DE1179204B - Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer organischer Aluminiumverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer organischer Aluminiumverbindungen

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DE1179204B
DE1179204B DEH40363A DEH0040363A DE1179204B DE 1179204 B DE1179204 B DE 1179204B DE H40363 A DEH40363 A DE H40363A DE H0040363 A DEH0040363 A DE H0040363A DE 1179204 B DE1179204 B DE 1179204B
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DE
Germany
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acid
alcohol
aluminum
thymol
ephedrine
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Pending
Application number
DEH40363A
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English (en)
Inventor
Brian Kay Davison
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Borax Europe Ltd
Original Assignee
Hardman and Holden Ltd
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Publication date
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/06Aluminium compounds
    • C07F5/069Aluminium compounds without C-aluminium linkages

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Internat. Kl.: C 07 c
Nummer: Aktenzeichen: Anmeldetag:
Auslegetag:
Deutsche Kl.: 12 ο-27
H 40363 IVb/12 ο
7. September 1960
8. Oktober 1964
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer organischer Aluminiumverbindungen mit gesteuerter Hydrolysierungsgeschwindigkeit.
Es ist bekannt, daß viele Aluminiumverbindungen bei der Behandlung mit Säure, Alkali oder Wasser schnell die Gruppen abgeben, die mit dem Aluminium verknüpft sind. In vielen Fällen ist eine schnelle Abgabe dieser Gruppen zweckmäßig, jedoch trifft dies nicht für andere Fälle zu. Bei der Verabreichung von Drogen ist z. B. diese Abgabe der Gruppen dann zweckmäßig, wenn eine sofortige Wirkung derselben notwendig ist. Wenn jedoch eine verlängerte Wirksamkeit derartiger Drogen notwendig ist, wird eine Verbindung benötigt, die in idealer Weise ihre wirksamen Bestandteile mit der gleichen Geschwindigkeit in Freiheit setzt, mit der der Körper dieselben verbraucht, so daß hierdurch während einer bestimmten Zeitspanne ein gleichbleibender Drogenspiegel aufrechterhalten wird.
Es ist zwar schon bekanntgeworden, monomere Al-acylate aus monomeren Al-alkoholaten und organischen Stoffen saurer Natur herzustellen. Es ist weiterhin bekannt, daß man in das Al-alkoholat auch zwei verschiedene sauer wirkende Substanzen einfügen kann, von denen die eine eine typische Fettsäure ist, während die andere eine pharmakologisch wirksame Substanz mit aktivem Wasserstoffatom sein kann. Mit diesen bekannten Verfahren wurden jedoch nur kunststoff- oder wachsartige Produkte hergestellt, die rein technischen Zwecken dienen sollen und denen keinerlei pharmazeutische Wirkung zukommt.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren der eingangs erwähnten Art, das im Gegensatz zu den bekannten Verfahren so ausgebildet ist, daß man ein monomeres Aluminiumalkoholat, das von einem Alkohol mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist, mit bis zu knapp 3 Mol p-Aminosalizylsäure, Acetylsalicylsäure, Thymol, Vitamin C oder Ephedrin und mit die Hydrolysierungsgeschwindigkeit des Umsetzproduktes bestimmender Menge an ölsäure, Stearinsäure, Benzoesäure, Oleylalkohol, Stearylalkohol, Cetostearylalkohol oder Rizinusöl bei erhöhter Temperatur in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.
Man kann das erfindungsgemäße Verfahren zweckmäßig so durchführen, daß zunächst das Al-alkoholat mit Ölsäure .... Rizinusöl und sodann mit p-Aminosalizylsäure, Azetylsalizylsäure, Thymol, Vitamin C oder Ephedrin umsetzt.
Es ist jedoch andererseits auch möglich, die Um-Verf ahren zur Herstellung pharmazeutisch
wirksamer organischer Aluminiumverbindungen
Anmelder:
Hardman and Holden Limited,
Manchester (Großbritannien)
Vertreter:
Dipl.-Ing. H. Seiler, Berlin 19, Oldenburgallee 10, und Dipl.-Ing. H. Stehmann, Nürnberg 2,
Patentanwälte
Als Erfinder benannt:
Brian Kay Davison,
Manchester (Großbritannien)
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 7. September 1959
(30431) »·
Setzung der angegebenen Bestandteile gleichzeitig vorzunehmen.
Derartige, erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen besitzen den Vorteil, daß die bekannte Wirkung der Aminosalizylsäure, der Azetylsalizylsäure, des Thymols, Vitamins C oder des Ephedrins im vollen Umfang aufrechterhalten wird, obwohl eine genau dosierte Abgabe der pharmakologisch wirksamen Komponenten nach einem gewünschten Zeitablauf auf Grund der gesteuerten Hydrolyse erfolgt. Damit erreicht man eine gute Anpassung an die unterschiedlichen pH-Werte in den verschiedenen Gebieten des Verdauungstraktes. Es wird mithin erreicht, daß die Umsetzungsprodukte die gleiche physiologische Wirkung wie die Ausgangsstoffe haben. Diese Umsetzungsprodukte können jedoch im Gegensatz zu den Ausgangsstoffen in sehr großer Dosierung verabfolgt werden, wobei die aktive Komponente über einen langen Zeitraum wirksam bleibt.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen weisen die allgemeine Formel
Al(X)(Y)(Z) oder Al(X)(Z)(Z)
auf, in der X ein — OH-Rest oder ein Rest der pharmakologisch wirksamen Substanz, Y ein — OH-Rest oder ein Rest der pharmakologisch wirksamen Substanz und Z eine Substanz ist, die eine Gruppe abgibt, die geeignet ist, die Umsetzungsfreudigkeit
409 690/340
der Verbindung bezüglich hydrolysierenden Mitteln entscheidend zu beeinflussen. In den Fällen, bei denen X und Y pharmakologisch wirksame Reste darstellen, können sie gleich oder verschieden sein. Das Produkt kann auch ein Gemisch aus zwei oder mehr Substanzen sein, die den obigen Formeln entsprechen.
Um die erfindungsgemäß erzielbaren Ergebnisse zu erläutern, sind die in der folgenden Tabelle I angegebenen Zahlenwerte für die Hydrolyse von Aluminiumascorbinat (Vitamin C) bei einer Temperatur von 37° C in 0,01 η-Salzsäure erhalten worden.
Tabelle I
Al(VitC)3 Verbindung Al-VitC-
(benzoat)a
Zeit in
Minuten
Al(VitQ3- ,
benzoat
% Hydrolyse
0 100 19
5 100 30 20
15 100 45 31
30 100 46 34
60 100 53 37
120 55
Die folgenden in der Tabelle II angegebenen Zahlen wurden für die Hydrolyse von Aluminiump-aminosalicylat bzw. von Aluminium-p-aminosalicylat-stearaten bei einer Temperatur von 370C in 0,2n-HCl erhalten.
Tabelle II
Bei Anwendung einer Pufferlösung mit einem pH-Wert von 8 bei einer Temperatur von 37° C wird ein Aluminium-p-aminosalizylatoleat, in dem die p-Aminosalizylsäure und die ölsäure in dem Verhältnis p-Aminosalizylatrest zu Oleatresten von 1:2 vorliegen, nach 2 Stunden zu lediglich 3% hydrolysiert. Wenn kein Oleatrest vorliegt, wird das AIuminiumtri-p-aminosalizylat praktisch sofort hydrolysiert, d.h. in 5 bis 10 Minuten zu 90 bis 100%. Lo Die erfindungsgemäße Herstellung der organischen Aluminiumverbindungen wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
Es werden 25,5 g Aluminiumisopropylat in 100 ecm Toluol gelöst, und 35,5 g Stearinsäure (Äquivalenzgewicht 284), ebenfalls in Toluol gelöst, werden langsam zugesetzt, während die Temperatur bei 100 bis HO0C gehalten und der in Freiheit gesetzte Isopropylalkohol abdestilliert wird. 38,3 g p-Aminosalizylsäure, gelöst in 800 ecm warmem Isopropylalkohol, werden zugesetzt, während die Ölbadtemperatur bei 100 bis 1100C gehalten wird. Der Isopropylalkohol wird sodann abdestilliert und das Umsetzungsprodukt abschließend durch Abdestillieren der Lösungsmittel unter verringertem Druck getrocknet, wodurch 76,5 g Aluminiummonostearat-dip-aminosalizylat in Form eines lederfarbenen Pulvers erhalten werden.
Beispiel 2
Zeit in Al(PAS)3 Verbindung ί
i
Al(PAS)St2**
Minuten Al(PAS)2St* ί 30 j
% Hydrolyse 49 '
0 100 69 I 14
5 100 72 '■■ 14
15 100 75 i 19
30 100 28
60 100 47
120
* PAS = p-Aminosalicylsäure.
** St = Stearinsäure.
Eine Aluminiumthymolverbindung wird sofort zu 100% bei einer Temperatur von 37° C durch eine 0,01 n-HCl hydrolysiert, während ein Gemisch aus Aluminiumthymololeylaten entsprechend der empirischen Formel
,(Thymol)!,,;
x(Oleylat)lj5
nach 15 Minuten zu 100% hydrolysiert, und ein Aluminiumthymololeylat-Gemisch entsprechend der empirischen Formel
, (Thymol)0>5
αϊ:
(Oleylat)2,5
nach 2 Stunden in diesem Medium zu lediglich 30% hydrolysiert wird.
Es werden 10,3 g p-Aminosalizylsäure, gelöst in 300 ecm Isopropylalkohol, langsam zu einer Lösung von Aluminiumdistearatmonoisopropylat in Toluol
zugegeben, die vermittels eines Ölbades auf eine Temperatur von 105 bis HO0C erwärmt und bei dieser Temperatur bis zur Abdestillation des Isopropylalkohols gehalten wird. Abschließend werden die Lösungsmittel vermittels Destillation unter verringertem Druck abgezogen, wodurch 50,3 g AIuminiumdistearatmono-p-aminosalizylat in Form eines goldfarbenen wachsartigen Produktes erhalten werden.
Beispiel 3
Zu 20,4 g Aluminiumisopropylat in 100 ecm Benzol wird unter Rühren und Rückflußbedingungen ein Gemisch aus 22,5 g Thymol, 40,3 g Oleylalkohol und 100 ecm Benzol zugesetzt. Die Zugabe erfolgt innerhalb von 35 Minuten. Anschließend werden das Erwärmen und Rühren weitere 30 Minuten fortgesetzt. Das Lösungsmittel wird sodann abdestilliert und die Spuren desselben unter verringertem Druck entfernt. Hierbei läßt man die Temperatur nicht über 1100C ansteigen. Das Umsetzungsprodukt wird in einer Menge von 66,5 g in Form einer schwach braunen Flüssigkeit erhalten, die ein Gemisch aus Aluminiumthymatoleylaten darstellt, wobei der Thymol- und Oleylalkoholrest jeweils in dem Verhältnis von 1,5 Molekülen pro Aluminiumatom vorliegen.
Beispiel 4
Es werden 10,2 g Aluminiumpropylat unter Rückflußbedingungen mit 30 ecm Isopropanol gerührt. Eine Aufschlämmung von 8,8 g Ascorbinsäure in 120 ecm heißem Isopropanol und eine Lösung von 12,2 g Benzoesäure in 30 ecm heißem Isopropanol werden gleichzeitig, jedoch getrennt, schnell zu der Lösung des Aluminiumisopropylates zugesetzt. Das
Gemisch wird nach Abschluß der Zugabe weitere 10 Minuten gerührt und erwärmt, sodann abgekühlt und filtriert. Der Rückstand in einer Menge von 16 g wird unter verringertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet und ist ein Aluminiumascorbinatbenzoat, wobei die Ascorbinsäure- und Benzoesäurereste in Verhältnissen von 1 bis 2 Molekülen pro Aluminiumatom vorliegen.
B eispi el 5
Es werden 33 g wasserfreies Ephedrin, gelöst in 200 ecm Benzol, vermittels Erwärmen auf 70° C langsam zu 24,6 g Aluminium-sec.-butylat, gelöst in 100 ecm Toluol, zugesetzt, wobei gleichzeitig 28,2 g ölsäure und 0,9 g Wasser zugesetzt werden. Das Umsetzungsgemisch wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Durch Erwärmen unter verringertem Druck werden die Lösungsmittel und das gesamte in Freiheit gesetzte Isobutanol entfernt. Dies wird so lange fortgesetzt, bis das Produkt ein konstantes Gewicht aufweist, wodurch 66 g eines Aluminium-ephedrinhydroxyoleates erhalten werden, in dem die Ephedrin-, Hydroxy- und Oleatgruppen in dem Molverhältnis von 2:0, 5:0,5 vorliegen.

Claims (3)

25 Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer organischer Aluminiumverbindungen mit gesteuerter Hydrolysierungsgeschwindigkeit, dadurch gekennzeichnet, daß man ein monomeres Aluminiumalkoholat, das von einem Alkohol mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist, mit bis zu knapp ■ 3 Mol p-Aminosalizylsäure, Acetylsalizylsäure, Thymol, Vitamin C oder Ephedrin und mit einer die Hydrolysierungsgeschwindigkeit des Umsetzungsproduktes bestimmenden Menge an ölsäure, Stearinsäure, Benzoesäure, Oleylalkohol, Stearylalkohol, Cetostearylalkohol oder Rizinusöl bei erhöhter Temperatur in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Aluminiumalkoholat zunächst mit ölsäure, Stearinsäure, Benzoesäure, Oleylalkohol, Stearylalkohol, Cetostearylalkohol oder Rizinusöl und dann mit p-Aminosalizylsäure, Acetylsalizylsäure, Thymol, Vitamin C oder Ephedrin umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Aluminiumalkoholat mit ölsäure, Stearinsäure, Benzoesäure, Oleylalkohol, Stearylalkohol, Cetostearylalkohol oder Rizinusöl und gleichzeitig mit p-Aminosalizylsäure, Acetylsalizylsäure, Thymol, Vitamin C oder Ephedrin umsetzt.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 569 946;
österreichische Patentschrift Nr. 191 905.
409 690/340 9.64 © Bundesdruckerei Berlin
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DE569946C (de) * 1931-03-25 1933-02-09 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Herstellung der Aluminiumsalze von Carbonsaeuren

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