DE2758954A1 - Verfahren zur morphin/apomorphin- umlagerung - Google Patents

Verfahren zur morphin/apomorphin- umlagerung

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DE2758954A1 DE19772758954 DE2758954A DE2758954A1 DE 2758954 A1 DE2758954 A1 DE 2758954A1 DE 19772758954 DE19772758954 DE 19772758954 DE 2758954 A DE2758954 A DE 2758954A DE 2758954 A1 DE2758954 A1 DE 2758954A1
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Edward David Parady
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Description

Sterling Drug Inc., New York, V.St.A. Verfahren zur Morphin/Apomorphln-Umlagerung Beschreibung
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Apomorphin und seinen Derivaten durch Umlagerung der entsprechenden Morphinderivate.
Apomorphine sind sehr wertvolle Verbindungen zur Anwendung in der Medizin als Emetika, hypotensive Mittel und ZNS-Stimulantien (US-PS 3 717 643) oder bei der Behandlung von Parkinsonismus (DT-OS 2 154 162). Zwar wurden Apomorphine erfolgreich im Laboratorium hergestellt /vgl. Späth und Hromatka, Ber. 62, 325 (1929); Avenarius und Pschorr, Ber. 62, 321 (1929), deren Anspruch auf eine Ge samt synthese jedoch von Gulland Chejm. and Ind. 16, 774 (1938) in Frage gestellt wurde; Heumeyer et al., J. Med. Chem. 16, 1223 (1973) und Neumayer et al., J. Med. Chem. 16, 1228 (1973)7» jedoch wurde keine der bisherigen Methoden gewerbsmäßig durchführbar, da sie alle mehrere Synthesestufen umfassen und darüberhinaus die Aufspaltung der optischen Isomeren in einigen Stufen der Synthese erforderlich machen. Die klassische Morphin/Apomorphin-Umlagerung bleibt so die am meisten praktizierte Quelle für Apomorphine, da Derivate von natürlich auftretenden Morphinen oder ihren verwandten (z.B. Heroin oder Codein) bequem zugänglich sind, durch einfache chemische Umwandlungen entweder vor oder nach der Umwandlung bequem in Derivate umgewandelt werden können und während der Umlagerung die natürliche sterische Konfiguration des einzigen ursprünglichen Asymmetriezentrums, das bei der Umlagerung nicht zerstört wird, beibehalten.
Es wurde die Verwendung vieler Säuren zur Bewirkung der Umlagerung vom Morphin/Apomorphin-Typ durch Erwärmen des ent-
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sprechenden Morphinderivats mit der Säure beschrieben, einschließlich konzentrierter wässriger Zinkchloridlösungen, /Mayer, Ber. 4, 121-128 (1871) - Apomorphin (eine Ausbeute ist nicht angegeben); Matthiessen et al., Ann. 158, 131-135 (1871) - Apocodein (eine Ausbeute ist nicht angegeben); DT-PS 489 185, Frdl. 16 (II), 2485-2486 (1927-1929) - Apocodein (25 % Ausbeute) und Apomorphinäthyläther (2 % Ausbeute)/, konzentrierte Chlorwasserstoffsäure^Matthiessen et al., Proc. Roy. Soc. (London) B17, 455-462 (1869) - Apomorphin (keine Ausbeute angegeben)/, wasserfreie Oxalsäure /Knorr et al., Ber. 40, 3355-3358 (1907) - Apocodein (keine Ausbeute angegeben); Folkers, J. Am. Chem. Soc. 58, 1814-1815 (1936) Apocodein (12,8 % Ausbeute); Corrodi et al., HeIv. Chim. Acta. 38, 2038-2043 (1955) - Norapocodein (13 % Ausbeute)/, 85 %ige oder 90 %ige Phosphorsäure mit einem durch das Gemisch geleiteten wasserfreien Chlorwasoerstoffstrom /Oparina, Khim. Farm. Prom. 15, 18-19 (1934); USSR-Patent 40 981 (31. Januar 1935); CA. 30, 7285 (1936) - Apomorphin (40-42 %); Hensiak, J. Med. Chem. 8, 557-559 (1965) - N-Allylnorapomorphin (46 % Ausbeute J, 85 %ige Phosphorsäure mit einem durch das Gemisch geleiteten Stickstoffstrom /Koch et al., J. Med. Chem. 11, 977-981 (1968) - Apocodein (20 % Ausbeute), Norapomorphin (13 % Ausbeute), N-Äthylnorapomorphin (36 % Ausbeute), N-Propylnorapomorphin (37 % Ausbeute), N-Propargylnorapomorphin (20 % Ausbeute), N-Cyclopropylmethylnorapomorphin (33 % Ausbeute), N-Benzylnorapomorphin (37 % Ausbeute), N-Phenäthylnorapomorphin (16 % Ausbeute)/, wässrige Methaphosphorsäure /^'glacial phosphoric acid" (HPO5)n - vgl. Merck-Index, 8. Auflage, S. 8247 /Wright, J. Chem. Soc. 25» 652-657 (1872) - Apomorphin (0,6 % Ausbeute)/ und Methaphosphorsäure /''glacial phosphoric acid", Small et al., J. Org. Chem., 5, 334-349 (1940) - Apocodein (30 % Ausbeute)./.
überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Apomorphine,wie Apomorphin selbst oder Apocodein oder Norapomorphinderivate
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in wesentlich verbesserter Ausbeute im Vergleich mit den bekannten Verfahren hergestellt werden kann, wenn man ein entsprechendes Morphin oder Normorphin-Derivat mit wasserfreier Orthophosphorsäure (EUPO^) unter einem partiellen Vakuum bzw. Teilvakuum erwärmt.
Eine bevorzugte Gruppe von Apomorphinen und Ro-Norapomorphinen, die erfindungsgemäß hergestellt werden, sind solche der Formel I
OH
worin R1 Wasserstoff oder niedrig-Alkyl ist; und R2 Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl, niedrig-Alkinyl, Rienylniedrig-alkyl oder Cycloalkyl-niedrig-alkyl ist, die hergestellt werden durch Umlagerung von Morphinderivaten der Formel II
worin R^ und Rp die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen. Eine besonders bevorzugte Gruppe von Apomorphinen
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und Hp-Norapomorphinen, die durch das vorliegende Verfahren hergestellt werden, sind solche der Formel I, worin R^ Wasserstoff oder niedrig-Alkyl ist, und R2 niedrig-Alkyl oder Phenyl-niedrig-alkyl darstellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch Erwärmen der Verbindungen der Formel II in wasserfreier Orthophosphorsäure (Η,ΡΟ^,) auf eine Temperatur im Bereich von etwa 125 bis 14-O0C unter einem partiellen Vakuum durchgeführt. Während die praktizierbare untere Grenze des Arbeitsdrucks,die verwendet werden kann, nicht genau zu definieren ist, sollten der Druck und die Temperatur derart liegen, daß die Phosphorsäure im Verlauf der Reaktion nicht verdampft wird. In der Praxis hat sich gezeigt, daß ein Vakuum aus der Wasserstrahlpumpe (d.h. etwa 9 bis 20 mmHg) gut geeignet ist. In einigen Fällen kann das Reaktionsgemisch in den ersten Reaktionsminuten schäumen; ein derartiges Schäumen steuert man am besten durch leichtes Erhöhen des Druckes, bis das Schäumen ausbleibt. So kann es nötig sein, Drücke bis zu etwa 50 oder 60 mmHg in den ersten Reaktionsminuten anzuwenden. Die Umlagerung ist gewöhnlich in etwa 12 bis 25 Minuten beendet und es ist vorteilhaft, die Reaktion zu beenden und das Produkt aufzuarbeiten, sobald die Umlagerung vollständig ist. Den Verlauf der Reaktion verfolgt man bequem durch Dünnschichtchromatographie und da die Reaktionsprodukte alle bekannt sind, können sie identifiziert werden beispielsweise durch Vergleich ihrer Schmelzpunkte mit den bekannten Schmelzpunkten der Verbindungen oder durch Mischschmelzpunkt-Be Stimmungen.
Der hier verwendete Ausdruck niedrig-Alkyl bedeutet eine gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann und 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck umfaßt so beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Amyl.
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Der Ausdruck niedrig-Alkenyl bedeutet einen ungesättigten Best mit einer Doppelbindung, der geradkettig oder verzweigt sein kann und 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck umfaßt so beispielsweise l-(2-Propenyl), 1-(2-Methyl-2-propenyl), 1-(3-Methyl-2-butenyl) oder 1-(2-Butenyl).
Der Ausdruck niedrig-Alkinyl bedeutet einen ungesättigten Best mit einer Dreifachbindung, der geradkettig oder verzweigt sein kann und 3 bis 5 Kohlenstoffatome enthält. Der Ausdruck umfaßt so beispielsweise 1-(2-Propinyl)t 1-(2-Methyl-2-propinyl), 1-(3-Methyl-2-butinyl) oder 1-(2-Butinyl).
Der Ausdruck Cycloalkyl bedeutet eine gesättigte carbocyclische Gruppe mit 3 bis 6 Bingkohlenstoffatomen, wie beispielsweise veranschaulicht durch Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Methylcyclobutyl oder ^-Äthylcyclohexyl.
Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung. Beispiel
Eine Beihe von Morphin/Apomorphin-umlagerungen wurde unter fünf Ansätzen von Verfahrensbedingungen durchgeführt, die derart entworfen waren, daß die erhaltenen Ausbeuten unter den erfindungsgemäßen Bedingungen (Bedingung D) entweder im Vergleich mit Bedingungen gemäß den Stand der Technik (Bedingung A - Koch et el.) oder unter Bedingungen durchgeführt wurden, die dazu dienten, die Wirkung anderer einzelner Reaktionsparameter, wie der Natur der verwendeten Säure (Bedingung B) oder Kombinationen von Reaktionsparametern, wie die Verwendung von Stickstoff, einem Vakuum oder von wasserfreier, etwa 85 £iger Phosphorsäure (Bedingungen C und E).
Es wurden folgende Beaktionsbedingungen eingehalten:
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Bedingung A:
Das Ausgangsmaterial wurde mit 85 %iger Orthophosphorsäure erwärmt, wobei ein Stickstoffstrom durch das Gemisch geblasen wurde.
Bedingung B:
Das Ausgangsmaterial wurde mit 85 %iger Orthophosphorsäure unter einem Wasserstrahlvakuum erwärmt.
Bedingung C:
Die 85 %ige Orthophosphorsäure wurde beim Erwärmen mit Stickstoff gespült bzw. eingespült und die Umlagerung wurde anschließend durch Erwärmen unter Anwendung eines Wasserstrahlvakuums durchgeführt.
Bedingung D:
Das Ausgangsmaterial wurde mit wasserfreier Orthophosphorsäure unter einem Wasserstrahlvakuum erwärmt.
Bedingung E:
Das Ausgangsmaterial wurde mit wasserfreier Orthophosphorsäure erwärmt, wobei ein Stickstoffstrom durch das Gemisch geleitet wurde.
In jedem Fall wurde das Ausgangsmaterial zu der Phosphorsäure gefügt, nachdem diese auf 700C erwärmt worden war. War die Reaktion beendet, was in jedem Falle durch das Dünnschichtchromatogramm angezeigt wurde, so wurde jedes Reaktionsgemisch unter Anwendung eines Standardverfahrens aufgearbeitet, das im folgenden beschrieben wird: das Reaktionsgemisch wurde in 600 ml Eiswasser gegossen und über Nacht stehengelassen. Das Gemisch wurde dann 15 Minuten lang zum Sieden erwärmt, schließlich gekühlt und langsam in 650 ml gesättigte Salzlösung gegossen. Die wässrige Schicht wurde von dem gebildeten gummi-
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artigen Produkt abgetrennt und das gummiartige Produkt wurde in 400 ml Wasser gelöst und durch Zusatz von Natriumsulfit basisch gemacht. Bas Gemisch wurde anschließend mit Isopropylacetat extrahiert, die organische Lösung wurde filtriert, über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet und anschließend mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert. Das Hydrochloridsalz, das sich so bildete, wurde gewonnen, aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert, durch seinen Schmelzpunkt identifiziert und gewogen. Die erhaltenen Ergebnisse, ausgedrückt als prozentuale Ausbeute, sind in den folgenden Tabellen aufgeführt, worin auch die angewendeten Reaktionsbedingungen, d.h. die Bedingungen A, B, C, D oder E und die Maximaltemperatur sowie die Gesamterwärmungszeit angegeben sind.
In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse für eine Reihe von Ansätzen der N-Propylnormorphin-Ümlagerung zu N-Propylnorapomorphin aufgeführt. Das Produkt wurde in jedem Falle -aus n-Butanol umkristallisiert.
Ansatz Bedingung Maximaltemperatur (0C)/ % Ausbeute
Zeit (Min.) 		49,0
1 A 142/41 50,8
2 A 142/38 39,2
3 A 145/75 21,7
A 142/44 33,0
5 A 142/45 30,1
6 A 1*3/55 33,9
7 A 148/50 13,2
8 A 145/50 33,9
9 A 145/40 9,4
10-1 A 146/43 (e)
10-2 A 145/40
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Ansatz Bedingung Maximaltemperatur ("C)/ % Ausbeute
Zeit (Min.)
11 A N.A. (b) 15,4
12 A 145/20 24,1
13 A 145/25 16,3
14 A 140/18
durchschnittliche Ausbeute 28,1
1 B 140/25 32,1
2 B 130/13 28,3
durchschnittliche Ausbeute 30,2
1 C 130/10 41,6
CVJ C 130/13 42,5
durchschnittliche Ausbeute 42,1
1 D 130/15 53,5
2 D 128/13 40,6
3 D 132/13 46,8
4 D 132/17 43,6
5 D 134/15 50,1
6 D 130/15 39,3
7 D 130/15 48,6
8 D 128/16 49,1
9 D 13O/15 58,6
10 D 130/15 51,1
durchschnittliche Ausbeute (c) 48,1
1 £ 150/25 22,6
2 £ 150/25 21,8
durchschnittliche Ausbeute 22,2
(a) zwei Ansätze. Die Ausbeute basiert auf den vereinten Produkten.
(b) nicht erhältlich.
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(c) Enthält nicht zwei Ansätze, in denen die Produkte in von dem Standardverfahren völlig unterschiedlicher Weise aufgearbeitet wurden, wobei atypische Ausbeuten von 30,2 % bzw. 23,6 % erhalten wurden.
Die für die Umlagerung von Codein in Apomorphin erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Das Produkt wurde in jedem Falle aus Wasser umkristallisiert.
Ansatz Bedingung Maximaltemperatur (0C)/ %
Zeit (Min.)		 Ausbeute
1 A 145/45 19,7
2 A 145Λ5 17,2
3 A 140/40 16,3
durchschnittliche Ausbeute 18,4
1 D 140/20 59,2
2 D 140/25 70,5
durchschnittliche Ausbeute 64,9
Die bei der Umlagerung von Morphin in Apomorphin erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Die Produkte wurden in jedem Falle aus Isopropylacetat/Diäthyläther umkristallisiert.
Ansatz Bedingung Maximaltemperatur (0C)/ % Ausbeute
Zeit (Min.)
1 A 140/45 Ausbeute 10,9
2 A 140/45 14,0
durchschnittliche 12,0
1 D 130/14 Ausbeute 58,4
2 D 130/15 54,6
durchschnittliche 56 ,·>
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In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse der Umlagerung von N-Phenäthylnormorphin in N-Phenäthylnorapomorphin aufgeführt. Die Produkte wurden in jedem Falle aus Isopropylacetat/Diäthyläther umkristallisiert.
Ansatz Bedingung Maximaltemperatur ("C)/ 9 & Ausbeute
Zeit (Min.)
1 A 158/45 25,4
2 A 158/45 22,9
durchschnittliche Ausbeute 24,2
1 D 150/15 64,0
2 D 130/15 68,0
durchschnittliche Ausbeute 66,0
1 E 150/40 53,0
2 E N.A. 61,0
5-1 JE(a) 150/25 35,6
5-2 E 150/25
durchschnittliche Ausbeute 49,9
Die Ergebnisse zeigen, daß unter den erfindungsgemäßen Bedingungen, d.h. der Reaktion unter den Bedingungen D, die bei der Morphin/Apomorphin-Umlagerung erhaltene Ausbeute für eine Vielzahl von Morphinderivaten im Bereich von etwa 48 bis 66 % liegt. Im Gegensatz hierzu ergeben die Bedingungen gemäß dem Stand der Technik (d.h. Bedingung A Koch et al.) Ausbeuten im Bereich von 12 bis 28 %.
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Claims (1)

  1. Dr. F. Zumstein sen. - Cr. E. Ass.nanr. - Cr. R. Koenigsbarger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Gip-.-lnc·. F Klin«jseisen - Dr. F. Zumstein jun.
    PATENTANWÄLTE
    80OO München 2 ■ BrtkunaussUaOe 4 - Telefon Semmel Nr. 23 S3 41 - Telegramme Zumpat - Telex S 29979
    UV:
    D.N. 7256A 12/DE
    Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung eines Apomorphins oder N-substituierten Norapomorphinderivats durch Erwärmen eines entsprechenden Morphins oder N-substituierten Normorphinderivats in Anwesenheit einer Säure, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit wasserfreier Orthophosphorsäure unter einem Teilvakuum durchführt.
    2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur von 125-14-O0C durchführt.
    5* Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei einem Druck von 9 bis 20 mmHg durchführt.
    4y Verfahren gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I
    OH
    8098287073d
    aus einer Verbindung der Formel II
    herstellt, worin R Wasserstoff oder niedrig-Alkyl ist und Rp Wasserstoff, niedrig-Alkyl, niedrig-Alkenyl, niedrig-Alkinyl, Phenyl-niedrig-alkyl oder Cycloalkylniedrig-alkyl ist.
    5· Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Propylnorapomorphin aus N-Propylnormorphin herstellt.
    6. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Apocodein aus Codein herstellt.
    7. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Apomorphin aus Morphin herstellt.
    8. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man N-Phenäthylnorapomorphin aus N-Fhenäthylnormorphin herstellt.
    809828/07 3 9
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EP0040074A1 (de) * 1980-05-08 1981-11-18 Northeastern University N-Substituierte Aporphine und ihre Verwendung in einem Verfahren zur Bewirkung von Brechreizen, beziehungsweise Beherrschung von Psychosen
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AU3101377A (en) 1979-06-07
CA1092122A (en) 1980-12-23
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