DE883153C

DE883153C - Verfahren zur Herstellung von Dihydroderivaten der sympathikolytisch wirkenden natuerlichen und synthetischen Mutterkornalkaloide

Info

Publication number: DE883153C
Application number: DES4455D
Authority: DE
Inventors: Albert Dr Hofmann; Arthur Dr Stoll
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1940-04-20
Filing date: 1941-04-05
Publication date: 1953-07-16

Description

Verfahren zur Herstellung von Dihydroderivaten der sympathikolytisch wirkenden natürlichen und synthetischen Mutterkornalkaloide In seiner Untersuchung über die Alkaloide des Mutterkorns (Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd.65, S.5:57 [i93,29) gibt A. Soltys an, daß Reduktionsversuche der vier Mutterkornalkaloiden Ergotamin, Ergotaminin, Ergotoxin und Ergotinin mit Palladium als Katalysator negativ verlaufen seien. W. A. Jacobs und L. C. Craig (J. Biol. Chem., Bd. ro8, S. 595 [I9351 sowie weitere Publikationen) unterwarfen einzelne Mutterkornalkaloi@de der Einwirkung von Natrium in siedendem Butylalkohol. Dabei trat aber neben der Reduktion eine vollständige Aufspaltung des Moleküls in die einzelnen Bestandteile ein. Die gleichen Autoren berichten später über Versuche zur Reduktion von Ergotoxin, Ergotinin, Ergotamin und Ergotaminin in Eisessiglösung mit Wasserstoff und Platinoxydkatalysator (J. Biol. Chem., Bd. 1(r15, S. 227 [.i936]). Die Reduktionen verliefen aber nicht glatt. Die Lösungen färbten sich purpurblau, und die Wasserstoffaufnahme kam nicht zum Stillstand. Die Hydrierungen wurden willkürlich unterbrochen, wenn 1,6 bis 2 Mol Wasserstoff verbraucht worden waren. Die Hydrierungsprodukte waren jedoch amorph. In keinem Fall ließ sich ein kristallisiertes, definiertes Hydrierungsprodukt isolieren. Nach dem gleichen Verfahren haben Jaco b s und C r ai g auch Ergometrin hydriert; wobei ihnen die Isolierung von kristallisiertem Dihydroergometrin gelang (J. Biol. Chem., B.d. 113, S. 76-7 Eia936]., ferner amerikanische Patentschrift 2 o86 559) a Eräometri.n nimmt,aber nicht nur chemisch unter den Mutterlcornallca!foi(den eine Sonderstellung ein, indem es ein viel kleineres-Molekulargewicht besitzt als die übrigen Alkaloide, sondern es unterscheidet sich von den hochmolekularen Mutterkornalkal@oiden auch dadurch, daß ihm keine sympathikolytische Wirksamkeit zukommt.
Es ist zwar in der amerikanischen Patentschrift,z o86 559 behauptet worden, es gelinge nach dem darin beschriebenen Verfahren, Alkaloide, wie Ergotoxin und Ergotamin, zu hydrieren. Diese Angaben sind aber unrichtig, da beim Arbeiten nach dem Verfahren dieser Patentschrift amorphe-Hydrierungspro-dwkte entstehen _.
Es wurde nun gefunden, daß man Dihydroderivate von sympathikolytisch wirksamen natürlichen und synthetischen Mutterkornalkaloiden dadurch herstellen kann, daß man diese Alkaloide bzw. deren Salze in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und eines Lösungsmittels, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, mit Wasserstoff unter Druck behandelt. _ Als sympathikolytisch wirksame Verbindungen von Lysergsäure kann -man die natürlichen und synthetischen Lysergsäureamide oder deren Salze in Form ihrer optisch aktiven Derivate oder als Racemate oder als Mischungen verschiedener Amide, wie Z., B. Ergotarnin, Ergotoxi:n, Ergocristin, Ergosin, Ergotaminin, Ergotinin, Sensibamin :usw. und Lysergsäurebutanolami.d, Lyserg= säurepropanolamid, Lysergsäure-p-oxyphenyläthylamid, Lysergsäurenorephedri:d, Lysergsäureami,d :des asymm.-Diäthyläthylendiaminis, Lysergsäurediäthylamid, Lvsergsäureanili.d-usw.verwenden.
Als Katalysatoren kann man die üblichen Hydrierungskatalysatoren, z. B. Nickel, Kupfer, Chrom, Palladium, - Platin usw., verwenden; wobei es sich gezeigt hat, :daß Palladium, wie z. B. Palladiummohr, auf Bariumsulfat oder einem anderen Träger niedergeschlagenes -Palladium oder kolloidales Palladium zur Durchführung des vorliegenden Verfahnens besonders geeignet ist.
Die von Soltys durchgeführten erfolglosen Hydrierungsversuche mit Palladium als Katalysator wurden unter gewöhnlichem Druck und kaumternperatuT vorgenommen. -Demgegenüber arbeitet man nach :dem vorliegenden Verfahren unter Druck und v orteilhafterweise auch bei- erhöhter Temperatur, Wendet- man-,dabei Wasserstoff unter Druck an, gegebenenfalls ü-nter-gleichgeitiger Steigerung der Temperatur, dann findet ,unter dem Einfiuß der äbengenannten Katalysatoren selektiv Absättigung nur einer Dopp..elbindungg- statt. Die Hydrierung bleibt bei-der@ihydrostufe s@ehert,_ und man-gelangt zu izristallisierten, einheitlichen Verbindungen. Man arbeitet z. B. bei einem Wasserstoffdruck von 2o. at und-- einer-.: Temperatur von 50'°.- Man 'kann - al)er auch init: dem Druck -höher, gehen, z. B. 8o at; und dafür mit der Temperatur bei- 25' bleiben oder bei ro at und 8ci° arbeiten.
Die Durchführung der Hydrierung wird in Gegenwart eines Lösungsmittels oder eines Gemisches von Lösungsmitteln vorgenommen, wobei als solche Wasser, Alkohole, Äther, Kohlenwasserstoffe usw. verwendet werden können.
Für die Erlangung eines einheitlichen Reduktionsproduktes ist es aber notwendig, ein Lösungsmittel zu wählen, in dem sich die Mutterkornalkaloide nicht oder nur sehr langsam umlagern, in dem also z. B. Ergotamin als solches erhalten bleibt und nicht teilweise in Ergotaminin übergeht. Da hydroxylhaltige Verbindungen, z. B. Alkohole, Eisessig, einerseits wohl gute Lösungsmittel für die Mutterkornalkaloide sind, aber die Umlagerung begünstigen, andererseits Kohlenwasserstoffe wohl wenig umlagernd wirken, aber schlecht lösen, ist die Auswahl nicht sehr groß. Für alle Mutterkornalkaloi,de eignet sich vorzüglich z. B. Dioxan, in welchem die Alkaloide leicht löslich sind und das wenig umlagernd wirkt. Gegebenenfalls können die Alkaloide auch in Form geeigneter Salze reduziert werden, wobei man bei der Aufarbeitung der Hydrieransätze direkt zu den meist gut kristallieren.den Salzen der Dihy droalkaloide gelangt.
Die nach dem vorliegenden Verfahren darstellbaren neuen Dihydroverbindungen der Mutterkornalkaloide weisen gegenüber den stärker ungesättigten natürlichen Alkaloiden wertvolle Veränderungen in ihren chemischen und pharmakologischen Eigenschaften auf. Während die für die Mutterkornalkaloi,de charakteristischen Farbreaktionen, z. B. nach Keller oder van Urk, unverändert erhalten geblieben sind, ist die intensive, schön violettblaue Fluoreszenzfarbe, welche Lösungen von Mutterkornalkaloiden im ultravioletten Licht zeigen, einer ganz schwachen, blaßblauen Fluoreszenzfarbe gewichen. Die Dihydroalkaloide sind viel weniger lichtempfindlich als die. natürlichen Verbindungen. In reinem Zustand sind es vollkommen farblose Verbindungen, welche lange Zeit dem Licht ausgesetzt werden können, ohne dabei der Zersetzung anheimzufallen, während sich die natürlichen Mutterkornalkaloi-de bekanntlich am Licht bald verfärben. Auch gegenüber chemischen Agenzien sind die Dihydroverbindungen stabiler als die natürlichen Alkaloi-de. Lösungen,der letzteren in Säuren oder Basen färben sich schon nachkurzer Zeit dunkel, wobei sich immer bald ein Gleichgewicht -zwischeii Lysergsäure- und Isolysergsäurederivat einstellt. Saure oder älkalische- Lösungen der Dihydroälkaloi:de hingegen bleiben sehr lange farblos; selbst wenn sie dem Licht und dem Sauerstoff der Luft ausgesetzt sind'. Eine LTmlägerung gis. der Lysergsäurereihe_in die Isolygergsäu,rere,ihe tritt nicht mehr ein,-was vor allem deshalb wert-Voll .ist, weil die Alkaloide der Isolysergsäurereihe (Ergotaminin,' Ergotinin usw.) pharmakologisch viel schwächer wirksam Sind' als die Alkaloide der, Lysergsäurereihe _-(Ergotamin, Ergotoxin usw.). Die. Dihv@droalkaloide geben mit anorganischen oder organischen: Säuren. stabile, gut kristallisierte Salze, die je nach der Art des Säurerestes in Wasser beträchtlich löslich sind.
Pharmakologisch unterscheiden sich die Dihydroverbindungen von den natürlichen Alkaloiden dadurch, daß die ersteren praktisch keine W:irksamlzeit m:°lir auf den Uterus besitzen, während die _vmpathikolytische Wirkung erhalten geblieben ist.
Von dem Dihydroergotocin, welches nach (lern Verfahren der amerikanischen Patentschrift 2 o86 559 hergestellt «-erden kann undwelc hes vollkommen unwirksam ist, unterscheiden sich die Diliv<iroverbindungen gemäß vorliegendem Verfahnen durch eine verstärkte Wirkung auf den Svnipathikus, -,veshalb sie überäus wertvolle Heilmittel darstellen. Beispiel i 1o g Ergotamin-Aceton-Verbindung, in 15o ceni Dioxan gelöst, werden unter Zusatz von 5 g Palladiuniinolir in :einem heizbaren Schüttelautoklav mit mit Wasserstoff von 20 at vorerst .f Stunden hei 2o' geschüttelt. Dann steigert man die Temperatur auf 6o°, wobei .der Druck auf etwa =6 at steigt, und schüttelt d weitere Stunden bei dieser Temperatur.
Nach dem Erkalten wird wie üblich aufgearbeitet. Der größte Teil des Dihydroergotamins ist auskristallisiert. Man nutscht die Kristalle mitsamt dem Katalvsator unter Nachwaschen mit etwas Dioxan ab. Die auskristallisierte, praktisch reine Verbindung wird durch Aufnehmen mit einem Gemisch von 3 Teilen Chloroform und i Teil Alkohol, worin Diliydroergotamin leicht löslich ist, vorn Katalysator abgetrennt. Der Rückstand der Chloroforin-Alkohol-Lösung, ungefähr 8 g, wird durch Lösen in der zehnfachen Menge Aceton und Verdünnen mit i Teil Wasser umkristallisiert. Aus 9o%igem Aceton kristallisiert Dihydroergotamin in den gleichen, rechtwinklig begrenzten prächtigen Platten wie Ergotamin, die gleichfalls 2 Mol \ceton-Wasser enthalten. Ausbeute an reinem Diliyd:roergotainin- Aceton-Kristallisat insgesamt 8,5 bis 9 g. F. = 237 (korr.) unter Zersetzung.
Für die Elementaranalyse wurde die Verbindung im Hochvakuum bei 12o° getrocknet, wobei sie .2o °/o an Gewicht verlor. Für den Austritt von 2 NIol Aceton-Wasser aus Dilivdroergotaminkristallisat berechnet sich ein Gewichtsverlust von 20,70/0.
Die Elernentaranalvse ergab folgende Werte: C67379'/0, 11.6,760/0, N 1i,860/0. Für C.3,3 H37 G,, N, berechnen sich C67,891170, H6,39'/0, \7t12,010/0. Die Bestimmung des optischen Drehvermögens ergab (c = o,6 in Pyridin). L)iliydroergo,taniin ist in Wasser sehr schwer, in Benzol und z@l,lcolioleii mäßig, in Chloroform und Pvridin leicht löslich. Diliydroergotamin gibt mit eisenchloridhaltigem Eisessig und konzentrierter Schwefelsäure die gleiche prächtigblaue F arbreahtion wie Ergotamin. Ebenso ist die Farbreaktion nach vag Urk mit alkoholischer p-Dimethylaminolienzal.dehydlösung in konzentrierter Schwefelsäure unverändert geblieben.
Einstündiges Kochen in methylalkoholischer Lösung verändert die Verbindung in keiner Weise, während Ergotamin durch .diese Behandlung zum größten Teil in Ergotaminin umgelagert wird.
Mit anorganischen und organischen Säuren bildet Dihydroergotamin beständige, schön kristallisierende Salze, die je nach dem Säurerest in .`Wasser mehr oder weniger löslich sind. Das neutrale Dihydroergotamintartrat kristallisiert aus 95%igem Nlethylallcohol in prächtigen, wasserklaren sechsseitigen Platten, die bei 2o5° (korr.) unter Zersetzung schmelzen. Das Dihy droergotaminmethansulfonat, welches eine beträchtliche Wasserlöslichkeit besitzt, kristallisiert aus 95%igem Äthanol in rechtwinklig abgeschnittenen, bei 233° (korr.) unter Zersetzung schmelzenden Prismen. Beispiel 2 ro g Ergotamintartrat werden in d.oo ccin Dioxan : Wasser (i : i) gelöst und finit 5 g Palladiummohr 2,4 Stunden unter So at Wasserstoffdruck bei 20 bis 2.5° geschüttelt.
Nach dem Abfiltrieren des Katalisators wird die Lösung im -Vakuum abgedampft und der Rückstand aus der fünfzigfachen ':Menge 95%igem 'Metlivlallcohol umkristallisiert. Dabei lassen sich 8 bis 9 g des unter Beispiel i beschriebenen Dihydroergotamintartrats gewinnen. ßeispiel3 io g Ergotoxin werden in 200 ccm Dioxan unter Zusatz von 2o g palla.di.niertem Bariumsulfat Stunden unter io at Wasserstoffdruck bei 8o° geschüttelt.
Die vorn Katalvsator durch Filtration befreite Reduktionslösung wird im Vakuum abgedampft. Falls .der Rückstand infolge ungenügender Einheitlichkeit des Ausgangsmaterials nicht kristallisiert, gelangt man am einfachsten zu reinem, kristallisiertem Dihydroergotoxin, indem man das rohe Reduktionsprodukt in Chloroform gelöst durch eine kurze Säule aus Aluminiumoxyd schickt. Die Verunreinigungen bleiben in der Säule haften, und der Rückstand, des Filtrats kristallisiert jetzt beim Aufnehmen mit heißem Benzol. Ausbeute 6 bis 8 g Dihydroergotoxin. Beim Umkristallisieren aus Benzol werden unregelmäßig begrenzte, zu Drusen vereinigte Kristalle erhalten, die i Mol Kristallbenzol enthalten und die bei 185° (korr.) unter Zersetzung schmelzen.
Die Verbindung ist in Wasser sehr schwer, in :111;chol oder Chloroform leicht löslich. Die Unterschiede zwischen Diliydroergotoxin und Ergotoxin entsprechen denen zwischen Dilivdroergotarniii und Ergotamin. Die Farbreaktionen nach Keller und van ürk sind unverändert. Die Fluoreszenzfarbe im ultravioletten Licht ist praktisch verschwunden.
Die Elementaranalyse ergab folgende Werte: C 68,.r8 %, H 6,.69 %, N.iii,48 0/0.
Für C35 H4105 N5 berechnen sich C 68,70 %, H 6,76 %, N ,i'i,46 %.
Die Bestimmung des optischen Drehvermögens ergab (c = o,6 in Pyridin). Beispiel 4 io g Ergocristin werden in, Zoo ccm Dioxan gelöst und mit 5 g Palladiummohr 4 Stunden unter 3o at Wasserstoffdruck bei 40° geschüttelt.
Die vom Katalysator durch Filtration befreite Lösung wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert.
Ausbeute 7 bis 9 g. Feine verästelte Nadeln, die bei i99° (korr.) unter Zersetzung schmelzen. Dihydroergocristin ist in Wasser sehr schwer, in Chloroform und Alkohol leicht löslich. Die Fluoreszenz im UV-Licht ist praktisch verschwunden. Die Farbreaktionen nach Keller und van Urk sind unverändert. Kochen der Verbindung in Methanol bewirkt keinerlei Umlagerung.
Die Elementaranalyse ergab folgende Werte: C.68,79%, H'6,8604, N ii,4o@0/0. Für C35 H4105 N5 berechnen sich C 568,7o %, H 6,761/o, N .i-i,46%.
Die Bestimmung des optischen Drehvermögens ergab (c = o;6,5 in Pyridin). Beispie15 io g Ergosin werden in Zoo ccm Dioxan gelöst und unter Zusatz von i g Palladiurnkatalysator 4 Stunden unter 5o at Wasserstoffdruck bei 5o° geschüttelt.
Die vom Katalysator befreite Lösung wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Dihydroergosin kristallisiert aus diesem Lösungsmittel in prächtigen zugespitzten Prismen und Polyeiern, die bei 212° (korr.) unter Zersetzung schmelzen. Ausbeute 8 g.
Die Verbindung ist in Wasser sehr schwer, in Alkoholen und in Chloroform leicht löslich. Mit anorganischen oder organischen Säuren gibt sie beständige kristallisierte .Salze. Die typischen Farbreaktionen der Mutterkornalkaloide sind unverändert erhalten geblieben. Beim Kochen in Methanol tritt keine Umlagerung ein.
Die Elementaranalyse ergab folgende Werte: C 65,68 %, H 7,37'/0, N 1,2,1610/0-Für C30 H39 05 N5 berechnen sich C 65,5 3 %, H 7, i @5 0/0, N 122,7 5 0/0.
Die Bestimmung des optischen Drehvermögens ergab (c = o, i 5 in Pyridin). Beispiel 6 io g Ergotamin-Aceton-VerbinKdung werden in 150 ccm Dioxan gelöst und dazu unter Ausschluß von Sauerstoff 6 g im Wasserstoffstrom frisch erhitzter Nickel-Kupfer-Katalysator gegeben. Unter einem Wasserstoffdruck von 30 at schüttelt man bei 80'° 3 Stunden. Nach dem Erkalten wird wie im Beispiel i aufgearbeitet.
Man erhält 8 bis 9 g reine Dhydroergotamin-Aceton-Verbindung mit den im Beispiel @i angegebenen Eigenschaften. Beispiel ? io g Ergotamin-Aceton-Verbindung werden in T5,0 ccm Dioxan unter Zusatz von 39 Platinmohr unter 5o at Wasserstoffdruck 5 Stunden bei 40° geschüttelt.
Nach dem Erkalten wird wie im Beispiel ii aufgearbeitet. Ausbeute 8 bis 9 g reine Di.hydroergotamin-Aceton-Verbindung.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Dihydroderivaten der sympathikolytisch wirkenden natürlichen und synthetischen Mutterkornalkaloide, dadurch gekennzeichnet, daß man diese Alkaloide bzw. deren Salze mit Wasserstoff bei io bis 8o at, gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur, in 'Gegenwart von neutralen Lösungsmitteln, wie Dioxan oder Benzol, und von Katalysatoren, wie Pall.adiummohr, Palladium-Bariumsulfat, Nickel oder Nickel-Kupfer, die bei .gewöhnlichem oder schwach erhöhtem Druck in neutralen Lösungsmitteln auf die Alkaloide nicht hydrierend wirken, behandelt.