DE1225642B - Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer, oligomerer, organischer Aluminium-verbindungen mit gesteuerter Hydrolysegeschwindigkeit - Google Patents

Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer, oligomerer, organischer Aluminium-verbindungen mit gesteuerter Hydrolysegeschwindigkeit

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DE1225642B
DE1225642B DEH42472A DEH0042472A DE1225642B DE 1225642 B DE1225642 B DE 1225642B DE H42472 A DEH42472 A DE H42472A DE H0042472 A DEH0042472 A DE H0042472A DE 1225642 B DE1225642 B DE 1225642B
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Brian Kay Davison
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Hardman and Holden Ltd
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C07c
Deutsche KL: 12 ο-27
Nummer: 1225 642
Aktenzeichen: H 42472IV b/12 ο
Anmeldetag: 2. Mai 1961
Auslegetag: 29. September 1966
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer, oligomerer, organischer Aluminiumverbindungen mit gesteuerter Hydrolysegeschwindigkeit.
Es ist bekannt, daß viele Aluminiumverbindungen bei der Behandlung mit Säure, Alkali oder Wasser schnell die Gruppen abgeben, die mit dem Aluminium verknüpft sind. In vielen Fällen ist eine schnelle Abgabe dieser Gruppen zweckmäßig, jedoch trifft dies nicht immer zu. Bei der Verabreichung von Drogen ist z. B. die schnelle Abgabe der Gruppen dann zweckmäßig, wenn eine sofortige Wirkung derselben notwendig ist. Wenn jedoch derartige Drogen längere Zeit wirksam bleiben sollen, wird eine Verbindung benötigt, die in idealer Weise ihre wirksamen Bestandteile mit der gleichen Geschwindigkeit freisetzen, mit der der Körper dieselben verbraucht, so daß hierdurch während einer bestimmten Zeitspanne ein gleichbleibender Drogenspiegel aufrechterhalten wird.
Es ist zwar schon bekannt, monomere Al-acylate aus monomeren Al-alkoholaten und organischen Stoffen saurer Natur herzustellen. Es ist weiterhin bekannt, daß man in das Al-alkoholat auch zwei verschiedene sauer wirkende Substanzen einfügen kann, von denen die eine eine typische Fettsäure ist, während die andere eine pharmakologisch wirksame Substanz mit aktivem Wasserstoffatom sein kann. Mit diesen bekannten Verfahren wurden jedoch nur kunststoff- oder wachsartige Produkte hergestellt, die rein technischen Zwecken dienen sollen und denen keinerlei pharmazeutische Wirkung zukommt.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren der eingangs erwähnten Art. Erfindungsgemäß ist dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol eines monomeren Aluminiumalkoholates mit 0,5 bis 1,5 Mol Wasser in Gegenwart von p-Aminosalizylsäure, Salizylsäure oder deren Ester, Acetylsalizylsäure oder Ascorbinsäure und einer die Hydrolysegeschwindigkeit bestimmenden Menge an öl-, Stearinoder Benzoesäure, Oleyl-, Stearyl-, Ketostearylalkohol oder Castoröl (= Ricinusöl) bei erhöhter Temperatur in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise dem dem Aluminiumalkoholat entsprechenden Alkohol, umsetzt.
Das verwendete Aluminiumalkoholat ist erfindungsgemäß von einem Alkohol mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen abgeleitet.
Als Stoffe, die Substituenten zur Steuerung der Hydrolysegeschwindigkeit liefern, kommen Ölsäure, Stearinsäure, Benzoesäure, Oleylalkohol, Stearylalkohol, Ketostearylalkohol und Castoröl in Frage, Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch
wirksamer, oligomerer, organischer Aluminiumverbindungen mit gesteuerter
Hydrolysegeschwindigkeit
Anmelder:
Hardman and Holden Limited,
Manchester (Großbritannien)
ίο Vertreter:
Dipl.-Ing. H. Seiler, Patentanwalt,
Berlin 19, Oldenburgallee 10
Als Erfinder benannt:
Brian Kay Davison,
Manchester (Großbritannien)
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 2. Mai 1960 (15 302)
welche ihre hydrophoben Eigenschaften an das Molekül abgeben, so daß je nach der Menge der verwendeten hydrophoben Verbindungen die Hydrolyse beträchtlich verzögert wird.
Zur Herstellung der beanspruchten Aluminiumverbindungen mit gesteuerter Hydrolysegeschwindigkeit ist es lediglich erforderlich, im Molekül den Anteil der hydrolyseverzögernden, hydrophoben Gruppe und den der pharmazeutisch wirksamen Gruppen richtig auszuwählen, was durch einen Vorversuch geschehen kann.
Die erfindungsgemäßen in Betracht kommenden pharmakologisch wirksamen Verbindungen sind p-Aminosalizylsäure, Salizylsäure oder deren Ester, Acetylsalizylsäure oder Ascorbinsäure.
Vermutlich haben diese Verbindungen die allgemeine Formel
(X2Al — O) · (Al — O — X)3, · (Al — X2) (I)
in welcher ρ = 0 oder eine ganze Zahl ist und X eine Hydroxylgruppe und bzw. oder den Rest der die Hydrolysegeschwindigkeit steuernden Verbindung bedeutet, so daß die Verbindungen der allgemeinen Formell jedenfalls die wirksame und die hydrophobierende Gruppe enthalten.
Bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen P = I ist, woraus sich die allgemeine Formel
(X2Al-O)-(Al-O-X)-(Al-X2) (II)
ergibt, in welcher X die obengenannte Bedeutung hat.
609 668/468
Für das Verfahren werden Aluminiumalkoholate bevorzugt, die wie Isopropyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, sekundäre Butylalkoholate und tertiäres Butylalkoholat in organischen Lösungsmitteln löslich sind. Der Alkohol kann entweder eine unverzweigte oder verzweigte Kette besitzen und gesättigt sein. Vorzugsweise verwendet man die Alkoholate des Isopropylalkohols und des sekundären Butylalkohols. Außerdem kann man auch Gemische verschiedener Alkoholate anwenden.
Bei der Durchführung des Verfahrens stellt die zuzugebende Wassermenge eine kritische Größe dar. Es ist bekannt, daß bei Wasserzugabe zu einem Aluminiumalkoholat der Alkohol frei gemacht und eine äquivalente Menge einer Hydroxylverbindung gebildet wird.
Um jedoch oligo- oder polymere Verbindungen der empirischen Formel (II) herzustellen, ist es erforderlich, nur 2/3 Mol Wasser mit 1 Mol Aluminiumalkoholat umzusetzen. Durch Erwärmen des erhaltenen Reaktionsproduktes auf eine über dem Siedepunkt des dem Alkoholat zugrundeliegenden Alkohols liegende Temperatur wird der freigesetzte Alkohol abdestilliert. Es wurde festgestellt, daß 4/3 Mol Alkohol aus dem Aluminiumalkoholat freigesetzt wurden, d. h. 4 Mol Alkohol auf 3 Mol Aluminium. Es wird darauf hingewiesen, daß die genannte Wassermenge nur dazu ausreicht, das Aluminium über Sauerstoffbrücken zu polymerisieren. Soll jedoch die Gruppe X im Endprodukt auch als Hydroxylgruppe fungieren, so muß eine zusätzliche Wassermenge, nämlich 1 Mol Wasser zu 1 Mol X zugegeben werden.
Falls höhere p-Werte als ρ = 1 der Formel I gewünscht werden, so sind im Verhältnis größere Wassermengen anzuwenden, um das Aluminium über Sauerstoffbrücken kondensieren zu lassen. Die höchstzulässige Zugabemenge an Wasser zur Bildung eines Kondensationsproduktes aus Aluminiumalkoholat ist 1,5 Mol Wasser auf 1 Mol Aluminiumalkoholat. Die untere Grenze — dies gilt für den Wert ρ = 0 der Formel I — beträgt 0,5 Mol Wasser auf 1 Mol Aluminiumalkoholat.
Diese Grenzen der Wasserzugabemengen sind nur insoweit genau, als genaue stöchiometrische Verhältnisse vorliegen. In der Praxis können dagegen diese Verhältnisse oft, wie beispielsweise durch Festhalten einer geringen Wassermenge durch das Lösungsmittel, nicht eingehalten werden, wodurch ein Abweichen -von den genannten Grenzen hervorgerufen wird.
Die Reaktion kann durch Zugabe der Lösung der pharmakologisch wirksamen Verbindung und der die Steuerung der Hydrolysegeschwindigkeit bewirkenden Verbindung in einem organischen Lösungsmittel zum Aluminiumalkoholat durchgeführt werden, nachdem das Aluminiumalkoholat in der angegebenen Weise mit Wasser umgesetzt wurde.
ίο Man kann jedoch auch so verfahren, daß man die pharmakologisch wirksame Verbindung und Wasser in einem organischen Lösungsmittel zu Aluminiumalkoholat gibt, welches vorher mit der die Hydrolysegeschwindigkeit steuernden Verbindung umgesetzt wurde. Der letzte Fall der Reaktionsführung kann jedoch nicht angewendet werden, wenn die dieHydrolysegeschwindigkeit steuernde Verbindung diese Steuerung durch Verminderung der Löslichkeit des Reaktionsproduktes bewirkt. Die Reaktion läßt sich auch in der Weise durchführen, daß die pharmakologisch wirksame Verbindung in einem Lösungsmittel zum Aluminiumalkoholat nach dessen Reaktion mit Wasser und der die Hydrolysegeschwindigkeit bestimmenden Verbindung zugegeben wird. Diese Möglichkeit ist für den Fall ausgeschlossen, daß die die Hydrolysegeschwindigkeit des Endproduktes steuernde Verbindung diese durch verminderte Löslichkeit bewirkt. Es ist bei allen den oben beschriebenen Durchführungsformen vorteilhaft, das Reaktionsgemisch zu rühren. Die erhaltene Aluminiumverbindung kann, falls sie löslich ist, durch Entfernung des freigesetzten Alkohols und durch Lösungsmittel durch Destillation bei vermindertem Druck gewonnen werden, wobei das oder die Lösungsmittel bei einer möglichst niedrigen Temperatur entfernt werden. Falls jedoch die erhaltene Alumimumverbindung in dem verwendeten Lösungssystem unlöslich ist, ist es möglich, die Verbindung durch Filtration von den Stammlösungen abzutrennen.
Um die Hydrolyseeigenschaften der erfindungsgemäß herstellbaren Al-Verbindungen zu veranschaulichen, wird auf die folgende Tabelle I verwiesen, in welcher die Hydrolysegeschwindigkeiten bei 37°C eines Aluminium-p-aminosaüzylats der Formel Al3O2X5 und eines Aluminium-p-aminosalizylat-oleats der Formel Al3O2X5, wobei X = p-Aminosalizylsäure und Ölsäure bei verschiedenen Molverhältnissen bedeutet, miteinander verglichen werden.
Tabelle I
Zeit für vollständige Hydrolyse bei einer n/100
Verbindung Säurekonzentration von sofort
n/500
Aluminiüm-p-aminosaUzylat (keine Ölsäure) 1 Minute 1 Minute
Aluminium-p-aminosalizylat-oleat,
Verhältnis von Salizylat zu Oleat = 19:1 5 Minuten 5 Minuten
Aluminium-p-aminosalizylat-oleat,
Verhältnis von Salizylatzu Oleat — 9:1 15 Minuten 60 Minuten
Aluminium-p-aminosaUzylat-oleat,
Verhältnis von Salizylat zu Oleat = 4:1 54% Hydrolyse
nach 120 Minuten 63% Hydrolyse
Aluminium-p-aminosalizylat-oleat, nach 120 Minuten
Verhältnis von Salizylat zu Oleat = 2,33:1 10% Hydrolyse
nach 120 Minuten
Die Daten der folgenden Tabelle II wurden für die Hydrolyse von Verbindungen der empirischen Formel Al3O2X5 erhalten, wobei X einen Ascorbinsäurerest oder einen Ascorbin- und Benzoesäurerest in den angegebenen Verhältnissen bei einer Temperatur von 37° C in Ο,ΟΙη-Salzsäure bedeutet.
Die verwendeten Verbindungen stellen Gemische dar, deren mittlerer Analysewert angegeben ist.
Tabelle II
Aluminium-
Vitamin C-
Verbindung
(kein Benzoat)		 Aluminium- Aluminium-
Ver
bin
dung		 Vitamin C-
Benzoat
(Verhältnis
Vitamin C
zu Benzoat		 Vitamin C-
Benzoat
(Verhältnis
Vitamin C
zu Benzoat
Zeit % Hydrolyse = 2:1) = 0,5 : 1)
Minuten 100 % Hydrolyse % Hydrolyse
O
5		 100 16 15
15 100 39 20
30 100 49 26
60 100 52 32
220 63 40
Beispiel 1
Aluminium-polyoxo-p-aminosalizylat-oleat
(Verhältnis 4:1)
Aluminiumisopropylat (61,2 g) wird in Isopropylalkohol (500 ml) in einem 5-1-Kolben unter Erwärmung in einem Wasserbad aufgelöst. Anschließend werden Ölsäure (25,6 g), p-Aminosalizylsäure (61,2 g) und Wasser (3,6 g) zusammen in Isopropylalkohol (1500 ml) ebenfalls unter Erwärmen in einem Wasserbad aufgelöst. Man läßt diese Lösung unter kräftigem Rühren in die Aluminiuniisopropylatlösung einfließen. Der erhaltene Niederschlag wird V2 Stunde auf eine Temperatur von 80° C erwärmt, um die vollständige Reaktion zu bewirken. Darauf wird das Produkt abgekühlt und gefiltert. Der Filterrückstand wird auf ein Gewicht von 87,5 g Aluminium-polyoxop-aminosalizylat-oleat getrocknet.
Beispiel 2
Aluminium-polyoxo-p-aminosalizylat-oleat
(Verhältnis 9:1)
Aluminiumisopropylat (61,2 g) wird in Isopropylalkohol (500 ml) in einem 5-1-Kolben unter Erwärmung in einem Wasserbad aufgelöst. Anschließend wird Ölsäure (13,8 g), die in Isopropylalkohol (250ml) gelöst wurde, zugegeben. p-Aminosalizylsäure (68,9 g) und Wasser (3,6 g) werden zusammen in Isopropylalkohol (1500 ml) unter Erwärmung gelöst und in das warme Aluminiumreaktionsgemisch eingebracht. Der erhaltene Niederschlag wird 1I2 Stunde erwärmt und anschließend abgekühlt und gefiltert. Der Filterrückstand wird ebenfalls durch Erwärmung auf ein konstantes Gewicht von 86 g Aluminium-polyoxop-aminosalizylat-oleat getrocknet.
Beispiel 3
Aluminium - polyoxo - hydroxy - acetylsalizylat - stearat (Verhältnis 3:3:1 und ρ = 3)
Eine Lösung von Stearinsäure (14,4 g, Äq. Gew. 286) und Wasser (3,6 g) in heißem Isopropanol (50 ml) wurde unter Rühren zu Aluminiumisopropylat (51 g) in Isopropanol (100 ml) unter Rückfluß zugegeben. Anschließend läßt man das Gemisch sich
ίο während einer halben Stunde auf sein Gleichgewicht einstellen, während der Rückfluß aufrechterhalten bleibt. Darauf wird eine Lösung von Acetylsalizylsäure (27 g) und Wasser (2,7 g) in heißem Isopropanol (120 ml) unter Rühren zugegeben. Die Mischung wird unter Rühren 1 Stunde auf einer Temperatur von 850C gehalten. Das aus der Lösung ausfallende Produkt wird abgefiltert und getrocknet. Das Gewicht des erhaltenen Aluminium-polyoxo-hydroxy-acetylsalizylat-stearats beträgt 55 g.
Beispiel 4
Aluminium-polyoxo-ascorbat-benzoat
(Verhältnis 1:1)
Aluminiumisopropylat (102 g) wird unter Rücklauf mit Isopropanol (trocken 500 ml) gerührt. Anschließend wird in heißem Isopropylalkohol (750 ml) mit einem Gehalt an Wasser (6 g) und Benzoesäure (50,8g) gerührtes Vitamine (73,3g) in heißem Isopropylalkohol (500 ml) gelöst. Der Bodensatz und die überstehende Lösung wurden getrennt voneinander, aber gleichzeitig zu der Aluminiumisopropylatlösung zugegeben. Darauf wurde die Mischung gerührt und eine weitere halbe Stunde auf 50 bis 6O0C erwärmt, nachdem die gesamte Stoffmenge zugegeben war, und anschließend gekühlt und gefiltert. Der Rest wurde bei Zimmertemperatur im Vakuum auf ein konstantes Gewicht von 129 g Aluminium-polyoxoascorbat-benzoat getrocknet.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer, oligomerer, organischer Aluminiumverbindungen mit gesteuerter Hydrolysegeschwindigkeit, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol eines monomeren Aluminiumalkoholats mit 0,5 bis 1,5 Mol Wasser in Gegenwart von p-Aminosalizylsäure, Salizylsäure oder deren Ester, Acetylsalizylsäure oder Ascorbinsäure und einer die Hydrolysegeschwindigkeit bestimmenden Menge an Öl-, Stearin- oder Benzoesäure oder Oleyl-, Stearyl-, Ketostearylalkohol oder Castoröl bei erhöhter Temperatur in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise dem dem Aluminiumalkoholat entsprechenden Alkohol, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Aluminiumalkoholat verwendet, das von einem Alkohol mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen abgeleitet ist.
In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschrift Nr. 569 946;
österreichische Patentschrift Nr. 191 905.
609 668/468 9.66 © Bundesdruckerei Berlin
DEH42472A 1960-05-02 1961-05-02 Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer, oligomerer, organischer Aluminium-verbindungen mit gesteuerter Hydrolysegeschwindigkeit Pending DE1225642B (de)

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