DE2207987C3

DE2207987C3 - Lithium-2-thexyl-8-methyl-2-borabicyclo[3.3.1]nonyl-hydrid, ein Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung als stereoselektives Reduktionsmittel

Info

Publication number: DE2207987C3
Application number: DE19722207987
Authority: DE
Inventors: Elias James Corey
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1971-02-22
Filing date: 1972-02-21
Publication date: 1981-10-29
Also published as: DE2207987A1; NL7202167A; CH546753A; JPS5833231B1; GB1376280A; DE2207987B2; FR2127643A5; GB1361946A

Description

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen definierten Gegenstände.

Lithium^-thexyl-S-methyl^-borabicycloß.B.lj-nonyl-hydrid hat folgende Formel:

H CHj

Fehlen eines stereoselektiven Mittels zur Einführung des chiralen (asymmetrischen) Kohlenstoffatoms, das die sek. Alkoholfunktion der Prostaglandine (C-15) als Seitenketten trägt, stark behindert. Dieses chirale Zentrum ist in der nachstehenden Formel für Prostaglandin Ei dargestellt.

(CHj)₆COOH
n-C₅H_M

Die Verwendung der Verbindung gemäß der Erfindung als stereoselektives Reduktionsmittel ist für die Prostaglandinsynthese von Bedeutung.

Die Synthese der Prostaglandine Ei, E2, Fu und F2<* in der optisch aktiven Form wurde von E. J. Corey und Mitarbeiter durchgeführt; vgl. z. B. E. J. Corey u. a., J. Amer. Chem. Soc, Bd. 92,1970, S. 397, und S. 2586. Die Synthesestufen sind besonders durch milde, spezifische Reaktionsbedingungen gekennzeichnet. Ein weilerer Fortschritt in der Prostaglandinforschung war durch das

HO

Beim bekannten Verfahren (vgl. E. J. Corey u. a., J. Amer. Chem. Soc, Bd. 91, 1969, S. 5675) wird unter Verwendung von· Zinkborhydrid als Reduktionsmittel ein Epimerengemisch im Verhältnis von 1 :1 erhalten, wenn das Keton I (ein trans-3-Enolacton) zu dem entsprechenden trans-3-Enol (Alkohol II und 111) reduziert wird. Lediglich eines dieser Epimeren (Alkohol Ιϊ), das Isomere mit S-Konfiguration, eignet sich zur Umwandlung in natürliche Prostaglandine.

O-

2 n-C₅H„

OAC

(Keton I)

OAC

n-C₅H„

OAC

n-CsH,

Die Verbindung gemäß der Erfindung ermöglicht nun ein Verfahren zur stereoselektiven Reduktion des vorstehend aufgeführten Schlüssel-Zwischenproduktes (Keton 1) bei der Synthese von optisch aktiven Prostaglandine^ d. h. sie ermöglicht die stereoselektive Reduktion des trans-l-(2-Carboxymethyl-3-hydroxy-5-acyloxy-cydopentylJ-l-octen-S-on-y-lactons zu dem entsprechenden 3-ol. Hierzu wird das 3-on in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und in inerter Atmosphäre mit mindestens äquimolaren Mengen des erfindungsgemäßen Borhydrids und einer Lewis-Base bei einer Temperatur zwischen etwa —50 und — 150⁰C so lange in Berührung gebracht, bis die Reaktion im wesentlichen beendet ist. Eine Reaktionstemperatur zwischen etwa -78 und -105⁰C ist besonders vorteilhaft. Die Stereoselektivität wird bei niedrigen Temperaturen verstärkt.

Für die Reaktion können eine Reihe von Lewis-Basen verwendet werden, z. B. tertiäre Amine oder andere Protonenakzeptoren, jedoch wird vorzugsweise Hexamethylphosphortriamid verwendet. Die Komponente verhindert mögliche C=C-Reduktionen.

Ein Verhältnis des gewünschten Isomeren mit S-Konfiguration zu dem Isomeren mit R-Konfiguration von 4 :1 wird im Gegensatz zu dem nach bekannten Verfahren erzielten Verhältnis von 1 :1 erhalten.

Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung des Borhydrids gemäß der Erfindung setzt man in an sich bekannter Weise 2-Thexyl-8-methyI-2-borabicyclo[33.1]nonan in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit mindestens einer äquimolaren Menge einer Organolithiumverbindung, die ein /?-ständiges Wasserstoffatom aufweist, bei einer Temperatur von etwa -20 bis +20⁰C so lange um, bis die Reaktion im wesentlichen beendet isL Eine Reaktionstemperalur von O⁰C wird besonders bevorzugt Diese Reaktion besteht in der Hydrierung des Borans mit einem /J-Wassersloffatom, das von einer Organolithiumverbindung geliefert wird, die in der Lage ist, ein solches /?-Wasserstoffalom abzugeben. Es können zahlreiche Organolithiumverbindungen bei dieser Reduktion eingesetzt werden, solange sie in der Lage sind, ein ß-Wasserstoffatom abzugeben, jedoch ist 1-Butyllithium besonders wirksani.

2-Thexyl-8-methyl-2-borabicyclo-[3.3.1]nonan besitzt die Formel II

CII,

Die Herstellung dieser Verbindung Il kann nach den allgemeinen Verfahren von Zweifel und Brown (J. Amer. Chem. Soc, Bd. 85, 1963, S. 2066) und Brown und Pfaffenberger (J. Amer. ChPm. Soc, Bd. 89,1967, S. 5475) jedoch unter Verwendung von d-Limonen erfolgen. Es wurde nun gefunden, daß d,I-Limonen genauso gut geht, und da diese racemische Verbindung leichter zugänglich ist, wird sie vorzugsweise eingesetzt.

Die erfindungsgemäße Verbindung I wird nach folgenden Verfahren aus der Ausgangs verbindung II erhalten:

Die in einem reaktionierlen Lösungsmittel gelöste Verbindung II wird gekühlt und in einem Eisbad in einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff gerührt Anschließend wird eine Lösung von tert-Butyllithium oder einer anderen Organolithiumverbindung mit einem ß-Wasserstoffatom tropfenweise zugesetzt Die Lösung wird eine Stunde bei etwa 0°C gerührt, wobei I erhalten wird. Das Herstellungsverfahren kann in irgendeinem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, jedoch wird ein Gemisch von Tetrahydrofuran und Pentan besonders bevorzugt

ι« Die stereoselektive Reduktion des Ketons I zu den Alkoholen II und III unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung I wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Pentan und in einer inerten Atmosphäre wie

ΐΐ trockenem Stickstoff durchgeführt. Das Lösungsmittel sollte so beschaffen sein, daß es bei der gewählten Reaktionstemperatur flüssig bleibt

Das Keton I wird in der Tetrahydrofuran-Pentan-Lösung in ein Reaktionsgefäß gegeben. Anschließend wird der Lösung eine Lewis-Base wie Hexamethylphosphoramid zugesetzt. Die zugesetzte Menge sollte in einem Molverhältnis von mindestens 1 :1 zu dem Keton I stehen, jedoch sind große Überschüsse bis zu einer 20fachen Menge erlaubt Es können auch andere Lewis-Basen wie tertiäre Amine wirksam in der Reaktion eingesetzt werden. Anschließend wird die erfindungsgemäße Verbindung als Reduktionsmittel, vorzugsweise ebenfalls in einem Molverhällnis zu dem Keton von mindestens 1:1, zugesetzt, und man läßt die

W Reaktion bei etwa -78 bis -105⁰C ablaufen. Bei — 78°C werden brauchbare Mengen des gewünschten Isomeren erhalten; Temperaturen, die wesentlich höher liegen als -78°C, führen jedoch zur Herstellung einer großen Menge des unerwünschten Isomeren mit

Ji R-Konfiguration (\Ikohol III). Temperaturen von -150⁰C können toleriert werden. Wenn die Reaktion im wesentlichen beendet ist, wird das Reaktionsgemisch mit Säure, ζ. B. wässeriger 1 n-HCl, versetzt, mit V/asser verdünnt und mit einem inerten Lösungsmittel, wie z. B.

•κι Äther, extrahiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels und Trocknen ergibt sich eine Ausbeute von > 90% eines Gemisches aus den Alkoholen Π und III in einem Verhältnis von 4:1. Die Alkohole können durch übliche Chromatographie unter Verwendung von Silicagel

« getrennt werden.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Lithium-2-ihexyl-8-methyl-2-boracycIo-[3.3.1 ]-nonylhydrid (I)

Ein mit einem magnetischen Rührstab ausgestatteter 50-ml-Rundkolben wurde verschlossen und in einem

τ; trockenen Stickstoffstrom erhitzt. Anschließend wurde er in einem Bad auf - 10⁰C abgekühlt und danach über einer Stickstoffatmosphäre nach der Ballonmethode gehalten. Eine Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran (25,0 ml, 26,25 mMol) wurde in den Kolben gegeben und

w) 2,3-DimethyI-2-buten (26,25 mMol, 2,20 g, 3,1 ml) wurde im Laufe von 15 Minuten mit einer Injektionsspritze tropfenweise zugesetzt. Die erhaltene homogene Lösung wurde einige Minuten gerührt und war dann gebrauchsfertig.

Die Molarität, die durch Messen des Gases, das sich bei der Zersetzung von gleichen Mengen Tetrahydrofuran — Wasser — Äthylenglycol (1:1:1) entwickelt hatte, bestimmt wurde, betrug 0,931.

In einen 100-ml-Rundkolben, der mit einem magnetischen Rührstab ausgestattet und mit trockenem Stickstoff ausgespült worden war, wurde trockenes Tetrahydrofuran gebracht Der Kolben wurde anschließend gekühlt, und in einem Eishad wurde kräftig gerührt. Anschließend wurden je 10,0 ml der 0,931 molaren Lösungen von Thexylboran und (±) oder d-Limonen in Tetrahydrofuran gleichzeitig und mit der gleichen Geschwindigkeit im Laufe von 50 Minuten mittels einer Zweispritzenpumpe durch identische 10-ml-Spritzen zugesetzt Nach 1 stündigem Rühren bei 0°C war die Lösung für die nächste Reaktionsstufe gebrauchsfertig.

Die Lösung des Borans II (9,31 mMol) wurde in einem Eisbad in einer Atmosphäre trockenen Stickstoffs gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von tert-Butyllithium (9,3 mMol, 4,27 ml) in Pentan im Laufe von 5 Minuten tropfenweise zugesetzt. Es entstand eine vorübergehende kanariengelbe Färbung, die verschwand, wenn ein Tropfen in das Reaktionsgefäß fiel. Die erhaltene farblose homogen» Lösung wurde anschließend, bevor sie verwendet wurde, 1 Stunde bei 0⁰C gerührt. Als Produkt wurde das gewünschte Borhydrid I erhalten.

Das IR-Absorptionsspektrum dieser Lösung zeigte eine breite Absorption mittlerer Intensität bei 4,90 μ (2041 cm-') aufgrund von — B.-H. Trialkylborhydride zeigen eine entsprechende Absorption; vgl. J. Amer. Chem. Soc, Bd. 92, 1970, S. 709, und Ann., Bd. 717, 1968, S.21.

Beispiel 2
(Anwendungsbeispiel)

In einem mit einem magnetischen Rührslab ausgestatteten 25-ml-Rundkolben wurden 111,2 mg r> (0,25 mMol) des Ketons 1 gebracht. Der Kolben wurde dann mit einem Gummi verschlossen, mit trockenem Stickstoff ausgespült und anschließend in einer Stickstoffatmosphäre gehaiten. Danach wurden 2,5 ml trockenes Tetrahydrofuran zugesetzt; die Lösung wurde abgekühlt und in einem Bad bei — 100 bis -105⁰C gerührt, wonach 809 mg (5,0 mMol, 0,91 ml) Hexamethylphosphoramid durch eine Injektionsspritze eingeführt wurden. Schließlich wurde die in Beispiel 1 beschriebene Lösung des Borhydrids I (7,5 ml, 1,31 mMol) im Laufe von 15 Minuten tropfenweise zugesetzt. Man ließ die Reaktion 3 Stunden bei — 100 bis

— 105⁰C ablaufen, wonach das Reaktionsgemisch durch Zusatz von 7 ml 1 n-Salzsäure abgeschreckt und auf

— 10⁰C erwärmt wurde. Anschließend wurde es mit 30 ml Eiswasser verdünnt und viermal mit je 30 ml Äther extrahiert. Die Extrakte wurden anschließend vereint, nacheinander 3mal mit je 15 ml und 2mal mit je 10 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem MgS(X getrocknet, filtriert und bei Raumtemperatur im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde auf zwei Dünnschicht-Chromatographie-Platten einer Größe von 2 χ 200 χ 200 mm gebracht, und die Platten wurden zwei- oder dreimal mit Äthylacetat-Benzol (1 :3) entwickelt. Die den Alkoholen II und III entsprechenden Banden wurden getrennt, mit Äthylacetat-Methanol (95:5) extrahiert, und die Extrakte wurden bei Raumtemperatur im Vakuum eingedampft. Sie wurden erneut in kleinen Mengen Äthylacetat gelöst und mit destilliertem Wasser gewaschen, um die kleinen Mengen der mitgeschleppten Kieselerde zu entfernen. Die Lösungen wurden anschließend über wasserfreiem MgSCXi getrocknet und eingedampft, wobei der Alkohol II (82,61 mg) und der Alkohol III (20,31 mg) erhalten wurde. Die Gesamtausbeute an Alkohol II und III betrug 92,37%. Die NMR- und IR-Spektren der auf diese Weise hergestellten Alkohole Il und III waren identisch mit denjenigen authentischer Proben.

Claims

Patentansprüche:

1. Litruum-2-thexyI-8-methyl-2-borabicyclo[3.3.1]-nonyl-hydrid.

2. Verfahren zur Herstellung des Borhydrids nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-Thexyl-8-methyl-2-borabicyclo[3.3.1]nonan in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit mindestens einer äquimolaren Menge

einer Organolithiumverbindung, die ein ^-ständiges Wasserstoffatom aufweist, bei einer Temperatur von etwa -20 bis +20° C umsetzt

3. Verwendung der Verbindung gemäß Anspruch 1 zur stereoseiektiven Reduktion von trans-l-(2-Carboxymethyl-3-hydroxy-5-acyloxycyclopentyl)-l- octen-3-on-y-lacton zu dem entsprechenden 3-ol.