DE2253149C2 - Verfahren zur Herstellung der Stereoisomeren von Di-sek.butylamin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung der Stereoisomeren von Di-sek.butylamin

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DE2253149C2 DE19722253149 DE2253149A DE2253149C2 DE 2253149 C2 DE2253149 C2 DE 2253149C2 DE 19722253149 DE19722253149 DE 19722253149 DE 2253149 A DE2253149 A DE 2253149A DE 2253149 C2 DE2253149 C2 DE 2253149C2
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung der Stereoisomeren von Di-sek.-butylamin und deren Säureadditionssalzen.
Die absolute Konfiguration der Stereoisomeren von Di-sek.-butylamin wurde durch die absolute Konfiguration von sek.-Butylamin definiert (A. Kjaer, S. E. Hansen, Acta Chimica Scandinavia, 1957,11-1,898).
In der britischen Patentschrift Nr. 11 54 744 werden einige Pyrrylaminoäthanole beschrieben, die eine Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem aufweisen. Unter diesen Pyrrylaminoäthanolen ist l-[l'-(o-ChIorbenzyl)-2'-pyrryl]-2-di-sek.-butylaminoäthanol, dessen internationale Kurzbezeichnung Viminolo ist (W. H. O. Chronicle, 1970, Nr. 3, Liste 25), besonders nützlich als Analgetikum.
In Viminolo sind drei asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden. Diese Kohlenstoffatome sird in der nachstehenden Formel durch ein Kreuz hervorgehoben.
CH-(OH)-CH2-N
CH-(CHj)-C2H5 (I)
CH-(CHj)-C2H5
Daraus ergibt sich, daß sechs Stereoisomere der Formel (I) existieren können, die aus drei Paaren Enantiomeren bestehen.
Im Hinblick auf das große therapeutische Interesse, das Viminolo gefunden hat, und da, wie bekannt ist, die verschiedenen Stereoisomeren, die eine racemische Mischung bilden, im allgemeinen eine unterschiedliche Wirksamkeit zeigen, bestand ein Bedarf an der Auffindung eines Trennungsverfahrens für Viminolo.
Jedoch ergaben alle diesbezüglichen Versuche unter Anwendung der üblicherweise für Racemaie angewendeten Trennungsmethoden keine zufriedenstellenden Ergebnisse.
Erfindungsgemäß wurde nun dieses Problem auf andere Weise gelöst, indem nämlich jedes der sechs Stereoisomeren von l-[l'-(o-Chlorbenzyl)-2'-pyrryl]-2-di-sek.-butylaminoäthanol der Formel (I) direkt synthetisiert wurde.
In Bull. Soc. Chim. France (5) 6, 1939, 1576 bis 1582, wird ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem
C2H5-CH(CHj)-NH2 + X-CH(CH3)C2H5
Di-sek.-butylamin beschrieben; nach diesem Verfahren werden aber nur Gemische der optisch aktiven Isomeren mit der Mesoform erhalten.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren gemäß Patentanspruch zur Herstellung der Stereoisomeren von Di-sek.-butylamin mit einem hohen Renheitsgrad, welches zur Gewinnung jedes gewünschten 1 -[I '-(o-Chlorbenzyl)-2'-pyrryl]-2-di-sek.-buty!aminoäthanols eingesetzt werden kann.
Die Herstellung des Ausgangsmaterials D(-)-sek.-Butylamin bzw. L( + )-sek.-Butylamin wird in bekannter Weise durchgeführt, wobei von racemischem sek.-Butylamin ausgegangen wird. Beispielsweise kann dieser Schritt durch Verwendung der L( + )-Weinsäure und der D(-)-Weinsäure gemäß Thome, Ber. (1903), 36, 582, durchgeführt werden.
Die Umsetzung von D(-)-sek.-Butylamin bzw. L( + )-sek.-Butylamin mit einem racemischen sek.-Butylderivat mit alkylierender Wirkung erfolgt entsprechend der Gleichung
-> C2H5-CH(CHj)-NH-CH(CHj)-C2H5-HX
D (oder S)
D + L
D1D + D,L (oder L1L + L1D)
worin X CI, Br, F, SO4 oder P-CH3-C6H4-SO3 bedeutet, und kann in einem organischen polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen O0C und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt werden. Die bevorzugten Lösungsmittel sind Alkohole, insbesondere Äthanol.
Bei der erfindungsgemäßen Abtrennung des Salzes D1D (oder L.L) aus dem Salz D1L wird die unterschiedliche Löslichkeit dieser Salze in Acetone oder Gemischen aus Aceton und Äthanol ausgenützt.
In Aceton und Mischungen von Aceton und Äthanol zeigen die Salze von optisch aktiven Di-seL-Butylaminen eine Löslichkeit, die sich wesentlich von jener der Racematsalze unterscheidet. Überdies schwankt die Löslichkeit desselben optisch aktiven Salzes in den obigen Lösungsmitteln stark bei verschiedenen Temperaturen.
Beispielsweise lösen 900 Vol.-Teile Aceton 5 Gew.-Teile eines optisch aktiven Salzes beim Siedepunkt des Lösungsmittels, während sie nur 1 Gew.-Teil desselben Salzes bei 00C lösen.
Eine Lösungsmittelmischung, bestehend aus 1 VoI.-Teil Äthanol und 3 Vol.-Teilen Aceton, löst 7 Gew.-Teile eines optisch aktiven Salzes beim Siedepunkt der Lösungsmittelmischung und 2 Gew.-Teile desselben Salzes bei 00C.
Unter den oben beschriebenen Temperatur- und Konzentrationsbedingungen sind im Gegensatz dazu die Salze von D,L-Di-sek.-butylamin vollständig löslich.
Die optisch aktiven Salze von Di-sek.-butylamin können bis zum Konstantbleiben der Drehung einmal oder mehrmals kristallisiert werden. Das optisch aktive Di-sek.-butylamin hat einen Kp. (1009 mbar) von 132 bis 1330QO]?= ±56,98°.
Das folgende Beispiel soll die vorliegende Erfindung näher erläutern.
Beispiel
303 g (4,15 MoI) D( — )-sek.-Butylamin werden zusammen mit 709 g (5,15 Mol) (D + L)-2-Brombutan in 600 ml abs. Äthanol 60 bis 80 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird die Reaktionsmischung, wenn notwendig, mit einer äthanolischen Lösung von Bromwasserstoffsäure angesäuert und warm filtriert.
Das Filtrat wird 48 Stunden in einem Gefrierschrank gekühlt.
Durch Filtrieren im Vakuum werden 238 g D,D(—)-Di-sek.-butylaminhydrobromid erhalten, das noch immer mit D,L-Di-sek.-butylaminhydrobromid verunreinigt ist und Spuren von D( — )-sek.-Buty!aminhydrobromid aufweist; durch dreimaliges Kristallisieren aus Aceton werden 109 g D,D( —)- Di-sek.-butylaminhydrobromid mit einer optischen Reinheit von mehr als 95% erhalten; mittels einer weiteren Kristallisation wird die optisch reine Verbindung erhalten, die folgende Charakteristika aufweist:[«]? = -2,27° (c = 6,45% in
Methanol), Fp. 207 bis 209°C.
30 g D,D( —)- Di-sek.-butylaminhydrobromid werden
unter Abkühlen mit einer überschüssigen Menge wässeriger 50%iger NaOH behandelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über NaOH getrocknet, dekantiert und wiederum über NaOH destilliert. Auf diese Weise werden 12,4 g ölige Base mit [txYo0= -56,98° erhalten.
Auf analoge Weise wurde L,L( + )-Di-sek.-butylamin hergestellt, wobei das D,L-Di-sek.-butylamin mittels fraktionierter Kristallisation aus der Mutterlauge des Reaktionsproduktes isoliert worden war.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung der Stereoisomeren von Di-sek.-butylamin durch Umsetzung von optisch aktivem sek.-Butylami·. mit einem racemischen sek.-Butylderivat der Formel
    X-CH(CH3)C2H5
    worin X el. Br, F, SO4 oder P-CH3-C6H4-SO3 bedeutet, und Trennung des so gebildeten optisch aktiven Salzes von Di-sek.-butylamin von dem entsprechenden Salz der D,L-Verbindung durch Kristallisation, dadurch gekennzeichnet, daß man die Abtrennung des optisch aktiven Salzes von Di-sek.-butylamin von dem entsprechenden Salz des D,L-Di-sek--butylamins durch Kristallisation aus einer Lösung des Salzgemisches in Aceton oder einer Aceton-Äthanolmischung bei etwa O0C durchführt.
DE19722253149 1971-10-30 1972-10-30 Verfahren zur Herstellung der Stereoisomeren von Di-sek.butylamin Expired DE2253149C2 (de)

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