CH624674A5 - Process for the transposition of morphines to apomorphines - Google Patents

Description

Cette invention concerne un procédé amélioré de préparation de l'apomorphine et de ses dérivés, par transposition du dérivé de morphine correspondant.

Les apomorphines sont des composés très intéressants pour l'utilisation en médecine comme agents émétiques, agents hypotenseurs et stimulants du système nerveux central (brevet des

E.U.A. N° 3717643) ou dans le traitement de la maladie de Parkinson (demande de brevet allemand N° 2154162). Bien que les apomorphines aient été synthétisées avec succès au laboratoire [voir par exemple Späth et Hromatka, «Ber.», 62, 325 (1929); Avenarius et Pschorr, «Ber.», 62, 321 (1929), dont l'affirmation d'avoir obtenu une synthèse totale a cependant été contestée par Gulland, «Chem. and Ind.», 16, 774 (1938); Neumeyer et al., «J. Med. Chem.», 16, 1223 (1973) et Neumayer et al., «J. Med. Chem.», 16, 1228 (1973)], aucun des procédés décrits précédemment n'est réalisable industriellement, car ils nécessitent tous de multiples étapes de synthèse et nécessitent en outre le dédoublement d'isomères optiques à un certain moment de la synthèse. La transposition classique morphine/apomorphine reste donc la source la plus pratique d'apomorphines, car les dérivés de la morphine naturelle ou de ses composés naturels apparentés (par exemple l'héroïne ou la codéine) sont facilement disponibles, peuvent être facilement obtenus sous forme de dérivés par de simples transformations chimiques, soit avant soit après la transposition, et, pendant la transposition, conservent la configuration stérique naturelle du seul centre asymétrique initial qui n'est pas détruit par la transposition.

L'utilisation de divers acides pour effectuer la transposition morphine/apomorphine par chauffage du dérivé de morphine correspondant avec l'acide est connue, comprenant les solutions aqueuses concentrées de chlorure de zinc [Mayer, «Ber.», 4, 121-128 (1871) — apomorphine (pas de rendement indiqué); Mat-thiessen et al., «Ann.», 158, 131-135 (1871) — apocodéine (pas de rendement indiqué); brevet allemand N° 489185, «Frdl.», 16 (II), 2485-2486 (1927-1929) — apocodéine (rendement de 25%) et éther éthylique de l'apomorphine (rendement de 2%)], l'acide chlorhydrique concentré [Matthiessen et al., «Proc. Roy. Soc. (London)», B17,455-462 (1869) — apomorphine (pas de rendement indiqué)], l'acide oxalique anhydre [Knorr et al., «Ber.», 40, 3355-3358 (1907) — apocodéine (pas de rendement indiqué); Fol-kers, «J. Am. Chem. Soc.», 58,1814-1815 (1936) — apocodéine (rendement de 12,8%); Corrodi et al., «Helv. Chim. Acta», 38, 2038-2043 (1955) — norapocodéine (rendement de 13%)], l'acide phosphorique à 85% ou 90% avec passage dans le mélange d'un courant de gaz chlorhydrique anhydre [Oparina, «Khim. Farm. Prom.», 15,18-19 (1934); brevet d'U.R.S.S. N° 40.981 (31 janvier 1935); «C.A.», 30,7285 (1936) — apomorphine (40-42%); Hen-siak, «J. Med. Chem.», 8, 557-559 (1965) — N-allylnorapomor-phine (rendement de 46%)], l'acide phosphorique à 85% avec passage d'un courant d'azote dans le mélange [Koch et al., « J. Med. Chem.», 11, 977-981 (1968) — apocodéine (rendement de 20%), norapomorphine (rendement de 13%), N-éthylnorapomorphine (rendement de 36%), N-propylnorapomorphine (rendement de 37%), N-propargylnorapomorphine (rendement de 20%), N-cyclopropylméthylnorapomorphine (rendement de 33%), N-ben-zylnorapomorphine (rendement de 37%), N-phénéthylnorapomorphine (rendement de 16%)], l'acide phosphorique glacial aqueux [(HP03)n — voir «Merck Index-Eighth Edition», p. 824] [Wright, «J. Chem. Soc.», 25,652-657 (1872) — apomorphine (rendement de 0,6%)] et l'acide phosphorique glacial [Small et al., «J. Org. Chem.», 5, 334-349 (1940) — apocodéine (rendement de 30%)].

On a maintenant trouvé de façon surprenante que les apomorphines, comme l'apomorphine elle-même ou l'apocodéine, ou les dérivés de norapomorphine peuvent être préparés avec des rendements nettement améliorés par rapport à ceux qui étaient précédemment disponibles en utilisant les procédés de la technique antérieure, en chauffant un dérivé correspondant de morphine ou de normorphine avec l'acide orthophosphorique anhydre (H3PO4) sous un vide partiel.

Un groupe préféré d'apomorphines et de R2-norapomorphines préparé par le présent procédé comprend celles de formule I :

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

624 674

OH

■1°

dans laquelle :

— Ri est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur;

— R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, phénylalkyle inférieur ou cycloalkylalkyle inférieur, que l'on prépare par transposition des dérivés de morphine de formule II :

■N-R.

0

1

OH

dans laquelle Ri et R2 ont les mêmes significations que précédemment. Un groupe particulièrement préféré d'apomorphines et de R2-norapomorphines que l'on prépare par le présent procédé comprend celles de formule I où Ri est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur et R2 est un groupement alkyle inférieur ou phénylalkyle inférieur.

On effectue le procédé de l'invention en chauffant les composés de formule II dans l'acide orthophosphorique anhydre (H3PO4) à une température comprise entre environ 125 et 140° C sous un vide partiel. Bien que l'on ne puisse pas définir précisément la limite inférieure pratique de la pression utilisable, la pression et la température doivent évidemment être telles que l'acide phosphorique ne s'évapore pas au cours de la réaction. En pratique, on a trouvé que le vide obtenu par une pompe à vide à aspiration d'eau (c'est-à-dire environ 9 à 20 mm de mercure) convient parfaitement. Dans certains cas, le mélange réactionnel tend à mousser pendant les premières minutes de la réaction, et l'on maîtrise au mieux ce moussage en augmentant la pression légèrement jusqu'à ce que le moussage disparaisse. Ainsi, il peut être nécessaire d'utiliser des pressions allant jusqu'à environ 50 ou 60 mm de mercure dans les premières minutes de la réaction. La transposition est généralement terminée en environ 12 à 25 mn, et il est avantageux d'arrêter la réaction et de traiter le produit dès que la transposition est terminée. On suit facilement le cours de la réaction par Chromatographie sur couche mince et comme on connaît tous les produits de la réaction, on peut les identifier, par exemple, en comparant leur point de fusion avec les valeurs connues des points de fusion des composés, ou par des déterminations des points de fusion des mélanges.

Lorsqu'on l'utilise ici, l'expression alkyle inférieur désigne un groupement hydrocarboné saturé qui peut être ramifié ou linéaire, contenant de 1 à 5 atomes de carbone. L'expression comprend ainsi, mais sans leur être limitée, les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle et amyle.

Le terme alcényle inférieur désigne un radical insaturé ayant une double liaison, qui peut être ramifié ou linéaire, et qui contient de 3 à 5 atomes de carbone. Le terme comprend donc,

mais sans leur être limité, les groupements l-(2-propényle), l-(2-méthyle-2-propényle), l-(3-méthyl-2-butényle) et l-(2-butényIe).

Le terme alcynyle inférieur désigne un radical insaturé ayant une triple liaison, qui peut être linéaire ou ramifié et qui contient de 3 à 5 atomes de carbone. Le terme comprend donc, mais ne leur est pas limité, les groupements l-(2-propynyle), l-(2-méthyI-2-propynyle), l-(3-méthyl-2-butynyle) ou l-(2-butynyle).

Le terme cycloalkyle désigne un groupement carbocyclique saturé contenant de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle, comme illustré par exemple par les groupements cyclopropyle, cyclobu-tyle, cyclopentyle, cyclohexyle, 2-méthylcyclobutyle ou 4-éthylcyclohexyle.

Le procédé de la présente invention est illustré par la description suivante.

Exemple

On effectue une série de transpositions morphine/apomorphine dans cinq séries de conditions conçues pour comparer les rendements obtenus dans les conditions de la présente invention (condition D) par rapport aux conditions utilisées dans la technique antérieure (condition A — Koch et al.) ou dans d'autres conditions conçues pour déterminer l'effet d'autres paramètres de la réaction comme la nature de l'acide utilisé (condition B) ou de combinaisons de paramètres de réaction comme l'utilisation d'azote, un vide ou l'utilisation d'acide phosphorique anhydre ou à 85% (conditions C et E). Ces conditions de réaction sont les suivantes:

Condition A :

On chauffe la substance de départ avec de l'acide orthophosphorique à 85% en faisant passer un courant d'azote dans le mélange.

■ Condition B:

On chauffe la substance de départ avec de l'acide orthophosphorique à 85% sous le vide de la trompe à eau.

Condition C:

On purge l'acide phosphorique à 85% avec de l'azote tout en chauffant, puis on effectue la transposition en chauffant sans utilisation de vide.

Condition D:

On chauffe la substance de départ avec l'acide orthophosphorique anhydre sous le vide de la trompe à eau.

Condition E:

On chauffe la substance de départ avec de l'acide orthophosphorique anhydre tout en faisant passer un courant d'azote dans le mélange.

Dans chaque cas, on ajoute la substance de départ à l'acide phosphorique une fois que ce dernier a été chauffé à 70° C. Quand la réaction est terminée dans chaque cas, comme l'indique une analyse par Chromatographie sur couche mince, on traite chaque mélange réactionnel selon un mode opératoire normalisé qui est décrit comme suit: on verse le mélange réactionnel dans 600 ml d'eau glacée et on le laisse reposer pendant une nuit.

Ce traitement comprend l'hydrolyse de l'ester d'acide phosphorique (formé lors de l'addition de l'acide phosphorique) par réaction de l'ester avec l'eau, et cette hydrolyse est pratiquement la même que celle des esters phosphoriques formés par réaction avec l'acide phosphorique à 85% ou 90% selon Hensiak et Koch, cités ci-dessus.

On chauffe ensuite le mélange à l'ébullition pendant 15 mn pour assurer l'hydrolyse complète des esters phosphoriques, puis on le refroidit et on le verse lentement dans 650 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium.

On décante la couche aqueuse de la gomme qui s'est formée et on dissout la gomme dans 400 ml d'eau que l'on alcalinise par addition de sulfite de sodium. On extrait ensuite le mélange avec

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

624 674

4

de l'acétate d'isopropyle, on filtre la solution organique, on la sèche sur sulfate de calcium anhydre puis on l'acidifie avec du gaz chlorhydrique éthéré. On recueille le chlorhydrate qui s'est formé, on le recristallise dans un solvant approprié, on l'identifie par son point de fusion et on le pèse. Les résultats obtenus, exprimés en pourcentage pondéral, sont donnés dans les tableaux suivants où l'on donne les conditions de réaction utilisées, c'est-à-dire les conditions A, B, C, D ou E, et la température maximale et la durée totale de chauffage.

Les résultats obtenus dans une série d'essais pour la transposition de la N-propylnormorphine en N-propylnorapomorphine sont donnés dans le tableau suivant. Dans chaque cas le produit est recristallisé dans le N-butanol.

Essai

Cond.

T. max. (°C)/Durée (mn)

Rendement (%)

1

A

142/41

49,0

2

A

142/38

50,8

3

A

145/75

39,2

4

A

142/44

21,7

5

A

142/45

33,0

6

A

143/55

30,1

7

A

148/50

33,9

8

A

145/50

13,2

9

A

145/40

33,9

10-1

A

146/43a

9,4

10-2

A

145/40a

9,4

11

A

N.D. b

15,4

12

A

145/20

24,1

13

A

145/25

16,3

14

A

140/18

23,6

Rendement moyen

28,1

1

B

140/25

32,1

2

B

130/13

28,3

Rendement moyen

30,2

1

C

130/10

41,6

2

C

130/13

42,5

Rendement moyen

42,1

1

D

130/15

53,5

2

D

128/13

40,6

3

D

132/13

46,8

4

D

132/17

43,6

5

D

134/15

50,1

6

D

130/15

39,3

7

D

130/15

48,6

8

D

128/16

49,1

9

D

130/15

58,6

10

D

130/15

51,1

Rendement moyenc

48,1

1

E

150/25

22,6

2

E

150/25

21,8

»

Rendement moyen

22,2

a Deux essais. Rendement fondé sur les produits réunis. b Non disponible.

c Ne comprend pas deux essais dans lesquels les produits ont été traités d'une manière totalement différente du mode opératoire normalisé et où l'on a obtenu des rendements atypiques, 30,2% et 23,6% respectivement.

On donne dans le tableau suivant les résultats obtenus pour la transposition de la codéine en apocodéine. Dans chaque cas, le produit a été recristallisé dans l'eau.

Essai

Cond.

T. max. (° C)/Durée (mn)

Rendement (%)

1

A

145/45

19,7

2

A

145/45

17,2

3

A

140/40

18,3

Rendement moyen

18,4

1

D

140/20

59,2

2

D

140/25

70,5

Rendement moyen

64,9

Les résultats obtenus dans la transposition de la morphine en apomorphine sont donnés dans le tableau suivant. Dans chaque cas, les produits sont recristallisés dans un mélange d'acétate d'isopropyle et d'éther diéthylique.

Essai

Cond.

T. max. (°C)/Durée (mn)

Rendement (%)

1

A

140/45

10,0

2

A

140/45

14,0

Rendement moyen

12,0

1

D

130/14

58,4

2

D

130/15

54,6

Rendement moyen

56,5

Les résultats obtenus pour la transposition de la N-phénéthyl-normorphine en N-phénéthylnorapomorphine sont donnés dans le tableau suivant. Dans chaque cas, les produits sont recristallisés dans un mélange d'acétate d'isopropyle et d'éther diéthylique.

Essai

Cond.

T. max. (°C)/Durée (mn)

Rendement (%)

1

A

138/45

25,4

2

A

138/45

22,9

Rendement moyen

24,2

1

D

130/15

64,0

2

D

130/15

68,0

Rendement moyen

66,0

1

E

150/40

53,0

2

E

N.D.

61,0

3-1

E a

150/25

35,6

3-2

E

150/25

35,6

Rendement moyen

49,9

Ces résultats montrent que, dans les conditions du présent procédé, c'est-à-dire la condition de réaction D, le rendement obtenu dans la transposition morphine/apomorphine pour divers dérivés de morphine, est compris entre environ 48 et 66%. Au contraire, les conditions utilisées dans la technique antérieure (c'est-à-dire condition A — Koch et al.) fournissent des rendements compris entre 12 et 28%.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

R

Claims (8)

624 674

1. Procédé de préparation d'un dérivé d'apomorphine ou de norapomorphine substitué sur l'atome d'azote, qui consiste à chauffer un dérivé correspondant de morphine ou de normor-phine substitué sur l'atome d'azote en présence d'un acide, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction avec de l'acide orthophos-phorique anhydre sous un vide partiel.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de 125°C à 140! C.

2

REVENDICATIONS

3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une pression de 9 à 20 mm de mercure.

4. Procédé selon l'une des revendications 1, 2 ou 3, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule I :

OH

à partir d'un composé de formule II :

•N-R,

0

OH

dans laquelle:

— Ri est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur;

— R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, phénylalkyle inférieur ou cycloalkylalkyle inférieur.

5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on prépare la N-propylnorapomorphine à partir de la N-propylnor-morphine.

6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on prépare l'apocodéine à partir de la codéine.

7. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on prépare l'apomorphine à partir de la morphine.

8. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on prépare la N-phénéthylnorapomorphine à partir de la N-phéné-thylnormorphine.