DE1179204B - Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer organischer Aluminiumverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer organischer AluminiumverbindungenInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Internat. Kl.: C 07 c
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Auslegetag:
Deutsche Kl.: 12 ο-27
H 40363 IVb/12 ο
7. September 1960
8. Oktober 1964
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer organischer Aluminiumverbindungen
mit gesteuerter Hydrolysierungsgeschwindigkeit.
Es ist bekannt, daß viele Aluminiumverbindungen bei der Behandlung mit Säure, Alkali oder Wasser
schnell die Gruppen abgeben, die mit dem Aluminium verknüpft sind. In vielen Fällen ist eine
schnelle Abgabe dieser Gruppen zweckmäßig, jedoch trifft dies nicht für andere Fälle zu. Bei der Verabreichung
von Drogen ist z. B. diese Abgabe der Gruppen dann zweckmäßig, wenn eine sofortige
Wirkung derselben notwendig ist. Wenn jedoch eine verlängerte Wirksamkeit derartiger Drogen notwendig
ist, wird eine Verbindung benötigt, die in idealer Weise ihre wirksamen Bestandteile mit der gleichen
Geschwindigkeit in Freiheit setzt, mit der der Körper dieselben verbraucht, so daß hierdurch während
einer bestimmten Zeitspanne ein gleichbleibender Drogenspiegel aufrechterhalten wird.
Es ist zwar schon bekanntgeworden, monomere Al-acylate aus monomeren Al-alkoholaten und organischen
Stoffen saurer Natur herzustellen. Es ist weiterhin bekannt, daß man in das Al-alkoholat
auch zwei verschiedene sauer wirkende Substanzen einfügen kann, von denen die eine eine typische
Fettsäure ist, während die andere eine pharmakologisch wirksame Substanz mit aktivem Wasserstoffatom
sein kann. Mit diesen bekannten Verfahren wurden jedoch nur kunststoff- oder wachsartige
Produkte hergestellt, die rein technischen Zwecken dienen sollen und denen keinerlei pharmazeutische
Wirkung zukommt.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren der eingangs erwähnten Art, das im Gegensatz zu den
bekannten Verfahren so ausgebildet ist, daß man ein monomeres Aluminiumalkoholat, das von einem
Alkohol mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist, mit bis zu knapp 3 Mol p-Aminosalizylsäure,
Acetylsalicylsäure, Thymol, Vitamin C oder Ephedrin und mit die Hydrolysierungsgeschwindigkeit des
Umsetzproduktes bestimmender Menge an ölsäure, Stearinsäure, Benzoesäure, Oleylalkohol, Stearylalkohol,
Cetostearylalkohol oder Rizinusöl bei erhöhter Temperatur in einem organischen Lösungsmittel
umsetzt.
Man kann das erfindungsgemäße Verfahren zweckmäßig so durchführen, daß zunächst das Al-alkoholat
mit Ölsäure .... Rizinusöl und sodann mit p-Aminosalizylsäure, Azetylsalizylsäure, Thymol, Vitamin C
oder Ephedrin umsetzt.
Es ist jedoch andererseits auch möglich, die Um-Verf ahren zur Herstellung pharmazeutisch
wirksamer organischer Aluminiumverbindungen
wirksamer organischer Aluminiumverbindungen
Anmelder:
Hardman and Holden Limited,
Manchester (Großbritannien)
Vertreter:
Dipl.-Ing. H. Seiler, Berlin 19, Oldenburgallee 10,
und Dipl.-Ing. H. Stehmann, Nürnberg 2,
Patentanwälte
Patentanwälte
Als Erfinder benannt:
Brian Kay Davison,
Manchester (Großbritannien)
Brian Kay Davison,
Manchester (Großbritannien)
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 7. September 1959
(30431) »·
Großbritannien vom 7. September 1959
(30431) »·
Setzung der angegebenen Bestandteile gleichzeitig vorzunehmen.
Derartige, erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen besitzen den Vorteil, daß die bekannte Wirkung
der Aminosalizylsäure, der Azetylsalizylsäure, des Thymols, Vitamins C oder des Ephedrins im
vollen Umfang aufrechterhalten wird, obwohl eine genau dosierte Abgabe der pharmakologisch
wirksamen Komponenten nach einem gewünschten Zeitablauf auf Grund der gesteuerten Hydrolyse
erfolgt. Damit erreicht man eine gute Anpassung an die unterschiedlichen pH-Werte in den verschiedenen
Gebieten des Verdauungstraktes. Es wird mithin erreicht, daß die Umsetzungsprodukte die gleiche
physiologische Wirkung wie die Ausgangsstoffe haben. Diese Umsetzungsprodukte können jedoch im Gegensatz
zu den Ausgangsstoffen in sehr großer Dosierung verabfolgt werden, wobei die aktive Komponente
über einen langen Zeitraum wirksam bleibt.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen weisen die allgemeine Formel
Al(X)(Y)(Z) oder Al(X)(Z)(Z)
auf, in der X ein — OH-Rest oder ein Rest der pharmakologisch wirksamen Substanz, Y ein — OH-Rest
oder ein Rest der pharmakologisch wirksamen Substanz und Z eine Substanz ist, die eine Gruppe
abgibt, die geeignet ist, die Umsetzungsfreudigkeit
409 690/340
der Verbindung bezüglich hydrolysierenden Mitteln entscheidend zu beeinflussen. In den Fällen, bei
denen X und Y pharmakologisch wirksame Reste darstellen, können sie gleich oder verschieden sein.
Das Produkt kann auch ein Gemisch aus zwei oder mehr Substanzen sein, die den obigen Formeln
entsprechen.
Um die erfindungsgemäß erzielbaren Ergebnisse zu erläutern, sind die in der folgenden Tabelle I
angegebenen Zahlenwerte für die Hydrolyse von Aluminiumascorbinat (Vitamin C) bei einer Temperatur
von 37° C in 0,01 η-Salzsäure erhalten worden.
Al(VitC)3 | Verbindung | Al-VitC- (benzoat)a |
|
Zeit in Minuten |
Al(VitQ3- , benzoat |
||
% Hydrolyse | |||
0 | 100 | 19 | |
5 | 100 | 30 | 20 |
15 | 100 | 45 | 31 |
30 | 100 | 46 | 34 |
60 | 100 | 53 | 37 |
120 | 55 | ||
Die folgenden in der Tabelle II angegebenen Zahlen wurden für die Hydrolyse von Aluminiump-aminosalicylat
bzw. von Aluminium-p-aminosalicylat-stearaten
bei einer Temperatur von 370C in 0,2n-HCl erhalten.
Bei Anwendung einer Pufferlösung mit einem pH-Wert von 8 bei einer Temperatur von 37° C wird
ein Aluminium-p-aminosalizylatoleat, in dem die
p-Aminosalizylsäure und die ölsäure in dem Verhältnis
p-Aminosalizylatrest zu Oleatresten von 1:2 vorliegen, nach 2 Stunden zu lediglich 3% hydrolysiert.
Wenn kein Oleatrest vorliegt, wird das AIuminiumtri-p-aminosalizylat
praktisch sofort hydrolysiert, d.h. in 5 bis 10 Minuten zu 90 bis 100%. Lo Die erfindungsgemäße Herstellung der organischen
Aluminiumverbindungen wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Es werden 25,5 g Aluminiumisopropylat in 100 ecm Toluol gelöst, und 35,5 g Stearinsäure (Äquivalenzgewicht
284), ebenfalls in Toluol gelöst, werden langsam zugesetzt, während die Temperatur bei 100
bis HO0C gehalten und der in Freiheit gesetzte Isopropylalkohol abdestilliert wird. 38,3 g p-Aminosalizylsäure,
gelöst in 800 ecm warmem Isopropylalkohol, werden zugesetzt, während die Ölbadtemperatur
bei 100 bis 1100C gehalten wird. Der Isopropylalkohol wird sodann abdestilliert und das
Umsetzungsprodukt abschließend durch Abdestillieren der Lösungsmittel unter verringertem Druck getrocknet,
wodurch 76,5 g Aluminiummonostearat-dip-aminosalizylat
in Form eines lederfarbenen Pulvers erhalten werden.
Zeit in | Al(PAS)3 | Verbindung | ί i |
Al(PAS)St2** |
Minuten | Al(PAS)2St* ί | 30 j | ||
% Hydrolyse | 49 ' | |||
0 | 100 | 69 I | 14 | |
5 | 100 | 72 '■■ | 14 | |
15 | 100 | 75 i | 19 | |
30 | 100 | 28 | ||
60 | 100 | 47 | ||
120 | ||||
* PAS = p-Aminosalicylsäure.
** St = Stearinsäure.
** St = Stearinsäure.
Eine Aluminiumthymolverbindung wird sofort zu 100% bei einer Temperatur von 37° C durch eine
0,01 n-HCl hydrolysiert, während ein Gemisch aus Aluminiumthymololeylaten entsprechend der empirischen
Formel
,(Thymol)!,,;
x(Oleylat)lj5
nach 15 Minuten zu 100% hydrolysiert, und ein Aluminiumthymololeylat-Gemisch entsprechend der
empirischen Formel
, (Thymol)0>5
αϊ:
(Oleylat)2,5
nach 2 Stunden in diesem Medium zu lediglich 30% hydrolysiert wird.
Es werden 10,3 g p-Aminosalizylsäure, gelöst in 300 ecm Isopropylalkohol, langsam zu einer Lösung
von Aluminiumdistearatmonoisopropylat in Toluol
zugegeben, die vermittels eines Ölbades auf eine Temperatur von 105 bis HO0C erwärmt und bei
dieser Temperatur bis zur Abdestillation des Isopropylalkohols gehalten wird. Abschließend werden
die Lösungsmittel vermittels Destillation unter verringertem Druck abgezogen, wodurch 50,3 g AIuminiumdistearatmono-p-aminosalizylat
in Form eines goldfarbenen wachsartigen Produktes erhalten werden.
Zu 20,4 g Aluminiumisopropylat in 100 ecm Benzol wird unter Rühren und Rückflußbedingungen ein
Gemisch aus 22,5 g Thymol, 40,3 g Oleylalkohol und 100 ecm Benzol zugesetzt. Die Zugabe erfolgt
innerhalb von 35 Minuten. Anschließend werden das Erwärmen und Rühren weitere 30 Minuten fortgesetzt.
Das Lösungsmittel wird sodann abdestilliert und die Spuren desselben unter verringertem Druck
entfernt. Hierbei läßt man die Temperatur nicht über 1100C ansteigen. Das Umsetzungsprodukt wird
in einer Menge von 66,5 g in Form einer schwach braunen Flüssigkeit erhalten, die ein Gemisch aus
Aluminiumthymatoleylaten darstellt, wobei der Thymol- und Oleylalkoholrest jeweils in dem Verhältnis
von 1,5 Molekülen pro Aluminiumatom vorliegen.
Es werden 10,2 g Aluminiumpropylat unter Rückflußbedingungen mit 30 ecm Isopropanol gerührt.
Eine Aufschlämmung von 8,8 g Ascorbinsäure in 120 ecm heißem Isopropanol und eine Lösung von
12,2 g Benzoesäure in 30 ecm heißem Isopropanol werden gleichzeitig, jedoch getrennt, schnell zu der
Lösung des Aluminiumisopropylates zugesetzt. Das
Gemisch wird nach Abschluß der Zugabe weitere 10 Minuten gerührt und erwärmt, sodann abgekühlt
und filtriert. Der Rückstand in einer Menge von 16 g wird unter verringertem Druck bei Raumtemperatur
getrocknet und ist ein Aluminiumascorbinatbenzoat, wobei die Ascorbinsäure- und Benzoesäurereste
in Verhältnissen von 1 bis 2 Molekülen pro Aluminiumatom vorliegen.
B eispi el 5
Es werden 33 g wasserfreies Ephedrin, gelöst in 200 ecm Benzol, vermittels Erwärmen auf 70° C
langsam zu 24,6 g Aluminium-sec.-butylat, gelöst in
100 ecm Toluol, zugesetzt, wobei gleichzeitig 28,2 g ölsäure und 0,9 g Wasser zugesetzt werden. Das
Umsetzungsgemisch wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Durch Erwärmen unter verringertem Druck
werden die Lösungsmittel und das gesamte in Freiheit gesetzte Isobutanol entfernt. Dies wird so lange
fortgesetzt, bis das Produkt ein konstantes Gewicht aufweist, wodurch 66 g eines Aluminium-ephedrinhydroxyoleates
erhalten werden, in dem die Ephedrin-, Hydroxy- und Oleatgruppen in dem Molverhältnis
von 2:0, 5:0,5 vorliegen.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer organischer Aluminiumverbindungen
mit gesteuerter Hydrolysierungsgeschwindigkeit, dadurch gekennzeichnet, daß man ein
monomeres Aluminiumalkoholat, das von einem Alkohol mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen abgeleitet
ist, mit bis zu knapp ■ 3 Mol p-Aminosalizylsäure, Acetylsalizylsäure, Thymol, Vitamin C oder Ephedrin
und mit einer die Hydrolysierungsgeschwindigkeit des Umsetzungsproduktes bestimmenden
Menge an ölsäure, Stearinsäure, Benzoesäure, Oleylalkohol, Stearylalkohol, Cetostearylalkohol
oder Rizinusöl bei erhöhter Temperatur in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Aluminiumalkoholat zunächst
mit ölsäure, Stearinsäure, Benzoesäure, Oleylalkohol, Stearylalkohol, Cetostearylalkohol
oder Rizinusöl und dann mit p-Aminosalizylsäure, Acetylsalizylsäure, Thymol, Vitamin C oder Ephedrin
umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Aluminiumalkoholat mit
ölsäure, Stearinsäure, Benzoesäure, Oleylalkohol, Stearylalkohol, Cetostearylalkohol oder Rizinusöl
und gleichzeitig mit p-Aminosalizylsäure, Acetylsalizylsäure, Thymol, Vitamin C oder Ephedrin
umsetzt.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 569 946;
österreichische Patentschrift Nr. 191 905.
Deutsche Patentschrift Nr. 569 946;
österreichische Patentschrift Nr. 191 905.
409 690/340 9.64 © Bundesdruckerei Berlin
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB30431/59A GB911632A (en) | 1959-09-07 | 1959-09-07 | Improvements relating to organic aluminium compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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DE1179204B true DE1179204B (de) | 1964-10-08 |
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Family Applications (1)
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---|---|---|---|
DEH40363A Pending DE1179204B (de) | 1959-09-07 | 1960-09-07 | Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer organischer Aluminiumverbindungen |
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DE (1) | DE1179204B (de) |
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GB (1) | GB911632A (de) |
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Citations (1)
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DE569946C (de) * | 1931-03-25 | 1933-02-09 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Herstellung der Aluminiumsalze von Carbonsaeuren |
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1959
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1960
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Patent Citations (1)
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Also Published As
Publication number | Publication date |
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FR1466207A (fr) | 1967-01-20 |
DK113718B (da) | 1969-04-21 |
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GB911632A (en) | 1962-11-28 |
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