KR20060134929A - 알파-케토아미드 유도체, 및 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

알파-케토아미드 유도체, 및 이의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공하고:
[화학식 1]
Figure 112006033161543-PCT00095
(식 중, R1은 저급 알콕시 또는 헤테로시클릭기에 의해 치환되는 저급 알킬, 또는 헤테로시클릭기이고; R2는 페닐에 의해 임의 치환되는 저급 알킬이고; R3은 할로겐, 저급 알콕시 또는 페닐에 의해 임의 치환되는 저급 알킬, 또는 축합된 폴리시클릭 탄화수소기임), 이는 경구적으로 잘 흡수되고, 양호한 혈중 수준 지속성을 나타내고 강력한 칼파인 억제 활성을 가진다.
칼파인 억제 활성, α-케토아미드 유도체

Description

알파-케토아미드 유도체, 및 이의 제조 방법 및 용도{ALPHA-KETOAMIDE DERIVATIVE, AND PRODUCTION METHOD AND USE THEREOF}
본 발명은 칼파인(calpain) 억제 활성을 가지는 신규한 α-케토아미드 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 신규한 α-케토아미드 유도체를 포함하는 의약에 관한 것이다.
칼파인은 생체 내 산재하는 세포내 프로테아제 중 하나이고, 이는 Ca2 +에 의해 활성화된다. 현재까지, 칼파인의 비정상적인 활성화가 다양한 질환, 예컨대 뇌졸중, 거미막하 출혈, 알츠하이머 질환, 허혈성 질환, 근위축증, 백내장, 혈소판 응집 장애, 관절염 등에 관여한다는 것이 입증되었다(비-특허 문헌 1 참조).
한편, 칼파인 억제제는 배양된 수정체의 실험적 백내장 모델에서의 수정체의 투과성을 유지하는데 효과적이어서, 백내장 치료제 등으로서 유용하다고 보고되어 있다(비-특허 문헌 2, 특허 문헌 1 참조).
지금까지 보고된 칼파인 억제제의 예는 펩티드 할로메탄 유도체, 펩티드 디아조메탄 유도체, 펩티딜 알데히드 유도체, 펩티딜 α-케토아미드 유도체 등이다(예를 들어, 특허 문헌 2 내지 6, 비-특허 문헌 3 내지 4 참조).
(특허 문헌 1) WO 93/23032
(특허 문헌 2) JP-B-29229/1994
(특허 문헌 3) EP-A-0771565
(특허 문헌 4) 미국 특허 제 6057290
(특허 문헌 5) JP-A-147564/1998
(특허 문헌 6) WO 92/12140
(비-특허 문헌 1) Trends in Pharmacological Sciences, 15권, p. 412, 1994
(비-특허 문헌 2) Current Eye Research, 10권, p. 657-666, 1991
(비-특허 문헌 3) The Biochemical Journal, 253권, p. 751-758, 1998
(비-특허 문헌 4) Journal of Medicinal Chemistry, 35권, p. 216-220, 1992
본 발명의 목적은 경구적으로 잘 흡수되고 양호한 혈중 수준 지속성을 나타내는, 강력한 칼파인 억제 활성을 가지는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 조직 운반성 및 흡수성, 특히 양호한 경구 흡수성 및 양호한 혈중 수준 지속성을 가지는 칼파인 억제제를 만들기 위해 집중적인 연구를 수행하였다. 본 발명자들은, 분자 내에 양친매성기를 가지는 α-케토아미드 유도체들을 고안하였고, 이들 화합물 중 칼파인 프로테아제 억제 활성 및 양호한 경구 흡수성을 가지는 화합물을 발견하였다. 그들은 추가적인 연구를 수행하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
(1) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물:
Figure 112006033161543-PCT00001
(식 중, R1은 저급 알콕시 또는 헤테로시클릭기에 의해 치환되는 저급 알킬, 또는 헤테로시클릭기이고;
R2는 페닐에 의해 임의 치환되는 저급 알킬이고;
R3은 수소, 할로겐, 저급 알콕시 또는 페닐에 의해 임의 치환되는 저급 알킬, 또는 축합된 폴리시클릭 탄화수소기임),
(2) 상기 (1)에 따른 화합물에 있어서, R1으로 표시되는, 저급 알콕시에 의해 치환되는 저급 알킬이 하기 화학식 2a의 기인 화합물:
Figure 112006033161543-PCT00002
(식 중, R4는 저급 알킬, R5는 저급 알킬렌이고, m은 1 내지 6의 정수임),
(3) 상기 (1)에 따른 화합물에 있어서, R1으로 표시되는, 저급 알콕시에 의 해 치환되는 저급 알킬이 하기 화학식 2b의 기인 화합물:
Figure 112006033161543-PCT00003
(식 중, n은 1 내지 6의 정수임),
(4) 상기 (1)에 따른 화합물에 있어서, R1으로 표시되는 저급 알킬에 대한 치환기인 헤테로시클릭기가 저급 알킬을 임의로 가지는 피리딜인 화합물,
(5) 상기 (1)에 따른 화합물에 있어서, R1으로 표시되는 헤테로시클릭기의 헤테로 원자가 산소 원자인 화합물,
(6) 상기 (1) 내지 (5) 중 어느 한 항에 따른 화합물에 있어서, R3으로 표시되는 저급 알킬이 시클로프로필인 화합물,
(7) ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2,3-디옥소-3-(시클로프로필아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르, ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2,3-디옥소-3-(시클로프로필아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 5-메톡시-3-옥사펜틸 에스테르, ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2,3-디옥소-3-(시클로프로필아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 8-메톡시-3,6-디옥사옥틸 에스테르, ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2,3-디옥소-3-(시클로프로필아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 11-메톡시-3,6,9-트리옥사운데카닐 에스테르, 또는 ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-3-(시클로프로필아미노)-2,3-디옥소프로필)아 미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-(피리딘-2-일)에틸 에스테르,
(8) 상기 (1) 또는 (7)에 따른 화합물을 포함하는 의약,
(9) 칼파인 억제제인, 상기 (8)에 따른 의약,
(10) 칼파인에 관련된 질환에 대한 치료제인, 상기 (9)에 따른 의약, 및
(11) 칼파인에 관련된 질환이 허혈성 질환, 면역 질환, 다발성 경화증, 알츠하이머 질환, 골다공증, 뇌 조직 손상에 의해 초래되는 질환, 백내장, 녹내장, 망막 질환, 망맥락막염, 광응고에 기인한 안구 후부 합병증 또는 혈관 신생을 수반하는 질환인, 상기 (10)에 따른 의약.
본 발명의 화합물은 경구적으로 잘 흡수되고 양호한 혈중 수준의 지속성을 나타내는 칼파인 억제제이며, 따라서 상기 화합물은 칼파인에 관련된 질환, 예컨대 허혈성 질환, 면역 질환, 다발성 경화증, 알츠하이머 질환, 골다공증, 뇌 조직 손상에 의해 초래되는 질환, 백내장, 녹내장, 망맥락막염 질환(당뇨병성 망막증, 망막 정맥 폐쇄증, 황반 변성, 망막 색소 변성증, 고혈압성 망막증, 망막 박리 등), 광응고에 기인한 안구 후부 합병증(예를 들어, 황반 부종, 망막 박리, 시신경염, 시야 결손, 시각 결함, 색각이상 등), 혈관 신생을 수반하는 질환 등의 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 높은 경구 흡수성을 가지므로, 본 발명의 화합물을 함유하는 의약은 경구적으로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 낮은 독성을 가지므로, 안전하게 사용될 수 있다.
<본 발명을 수행하기 위한 최적의 방식>
상기 화학식 1에서, R1으로 표시되는, 저급 알콕시 또는 헤테로시클릭기에 의해 치환되는 저급 알킬로서의 저급 알킬의 바람직한 예는 직선형 또는 분지형 C1 -6 알킬기, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필 등을 포함한다. R1에 대한 저급 알킬기의 더욱 바람직한 예는 직선형 또는 분지형 C2 -3 알킬기를 포함하고, 가장 바람직한 예는 에틸을 포함한다.
R1으로 표시되는 저급 알킬기에 대한 치환기인 저급 알콕시의 바람직한 예는 C1 -6 저급 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, tert-펜틸옥시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 1,2-디메틸프로폭시, 헥실옥시, 1-메틸펜틸옥시, 2-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 4-메틸펜틸옥시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시, 3,3-디메틸부톡시, 1-에틸부톡시, 2-에틸부톡시, 1-에틸-2-메틸프로폭시, 1,1,2-트리메틸프로폭시 등을 포함한다. 상기 저급 알콕시기에 의해 추가로 치환되는 상기 알콕시기가 바람직하게 사용될 수 있다.
R1으로 표시되는, 저급 알콕시에 의해 치환되는 저급 알킬의 바람직한 예는 하기 화학식 2a의 기를 포함한다:
[화학식 2a]
Figure 112006033161543-PCT00004
(식 중, R4는 저급 알킬, R5는 저급 알킬렌이고, m은 1 내지 6의 정수이고, 더욱 바람직한 예는 화학식 하기 2b의 기를 포함함):
[화학식 2b]
Figure 112006033161543-PCT00005
(식 중, n은 1 내지 6의 정수임).
상기 화학식 2a에서 R4로 표시되는 저급 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등, 바람직하게는 메틸, 이소프로필 또는 tert-부틸, 더욱 바람직하게는 메틸을 포함한다.
상기 화학식 2a에서 R5로 표시되는 저급 알킬렌의 바람직한 예는 C1 -4 알킬렌, 구체적으로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 및 테트라메틸렌을 포함하고, 더욱 바람직한 예는 에틸렌이다. R5로 표시되는 저급 알킬렌은 치환기를 가질 수 있다. 상기 치환기의 예는 메틸, 에틸 등을 포함한다.
상기 화학식 2a에서, m은 1 내지 6의 정수, 바람직하게는 2 내지 5의 정수이다. 상기 화학식 2b에서, n은 1 내지 6의 정수, 바람직하게는 1 내지 5의 정수, 더욱 바람직하게는 2 내지 5의 정수이다.
R1으로 표시되는 저급 알킬기에 대한 치환기인 헤테로시클릭기의 바람직한 예는 저급 알킬을 임의로 가지는 피리딜을 포함한다. 피리딜의 예는 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 포함한다. 상기 피리딜에 임의 포함된 저급 알킬의 바람직한 예는 C1 -3 저급 알킬, 구체적으로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등이다.
R1으로 표시되는 헤테로시클릭기의 예는 황, 산소 및 질소로 이루어지는 군으로부터 동일하거나 상이하게 선택되는 1 내지 3개의 원자(들)를 함유하는 5- 내지 7-원의 방향족기, 또는 부분적으로 또는 완전히 환원된, 포화 헤테로시클릭기를 포함하고, 이들의 구체적인 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오페닐 등, 바람직하게는 포화 헤테로시클릭기, 더욱 바람직하게는 산소 원자(들)를 함유하는 5- 내지 7-원의 포화 헤테로시클릭기, 가장 바람직하게는 테트라히드 로푸라닐, 테트라히드로피라닐 등을 포함한다.
R2로 표시되는 저급 알킬의 예는, R1으로 표시되는 저급 알콕시 또는 헤테로시클릭기에 의해 치환되는 저급 알킬로서의 상기 저급 알킬과 동일하고, 바람직하게는 메틸, 에틸 및 이소부틸을 포함한다. R2로 표시되는 저급 알킬은 바람직하게는 페닐기에 의해 치환된다. 상기 페닐-치환된 저급 알킬기의 바람직한 예는 벤질, 페네틸 등을 포함한다.
R3로 표시되는 저급 알킬의 예는 R1으로 표시되는 저급 알콕시 또는 헤테로시클릭기에 의해 치환되는 저급 알킬로서의 상기 저급 알킬과 동일하고, 시클로알킬기를 포함할 수 있다. 상기 시클로알킬기는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 등일 수 있고, 이들 중 시클로프로판 및 시클로부탄이 바람직하다.
상기 저급 알킬기를 치환할 수 있는 할로겐의 예는 불소, 염소, 브롬 등을 포함하고, 이들 중 불소가 바람직하다.
축합된 폴리시클릭 탄화수소기의 예는 인다닐, 인데닐, 나프틸, 펜탈레닐, 아줄레닐 등을 포함하고, 이들 중 인다닐이 바람직하다.
또한, 본 발명의 화합물은 다양한 용매, 다형(polymorph) 및 프로드럭(pro-drug)을 포함한다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 하기의 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112006033161543-PCT00006
(식 중, R은 보호기이고, 다른 기들은 상기에서 정의된 것과 동일한 의미를 가짐)
단계 a는 화학식 3의 아미노산의 아미노기에 보호기를 부가하고, 보호화된 생성물을 혼합 무수물로 전환시키고, 환원제로 혼합 무수물을 환원시켜 화학식 5의 화합물(이하 화합물 5로 지칭한다)을 수득하는 것을 포함하는 공정이다. 상기 언급된 보호기(들)의 부가 및 탈보호 과정은 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있 다. 사용되는 상기 보호기의 예는 포르밀, 임의 치환된 C1 -6 알킬카르보닐(예를 들어, 아세틸, 프로피오닐 등), 임의 치환된 페닐카르보닐, 임의 치환된 C1 -6 알킬-옥시카르보닐(예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), 임의 치환된 페닐옥시카르보닐 및 임의 치환된 C7 -10 아르알킬옥시카르보닐(예를 들어, 벤질옥시카르보닐과 같은 페닐-C1 -4 알킬옥시카르보닐 등)이다. 치환기로서, 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등), 니트로 등이 사용되고, 상기 치환기의 수는 약 1 내지 3이다. 바람직한 치환기는 tert-부톡시카르보닐(Boc)일 수 있다.
상기 반응에서 사용되는 환원제의 예는 리튬 알루미늄 히드리드, 소듐 보로히드리드, 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드리드 등을 포함하고, 이들 중 소듐 보로히드리드가 바람직하다. 반응 온도는 -40℃ 내지 30℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 0℃이다.
화합물 5는 아미노-보호기를 화학식 4의 아미노 알콜에 첨가함으로써 유사한 방법으로(단계 a') 제조될 수 있다.
단계 b는 DMSO에 대한 활성화제 존재하에, 화합물 5를 디메틸 설폭시드(DMSO)로 산화하여 화학식 6의 화합물(이하 화합물 6으로 지칭한다)을 수득하는 공정이다. DMSO 산화는 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 화합물 5를 DMSO 단독, 또는 DMSO와 산화를 억제하지 않는 용매(예를 들어, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 벤젠, 에테르 등)의 혼 합물에 용해하고, 여기에 디이소프로필에틸아민을 화합물 5의 1 몰 당 1 내지 10 배의 몰비로 일반적으로 첨가한다. 상기 반응에서 사용되는 DMSO의 양은 화합물 5의 1 g에 대해 약 1 내지 20 mL이다. 상기 DMSO에 대한 활성화제로서, 삼산화 황-피리딘 착물, 옥살릴 클로라이드, 디클로로헥실카르보디이미드, 무수 아세트산 등이 유리하게 사용된다. 그 중에서도 특히, 삼산화 황-피리딘 착물이 바람직하게 사용된다.
단계 c는 부분입체이성질체(diastereomer) 혼합물로서 화학식 7의 화합물(이하에서 화합물 7로 지칭한다)을 제조하는 공정이며, 이는 화합물 6을 아황산 수소 나트륨으로 처리하고, 생성물을 소듐 시아나이드와 반응시켜 시아노하이드린 화합물을 수득하고, 정제하지 않고 시아노하이드린 화합물을 산 또는 알칼리 촉매로 가수분해시켜 α-히드록시-β-아미노산의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하고, 유사한 방법으로 상기 아미노-보호기를 α-히드록시-β-아미노산에 첨가하는 것을 포함한다.
상기 가수분해 반응은 가열 또는 산(예를 들어, 염산, 황산, 아세트산, 포름산 등) 또는 알칼리(예를 들어, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 바륨 등)과 환류하에서의 가열에 의하여 수행된다. 가열 온도는 약 50℃ 내지 약 100℃이다. 용매로서, 물과 유기 용매(예를 들어, 디옥산, 테트라히드로푸란 등)의 혼합물이 바람직하게 사용된다.
단계 d는 화합물 7을 다양한 아민과 축합하여 화학식 8의 화합물(이하에서 화합물 8로 지칭한다)을 수득하는 공정이다.
아민에 관하여, 적절한 아민은 목적하는 화합물에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 상기 아민의 예는 에틸아민, 프로필아민, 시클로프로필아민, 부틸아민, 시클로부틸아민, 메톡시에틸아민, 2-페녹시에틸아민, 2-아미노인단, 2,2,2-트리플루오로에틸아민 등을 포함한다.
상기 축합은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, N,N-디시클로헥실카르보디이미드 등과 같은 탈수 축합제의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 상기 축합 반응에 사용되는 유기 용매의 예는 N,N-디메틸포름아미드, DMSO, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 벤젠, 톨루엔, 에틸 아세테이트 등 및 이들의 혼합물을 포함하고, 이들 중 N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다. 상기 반응 온도는 빙냉 내지 실온의 범위 이내이다.
단계 e는 염산 산성 조건 하에서 화합물 8의 아미노-보호기(들)를 탈보호하여 화학식 9의 아민 염산염(이하에서 화합물 9로 지칭한다)을 수득하는 공정이다. 상기 아미노-보호기(들)의 탈보호는 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 화합물 8을 통상적으로 사용되는 유기 용매에 용해시키고, 이어서 그 용액을 산 존재하에서 교반시켜 아미노-보호기(들)를 제거한다. 상기 산의 예는 염산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 대안적으로, 시판되는 HCl/에틸 아세테이트 또는 HCl/디옥산을 사용하여 아미노-보호기(들)를 제거할 수 있다. 상기 반응 온도는 빙냉 내지 실온의 범위 이내이다.
단계 f는 트리에틸아민 존재하에서 화학식 9의 화합물을 화학식 10의 화합물(이하에서 화합물 10으로 지칭한다)과 축합하여 화학식 11의 화합물(이하에서 화 합물 11로 지칭한다)을 수득하는 공정이다.
상기 화합물 10은 하기에 제공되는 일반적인 반응 도식에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112006033161543-PCT00007
(식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)
화학식 13의 알콜(이하에서 알콜 13으로 지칭한다)을 디(N-석신이미딜)카르보네이트와 반응시켜 화학식 14의 혼합된 카르보닉 에스테르를 수득하고, 이어서 이를 트리에틸아민 존재하에서 L-류신 에틸 에스테르 염산염과 축합하여 화학식 15의 화합물을 수득한다. 화합물 15의 알칼리 비누화로 화학식 16의 화합물(이하에서 화합물 16으로 지칭한다)이 산출된다. 대안적으로, 화합물 16은 L-류신 및 클로로포르메이트 사이의 직접적인 반응에 의해 수득될 수 있다. 화합물 16을 히드록시석신이미드(HOSu)와 반응시켜 화학식 10의 석신이미드 에스테르(이하에서 화합물 10으로 지칭한다)를 수득한다.
단계 g는 화합물 11을 산화하여 화학식 12의 화합물(이하에서 화합물 12로 지칭한다)을 제조하는 공정이다. 상기 산화 반응은 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있고, 이는 (ⅰ) 피리디늄 디클로메이트(PDC) 산화, 피리디늄 클로로크로메이트(PCC) 산화, 존스(Jones) 산화 및 콜린스(Collins) 산화와 같은 크로뮴 산화, 및 (ⅱ) Swern 산화, DMSO/삼산화 황-피리딘 착물 산화, DMSO/디시클로헥실카르보디이미드 산화, DMSO/옥살릴 클로라이드 산화, 데스-마틴 퍼요오디난(Dess-Martin periodinane)을 사용하는 데스-마틴 산화, 하이포할로겐 산 산화 및 N-할로게노카르복실릭 아미드 산화와 같은 DMSO 산화로 분류되고, 이들 중 데스-마틴 산화가 바람직하다. 데스-마틴 산화를 수행하는 경우, 화합물 11을 통상적으로 사용되는 유기 용매에 용해시키고, 여기에 데스-마틴 시약을 첨가한다. 통상적으로 사용되는 유기 용매의 예는 반응에 악영향을 주지 않는 통상적인 용매 또는 이들의 혼합물, 예컨대 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, DMSO, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 벤젠, 톨루엔, 에틸 아세테이트 등을 포함하고, 이들 중 디클로로메탄이 바람직하다. 데스-마틴 시약의 양은 화합물 11의 약 1 내지 20 배의 몰 당량, 바람직하게는 1 내지 3 배의 몰 당량이다. 반응 온도는 특별히 제한되지 않고, 빙냉 내지 실온의 범위 이내이다. 이렇게 수득되는 화합물 12는, 예를 들어 농축, 진공 농축, 용매 추출, 결정화, 재결정화, 용매 전달, 크로마토그래피 등을 포함하는 통상적인 방법에 의해 분리되고 정제될 수 있다.
상기 언급된 각 단계는 반응에 악영향을 주지 않는 통상적으로 사용되는 용매 및 이들의 혼합물에서 수행된다. 상기 반응에 악영향을 주지 않는 용매의 예는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, DMSO, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 벤젠, 톨루엔, 에틸 아세테이트 등을 포함한다.
상기 방법에 따라 제조되는 화학식 1의 화합물의 구체적인 예는 ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2,3-디옥소-3-(에틸아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르(화합물 1), ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2,3-디옥소-3-(에틸아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 (3S)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르(화합물 2), ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2,3-디옥소-3-(에틸아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 테트라히드로-4H-피란-4-일 에스테르(화합물 3), ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2,3-디옥소-3-(시클로프로필아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르(화합물 4), ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-3-(시클로프로필아미노)-2,3-디옥소-프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 (3S)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르(화합물 5), ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-3-시클로프로필아미노-2,3-디옥소-프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 테트라히드로-4H-피란-4-일 에스테르(화합물 6), ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2,3-디옥소-3-(프로필아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르(화합물 7), ((1S)-1-((((1S)-l-벤질-2,3-디옥소-3-(시클로부틸아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르(화합물 8), ((1S)-1-((((1S)-l-벤질-3-부틸아미노-2,3-디옥소-프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르(화합물 9), ((1S)-l-((((1S)-l-벤질-2,3-디옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메 틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르(화합물 10), ((1S)-l-((((1S)-l-벤질-2,3-디옥소-3-(2-인다닐아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르(화합물 11), ((1S)-l-((((1S)-l-벤질-2,3-디옥소-3-(2-메톡시에틸아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르(화합물 12), ((1S)-l-((((1S)-2,3-디옥소-3-에틸아미노-1-(페닐에틸)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르(화합물 13), ((1S)-l-((((1S)-2,3-디옥소-3-에틸아미노-1-(페닐에틸)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 (3S)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르(화합물 14), ((1S)-l-((((1S)-2,3-디옥소-3-시클로프로필아미노-1-(페닐에틸)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르(화합물 15), ((1S)-l-((((1S)-2,3-디옥소-3-시클로프로필아미노-1-(페닐에틸)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 (3S)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르(화합물 16), ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2,3-디옥소-3-(시클로프로필아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 5-메톡시-3-옥사펜틸 에스테르(화합물 17), ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2,3-디옥소-3-(시클로프로필아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 8-메톡시-3,6-디옥사옥틸 에스테르(화합물 18), ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2,3-디옥소-3-(시클로프로필아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 11-메톡시-3,6,9-트리옥사운데카닐 에스테르(화합물 19), ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2,3-디옥소-3-(시클로프로필아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 14-메톡시-3,6,9,12-테트라옥사-테트라데카닐 에스테르(화합물 20), ((1S)-1-((((1S)-2,3-디옥소-1-(2-메틸프로필)-3-(2- 페녹시에틸)아미노프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르(화합물 21), ((1S)-1-((((1S)-2,3-디옥소-1-(2-메틸프로필)-3-(2-페녹시에틸)아미노프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 5-메톡시-3-옥사-펜틸 에스테르(화합물 22), ((1S)-1-((((lRS)-3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소-프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 5-메톡시-3-옥사-펜틸 에스테르(화합물 23), ((1S)-1-((((1S)-l-벤질-3-(시클로프로필아미노)-2,3-디옥소-프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-(피리딘-2-일)에틸 에스테르(화합물 24), ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-3-(시클로프로필아미노)-2,3-디옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-(6-메틸피리딘-2-일)에틸 에스테르(화합물 25), ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-3-(시클로프로필아미노)-2,3-디옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-(5-에틸피리딘-2-일)에틸 에스테르(화합물 26), ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-3-(시클로프로필아미노)-2,3-디옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-tert-부톡시에틸 에스테르(화합물 27), ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-3-(시클로프로필아미노)-2,3-디옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-이소프로폭시에틸 에스테르(화합물 28) 등을 포함하고, 이들 중 화합물 4, 17, 18, 19 및 24가 바람직하다.
상기 본 발명의 화합물은 아직 문헌에 보고된 바 없으므로, 신규하다. 이하에서 기술될 시험예에서 나타나는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 우수한 칼파인 억제 활성을 가진다. 따라서, 이하에서 기술될 담체와 함께 임의로 조합되어, 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 의약은 칼파인 억제제로서 유용 하다.
본 발명의 화합물을 함유하는 의약은 포유동물(예를 들어, 인간, 래트, 마우스, 토끼, 소, 돼지, 개, 고양이)의 칼파인에 관련된 질환, 예컨대 허혈성 질환, 면역 질환, 다발성 경화증, 알츠하이머 질환, 골다공증, 뇌 조직 손상에 의해 초래되는 질환, 백내장, 녹내장, 망맥락막 질환(당뇨병성 망막증, 망막 정맥 폐쇄증, 황반 변성, 망막 색소 변성증, 고혈압성 망막증, 망막 박리 등), 광응고에 기인한 안구 후부 합병증(예를 들어, 황반 부종, 망막 박리, 시신경염, 시야 결손, 시각 결함, 색각이상 등), 혈관 신생을 수반하는 질환 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 독성이 매우 낮은 높은 안전성뿐만 아니라 우수한 조직 운반성 및 높은 흡수성을 가진다.
본 발명의 화합물을 함유하는 의약은 전신적 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 전신적 투여는, 경구 투여 이외에, 정맥 주사, 피하 주사, 근육내 주사 등과 같은 비경구 투여를 포함한다. 국소 투여의 경우, 상기 의약은 경피, 점막, 코 또는 눈의 경로 등으로 적용된다.
본 발명의 화합물을 함유하는 의약의 투여 형태는 고체 제제(예를 들어, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 좌제 등) 및 액체 제제(예를 들어, 시럽, 주사제, 점안제, 점비제 등)를 포함한다. 과립 또는 정제의 제조에서, 부형제(예를 들어, 락토스, 수크로스, 글루코스, 전분, 결정 셀룰로오스 등), 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트), 붕괴제(예를 들어, 전분, 카르멜로스 소듐, 칼슘 카르보네이트 등), 또는 결합제(예를 들어, 전분 페이스트, 히드록시프로필셀룰로오스 용액, 카르멜로스 용액, 아라비아 검 용액, 젤라틴 용액, 소듐 알지네이트 용액 등)와 같은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 사용하여 임의의 투여 형태가 제조될 수 있다. 추가적으로, 과립 및 정제는 코팅제(예를 들어, 젤라틴, 백설탕, 아라비아 검, 카르나우바 왁스 등) 또는 장용성 코팅제(예를 들어, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스 프탈레이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스 등)로 코팅될 수 있다.
캡슐의 제조에서, 유동성 및 윤활성을 개선하기 위한 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크 및 경 무수 규산과 같은 통상적인 부형제; 압력하의 유동성을 증가시키기 위한 결정 셀룰로오스 및 락토스; 및 상기 언급된 붕괴제가 적절하게 선택되고, 본 발명의 화합물과 균질하게 혼합되거나 과립화되며, 이어서 캡슐에 충전된다. 대안적으로, 상기 과립화된 생성물은 적절한 코팅제로 코팅되고, 이어서 캡슐에 충전되거나, 글리세린 또는 소르비톨의 첨가로 증가된 가소성을 가지는 적절한 캡슐 기재(예를 들어, 글리세린)로 피막화될 수 있다. 필요하다면, 착색제, 보존제(예를 들어, 이산화 황, 메틸 p-옥시벤조에이트, 에틸 p-옥시벤조에이트 및 프로필 p-옥시벤조에이트와 같은 파라벤) 등이 캡슐 제제에 첨가될 수 있다. 통상의 캡슐 제제 이외에, 장용성 캡슐, 위내 저항 캡슐, 방출 제어 캡슐이 제형화 될 수 있다. 장용성 코팅 캡슐 제제의 경우에, 이들은 장용성 코팅제로 코팅되거나 상기 적절한 부형제가 첨가된 본 발명의 화합물을 통상의 캡슐에 충전함으로써 제조되거나, 대안적으로, 장용성 코팅제로 코팅된 캡슐 또는 기재 물질로서 장용성 중합체로부터 만들어진 캡슐에, 임의로 상기 적절한 부형제와 함께 본 발명의 화합물을 충전함으로써 제조된다. 좌제의 제조에서, 적절한 좌제 기재(예를 들어, 카카오 버터, 마크로골 등)가 사용될 수 있다.
시럽의 제조에서, 안정제(예를 들어, 소듐 에데테이트 등), 현탁화제(예를 들어, 아라비아 검, 카르멜로스 등), 교정제(corrigent)(예를 들어, 단순 시럽, 글루코스 등), 향료 등이 적절하게 사용될 수 있다.
본 발명의 주사제, 점안제 또는 점비제는 적절한 등장화제(예를 들어, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 글리세린, 만니톨, 소르비톨, 붕산, 붕사, 글루코스, 프로필렌 글리콜 등), 완충액(예를 들어, 포스페이트 완충액, 아세테이트 완충액, 보레이트 완충액, 카르보네이트 완충액, 시트레이트 완충액, 트리스 완충액, 글루타메이트 완충액, ε-아미노카프로네이트 완충액 등), 보존제(예를 들어, 메틸 p-옥시벤조에이트, 에틸 p-옥시벤조에이트, 프로필 p-옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 벤잘코늄 클로라이드, 소듐 데히드로아세테이트, 소듐 아세테이트, 붕산, 붕사 등), 증점제(예를 들어, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 안정제(아황산 수소 나트륨, 소듐 티오설페이트, 소듐 에데테이트, 소듐 시트레이트, 아스코르브산, 디부틸히드록시톨루엔 등), pH 조절제(예를 들어, 염산, 수산화 나트륨, 인산, 아세트산 등) 등을 함유하는 용액에, 본 발명의 화합물을 용해시키거나 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 주사제, 점안제 또는 점비제에 대한 첨가제의 양은 첨가되는 첨가제의 종류 및 목적에 따라 다르지만, 그 목적을 달성할 수 있는 첨가제의 양을 첨가하면 충분하다. 일반적으로, 등장화제는 바람직하게는 삼투압이 약 229 mOsm 내지 약 343 mOsm에 도달하도록, 약 0.5 내지 약 5.0 w/v %의 양으로 첨가된다. 첨가되는 완충액, 증점제 및 안정제의 바람직한 농도는 각각 약 0.01 내지 약 2.0 w/v %, 약 0.01 내지 1.0 w/v % 및 약 0.001 내지 약 1.0 w/v %이다. pH 조절제는, pH가 일반적으로 약 3 내지 약 9, 바람직하게는 약 4 내지 약 8로 조정되도록 적절하게 첨가된다.
본 발명의 화합물의 용량은 표적 질환, 질환의 증상, 투여 대상, 투여 경로 등에 따라 다르다. 예를 들어, 성인 환자에 경구 투여하는 경우, 용량은 하루 1회 내지 수회로, 1회 투여시 약 1 내지 약 200 mg, 바람직하게는 약 10 내지 약 100 mg이다. 성인 환자에 주사하는 경우, 용량은 하루에 한번, 약 0.1 내지 약 50 mg, 바람직하게는 약 1 내지 30 mg이다. 눈에 국소 투여하는 경우, 일반적으로 약 0.001 내지 약 1.0 w/v %, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.5 w/v %를 함유하는 점안제를 하루에 수회, l회 투여 당 약 20 내지 50 μL의 양으로, 투여하는 것이 바람직하다.
도 1: 래트에서 망막 허혈 재관류 7일 후 신경절 세포 층에서의 생존 세포 수를 나타내는 그래프. 각 컬럼은 평균 ± S.E를 나타낸다. 상기 그래프에서 "정상"은 정상군(n=8), "대조"는 대조군(n=8), "화합물 17"은 화합물 17이 투여된 군(n=9)을 의미한다. 기호(*)는 대조군과의 유의차를 나타낸다(p＜0.05, 스튜던트 t-테스트(양측)).
본 발명은 참조예, 실시예, 시험예 및 제형예에 의해 상세하게 설명될 것이나, 본 발명이 이에 제한되지는 않는다.
실시예에 기술되는 화합물의 분석 데이타에서, 융점은 보정 없이 Yanaco 마이크로 융점 장치에서 확인되었다. 1H-NMR 스펙트럼은 Varian Gemini-2000 분광계에 기록되었다. 화학 변위는 ppm으로 보고되고, 커플링 상수(J)는 Hz로 보고된다. 매트릭스-보조 레이저 탈착 이온화 비행시간(time of flight) 질량 스펙트럼(MALDI-TOF-MS)은 Perseptive Voyager DE 질량 분광계에서 수득되고, 질량수는 내부 표준(α-시아노-4-히드록시신남산)으로 보정되어 정확히 표시되었다.
참조예 1
N-((2-메톡시에톡시)카르보닐)-L-류신 N-히드록시석신이미드 에스테르
(1) 2M의 NaOH(0.12 L)에 용해된 L-류신(25 g, 0.19 mol) 용액에, 빙냉 조건 하에서 2-메톡시에틸 클로로포르메이트(30 g, 0. 22 mol) 및 1M의 NaOH를 동시에 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시키고, 물(600 mL)에 넣어 희석시키고 에틸 에테르(2×200 mL)로 세척하였다. 수상을 얼음 배쓰에서 냉각시키고 6M의 HCl로 pH 3으로 산성화하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(EtOAC)로 추출하였다(5×150 mL). 유기상을 무수 MgSO4로 건조시키고 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여, 무색의 오일인 N-((2-메톡시에톡시)카르보닐)-L-류신(41 g, 92%)을 수득하였다.
(2) N-((2-메톡시에톡시)카르보닐)-L-류신(20 g, 86 mmol) 및 N-히드록시석신이미드(13 g, 0.11 mmol)를 THF(200 mL)에 용해시키고, 여기에 CH2Cl2(200 mL) 중의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(21 g, 0.11 mol)의 현탁액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시키고, 진공에서 농축하였다. 잔여물을 EtOAc(300 mL)에 용해시키고, 그 용액을 1M의 HC1(150 mL), 포화 NaHCO3 수용액(150 mL) 및 포화 NaCl 수용액(150 mL)으로 세척하고, 무수 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축하여, 무색의 오일인 표제 화합물(27 g, 95%)을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00008
참조예 2
(l) N-(((3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-류신 N-히드록시석신이미드 에스테르
실온에서 아세토니트릴(50 mL) 중 (S)-3-히드록시테트라히드로푸란(1.0 g, 11 mmol)을 교반시킨 용액에 N,N'-디석신이미딜 카르보네이트(4.3 g, 17 mmol) 및 트리에틸아민(4.4 g, 17 mmol, 4.8 mL)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시키고, 진공에서 농축하였다. 잔여물을 포화 NaHC03 수용액(100 mL)으로 희석하고, EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 수집된 유기 추출물을 포화 NaCl 수용액(100 mL)으로 세척하고, 무수 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축하여, 갈색 오일인 N-석신이미딜 (3S)-3-테트라히드로푸라닐 카르보네이트(2.6 g)를 정량적 수율로 수득하였다.
(2) 디클로로메탄(50 mL) 중 L-류신 에틸 에스테르 염산염(2.7 g, 14 mmol) 및 트리에틸아민(2.9 g, 28 mmol) 용액에, 디클로로메탄(20 mL) 중 N-석신이미딜 (3S)-3-테트라히드로푸라닐 카르보네이트(2.6 g, 11 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시키고, 이어서 진공에서 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트(200 mL)에 용해시키고, 그 용액을 1M의 염산, 포화 NaHCO3 수용액 및 포화 NaCl 수용액으로 연속하여 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔여물을 헥산으로 세척하여 백색 고체인 N-(((3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-류신 에틸 에스테르(3.1 g, 98%)를 수득하였다.
(3) EtOH(100 mL) 중 N-(((3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-류신 에틸 에스테르(2.9 g, 11 mmol) 용액에 1M의 NaOH(33 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 빙냉 조건 하에서 3 시간 동안 교반시키고, 이어서 여기에 HCl을 첨가하여 pH 3으로 조정하였다. 상기 용액을 진공에서 농축하고, 이어서 잔여물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 이어서, 유기층을 분리하고, 1M의 HCl 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 결정화하여, 무색 결정인 N- (((3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-류신(2.6 g, 85%)을 수득하였다.
융점(M.P) 94.9-96.0℃
(4) N-((2-메톡시에톡시)카르보닐)-L-류신 대신에 N-(((3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-류신을 사용하고 참조예 1(2)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00009
참조예 3
N-((테트라히드로-4H-피란-4-일옥시)카르보닐)-L-류신 N-히드록시석신이미드 에스테르
(1) (S)-3-히드록시테트라히드로푸란 대신에 4-히드록시테트라히드로-4H-피란을 사용하여, 참조예 2(1)와 유사한 방법으로 갈색 오일인 N-석신이미딜 테트라히드로-4H-피란-4-일카르보네이트를 수득하였고, 갈색 오일인 N-석신이미딜 테트라히드로-4H-피란-4-일카르보네이트를 수득하였다.
(2) N-석신이미딜 (3S)-3-테트라히드로푸라닐 카르보네이트 대신에 N-석신이미딜 테트라히드로-4H-피란-4-일카르보네이트를 사용하고 참조예 2(2)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 고체인 N-((테트라히드로-4H-피란-4-일옥시)카르보닐)-L-류신을 수득하였다.
(3) N-(((3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-류신 에틸 에스테르 대신에 N-(5-메톡시-3-옥사펜틸옥시)카르보닐)-L-류신 에틸 에스테르를 사용하고 참조예 2(3)과 유사한 방법으로 행하여, 무색 고체인 N-((테트라히드로-4H-피란-4-일옥시)카르보닐)-L-류신을 수득하였다.
(4) N-(2-(메톡시에톡시)카르보닐)-L-류신 대신에 N-((테트라히드로-4H-피란-4-일옥시)카르보닐)-L-류신을 사용하여, 참조예 1(2)와 유사한 반응으로, 무색 오일인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00010
참조예 4
N-((5-메톡시-3-옥사펜틸옥시)카르보닐)-L-류신 N-히드록시석신이미드 에스테르
(1) (S)-3-히드록시테트라히드로푸란 대신에 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르를 사용하고 참조예 2(1)과 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 5-메톡시-3-옥사펜틸 N-석신이미딜 카르보네이트를 수득하였다.
(2) N-석신이미딜 (3S)-3-테트라히드로푸라닐 카르보네이트 대신에 5-메톡시-3-옥사펜틸 N-석신이미딜 카르보네이트를 사용하고 참조예 2(2)과 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 N-((5-메톡시-3-옥사펜틸옥시)카르보닐)-L-류신 에틸 에스테르를 수득하였다.
(3) N-((3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시카르보닐)-L-류신 에틸 에스테르 대 신에 N-((5-메톡시-3-옥사펜틸옥시)카르보닐)-L-류신 에틸 에스테르를 사용하고 참조예 2(3)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 N-((5-메톡시-3-옥사펜틸옥시)카르보닐)-L-류신을 수득하였다.
(4) N-((2-메톡시에톡시)카르보닐-L-류신 대신에 N-((5-메톡시-3-옥사펜틸옥시)카르보닐)-L-류신을 사용하고 참조예 1(2)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00011
참조예 5
N-((8-메톡시-3,6-디옥사옥틸옥시)카르보닐)-L-류신 N-히드록시석신이미드 에스테르
(1) (S)-3-히드록시테트라히드로푸란 대신에 트리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르를 사용하고 참조예 2(1)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 8-메톡시-3,6-디옥사옥틸 N-석신이미딜 카르보네이트를 수득하였다.
(2) N-석신이미딜 (3S)-3-테트라히드로푸라닐 카르보네이트 대신에 8-메톡시-3,6-디옥사옥틸 N-석신이미딜 카르보네이트를 사용하고 참조예 2(2)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 N-((8-메톡시-3,6-디옥사옥틸옥시)카르보닐-L-류신 에틸 에스테르를 수득하였다.
(3) N-(((3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐-L-류신 에틸 에스테르 대 신에 N-(8-메톡시-3,6-디옥사옥틸옥시)카르보닐)-L-류신 에틸 에스테르를 사용하고 참조예 2(3)과 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 N-((8-메톡시-3,6-디옥사옥틸옥시)카르보닐)-L-류신을 수득하였다.
(4) N-((2-메톡시에톡시)카르보닐)-L-류신 대신에 N-((8-메톡시-3,6-디옥사옥틸옥시)카르보닐)-L-류신을 사용하고 참조예 1(2)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00012
참조예 6
N-((11-메톡시-3,6,9-트리옥사운데카닐옥시)카르보닐)-L-류신 N-히드록시석신이미드 에스테르
(1) (S)-3-히드록시테트라히드로푸란 대신에 테트라에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르를 사용하고 참조예 2(1)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 11-메톡시-3,6,9-트리옥사운데카닐 N-석신이미딜 카르보네이트를 수득하였다.
(2) N-석신이미딜 (3S)-3-테트라히드로푸라닐 카르보네이트 대신에 11-메톡시-3,6,9-트리옥사운데카닐 N-석신이미딜 카르보네이트를 사용하고 참조예 2(2)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 N-((11-메톡시-3,6,9-트리옥사운테카닐옥시)카르보닐-L-류신 에틸 에스테르를 수득하였다.
(3) N-(((3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-류신 에틸 에스테르 대신에 N-((11-메톡시-3,6,9-트리옥사-운데카닐옥시)카르보닐-L-류신 에틸 에스테르를 사용하고 참조예 2(3)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 N-((11-메톡시-3,6,9-트리옥사-운데카닐옥시)카르보닐)-L-류신을 수득하였다.
(4) N-((2-메톡시에톡시)카르보닐)-L-류신 대신에 N-((11-메톡시-3,6,9-트리옥사운데카닐옥시)카르보닐)-L-류신을 사용하고 참조예 1(2)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00013
참조예 7
N-((14-메톡시-3,6,9,12-테트라옥사테트라데카닐옥시)카르보닐)-L-류신 N-히드록시석신이미드 에스테르
(1) (S)-3-히드록시테트라히드로푸란 대신에 펜타에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르를 사용하고 참조예 2(1)과 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 14-메톡시-3,6,9,12-테트라옥사-테트라데카닐 N-석신이미딜 카르보네이트를 수득하였다.
(2) N-석신이미딜 (3S)-3-테트라히드로푸라닐 카르보네이트 대신에 14-메톡시-3,6,9,12-테트라옥사-테트라데카닐 N-석신이미딜 카르보네이트를 사용하고 참조예 2(2)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 N-((14-메톡시-3,6,9,12- 테트라옥사-테트라데카닐옥시)카르보닐)-L-류신 에틸 에스테르를 수득하였다.
(3) N-((3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-류신 에틸 에스테르 대신에 N-((14-메톡시-3,6,9,12-테트라옥사-테트라데카닐옥시)카르보닐-L-류신 에틸 에스테르를 사용하고 참조예 2(3)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 N-((14-메톡시-3,6,9,12-테트라옥사-테트라데카닐옥시)카르보닐)-L-류신을 수득하였다.
(4) N-((2-메톡시에톡시)카르보닐)-L-류신 대신에 N-((14-메톡시-3,6,9,12-테트라옥사-테트라데카닐옥시)카르보닐 L-류신을 사용하고 참조예 1(2)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00014
참조예 8
(3S)-3-아미노-N-에틸-2-히드록시-4-페닐부탄아미드 염산염
(1) 테트라히드로푸란(1.3 L) 및 물(630 mL) 중의 L-페닐알라니놀(50 g, 66 mmol) 용액에, 테트라히드로푸란(500 mL) 중의 디-t-부틸 디카르보네이트(140 g, 0.67 mol) 용액 및 1M의 NaOH(660 mL)을 빙냉 조건하에서 동시에 서서히 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시키고, 진공에서 농축하고, 에틸 아세테이트(EtOAc)(1 L)로 희석하였다. 상기 용액을 1M의 HCl, 포화 NaHC03 수용액 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 상기 생성된 백색 고체를 에틸 아세테이트/헥산(1:10)으로부터 재결정하였다. 상기 결정을 여과 제거하여 무색 결정인 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라니놀(70 g, 84%)을 수득하였다.
(2) N-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라니놀(69 g, 0.28 mol)을 DMSO (280 mL) 및 CH2Cl2(140 mL)에 용해시키고, 그 용액을 얼음 배쓰에 두었다. 여기에 N,N-디이소프로필에틸아민(106 g, 0.82 mol) 및 DMSO (100 mL) 중의 정제된 삼산화 황 피리딘 착물(130 g, 0.82 mol)의 현탁액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일한 조건에서 1 시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc(1.5 L)로 희석하고, 그 용액을 1M의 HCl, 포화 NaHC03 수용액 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔여물을 헥산과 EtOAC의 혼합물로부터 결정화하여 무색 결정인 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라니날(53 g, 77%)을 수득하였다.
(3) N-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라니날(17 g, 67 mmol)을 MeOH(100 mL)에 용해시키고, 5℃로 냉각시켰다. 아황산 수소 나트륨(7.0 g, 67 mmol)을 물(150 mL)에 용해시키고, 5℃로 냉각시켰다. 상기 용액을 알데히드 용액에 첨가하고, 그 혼합물을 5℃에서 18 시간 동안 교반시켰다. NaCN(4.0 g, 81 mmol)을 물(100 mL)에 용해시키고 EtOAc(300 mL)와 함께 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반시켰다. 유기층을 수집하고, 무수 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축하여, 무색 오일인 시아노히드린을 수득하였다. 상기 시아노히드린을 1,4-디옥산(250 mL) 및 농축된 HCl(250 mL)에 용해시키고, 10 mL의 아니솔을 첨가하였다. 상기 용액을 18 시간 동안 온화하게 환류시키고, 실온으로 냉각하고, 이어서 진공에서 농축하여, 갈색의 반-고체를 수득하였다. 잔여물을 물(100 mL)에 용해시키고 에틸 에테르(3×50 mL)로 세척하였다. 이어서 수상을 50X8-컬럼(100-200 mesh, H+ 형; 25×1.8 cm)에 넣었다. pH 5.5가 될 때까지 상기 컬럼을 물로 세척하고, 2M의 수산화 암모늄(ca. 1.5 L)으로 용리하였다. 상기 용리액을 진공에서 농축하여 백색 고체인 (3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부탄산(12 g, 88%)을 수득하였다.
(4) (3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산(11 g, 56.34 mmol)을 1M의 NaOH(70 mL)에 용해시키고, 이 용액에 디옥산(70 mL) 중의 디-t-부틸 디카르보네이트(12 g, 57 mmol) 용액을 첨가하였다. 1M의 NaOH로 pH가 10 내지 11로 유지되도록 하면서, 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물(600 mL)로 희석시키고, 디에틸 에테르(2×200 mL)로 세척하였다. 수상을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 1M의 HCl로 pH 2가 되도록 산성화하였다. 상기 혼합물을 에틸 에테르(3×250 mL)로 추출하였다. 유기상을 무수 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축하여, 무색 고체인 부분입체이성질체의 혼합물로서 (3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시-4-페닐부탄산(12 g, 72%)을 수득하였다.
(5) (3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시-4-페닐부탄산(6.3g, 21 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)(3.0 g, 22.4 mmol)을 DMF(45 mL)에 용해시키고, 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(EDC)(4.6 g, 24 mmol), 이어서 에틸아민 수용액(3.0 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 18 시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 EtOAc(200 mL)로 희석시키고, 1M의 HCl, 포화 NaHC03 수용액 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축하여, 백색 고체인 ((1S)-1-벤질-3-에틸아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르(5.8 g, 84%)를 수득하였다.
(6) ((1S)-1-벤질-3-에틸아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르(5.5 g, 17 mmol)를 4N HCl/디옥산(65 mL)에 용해시키고, 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 진공에서 농축하여, 백색 고체인 표제 화합물을(4.4 g) 정량적인 수율로 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00015
참조예 9
(3S)-3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시-4-페닐부탄아미드 염산염
에틸아민 수용액 대신에 시클로프로필아민을 사용하고 참조예 8(5)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 백색 고체인 ((1S)-1-벤질-3-시클로프로필아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 수득하였다.
((1S)-1-벤질-3-에틸아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)카르밤산 1,1-디메틸 에틸 에스테르 대신에 ((1S)-1-벤질-3-시클로프로필아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)카르밤산 1,1-디메틸 에스테르를 사용하고 참조예 8(6)과 유사한 방법으로 반응을 행하여, 백색 고체인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00016
참조예 10
(3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐-N-프로필부탄아미드 염산염
에틸아민 수용액 대신에 프로필아민을 사용하고 참조예 8(5)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 백색 고체인 ((1S)-1-벤질-2-히드록시-3-옥소-3-(프로필아미노)프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 수득하였다.
((1S)-1-벤질-3-에틸아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 대신에 ((1S)-1-벤질-2-히드록시-3-옥소-3-(프로필아미노)프로필)카르 밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 사용하고 참조예 8(6)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 백색 고체인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00017
참조예 11
(3S)-3-아미노-N-시클로부틸-2-히드록시-4-페닐부탄아미드 염산염
에틸아민 수용액 대신에 시클로부틸아민을 사용하고 참조예 8(5)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 백색 고체인 ((1S)-1-벤질-3-시클로부틸아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 수득하였다.
((1S)-1-벤질-3-에틸아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 대신에 ((1S)-1-벤질-3-시클로부틸아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 사용하고 참조예 8(6)과 유사한 방법으로 반응을 행하여, 백색 고체인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00018
참조예 12
(3S)-3-아미노-N-부틸-2-히드록시-4-페닐-부탄아미드 염산염
에틸아민 수용액 대신에 부틸아민을 사용하고 참조예 8(5)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 백색 고체인 ((1S)-1-벤질-3-부틸아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 수득하였다.
((1S)-1-벤질-3-에틸아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 대신에 ((1S)-1-벤질-3-부틸아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 사용하고 참조예 8(6)과 유사한 방법으로 반응을 행하여, 백색 고체인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00019
참조예 13
(3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)부탄아미드 염산염
에틸아민 수용액 대신에 2,2,2-트리플루오로에틸아민을 사용하고 참조예 8(5)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 백색 고체인 ((1S)-1-벤질-2-히드록시-3-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 수득하였다.
(((1S)-1-벤질-3-에틸아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 대신에 ((1S)-1-벤질-2-히드록시-3-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 사용하고 참조예 8(6)과 유사한 방법으로 반응을 행하여, 백색 고체인 (3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)부탄아미드 염산염을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00020
참조예 14
(3S)-3-아미노-2-히드록시-N-(2-인다닐)-4-페닐부탄아미드 염산염
에틸아민 수용액 대신에 2-아미노인단을 사용하고 참조예 8(5)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 백색 고체인 ((1S)-1-벤질-3-(2-인다닐아미노)-2-히드록시-3-옥소-프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 수득하였다.
((1S)-1-벤질-3-에틸아미노-2-히드록시-3-옥소-프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 대신에 ((1S)-1-벤질-3-(2-인다닐아미노)-2-히드록시-3-옥소프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 사용하고 참조예 8(6)과 유사한 방법으로 반응을 행하여, 백색 고체인 (3S)-3-아미노-2-히드록시-N-(2-인다닐)-4-페닐부탄아미드 염산염을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00021
참조예 15
(3S)-3-아미노-2-히드록시-N-(2-메톡시에틸)-4-페닐부탄아미드 염산염
에틸아민 수용액 대신에 메톡시에틸아민을 사용하고 참조예 8(5)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 백색 고체인 ((1S)-1-벤질-2-히드록시-3-(2-메톡시에틸)-3-옥소프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 수득하였다.
((1S)-1-벤질-3-에틸아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 대신에 ((1S)-1-벤질-2-히드록시-3-(2-메톡시에틸)-3-옥소프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 사용하고 참조예 8(6)과 유사한 방법으로 반응을 행하여, 백색 고체인 ((3S)-3-아미노-2-히드록시-N-(2-메톡시에틸)-4-페닐부탄아미드 염산염을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00022
참조예 16
(3S)-3-아미노-N-에틸-2-히드록시-5-페닐펜탄아미드 염산염
(1) 디메톡시에탄(100mL) 중 Boc-L-호모페닐알라닌(20 g, 72 mmol) 용액에 N-메틸모르폴린(7.2 g, 72 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트(9.8 g, 72 mmol)를 얼음-염 배쓰에서 첨가하였다. 1 시간 교반 후, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 얼음-염 배쓰에서 냉각시키고, 물(10 mL) 중 NaBH4(4.1 g, 107 mmol) 용액, 이어서 물(300 mL)을 첨가하였다. 상기 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 잔여물을 물 및 메탄올로 세척하여, 무색 결정인 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-호모-페닐알라니놀(15 g, 79%)을 수득하였다.
(2) N-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라니놀 대신에 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-호모페닐알라니놀을 사용하고 참조예 8(2)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라니날을 수득하였다.
(3) N-(tert-부톡시카르보닐)-L-호모페닐알라니날 대신에 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-호모페닐알라니날을 사용하고 참조예 8(3)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 백색 고체인 (3S)-3-아미노-2-히드록시-5-페닐펜탄산을 수득하였다.
(4) (3S)-3-아미노-2-히드록시-4-페닐부티르산 대신에 (3S)-3-아미노-2-히드록시-5-페닐펜탄산을 사용하고 참조예 8(4)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 (3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시-5-페닐펜탄산을 수득하였다.
(5) (3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시-4-페닐부탄산 대신에 (3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시-5-페닐펜탄산을 사용하고 참조예 8(5)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 백색 고체인 ((1S)-3-에틸아미노-2-히드록시-3-옥소-1-(페닐에틸)프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 수득하였다.
(6) ((1S)-1-벤질-3-에틸아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 대신에 (1S)-3-에틸아미노-2-히드록시-3-옥소-1-(페닐에틸)프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸을 사용하고 참조예 8(6)과 유사한 방법으로 반응을 행하여, 백색 고체인 (3S)-3-아미노-N-에틸-2-히드록시-5-페닐펜탄아미드 염산염을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00023
참조예 17
(3S)-3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시-5-페닐펜탄아미드 염산염
에틸아민 수용액 대신에 시클로프로필아민을 사용하고 참조예 16(5)과 유사한 방법으로 반응을 행하여, 백색 고체인 ((1S)-3-시클로프로필아미노-2-히드록시-3-옥소-1-(페닐에틸)프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 수득하였다.
((1S)-1-벤질-3-에틸아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 대신에 ((1S)-3-시클로프로필아미노-2-히드록시-3-옥소-1-(페닐에틸)프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 사용하고 참조예 16(6)과 유사한 반응을 행하여, 백색 고체인 (3S)-3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시-5-페닐펜탄아미드 염산염을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00024
참조예 18
(3S)-3-아미노-2-히드록시-5-메틸-N-(2-페녹시에틸)-헥산아미드 염산염
(1) L-페닐알라니놀 대신에 L-류시놀을 사용하고 참조예 8(1)과 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시놀(70 g, 84 %)을 수득하였다.
(2) N-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라니놀 대신에 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시놀을 사용하고 참조예 8(2)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오 일인 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시날을 수득하였다.
(3) N-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라니날 대신에 N-(tert-부톡시카르보닐)-L-류시날을 사용하고 참조예 8(3) 및 8(4)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 (3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시-5-메틸헥산산을 수득하였다.
(4) (3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시-4-페닐부탄산 대신에 (3S)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시-5-메틸헥산산을, 에틸아민 수용액 대신에 2-페녹시에틸아민을 사용하고 참조예 8(5)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 ((1S)-2-히드록시-1-(2-메틸프로필)-3-옥소-3-(2-페녹시에틸)아미노프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 수득하였다.
(5) ((1S)-1-벤질-3-에틸아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 대신에 ((1S)-2-히드록시-1-(2-메틸프로필)-3-옥소-3-(2-페녹시에틸)아미노프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 사용하고 참조예 8(6)과 유사한 방법으로 반응을 행하여, 백색 고체인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00025
참조예 19
3-아미노-2-히드록시-5-페닐펜탄아미드 염산염
에틸아민 수용액 대신에 암모니아 기체를 사용하고 참조예 8(5)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 백색 고체인 1-벤질-3-아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 수득하였다.
((1S)-1-벤질-3-에틸아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 대신에 (1-벤질-3-아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 사용하고 참조예 8(6)과 유사한 방법으로 반응을 수행하여, 백색 고체인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00026
참조예 20
N-((2-(피리딘-2-일)에틸)카르보닐)-L-류신 N-히드록시석신이미드 에스테르
(1) (S)-3-히드록시테트라히드로푸란 대신에 (2-피리딜)에탄올을 사용하고 참조예 2(1)과 유사한 방법으로 반응을 행하여, 갈색 오일인 N-석신이미딜 2-(피리딘-2-일)에틸카르보네이트를 수득하였다.
(2) N-석신이미딜 (3S)-3-테트라히드로푸라닐 카르보네이트 대신에 N-석신이미딜 2-(피리딘-2-일)에틸카르보네이트를 사용하고 참조예 2(2)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 N-((2-(피리딘-2-일)에틸옥시)카르보닐)-L-류신 에틸 에스테르를 수득하였다.
(3) N-(((S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-류신 에틸 에스테르 대신에 N-((2-(피리딘-2-일)에틸옥시)카르보닐)-L-류신 에틸 에스테르를 사용하고 참조예 2(3)과 유사한 방법으로 반응을 행하여, 백색 고체인 N-((2-(피리딘-2-일)에틸옥시)카르보닐)-L-류신을 수득하였다.
(4) N-((2-메톡시에톡시)카르보닐-L-류신 대신에 N-((2-(피리딘-2-일)에틸옥시)카르보닐)-L-류신을 사용하고 참조예 1(2)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00027
참조예 21
N-((2-(6-메틸피리딘-2-일)에틸옥시)카르보닐)-L-류신 N-히드록시석신이미드 에스테르
(1) (S)-3-히드록시테트라히드로푸란 대신에 2-(6-메틸피리딘-2-일)에탄올을 사용하고 참조예 2(1)과 유사한 방법으로 반응을 행하여, 갈색 오일인 N-석신이미딜 2-(6-메틸피리딘-2-일)에틸카르보네이트를 수득하였다.
(2) N-석신이미딜 (3S)-3-테트라히드로푸라닐 카르보네이트 대신에 N-석신이미딜 2-(6-메틸피리딘-2-일)에틸카르보네이트를 사용하고 참조예 2(2)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 N-((2-(6-메틸피리딘-2-일)에틸옥시)카르보 닐)-L-류신 에틸 에스테르를 수득하였다.
(3) N-(((3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-류신 에틸 에스테르 대신에 N-((2-(6-메틸피리딘-2-일)에틸옥시)카르보닐)-L-류신 에틸 에스테르를 사용하고 참조예 2(3)과 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 N-((2-(6-메틸피리딘-2-일)에틸옥시)카르보닐)-L-류신을 수득하였다.
(4) N-((2-메톡시에톡시)카르보닐)-L-류신 대신에 N-((2-(6-메틸피리딘-2-일)에틸옥시)카르보닐)-L-류신을 사용하고 참조예 1(2)과 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00028
참조예 22
N-((2-(5-에틸피리딘-2-일)에틸옥시)카르보닐)-L-류신 N-히드록시석신이미드 에스테르
(1) (S)-3-히드록시테트라히드로푸란 대신에 (5-에틸피리딘-2-일)에탄올을 사용하고 참조예 2(1)과 유사한 방법으로 반응을 행하여, 갈색 오일인 N-석신이미딜 2-(5-에틸피리딘-2-일)에틸카르보네이트를 수득하였다.
(2) N-석신이미딜 (3S)-3-테트라히드로푸라닐 카르보네이트 대신에 N-석신이미딜 2-(5-에틸피리딘-2-일)에틸카르보네이트를 사용하고 참조예 2(2)와 유사한 방 법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 N-((2-(5-에틸피리딘-2-일)에틸옥시)카르보닐)-L-류신 에틸 에스테르를 수득하였다.
(3) N-(((3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-류신 에틸 에스테르 대신에 N-(((2-(5-에틸피리딘-2-일)에틸옥시)카르보닐)-L-류신 에틸 에스테르를 사용하고 참조예 2(3)과 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 N-((2-(5-에틸피리딘-2-일)에틸옥시)카르보닐)-L-류신을 수득하였다.
(4) N-((2-메톡시에톡시)카르보닐)-L-류신 대신에 N-((2-(5-에틸피리딘-2-일)에틸옥시)카르보닐)-L-류신을 사용하고 참조예 1(2)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00029
참조예 23
N-((2-tert-부톡시에틸옥시)카르보닐)-L-류신 N-히드록시석신이미드 에스테르
(1) (S)-3-히드록시테트라히드로푸란 대신에 에틸렌 글리콜 tert-부틸 에테르를 사용하고 참조예 2(1)과 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 N-석신이미딜 2-tert-부톡시에틸 카르보네이트를 수득하였다.
(2) N-석신이미딜 (3S)-3-테트라히드로푸라닐 카르보네이트 대신에 N-석신이 미딜 2-tert-부톡시에틸 카르보네이트를 사용하고 참조예 2(2)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 N-((2-tert-부톡시에틸옥시)카르보닐)-L-류신 에틸 에스테르를 수득하였다.
(3) N-(((3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-류신 에틸 에스테르 대신에 N-((2-tert-부톡시에틸옥시)카르보닐)-L-류신 에틸 에스테르를 사용하고 참조예 2(3)과 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 N-((2-tert-부톡시에틸옥시)카르보닐)-L-류신을 수득하였다.
(4) N-((2-메톡시에틸옥시)카르보닐)-L-류신 대신에 N-((2-tert-부톡시에틸옥시)카르보닐)-L-류신을 사용하고 참조예 1(2)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00030
참조예 24
N-((2-이소프로폭시에틸옥시)카르보닐)-L-류신 N-히드록시석신이미드 에스테르
(1) (S)-3-히드록시테트라히드로푸란 대신에 에틸렌 글리콜 이소프로필 에테르를 사용하고 참조예 2(1)과 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 N-석신이미딜 2-이소프로폭시에틸 카르보네이트를 수득하였다.
(2) N-석신이미딜 (3S)-3-테트라히드로푸라닐 카르보네이트 대신에 N-석신이미딜 2-이소프로폭시에틸 카르보네이트를 사용하고 참조예 2(2)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 N-((2-이소프로폭시에틸옥시)카르보닐)-L-류신 에틸 에스테르를 수득하였다.
(3) N-(((3S)-테트라히드로푸란-3-일옥시)카르보닐)-L-류신 에틸 에스테르 대신에 N-((2-이소프로폭시에틸옥시)카르보닐)-L-류신 에틸 에스테르를 사용하고 참조예 2(3)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 N-((2-이소프로폭시에틸옥시)카르보닐)-L-류신을 수득하였다.
(4) N-((2-메톡시에틸옥시)카르보닐)-L-류신 대신에 N-((2-이소프로폭시에틸옥시)카르보닐)-L-류신을 사용하고 참조예 1(2)와 유사한 방법으로 반응을 행하여, 무색 오일인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00031
실시예 1
((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2,3-디옥소-3-(에틸아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르(화합물 1)
Figure 112006033161543-PCT00032
DMF 중 참조예 1의 화합물(1.2 g, 3.6 mmol) 및 참조예 8의 화합물(1.0 g, 4.0 mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.1 g, 11 mmol, 1.5 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시키고, 진공에서 농축하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트(EtOAc)에 용해시키고, 그 용액을 1M의 HCl, 포화 NaHCO3 수용액, 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, 무수 MgS04로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 상기 생성된 백색 고체를 EtOAc과 헥산(1:9)의 혼합물로 세척하여, 백색 고체인 ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-3-에틸아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르(0.75 g, 47%)를 수득하였다.
CH2Cl2(70 mL) 중 ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-3-에틸아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르(0.7 g, 1.6 mmol) 용액에 데스-마틴 퍼요오디난(1.0 g, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. 여기에 10% Na2S203 수용액(35 mL) 및 포화 NaHCO3 수용액(35 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 유기층을 분리하고 1M의 HCl, 포화 NaHCO3 수용액, 포화 NaCl 수용액으 로 세척하고, 무수 MgS04로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔여물을 EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 무색 결정인 표제 화합물(0.62 g, 88%)을 수득하였다. 융점 138.0-138.3℃
Figure 112006033161543-PCT00033
실시예 2
((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2,3-디옥소-3-(에틸아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 (3S)-테트라히드로푸란-3-일 에스테르(화합물 2)
Figure 112006033161543-PCT00034
참조예 1의 화합물 대신에 참조예 2의 화합물을 사용하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 행하여, ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-3-에틸아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 (3S)-테트라히드로푸란-3-일 에스테르를 거쳐, 무색 결정인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00035
실시예 3
((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2,3-디옥소-3-(에틸아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 테트라히드로-4H-피란-4-일 에스테르(화합물 3)
Figure 112006033161543-PCT00036
참조예 1의 화합물 대신에 참조예 3의 화합물을 사용하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 행하여, ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-3-에틸아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 테트라히드로-4H-피란-4-일 에스테르를 거쳐, 무색 결정인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00037
실시예 4
((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2,3-디옥소-3-(시클로프로필아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르(화합물 4)
Figure 112006033161543-PCT00038
참조예 8의 화합물 대신에 참조예 9의 화합물을 사용하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 행하여, ((1S)-l-((((1S)-1-벤질-3-시클로프로필아미노-2-히드록시-3-옥소-프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르를 거쳐, 무색 결정인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00039
실시예 5
((1S)-1-((((1S)-1-벤질-3-(시클로프로필아미노)-2,3-디옥소-프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 (3S)-테트라히드로푸란-3-일 에스테르(화합물 5)
Figure 112006033161543-PCT00040
참조예 1의 화합물 대신에 참조예 2의 화합물을, 참조예 8의 화합물 대신에 참조예 9의 화합물을 사용하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 행하여, ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-3-시클로프로필아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 (3S)-테트라히드로푸란-3-일 에스테르를 거쳐, 무색 결정인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00041
실시예 6
((1S)-1-((((1S)-1-벤질-3-시클로프로필아미노-2,3-디옥소-프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 테트라히드로-4H-피란-4-일 에스테르(화합물 6)
Figure 112006033161543-PCT00042
참조예 1의 화합물 대신에 참조예 3의 화합물을, 참조예 8의 화합물 대신에 참조예 9의 화합물을 사용하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 행하여, ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-3-시클로프로필아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 테트라히드로-4H-피란-4-일 에스테르를 거쳐, 무색 결정인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00043
실시예 7
((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2,3-디옥소-3-(프로필아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르(화합물 7)
Figure 112006033161543-PCT00044
참조예 8의 화합물 대신에 참조예 10의 화합물을 사용하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 행하여, ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2-히드록시-3-옥소-3-(프로필아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르를 거쳐, 무색 결정인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00045
실시예 8
((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2,3-디옥소-3-(시클로부틸아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르(화합물 8)
Figure 112006033161543-PCT00046
참조예 8의 화합물 대신에 참조예 11의 화합물을 사용하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 행하여, ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-3-시클로부틸아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르를 거쳐, 무색 결정인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00047
실시예 9
((1S)-1-((((1S)-1-벤질-3-부틸아미노-2,3-디옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르(화합물 9)
Figure 112006033161543-PCT00048
참조예 8의 화합물 대신에 참조예 12의 화합물을 사용하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 행하여, ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-3-부틸아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르를 거쳐, 무색 결정인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00049
실시예 10
((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2,3-디옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르(화합물 10)
Figure 112006033161543-PCT00050
참조예 8의 화합물 대신에 참조예 13의 화합물을 사용하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 행하여, ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2-히드록시-3-옥소-3-(2,2,2-트리플루오로에틸-아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르를 거쳐, 무색 결정인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00051
실시예 11
((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2,3-디옥소-3-(2-인다닐아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르(화합물11)
Figure 112006033161543-PCT00052
참조예 8의 화합물 대신에 참조예 14의 화합물을 사용하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 행하여, ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2-히드록시-3-(2-인다닐아미노)-3-옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르를 거쳐, 무색 결정인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00053
실시예 12
((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2,3-디옥소-3-(2-메톡시에틸아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르(화합물 12)
Figure 112006033161543-PCT00054
참조예 8의 화합물 대신에 참조예 15의 화합물을 사용하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 행하여, ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2-히드록시-3-(2-메톡시에틸아미노)-3-옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르를 거쳐, 무색 결정인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00055
실시예 13
((1S)-1-((((1S)-2,3-디옥소-3-에틸아미노-1-(페닐에틸)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르(화합물13)
Figure 112006033161543-PCT00056
참조예 8의 화합물 대신에 참조예 16의 화합물을 사용하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 행하여, ((1S)-1-((((1S)-3-에틸아미노-2-히드록시-3-옥소-1-(페닐에틸)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르를 거쳐, 무색 결정인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00057
실시예 14
((1S)-1-((((1S)-2,3-디옥소-3-에틸아미노-1-(페닐에틸)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 (3S)-테트라히드로푸란-3-일 에스테르(화합물 14)
Figure 112006033161543-PCT00058
각각 참조예 1 및 8의 화합물 대신에 참조예 2 및 16의 화합물을 사용하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 행하여, ((1S)-1-((((1S)-3-에틸아미노-2-히드록시-3-옥소-1-(페닐에틸)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 (3S)-테트라히드로푸란-3-일 에스테르를 거쳐, 무색 결정인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00059
실시예 15
((1S)-1-((((1S)-2,3-디옥소-3-시클로프로필아미노-1-(페닐에틸)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르(화합물 15)
Figure 112006033161543-PCT00060
참조예 8의 화합물 대신에 참조예 17의 화합물을 사용하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 행하여, ((1S)-1-((((1S)-3-시클로프로필아미노-2-히드록시-3-옥소-1-(페닐에틸)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르를 거쳐, 무색 결정인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00061
실시예 16
((1S)-l-((((1S)-2,3-디옥소-3-시클로프로필아미노-1-(페닐에틸)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 (3S)-테트라히드로-푸란-3-일 에스테르(화합물 16)
Figure 112006033161543-PCT00062
각각 참조예 1 및 8의 화합물 대신에 참조예 2 및 17의 화합물을 사용하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 행하여, ((1S)-1-((((1S)-3-시클로프로필아미노-2-히드록시-3-옥소-1-(페닐에틸)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 (3S)-테트라히드로푸란-3-일 에스테르를 거쳐, 무색 결정인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00063
실시예 17
((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2,3-디옥소-3-(시클로프로필아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 5-메톡시-3-옥사펜틸 에스테르(화합물 17)
Figure 112006033161543-PCT00064
각각 참조예 1 및 8의 화합물 대신에 참조예 4 및 9의 화합물을 사용하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 행하여, ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-3-시클로프로필아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 5-메톡시-3-옥사펜틸 에스테르를 거쳐, 무색 결정인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00065
실시예 18
((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2,3-디옥소-3-(시클로프로필아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 8-메톡시-3,6-디옥사옥틸 에스테르(화합물 18)
Figure 112006033161543-PCT00066
각각 참조예 1 및 8의 화합물 대신에 참조예 5 및 9의 화합물을 사용하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 행하여, ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-3-시클로프로필아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 8-메톡시-3,6-디옥사옥틸 에스테르를 거쳐, 무색 결정인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00067
실시예 19
((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2,3-디옥소-3-(시클로프로필아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 11-메톡시-3,6,9-트리옥사운데카닐 에스테르(화합물 19)
Figure 112006033161543-PCT00068
각각 참조예 1 및 8의 화합물 대신에 참조예 6 및 9의 화합물을 사용하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 행하여, ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-3-시클로프로필아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 11-메톡시-3,6,9-트리옥사운데카닐 에스테르를 거쳐, 무색 결정인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00069
실시예 20
((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2,3-디옥소-3-(시클로프로필아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 14-메톡시-3,6,9,12-테트라옥사테트라데카닐 에스테르(화합물 20)
Figure 112006033161543-PCT00070
각각 참조예 1 및 7의 화합물 대신에 참조예 7 및 9의 화합물을 사용하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 행하여, ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-3-시클로프로필아미노-2-히드록시-3-옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 14-메톡시-3,6,9,12-테트라옥사테트라데카닐 에스테르를 거쳐, 무색 결정인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00071
실시예 21
((1S)-1-((((1S)-2,3-디옥소-1-(2-메틸프로필)-3-(2-페녹시에틸)아미노프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르(화합물 21)
Figure 112006033161543-PCT00072
참조예 8의 화합물 대신에 참조예 18의 화합물을 사용하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 행하여, ((1S)-1-((((1S)-2-히드록시-1-(2-메틸프로필)-3-옥소-3-(2-페녹시에틸)아미노프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르를 거쳐, 무색 결정인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00073
실시예 22
((1S)-1-((((1S)-2,3-디옥소-1-(2-메틸프로필)-3-(2-페녹시에틸)아미노프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 5-메톡시-3-옥사펜틸 에스테르(화합물 22)
Figure 112006033161543-PCT00074
각각 참조예 1 및 8의 화합물 대신에 참조예 4 및 18의 화합물을 사용하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 행하여, ((1S)-1-((((1S)-2-히드록시-1-(2-메틸프로필)-3-옥소-3-(2-페녹시에틸)아미노프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 5-메톡시-3-옥사펜틸 에스테르를 거쳐, 무색 결정인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00075
실시예 23
((1S)-1-((((1RS)-3-아미노-1-벤질-2,3-디옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 5-메톡시-3-옥사펜틸 에스테르(화합물 23)
Figure 112006033161543-PCT00076
각각 참조예 1 및 8의 화합물 대신에 참조예 4 및 19의 화합물을 사용하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 행하여, ((1S)-l-((((1RS)-3-아미노-1-벤질-2-히드록시-3-옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 5-메톡시-3-옥사펜틸 에스테르를 거쳐, 무색 결정인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00077
실시예 24
((1S)-1-((((1S)-1-벤질-3-(시클로프로필아미노)-2,3-디옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-(피리딘-2-일) 에틸 에스테르(화합물 24)
Figure 112006033161543-PCT00078
각각 참조예 1 및 8의 화합물 대신에 참조예 20 및 9의 화합물을 사용하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 행하여, ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-3-(시클로프로필아미노)-2-히드록시-3-옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-(피리딘-2-일)에틸 에스테르를 거쳐, 무색 결정인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00079
실시예 25
((1S)-1-((((1S)-1-벤질-3-(시클로프로필아미노)-2,3-디옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-(6-메틸피리딘-2-일)에틸 에스테르(화합물 25)
Figure 112006033161543-PCT00080
각각 참조예 1 및 8의 화합물 대신에 참조예 21 및 9의 화합물을 사용하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 행하여, (((1S)-1-((((1S)-1-벤질-3-(시클로프로필아미노)-2-히드록시-3-옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-(6-메틸피리딘-2-일)에틸 에스테르를 거쳐, 무색 결정인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00081
실시예 26
((1S)-1-((((1S)-1-벤질-3-(시클로프로필아미노)-2,3-디옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-(5-에틸피리딘-2-일)에틸 에스테르(화합물 26)
Figure 112006033161543-PCT00082
각각 참조예 1 및 8의 화합물 대신에 참조예 22 및 9의 화합물을 사용하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 행하여, ((1S)-1-((((1S)-l-벤질-3-(시클로프로필아미노)-2-히드록시-3-옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-(5-에틸피리딘-2-일)에틸 에스테르를 거쳐, 무색 결정인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00083
실시예 27
((1S)-1-((((1S)-1-벤질-3-(시클로프로필아미노)-2,3-디옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-tert-부톡시에틸 에스테르(화합물 27)
Figure 112006033161543-PCT00084
각각 참조예 1 및 8의 화합물 대신에 참조예 23 및 9의 화합물을 사용하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 행하여, ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-3-(시클로프로필아미노)-2-히드록시-3-옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-tert-부톡시에틸 에스테르를 거쳐, 무색 결정인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00085
실시예 28
((1S)-1-((((1S)-1-벤질-3-(시클로프로필아미노)-2,3-디옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-이소프로폭시에틸옥실 에스테르(화합물 28)
Figure 112006033161543-PCT00086
각각 참조예 1 및 8의 화합물 대신에 참조예 24 및 9의 화합물을 사용하고 실시예 1과 유사한 방법으로 반응을 행하여, ((1S)-l-((((1S)-1-벤질-3-(시클로프로필아미노)-2-히드록시-3-옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-이소프로폭시에틸 에스테르를 거쳐, 무색 결정인 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006033161543-PCT00087
시험예 1
(1) μ-칼파인 및 m-칼파인에 대한 억제 활성의 측정
Anal. Biochem. 1993, 208권, p. 387-392에 기술된 방법에 따라 μ-칼파인 및 m-칼파인에 대한 억제 활성을 평가하였다. 즉, 96-웰 플레이트 내의 시험 샘플을 다양한 농도로 함유하는 2.5 μL의 DMSO 용액에, 0.5 mg/mL의 카세인, 50 mM의 트리스-HCl 완충액(pH 7.4), 20 mM의 디티오트레이톨 및 1.0 nmol의 μ-칼파인(인간 적혈구로부터 유래되며; Cosmo Bio Co.Ltd. 사로부터 입수 가능) 또는 m-칼파인(돼지의 신장으로부터 유래되며; Cosmo Bio Co.Ltd. 사로부터 입수 가능)을 함유하는 200 μL의 반응 용액을 첨가하였다. 여기에 20 mM의 염화 칼슘 수용액( 50 μL)을 첨가한 후, 그 혼합물을 30℃에서 60 분 동안 인큐베이션시켰다. 이어서, 100 μL의 상기 반응 용액을 다른 96-웰 플레이트로 옮기고, 여기에 정제 수(50 μL) 및 단백질 평가 염색 시약(Bio-Rad Laboratories, Inc. 사로부터 입수 가능; 카탈로그 제 500-600)의 50% 수용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 방치하고, 595 nm에서의 흡광도를 측정하였다.
샘플이 함유되지 않은 DMSO 용액을 사용한 것을 제외하고는 상기 언급된 바와 동일한 방법으로 제조된 반응 혼합물의 흡광도를 대조값으로 사용하였고, 20 mM의 염화 칼슘 수용액 대신에 1 mM의 EDTA 수용액(50 μL)을 사용한 것을 제외하고는 상기 언급된 바와 동일한 방법으로 제조된 반응 혼합물의 흡광도를 블랭크 값으로 사용하였다. 하기의 방정식에 의해 억제율을 계산하였고, 50% 억제에 요구되는 농도(IC50)를 확인하였다.
억제율(%)={1-(측정값-블랭크 값)/(대조값-블랭크 값)}×100
칼파인 억제 활성을 표 1에 나타내었고, 이는 본 발명의 화합물이 μ-칼파인 및 m-칼파인의 활성을 강력하게 억제함을 나타낸다.
Figure 112006033161543-PCT00088
시험예 2: 용해도
10 mM의 포스페이트 완충액(pH 7.0)에서의 본 발명의 화합물의 용해도를 측정하였다. 본 발명의 화합물의 용해도를 표 2에 나타내었다.
Figure 112006033161543-PCT00089
시험예 3: Caco-2 세포를 이용한 투과성 시험
1×105/㎠의 Caco-2 세포(카탈로그 제 HTB-37, ATCC로부터 입수 가능, 계대 수: 56)를 배양 인서트(폴리카르보네이트 다공성 필터: FALCON(상표) 3096, 세공 직경 3 ㎛; 면적 0.31 ㎠)에 파종하고, 37℃ 및 5% C02 조건하에서 22일 동안 인큐베이션시켜 단층 세포를 제조하였다. 인큐베이션을 위한 배양 배지로서, 10%의 소 태아 혈청(GIBCO BRL), 항생제-항진균제 혼합물, 액체(GIBCO BRL), 비-필수 아미노산 용액(GIBCO BRL), 2 mmol/L의 L-글루타민(GIBCO BRL)이 보충된 둘베코(Dulbecco) 변형 이글의 최소 필수 배지(GIBCO BRL)를 사용하였다. 상기 세포를 샘플도 대조 물질도 함유하지 않은 행크 평형 염 용액(Hanks' Balanced Salt Solution)(정단막 측: pH 6.5, 기저막 측: pH 7.4)에서 1 시간 동안 37℃에서 사전에 예비 인큐베이션시켰다. 10 ㎛ 샘플 또는 대조 물질을 함유하는 행크 평형 염 용액(pH 6.5, 37℃)을 정단막 측(250 μL)에 적용하고, 기저막을 투과하는 샘플(950 μL)을 정량하였다. 즉, 1 또는 2 시간 후에 기저막 측으로부터 500 μL가 수집되었고, 투과 계수를 측정하였다. 프로프라놀롤을 양성 대조로서 사용하였고, 14C-만니톨을 음성 대조로서 사용하였다. 샘플의 정량 분석을 위해 LC-MS/MS를 사용하였고, 14C-만니톨의 정량 분석을 위해 액체 섬광 계수기를 사용하였다.
Caco-2 단층 세포의 기저막을 투과하는 샘플 또는 대조 물질의 양을 확인하였고, 하기의 식에 따라 겉보기 투과 계수(Papp)를 계산하였다:
Papp = (δQ/δt) × (1/60AC0)
Papp: 겉보기 투과 계수 (cm/sec)
δQ/δt: 투과 속도 (pmol/min)
A: 단층 세포의 면적 = 0.33 ㎠
C0: 정단막 측에서의 초기 농도( pmol/mL)
시험예 4: IAM 컬럼을 이용한 분배 계수의 측정
하기에 주어진 조건 하에서 HPLC 시스템에 의한 분석을 수행하였고, 각 물질의 머무름 시간(retention time)을 측정하였다.
컬럼: IAM 패스트 스크리닝 미니-컬럼(Regis Technologies, Inc 사).
이동상: 둘베코 포스페이트 완충액(pH 7.4)
검출 파장: 250 nm
컬럼 온도: 실온
주입량: 5.0 내지 20 μL
유속: 0.5 mL/min
샘플 용액: 5 mg의 샘플을 100 μL의 아세토니트릴에 용해하고, 이동상을 첨가하여, 1 mL의 샘플 용액을 제조하였다.
상기 측정값을 하기 식에 삽입하여, 분배 계수(K'IAM)를 계산하였다.
k'IAM = (tR-t0)/t0
t0: 아세토니트릴로부터 유래된 피크의 머무름 시간
tR: 샘플 피크의 머무름 식간
Caco-2 세포 막에 대한 투과성(Papp(정단막 측 → 기저막 측)) 및/또는 IAM 컬럼 분석에서의 상관된 머무름 시간으로부터 계산되는 분배 계수(K'IAM)에 기초하여, 본 발명의 화합물의 막 투과성을 평가하였다.
Caco-2 세포 투과성 평가의 결과는 측정된 모든 화합물이 Papp = 10-6 이상임을 나타내었고, 이 값은 투과성이 흡수에 있어서 속도-제한 단계가 아님을 보여주었다. 또한, IAM 컬럼 분석은 시험 화합물이 k'IAM = 0.7 이상임을 나타내었고, 이것은 Papp = 10-6의 Caco-2 세포 투과성에 대응한다고 고려된다. 상기 결과에 따르면, 경구 투여는 흡수되는 동안 소화관에서의 막 투과성에 아무런 문제도 초래하지 않는다고 고려된다.
Figure 112006033161543-PCT00090
시험예 5: 혈액으로의 운반율의 측정
본 발명의 화합물을 10 mg/kg의 용량으로 게잡이 원숭이(Macaca fascicularis, crab-eating monkey)에 경구 투여하였다. 경시적으로 채혈하고, 혈장 중의 각 화합물의 농도를 측정하였다. 최대 혈장 농도(Cmax) 및 혈중 농도-시간 곡선 하 면적(AUC)을 표 4에 나타내었다.
본 발명의 화합물을 경구 투여하는 경우, 시험예 1에서 나타난 것보다 더 높은 효소 억제 활성(IC50)으로 혈중으로 전달되었고, 이로써 본 발명의 화합물이 우수한 약물동태를 가짐이 입증되었다.
Figure 112006033161543-PCT00091
시험예 6: 래트 망막 허혈 재관류 손상에 대한 효과
수컷 SD 래트(체중: 150-200 g, Charles River Japan, Inc. 사로부터 구입)를 사용하였다. 마취를 위하여, 허혈 15 분 전에 래트의 대퇴부에 50 mg/mL의 케타민 주사액 및 20 mg/mL의 자일라진(xylazine) 주사액의 동량 혼합물을 1.0 mL/체중 kg으로 근육내 투여하였다. 허혈을 만들기 위하여, 수기타 클립(Sugita Clip) 미니타입(No. 98)을 사용하여 중심 망막 동맥을 포함하는 시신경을 결찰하고, 혈류를 55 분 동안 차단하였다. 상기 결찰 55 분 후에 상기 결찰을 해제하고, 혈류를 다시 망막으로 흐르게 하였다(이하에서, 허혈 재관류라고 지칭한다). 정상군에 대해, 중심 망막 동맥을 노출만 시키고 허혈을 행하지 않았다. 허혈에서의 재관류 7일 후, 조직 표본을 제조하였다. 조직 표본의 제조를 위하여, 과량의 페노바르비탈 용액을 복강 내 투여하여, 동물을 희생시키고, 안구를 적출하였다. 적출된 안구를 2% 파라포름알데히드 및 2.5% 글루타르알데히드(0.1 M의 포스페이트 완충액, pH 7.4)의 고정 용액에 24 시간 동안 침투시키고 고정시켰다. 고정 후, 파라핀 봉입된 안구 블록을 제조하고, 시신경 유두의 중앙을 지나는 부위에서 3 μm 두께로 마이크로톰으로 상기 파라핀 봉입된 안구의 절편을 만들었다. 상기 부분을 통상적인 방법으로 헤마톡실린 및 에오신(HE)으로 염색하였다. 염색된 부분을 광학 현미경으로 관찰하고, 시신경 유두의 중심으로부터 1-2 mm 되는 곳에서 망막 부분 0.25 mm 폭 당 망막의 신경절 세포 수를 측정하였다.
화합물 17을 시험 약물로서 사용하였다. 소듐 카르복시메틸셀룰로오스를 증류수에 0.5%의 농도로 용해하여 수득한 용액(CMC 용액)을 대조군에 경구 투여하였고, 허혈 시작 전 15 분 및 허혈 해제 직후에, 화합물 17을 CMC 용액에 1.0%로 현탁시켜 수득한 용액을 화합물 17이 100 mg/체중 kg으로 투여되도록 약물군에 경구 투여하였다(화합물 17 투여군). CMC 용액을 대조군 및 정상군에 유사한 방법으로 투여하였다.
상기 결과를 도 1에 나타내었다. 허혈 재관류로 인해, 신경절 세포 수는 정상군(대조군)의 약 1/4로 감소하였다. 반면, 화합물 17 투여(약물군)는 신경절 수에 있어서 허혈 재관류로 인한 감소를 현저하게 억제하였다. 상기 결과는 본 발명의 화합물 17이 망막 허혈성 장애를 개선하는데 효과가 있음을 나타낸다.
제형예 1: 정제
화합물 4 5 g
전분 12 g
락토스 27.2 g
마그네슘 스테아레이트 0.4 g
화합물 4, 전분 및 락토스를 잘 배합하고, 습식 과립 정제 제조법에 따라 정제 제조를 위한 과립으로 제형화하였다. 마그네슘 스테아레이트 첨가 후, 상기 과립을 압축하여 400개의 정제를 제조하였다. 필요한 경우, 상기 정제를 장용성 코팅제(메타크릴산 공중합체)로 코팅하였다.
제형예 2: 점안제
화합물 18 100 mg
붕산 700 mg
붕사 충분양
염화 나트륨 , 500 mg
소듐 에데테이트 0.05 mg
염화 벤잘코늄 0.0005 mg
멸균 정제 수 총 부피 100 ml
통상적인 방법에 따라, 멸균 조건 하에서 상기 성분들을 혼합하여 점안제를 제조하였다.
제형예 3: 주사제
화합물 17 100 mg
염화 나트륨 900 mg
1N 수산화 나트륨 충분양
주사용 증류수 총 부피 100 mL
통상적인 방법에 따라, 멸균 조건 하에서 상기 성분들을 혼합하여 주사제를 제조하였다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 우수한 칼파인 억제 활성 및 양호한 경구 흡수성을 가지므로, 이들은 칼파인에 관련된 다양한 질환, 예컨대 허혈성 질환, 면역 질환, 다발성 경화증, 알츠하이머 질환, 골다공증, 뇌 조직 손상에 의해 초래되는 질환, 백내장, 녹내장, 망막 질환, 망맥락막염 질환(당뇨병성 망막증, 망막 정맥 폐쇄증, 황반 변성, 망막 색소 변성증, 고혈압성 망막증, 망막 박리 등), 광응고에 기인한 안구 후부 합병증 또는 혈관 신생을 수반하는 질환 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물:
    [화학식 1]
    Figure 112006033161543-PCT00092
    (식 중, R1은 저급 알콕시 또는 헤테로시클릭기에 의해 치환되는 저급 알킬, 또는 헤테로시클릭기이고;
    R2는 페닐에 의해 임의 치환되는 저급 알킬이고;
    R3은 수소, 할로겐, 저급 알콕시 또는 페닐에 의해 임의 치환되는 저급 알킬, 또는 축합된 폴리시클릭 탄화수소기임).
  2. 제 1 항에 있어서, R1으로 표시되는, 저급 알콕시에 의해 치환되는 저급 알킬이 하기 화학식 2a의 기인 화합물:
    [화학식 2a]
    Figure 112006033161543-PCT00093
    (식 중, R4는 저급 알킬, R5는 저급 알킬렌이고, m은 1 내지 6의 정수임).
  3. 제 1 항에 있어서, R1으로 표시되는, 저급 알콕시에 의해 치환되는 저급 알킬이 하기 화학식 2b의 기인 화합물:
    [화학식 2b]
    Figure 112006033161543-PCT00094
    (식 중, n은 1 내지 6의 정수임).
  4. 제 1 항에 있어서, R1으로 표시되는 저급 알킬에 대한 치환기인 헤테로시클릭기가 저급 알킬을 임의로 가지는 피리딜인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R1으로 표시되는 헤테로시클릭기의 헤테로 원자가 산소 원자인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R3으로 표시되는 저급 알킬이 시클로프로필인 화합물.
  7. ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2,3-디옥소-3-(시클로프로필아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-메톡시에틸 에스테르, ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2,3-디옥소-3-(시클로프로필아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 5-메톡시-3-옥사펜틸 에스테르, ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2,3-디옥소-3-(시클로프로필아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 8-메톡시-3,6-디옥사옥틸 에스테르, ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-2,3-디옥소-3-(시클로프로필아미노)프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 11-메톡시-3,6,9-트리옥사운데카닐 에스테르, 또는 ((1S)-1-((((1S)-1-벤질-3-(시클로프로필아미노)-2,3-디옥소프로필)아미노)카르보닐)-3-메틸부틸)카르밤산 2-(피리딘-2-일)에틸 에스테르.
  8. 제 1 항 또는 제 7 항에 청구된 화합물을 포함하는 의약.
  9. 제 8 항에 있어서, 칼파인(calpain) 억제제인 의약.
  10. 제 9 항에 있어서, 칼파인에 관련된 질환에 대한 예방 및/또는 치료제인 의약.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 칼파인에 관련된 질환이 허혈성 질환, 면역 질환, 다발성 경화증, 알츠하이머 질환, 골다공증, 뇌 조직 손상에 의해 초래되는 질환, 백내장, 녹내장, 망막 질환, 망맥락막염, 광응고에 기인한 안구 후부 합병증 또는 혈관 신생을 수반하는 질환인 의약.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2262538B1 (en) * 2008-03-12 2014-12-10 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid conjugate
EP2541716A1 (en) 2010-02-25 2013-01-02 Panasonic Corporation Demand and supply control apparatus, demand and supply control method, and program
CN103052382B (zh) * 2010-07-14 2014-10-22 千寿制药株式会社 α-酮酰胺衍生物的固体分散体
US9371359B2 (en) 2010-11-29 2016-06-21 Osaka City University Lissencephaly therapeutic agent
US9539298B2 (en) 2010-11-29 2017-01-10 Osaka City University Lissencephaly therapeutic agent
US9617222B1 (en) 2014-03-31 2017-04-11 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Alkynyl indazole derivative and use thereof
ES2731274T3 (es) * 2014-09-08 2019-11-14 Landsteiner Genmed S L Compuestos de dipeptidil-cetoamida y su uso para el tratamiento y/o la prevención de la acumulación de grasa
AU2015346371A1 (en) * 2014-11-11 2017-04-27 Western University Of Health Sciences Isoform-specific calpain inhibitors, methods of identification, and uses thereof
JP2019514942A (ja) 2016-05-06 2019-06-06 フンダシオ オスピタル ウニベルシタリ バル デブロン−インスティテュート デ レセルカ 心室リモデリングの予防及び／又は治療におけるカルパイン阻害剤
EP3466421B1 (en) 2016-05-23 2022-11-30 Osaka City University Composition for the treatment of peripheral nerve disorders
EP3564211A1 (en) 2018-05-03 2019-11-06 Landsteiner Genmed, S.L. Dipeptidyl ketoamide meta-methoxyphenyl derivatives and uses thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0564561A4 (en) * 1990-12-28 1994-08-10 Georgia Tech Res Inst Peptides ketoamides, ketoacids, and ketoesters
US5444042A (en) * 1990-12-28 1995-08-22 Cortex Pharmaceuticals Method of treatment of neurodegeneration with calpain inhibitors
US5610297A (en) * 1991-12-27 1997-03-11 Georgia Tech Research Corp. Peptides ketoamides
US6235929B1 (en) * 1991-12-27 2001-05-22 Georgia Tech Research Corporation Tripeptide α-ketoamides
JPH09500087A (ja) 1992-06-24 1997-01-07 コーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カルパイン活性の増大に関連した健康障害の抑制及び処置におけるカルパイン阻害剤の使用法
US5514694A (en) * 1992-09-21 1996-05-07 Georgia Tech Research Corp Peptidyl ketoamides
US5541290A (en) * 1993-06-24 1996-07-30 Harbeson; Scott L. Optically pure calpain inhibitor compounds
JP2825198B2 (ja) * 1995-09-01 1998-11-18 本田技研工業株式会社 車両用無段変速機構の油圧制御装置
US5763576A (en) 1995-10-06 1998-06-09 Georgia Tech Research Corp. Tetrapeptide α-ketoamides
DE19718826A1 (de) 1997-05-05 1998-11-12 Marion S Dr Eckmiller Verwendung biologisch aktiver Wirkstoffe zum Beeinflussen des Extrazellulär-Raumes von Sinneszellen und Verfahren zur Wirkstoff-Administrationssteuerung
US6150378A (en) * 1997-10-07 2000-11-21 Cephalon, Inc. Peptidyl-containing α-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors
US6686335B1 (en) * 1998-09-22 2004-02-03 Cephalon, Inc. Hydroxamate-containing cysteine and serine protease inhibitors
WO2002078670A1 (en) * 2001-03-02 2002-10-10 Neuron Therapeutics, Inc. Neuroprotectants formulations and methods

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