DE639126C - Verfahren zur Darstellung von optisch aktiven 1-Aryl-2-amino-1-propanolen - Google Patents

Description

Bekanntlich werden die optisch aktiven ι-Aryl-2-amino-1-propanole aus ihren Racemverbindungen durch spaltung vermittelst optisch aktiver Säuren gewonnen. Dieses Verfahren zeigt den großen Nachteil, daß der bei der Spaltung als Nebenprodukt anfallende physiologisch nicht oder wenig wirksame optische Anteil als verloren zu betrachten ist, da die für seine Verwertung erforderliche Racemisierung, welche bei den niederen .Homologen der Arylaminoäthanolreihe glatt verläuft, bei Verbindungen mit zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen versagt. Nach dem in der Patentschrift 505 460 angegebenen Verfahren werden Salze von optisch aktiver Weinsäure mit racemischen Aminoketonen hydriert und dann gespalten. ■ Auch hierbei entsteht der nicht verwertbare, wenig wirksame Anteil des Aminoalkohols als Nebenprodukt. Auch gemäß dem Verfahren der Patentschrift 585 164 gelingt keine restlose Überführung von racemischen i-Aryl-2-aminoi-propanolen in die entsprechenden optisch aktiven Verbindungen, da gemäß dieser Patentschrift lediglich die Überführung von optisch aktiven Ephedrinen in die entgegengesetzt drehenden Pseudoephedrine möglich ist.

Es wurde nun gefunden, daß man diesen Nachteil vermeiden kann, wenn man i-Aryl-2-amino-i-propanone mit optisch aktiven Säuren in ihre Antipoden spaltet und letztere der Hydrierung unterwirft, wobei, wie festgestellt wurde, die entstehenden Aminoalkohole den gleichen Drehungssinn zeigen wie die verwendeten optisch aktiven Aminoketone. Der bei der Spaltung in die optisch aktiven Anteile als Nebenprodukt anfallende und pharmazeutisch weniger wertvolle zweite Antipode läßt sich durch Behandlung mit verdünnten Säuren glatt racemisieren und dadurch wieder ^Is Ausgangsstoff verwenden. Durch optische Spaltung des Racemats von ι -Phenyl-2-methylamino-i -propanon vermittelst optisch aktiver Säuren, wie Mandelsäure u. a. erhält man in guter Ausbeute das /- und d-1-Phenyl-2-methylamino-1-propanon. Unterwirft man nun die /-Verbindung der katalytischen Hydrierung, so erhält man das ι-Phenyl-2-methylamino-1-propanöl in der 50· i-Eorm, welches mit der unter dem Namen Ephedrin bekannten Verbindung übereinstimmt. Das bei der optischen Spaltung als Nebenprodukt entstehende d-i-Phenyl-2-methylamino-1-propanon läßt sich mit verdünnten Säuren leicht racemisieren und somit wieder zur Darstellung des /-i-Phenyl-2-methylamino-i-propanols verwenden. _Es gelingt somit, ausgehend von Racematen der Aminoketone, diese auf verhältnismäßig einfache Weise und in hoher Ausbeute in die entsprechenden optisch aktiven Aminoalkohole

*) Von dem Patentsucher sind als die Erfinder angegeben worden:

Dr. Max Bockmühl und Dr. Günther Gorr in Frankfurt a. M.-Höchst,

überzuführen. Das Verfahren läßt sich sowohl auf die Alkylaminoketone als auch auf ihre Nor-Verbindungen anwenden. Mit gleichem Erfolge ist das Verfahren auf die im Phenylkern hydroxylierten Abkömmlinge anwendbar.

Beispiele

i. 163 g d, i-i-Phenyl-2-methylammo-i-propanon und 152 g /-Mandelsäure werden in 1,631 heißem Essigester gelöst. Das nach ein- bis zweitägigem Stehen in fast quantitativer Ausbeute ausgeschiedene /-mandelsäure Z-i-Phen3^rl-2-methylamino-i-propanon wird aus Essigester umkristallisiert, in Wasser gelöst und in Gegenwart von fein verteiltem Palladium hydriert. Aus der vom Katalysator befreiten Lösung wird die Base mit Natronlauge freigemacht und mit Äther aufgenommen. Das sich beim Versetzen des entwässerten Ätherauszuges mit alkoholischer Salzsäure abscheidende salzsaure /-i-Phenyl-2-methylamino-i-propanol schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 215 bis 216° und zeigt eine spezifische Drehung von —35°. Den vereinigten Mutterlaugen der beiden Kristallisationen des /-mandelsauren /-i-Phenyl-2-methylamino-i-propanon wird die darin enthaltene d-Base durch Ausschütteln mit einem Überschuß von verdünnter Salzsäure entzogen, wobei Racemisierung erfolgt. Die racemisierte Base wird mit Natronlauge freigemacht und mit Essigester aufgenommen. Sie wird erneut der beschriebenen Spaltung und Reduktion unterworfen. Die Reduktion der i-Aryl-2-aminopropanonekann auch auf nichtkatalytischem Wege, beispielsweise durch Reduktion mit Aluminiumamalgam, durchgeführt werden.

2. 184 g d, /-i-Phenyl-2-aminopropanonhydrochlorid und 152 g d-Mandelsäure werden in 11 heißer η-Natronlauge gelöst. Das sich nach ein- bis zweitägigem Stehen abscheidende d_:mandelsaure /-i-Phenyl-2-aminoi-propanon wird zweimal aus Wasser um-· , kristallisiert, in Wasser gelöst und in Gegenwart von fein verteiltem Palladium hydriert. Die Weiterverarbeitung geschieht wie in Beispiel ι angegeben. Das erhaltene salzsaure Z-i-Phenyl-2-amino-l-propanol schmilzt bei 170 bis 171 ° und zeigt eine spezifische Drehung von — 32 °.

3. 181 g d, Z-i-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-aminoi-propanon und 183 g d-Methyläthermandelsäure werden in 1,831 heißem Wasser gelöst. Das sich beim Erkalten in fast quantitativer Ausbeute abscheidende d-methyläthermandelsaure l-i - (3', 4'-Dioxyphenyl) -2-aminoi-propanon wird aus Wasser umkristallisiert, in Wasser gelöst und in Gegenwart von fein verteiltem Platin hydriert. Beim Versetzen der vom Katalysator befreiten Lösung mit Ammoniak scheidet sich das ?-i-(3', 4'-Dioxyphenyl)-2-amino-i-propanol ab. Es zersetzt sich bei etwa 220 ° und zeigt in salzsaurer Lösung eine spezifische Drehung von—33 °. V 4- 163 g d, /-i-Phenyl-2-methylaminoi-propanon und 200 g d-Camphersäure werden in einer Mischung von 100 ecm Alkohol und 600 ecm Äther gelöst. Der nach kurzer Zeit zu einem dicken Kristallbrei erstarrende Ansatz wird mit weiteren 400 ecm Äther versetzt. Nach einigen Stunden wird abgesaugt. Es werden 288 .g d-camphersaures d-Phenyl-2-methylamino-i-propanon erhalten. Diese über Erwarten hohen Ausbeuten werden dadurch veranlaßt, daß sich das zunächst in Lösung bleibende saure-d-camphersaure / -1 - Phenyl - 2 - methylamifiopropanon schon beim Stehen in Lösung zum sauren d-camphersauren d, Z-i-Phenyl-2-methylamino-i-propanon racemisiert, so daß die Spaltung zum leicht kristallisierenden und dann beständigen sauren d-camphersauren d-i-Phenyl-2-methylamino-i-propanon neu einsetzen kann. So wird eine praktisch restlose Überführung der Racembase in die Rechtsbase erreicht. Beim Hydrieren des aus dem abgeschiedenen Salz in Freiheit gesetzten d-i-Phenyl-2-methylamino-i-propanons wird in fast quantitativer Ausbeute d-i-Phenyl-2-methylamino-i-propanol erhalten. Es schmilzt nach Reinigung über das Hydrochlorid bei 39 ° und zeigt in salzsaurer Lösung eine spezifische Drehung von + 34°.

5. 150 g d,/-i-Phenyl-2-methylaminoi-propanon und 200 g /-Camphersäure werden in einer Mischung von 50 ecm Alkohol und 500 ecm Äther gelöst. Der nach kurzer Zeit zu einem dicken Kristallbrei erstarrende Ansatz wird mit weiteren 1000 ecm Äther versetzt. Nach einigen Stunden wird abgesaugt. Es werden 325 g Z-camphersaures /-i-Phenyl-2-methylamino-i-propanon erhalten. Beim Hydrieren des aus dem abgeschiedenen Salz in Freiheit gesetzten /-i-Phenyl-2-methylamino-i-propanon wird in fast quantitativer Ausbeute Z-i-Phenyl-2-methylam.ino-i-propanol erhalten.

6. 177 g d, I-1 - Phenyl - 2 - äthylaminoi-propanon und· 152 g /-Mandelsäure werden no in 760 ecm heißem Aceton gelöst. Das sich beim Erkalten abscheidende /-mandelsaure Z-i-Phenyl-2-äthylamino-i-propanon wird aus Aceton umkristallisiert. Die aus dem so gereinigten Salz mit Natronlauge freigemachte Base wird in Alkohol gelöst und in Gegenwart von fein verteiltem Palladium hydriert. Die vom Katalysator befreite Lösung wird verdampft und der hinterbleibende Rückstand in ätherischer Lösung ^mittels gasförmiger Salzsäure in das Z-i-Phenyl-2-äthylaminoi-propanolchlorhydrat übergeführt. Letzteres

schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 220 ° und zeigt eine spezifische Drehung von —24,5°.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Darstellung von optisch aktiven i-Aryl-2-amino-i-propanolen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Racemverbindungen von 1 -Aryl-2-amino-i-propanonen, in denen Aryl für einen Junsubstituierten od^r durch eine bzw. zwei Hydroxylgruppeftjsubstituierten Phenylkern steht, vermittsjPi}©ptisch aktiver Säuren spaltet und die*erhalt£nen optisch aktiven Anteile hydriert bzw. die physiologisch weniger wirksamen Anteile racemisiert, erneut optisch spaltet und hydriert.