiven ß-Phenyl-isopropylmethylamins in ß-(p-Aminophenyl)-isopropylmethylamin kann auf verschiedene Weise erfolgen. Nach einer Ausführungsform der Erfindung wird das Ausgangs-Desoxyephedrin zu ß-(p-Nitrophenyl) -isopropylmethylamin nitriert und dieses zur entsprechenden Aminobase reduziert. Diese Arbeitsweise verläuft nach folgendem Schema:

C,;H5-CH_-CH-CH,

Nitrierung

H-N-CH,-

0_N-C,;Hi-CH_-CH-CH"

Reduktion

H-N-CH3

H,N-C,Hi-CH.=-CH-CH;

H-N-CH3.

Nach einer anderen Ausführungsform geht man von N-Plienyl-r-chlor-isopropylmethylamin aus, nitriert dieses und reduziert das erhaltene f-(p-N itrophenyl)-J3-chlor-isopropylmethylamin unter Abspaltung des Chlors. Diese Arbeitsweise verläuft nach folgendem Schema:

C.H;-CHCl-CH-CH.,

Nitrierung

H-N-CH3

0_N-C,;Hi-CHCl-CH-CH3

Rcduktion

H-N -CH,

H_N- C,1, Hi-CH_-CH-CH3

H-N-CH.,.

Die auf einem der angegebenen Wege erhaltenen #,-(p-Aminophenyl)-isopropylmethvlamine «-erden nach folgendem Schema diazotiert und verkocht:

H_ N - C,; H, - C H_ - C H - C H 3 Diazotierung

H - N - C H# `'erkochung

HO-C,,Hi-CH.-CH-CH3

H-N-CH, .

Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich mit besonderem Erfolg auf die Darstellung von optisch aktiven '-(p-Oxyplienyl)-isopropylmetliylaniinen aus optisch aktiven Ephedrinen anwenden.
Es ist bekannt. daß zwischen den optischen Antipoden einer therapeutisch wirksamen Verbindung bisweilen erhebliche Unterschiede bestehen, so daß es für bestimmte Zwecke wünschenswert ist, nur einen Antipoden zu gewinnen. Nach den bekannten :Methoden zur Aufspaltung von Racematen werden diese mit einer optisch aktiven Substanz kombiniert und die an die eingeführten optisch aktiven Komponenten gebundenen Antipoden eines Racemats durch fraktionierte Kristallisation oder Destillation getrennt, wobei beide optischen Antipoden theoretisch in einer Ausbeute von 5o% erhalten werden. Die Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens auf die Herstellung von optisch aktiven ß-(p-Oxyplienyl)-isopropyImetlivlaminen bietet den Vorteil. daß man nur den einen Antipoden gewinnt, ohne daß der andere Antipode als Nebenprodukt auftritt.
Hierbei ist zu beachten. daß durch Überführung von optisch aktivem Ephedrin in #o-Plieiiyl-ß-chlor-isopropylmeth-,-lamin sich der Drehungssinn ändert, so daß z. B. aus 1-Epliedrin d-ß-Phenyl-ß-chlor-isopropylmethylamin erhalten wird. Diese Drehungsrichtung bleibt dann in den weiteren Umsetzungen erhalten. so daß aus 1-Epliedrin im Endprodukt d-13-(p-Oxyphenyl)-isopropv1-inethylamin und aus d-Ephedrin 1-13-(p-Oxvphenyl)-isopropylmethylamin erhalten wird. Erstaunlicherweise konnte in keiner Reaktionsphase irgendwelche Racemisierung beobachtet «-erden.
Bei der Herstellung von optisch aktiven /3-(p-Oxvphenyl)-isopropylmetliylaminen ist es gleichgültig, ob man von einem j3-Plienvlß'-chlor-isopropylmethylamin oder von dessen Pseudoform ausgeht. welche entgegengesetzten Drehungssinn besitzt. da bei der Reduktion das /3-Kohlenstoffatom seine Asymmetrie verliert.
Beispiel ioo g d-Desoxvepliedrin ([all" = + i7.4-) werden etwa bei o bis 15 j unter Rühren in 500 ccm einer gekühlten 'Mischung gleicher Raumteile Salpetersäure vom spezifischen Gewicht 1,4 und konzentrierter Schwefelsäure eingetragen und die erhaltene N itrierlösung auf 500 g Eis gegossen. Die hierbei erhaltene saure Lösung wird unter Vermeidung von Erwärmung mit Soda neutralisiert.
ach weiterer Zugabe von Alkali werden 128 g eines Gemisches der isomeren Nitrobasen abgeschieden und in Äther gesammelt. Die Zerlegung des Gemisches erfolgt z. B. durch Umkristallisation der mit alkoholischer Salzsäure hergestellten Chlorhydrate aus Alkohol, in dem das Chlorhydrat der d-p-Nitrobase schwer löslich ist. Ausbeute: 75 g = 5o '/oder Theorie. Das Chlorhydrat schmilzt bei 2i9''. Die spezifische Drehung in .fo/oiger wäßriger Lösung beträgt [a] ö = - 8.o=.
i 15 g d-ß-(p-N itrophenyl)-isopropylmetlivlaminhvdrochlorid werden in 6oo ccm Wasser gelöst, diese Lösung mit Wasserstoff in Gegenwart von Platinkatalysator reduziert. wobei auf i 11o1 Base 3 '11o1 Wasserstoff aufgenommen werden. Die filtrierte farblose Lösung des Diamins wird sofort ohne Isolierung des Reaktionsproduktes weiter verarbeitet. Das entstandene Diamin kann auch als Dihvdrochlorid durch Umlösen aus Eisessig isoliert werden; F.275° unter Zersetzung. Spezifische Drehung in 4o/oiger wäßriger Lösung [a] D = -f- 9,1 °.
Die Hydrierlösung wird mit i50 ccm konzentrierter Salzsäure versetzt und bei 5 bis 50 mit einer äquivalenten Menge einer 2oo/oigen Natriumnitritlösung diazotiert. Nach Verkochen des Diazotats bei etwa So' wird die überschüssige Salzsäure im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in wenig Wasser gelöst, mit konzentrierter Pottaschelösung versetzt und mit Äther aufgenommen. Der größte Teil des d-ß-(p-Oxyphenyl)-isopropylmethylamins wird durch Einengen des Extraktes in kristalliner Form vom F. i30 bis 132° erhalten. Der Extraktionsrückstand enthält noch weitere Mengen an Base, die durch Neutralisation mit Schwefelsäure als neutrales Sulfat ausgefällt werden. Eine Reinigung der Base kann über das neutrale Sulfat erfolgen, wobei die Base in der genau äquivalenten Menge verdünnter, etwa 60%iger Schwefelsäure heiß gelöst wird. Das Sulfat zeigt in 40%iger wäßriger Lösung die spezifische Drehung [a] ö = -I- 14,2`.
Die Darstellung des 1-ß-(p-Oxyphenyl)-isopropylmethylamins gelingt nach dem gleichen Verfahren, wenn man vom 1-Desoxyephedrin ausgeht. Hierbei werden die im Beispiel aufgeführten Zwischenprodukte in Form der optischen Antipoden erhalten.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von ß-(p-Oxyphenyl)-isopropylmethylaminen, dadurch gekennzeichnet, daß man ß-Phenylisopropylmethylamine oder ß-Phenyl-ßchlorisopropylmethylamine nitriert, die Nitrierungsptodukte reduziert, die so erhaltenen ß-(p-Aminophenyl)-isopropylmethyjamine diazotiert und verkocht. 2: -Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines optisch aktiven ß-(p-Oxyphenyl)-isopropylmethylamins von einem ß-1'henyli,sopropylmethylamin bzw. ß-Phenyl-ßehlorisopropylmethylamin ausgeht, das aus einem optisch aktiven Ephedrin bzw. Pseudoephedrin mit entgegengesetztem Drehungssinn hergestellt wurde. Zur Abgrenzung des Erfindungsgegenstands vom Stand der Technik ist im Erteilungsverfahren folgende Druckschrift in Betracht gezogen worden: Helv. chim. Acta, Bd. 12, 1929, S. 373.