FI89265C

FI89265C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade piperazinylpyridiner eller piperazinylimidazoler

Info

Publication number: FI89265C
Application number: FI870499A
Authority: FI
Inventors: Peter Edward Cross; Roger Peter Dickinson
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 1986-02-07
Filing date: 1987-02-06
Publication date: 1993-09-10
Also published as: IL81483A0; KR870007916A; ZA87871B; EP0233051A3; NZ219193A; PT84248A; IE870318L; AU575740B2; DE3787384D1; GB8603120D0; JPS62185073A; US4806536A; HU196990B; AU6858887A; EP0233051A2; DK60887A; PL263972A1; EP0233051B1; NO870483L; FI89265B

Description

1 69265

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitu-jen piperatsinyylipyridiinien tai piperatsinyyli-imidat-solien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää tiettyjen piperat- sinyyli-pyridiinien ja piperatsinyyli-imidatsolien valmistamiseksi, jotka ovat sykinnän epäsäännöllisyyttä vastustavia aineita, ja niiden valmistuksessa käyttökelpoisia välituotteita.

10 Niinpä keksinnön kohteena on menetelmä terapeutti

sesti käyttökelpoisten substituoitujen piperatsinyylipyridiinien tai piperatsinyyli-imidatsolien valmistamiseksi, joilla on kaava I

15 R—^ ^ ^N— Het 20 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen val mistamiseksi, jossa kaavassa "Het" on (a) 3- tai 4-pyridinyyliryhmä mahdollisesti subs-tituoituna yhdellä substituentilla, joka on Cj-C^-alkyyli "25 tai amino, (b) 2-pyridinyyliryhmä substituoituna aminoryhmäl- lä, tai (c) 2-imidatsolyyliryhmä mahdollisesti substituoituna yhdellä C^-C^-alkyyliryhmällä; 30 R on (a) -NHS02R3, jossa R3 on C^-C^-alkyyli, C3-C7- sykloalkyyli tai -NRlR2, jossa R1 ja R2 toisistaan riippumatta ovat H tai C^-C^-alkyyli, (b) -S02NR1R2, jossa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, - 35 (c) nitro, (d) amino tai (e) asetamido; ja 2 69265 X on ryhmä, jolla on kaava -(CH2)m-, jossa m on kokonaisluku 1-4, -CO(CH2)n- tai -CH(OH) (CH2)n-, joissa n on 1, 2 tai 3

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet pidentävät vaikutuk-5 sen kestoaikaa sydänlihaksessa ja johtokudoksessa ja siten lisäävät vastaanottamattomuutta ennenaikaisiin ärsykkeisiin. Siten ne ovat luokan III sykinnän epäsäännöllisyyttä vastustavia aineita Vaughan Williams'in (Anti-Arr-hythmic Action, E. M. Vaughan Williams, Academic Press, 10 1980) luokituksen mukaan. Ne ovat tehokkaita eteisissä, kammioissa ja johtokudoksessa sekä in vitro että in vivo ja siten ne ovat käyttökelpoisia laajalti erilaisten kammion ja kammioiden yläpuolisten sykinnän epäsäännöllisyyksien estämiseksi ja hoitamiseksi mukaanluettuna 15 eteis- ja kammiovärinät. Koska ne eivät muuta sitä nopeutta, jolla impulssit tulevat johdetuiksi, niillä on pienempi taipumus kuin ajankohtaisilla lääkkeillä (enimmäkseen luokka I) kiirehtiä tai liioitella sykinnän epäsäännöllisyyksiä ja ne myös aiheuttavat vähemmän neurolo-20 gisia sivuvaikutuksia. Muutamilla yhdisteillä on myös tietty positiivinen inotrooppinen aktiviteetti ja siten ne ovat erikoisen hyödyllisiä potilaille, joilla on huonontunut sydänpumpputoiminta.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kanssa hyvin lä-25 heistä rakennetta olevia terapeuttisia yhdisteitä on kuvattu US-patenttijulkaisuissa 2 958 694 ja 2 979 508, 2 927 924 ja 3 941 789, FR-patenttijulkaisussa 1 549 341 ja EP-patenttijulkaisussa 154 969. Em. julkaisut koskevat kaikki verenpainelääkkeinä käytettäviä aineita. Ko. ai-30 neiden ei kuitenkaan esitetä tai ehdoteta omaavan sykinnän epäsäännöllisyyttä vastustavaa vaikutusta.

GB-hakemusjulkaisussa 2 053 897 kuvataan yhdisteitä, jotka omaavat alfa- ja beeta-salpaavan vaikutuksen (ks. sivun 3 rivi 40). Ko. julkaisussa ei kuitenkaan esi-35 tetä tai ehdoteta, että ko. yhdisteet voisivat toimia

II

3 0-265 luokan III sykinnän epäsäännöllisyyttä vastustavina aineina. Sama koskee US-patenttijulkaisua 3 660 487 (ks. palstat 7 ja 8).

EP-hakemusjulkaisu 0 164 865 tosin koskee yhdis-5 teitä, jotka toimivat luokan III sykinnän epäsäännöllisyyttä vastustavina aineina (ks. sivun 4 rivit 9 - 20), mutta ko. yhdisteet ovat rakenteeltaan täysin erilaisia kuin kaavan (I) mukaiset yhdisteet. Ko. tunnetut yhdisteet ovat kvaternäärisiä ammoniumsuoloja, joiden raken-10 teeseen ei sisälly piperatsiinirengasta eikä myöskään kaavan (I) mukaisten yhdisteiden rakenteisiin sisältyviä Het-ryhmiä.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on nitro, amino tai asetamido, ovat synteettisiä välituotteita sen 15 lisäksi että ne ovat sykinnän epäsäännöllisyyttä vastustavia aineita.

Edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa "Het" on 3- tai 4-pyridinyyliryhmä mahdollisesti substituoituna yhdellä substituentilla, joka on 20 Cj-C^-alkyyli tai amino; R on (a) -NHS02R3, jossa R3 on Cj-C4-alkyyli, C3-C7-sykloalkyyli tai -NR1R2, jossa R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta H tai C1-C4-alkyyli, ... 25 (b) -S02NR1R2, jossa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edel lä, (c) nitro tai (d) amino; ja X on ryhmä, jolla on kaava -(CH2)„-, jossa m on kokonaisluku 1-4; -C0( CH2 )n- tai -CH(OH) (CH2)n-, joissa n on 1, 2 30 tai 3.

Vaihtoehtoisesti "Het" on edullisesti (a) 3- tai 4-pyridinyyliryhmä mahdollisesti substituoituna amino- tai metyyliryhmällä, (b) 2-pyridinyyliryhmä substituoituna aminoryhmällä tai .35 (c) 2-imidatsolyyliryhmä substituoituna metyyliryhmällä.

4 8 92 65 R on edullisesti (a) -NHS02-R3, jossa R3 on Ci-C^alkyyli tai -NiCj-C^al-kyyli)2, (b) -SOjNHR1, jossa R1 on H tai C^-C^-alkyyli, 5 (c) nitro, (d) amino tai (e) asetamido.

X on edullisesti -CH2-, -(CH2)2-, -COCH2-, -CO(CH2)2-, -CH(OH)CH2- tai -CH(OH)(CH2)2-,

Erikoisesimerkkejä substituentista R ovat -nhso2ch3, -nhso2c2h5, -nhso2n(ch3)2/ -so2nh2, -so2nhch3, 10 -N02, -NH2 ja -NHC0CH3.

Erikoisesimerkkejä ryhmästä "Het" ovat 3-pyridi-nyyli, 4-amino-3-pyridinyyli, 4-pyridinyyli, 2-metyyli-4-pyridinyyli, 3-metyyli-4-pyridinyyli, 2-amino-4-pyridi-nyyli, 4-amino-2-pyridinyyli ja l-metyyli-imidatsol-2-15 yyli.

"Het" on edullisesti 4-pyridinyyli, 2-amino-4-py-ridinyyli tai 4-amino-2-pyridinyyli. X on edullisesti -C0CH2- tai -CH(0H)CH2-. R on edullisesti -NHS02CH3, -S02NH2 tai -S02NHCH3.

20 "Het" on edullisimmin 4-pyridinyyli. X on edulli simmin -C0CH2- tai -CH(0H)CH2-. R on edullisimmin -NHS02CH3.

Kaavan (I) mukaisella edullisimmalla yhdisteellä on kaava: 25 CH3S02NH—^ N^-CH(0H)CH2-N^ \ (II) .30 Milloin kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on opti sesti aktiivinen keskus käsittää keksintö silloin sekä hajoitetut että hajoittamattomat muodot.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat happoadditiosuoloja muodostet-35 tuna hapoista, jotka muodostavat ei-myrkyllisiä happoad- li 5 89265 ditiosuoloja, jotka sisältävät farmaseuttisesti hyväksyttäviä anioneja, kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, hyd-rojodidi-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai vetyfosfaatti-, asetaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, lak-5 taatti-, tartraatti-, sitraatti-, glukonaatti-, bent- soaatti-, metaanisulfonaatti-, bensylaatti- ja p-toluee-nisulfonaattisuoloja. Tietyt yhdisteet, esimerkiksi sellaiset, joissa R3 on alkyyli tai sykloalkyyli, voivat myös muodostaa metallisuoloja, erikoisesti maa-alkali- ja 10 alkalimetallisuoloja. Edullisia metallisuoloja ovat natrium- ja kaliumsuolat. Kaikki suolat valmistetaan tavanomaisella tekniikalla.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, et- 15 tä

(i) annetaan yhdisteen, jolla on kaava III

R-/~Vx-Q (III> 20

jossa R ja X merkitsevät samaa kuin kaavassa (I) ja Q on poistuva ryhmä, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava IV

25 / \ HN N-Het (IV) 30 jossa "Het" merkitsee samaa kuin kaavassa (I);

(ii) annetaan yhdisteen, jolla on kaava VII

r—^ x—t/ \h (VII) 6 c 92(:5 jossa R ja X merkitsevät samaa kuin kaavassa (I), reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava

Het-Q1 5 jossa "Het" merkitsee samaa kuin kaavassa (I) ja Q1 on poistuva ryhmä;

(iii) annetaan yhdisteen, jolla on kaava VIII

10 R —y—CH-CH2 (VIII) 15

jossa R merkitsee samaa kuin kaavassa (I), reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava IV

2° : \ (IV) jossa "Het" merkitsee samaa kuin kaavassa (I), jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on ainoas-25 taan -CH(0H)CH2-;

(iv) annetaan yhdisteen, jolla on kaava IX

och3 (ix) 30 N'

jossa R merkitsee samaa kuin kaavassa (I), reagoida formaldehydin ja piperatsiinin kanssa, jolla on kaava IV

35 11 7 89265 HN^_^ N-He t (IV) 5 jossa "Het" merkitsee samaa kuin kaavassa (I), jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on ainoastaan -C0(CH2)2-; (v) annetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa 10 X ja "Het" merkitsevät samaa kuin kaavassa (I) ja R on aminoryhmä, reagoida tarkoituksenmukaisen sulfamidin tai yhdisteen kanssa, jolla on kaava (Ci-C^-alkyyli'SO^O tai R3S02*Q, jossa R3 on Cj-C^-alkyyli, C3-C7-sykloalkyyli, -NHfC^-C^-alkyyli) tai -N(C1-C4-alkyyli) ja Q on poistuva 15 ryhmä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on -NHS02R3, jossa R3 merkitsee samaa kuin kaavassa (I); (vi) pelkistetään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R ja X merkitsevät samaa kuin kaavassa (I) ja "Het" on nitrosubstituoitu 2-, 3- tai 4-pyridinyyliryhmä tai 20 sen N-oksidi, vastaavan kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa "Het" on amino-substituoitu 2-, 3-tai 4-pyridinyyliryhmä;

(vii) pelkistetään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R ja "Het" merkitsevät samaa kuin kaavassa (I) ja X

25 on -C0(CH2)n-, jossa n on määritelty kaavassa (I), vas-taavan kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, :'*·· jossa X on -CH(0H)(CH2)n-;

(viii) pelkistetään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X ja "Het" merkitsevät samaa kuin kaavassa (I) ja R

30 on nitroryhmä, vastaavan kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on aminoryhmä; (ix) hydrolysoidaan kaavan (1) mukainen yhdiste, jossa R ja X merkitsevät samaa kuin kaavassa (I) ja "Het" on 2-, 3- tai 4-pyridinyyliryhmä substituoituna ryhmällä, 35 jolla on kaava -NHCOOfCj-C^-alkyyli), vastaavan kaavan e 89265 (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa "Het" on amino-substituoitu 2-, 3- tai 4-pyridinyyliryhmä, tai (x) hydrolysoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X ja "Het" merkitsevät samaa kuin kaavassa (I) ja R 5 on asetamidoryhmä, vastaavan kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on aminoryhmä; ja menetelmiä (i)-(x) mahdollisesti seuraa kaavan (I) mukaisen yhdisteen muuttaminen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

10 Menetelmässä (i) lähtöaineena käytettävässä kaavan (III) mukaisessa yhdisteessä R ja X merkitsevät samaa kuin kaavan (I) määrittelyssä ja Q on poistuva ryhmä kuten Br, Cl, -0S02(C1-C4-alkyyli) tai -0S02-fenyyli (fe-nyyliryhmä voi mahdollisesti olla substituoitu esimerkik-15 si C1-C4-alkyylillä, edullisesti metyylillä). Q on edullisesti Br tai -0S02CH3. Q on edullisimmin Br.

Menetelmä (i) suoritetaan tyypillisesti sopivassa orgaanisessa liuottimessa esimerkiksi metanolissa, etanolissa tai N,N-dimetyyliformamidissa ja lämpötilassa 20 huoneen lämpötilasta (noin 20°C) aina reaktioseoksen paluu jäähdytyslämpötilaan ja edullisesti alueella 20-100°C. Lisätyn emäksen (hapon sitoja) kuten trietyyliamiinin tai natriumbikarbonaatin läsnäolo on toivottavaa. Reaktion päätyttyä tuote voidaan erottaa ja puhdistaa tavanomai-25 silla menetelmillä.

Kaavojen (III) ja (IV) mukaiset lähtöaineet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai voidaan valmistaa tavanomaisella tavalla, esimerkiksi seuraavasti: 30

Hal' (CH2)nC0Hal f^ir\-'C0(CH2)nHal _> Rij (Hai = Cl tai Br) n 35 9 69265 (b) ^\/C0CH3 ^^COCH2Br

Bromaus I

s Ax -> rA^>

Bromaus voidaan suorittaa tavanomaisesti, esimerkiksi käyttäen Br2/CHCl3/bentsoyyliperoksidia (tai muita 10 vapaa-radikaali-initiaattoreita), Br2/dioksaani/eetteriä tai pyridiniumbromidi-perbromidi/etikkahappoa.

Cci 15 C) ^\^<CH2>m°H j tai f J] socl2 ? f J Vr

tai PBr3 R""XX

20 (d) (CH2)m°H ^\^(CH2)m0S02CH3

|| CH3S02C1 I

NH^Ax pyridiini ? CH3S02NH'^^>^ 25 (e) kun R ei ole amino: 30 | CH3S02C1 |ii^Nvx(CH2)m0S02CH3

pyridiini ^ RA^JJ

(f) \ 35 O'- + PiPeratSiiniNa2C03 Qh 10 89265 , . (Cj-C4-alkyyli)NCS + HN \cHO-> (C, -C4-alkyy 1 tolH-C-N ^N-CI10 (g) \_/ 1 * » \_/ 5 (i) NH2CH2CH(OEt)2/ >,CH32 3 4 CN pyridiini ® /—y _

11 (. \„ <- (C1-C4-alkyyli NH=C-N N-CHO ]V

I (ii) h+/h2o sch3 (C1-C4-alkyyli) 10

Muut imidatsolit voidaan valmistaa samalla tavalla käyttäen HSCN:ää tai asetaalia substituoituna alkyylillä sopivissa hiiliatomeissa.

N0-) NO, (h) 1 r il K2C03 /—\

I “H—5 6 + piperatsiini -> _N7 NH

ϊ S. w ° 0 20 tai NO 2 A, ^

-\--Cl + piperatsiini Pyridiini -|--N NH

^N^ ^N N-' 2o ja CONHNH o (i) conhnh2 / ^ ^4- Hai H-bentsyylipiperatsiini-> li HN02 2 (ii) Cj.^-alkanoli^^ 3 ^NHCOO (C1-C4-alkyyli) NHCOO(C1_4-alkyyli 4 35 \ il ^ ^ debentsyloiminen / \ 5

r 4[-s «n —--r 4_/ NC

6 N_/ (esim. H2/Pd tai \_/ 1 7 HC02H/Pd) 11 6 9 2 <5 5

Kaavan (III) mukaiset lähtöaineet, joissa X on -CH(OH)(CH2)n-, voidaan valmistaa pelkistämällä tavanomaisesti ketoneja, joissa X on -CO(CH2)n-, esimerkiksi käyttäen NaBH4:ää tai H2/Pd/C:tä. NaBH4: n käyttö on edul-5 lista jos on vältettävä nitron pelkistymistä aminoksi.

Menetelmä (ii) ja siinä käytetyn lähtöaineen valmistus voidaan kuvata kaaviollisesti seuraavasti: /-\

10 X-Q y-^ X N N Z

| + HN^_^N-Z -* | '——' (III) (V)

Suojauksen 15 poisto v X—N N-Het —/ \h ^ Y w äh! f I v_y 20 (VII)

Kaavojen (VI) ja (VII) mukaiset välituotteet muodostavat myös osan keksinnöstä.

Edellä esitetyssä menetelmässä R, X ja "Het" merkitsevät samaa kuin kaavan (I) määrittelyssä, Q on pois-25 tuva ryhmä [katso menetelmää (i)], Q1 on poistuva ryhmä (edullisesti Cl, Br tai I) ja Z on aminon suojaryhmä, esimerkiksi bentsyyli, asetyyli tai formyyli.

Ensimmäinen vaihe suoritetaan samanlaisissa olosuhteissa kuin mitä on kuvattu menetelmässä (i). Sen jäl-30 keen suojauksen poisto voidaan suorittaa tavanomaisesti, esimerkiksi käyttäen H2/Pd/C:tä, kun Z on bentsyyli tai hydrolyysillä (esimerkiksi käyttäen vesipitoista HCl:ää paluujäähdyttäen), kun Z on asetyyli tai formyyli.

Viimeinen vaihe, so. piperatsiinin reaktio substi-35 tuoidun heterosyklin kanssa voidaan myös suorittaa tavanomaisesti, tyypillisesti suorittamalla reaktio sopivassa 12 8 5265 orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi amyylialkoholissa tai N,N-dimetyyliformamidissa aina paluujäähdytyslämpö-tilaan saakka ja uudelleen edullisesti lisätyn emäksen kuten natriumbikarbonaatin läsnäollessa.

5 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden saamiseksi, jois sa X on -CH(OH)(CH2)n-, on usein sopivaa lähteä kaavan (III) mukaisesta yhdisteestä, jossa X on -CO(CH2)n- ja pelkistää se esimerkiksi NaBH4/H20:11a ennen suojauksen poistoa. Kun Z on asetyyli tai formyyli, suojauksen pois-10 to suoritetaan tekemällä happameksi liuos, joka sisältää pelkistetyn välituotteen.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa X on -CH(OH)(CH2 )n—, valmistetaan sopivimmin pelkistämällä vastaavat ketonit, joissa X on -C0(CH2)n-, jolloin edul-15 linen pelkistysaine on NaBH4 tai H2/Pd/C. Reaktio-olosuhteet ovat tavanomaisia. Esimerkiksi reaktio natriumboori-hydridin kanssa on tyypillisesti edullista suorittaa etanolissa kuumentamalla aina paluujäähdytyslämpötilaan. Natriumboorihydridiä suositellaan silloin kun nitro-subs-20 tituentin pelkistystä ei tarvita.

Tietyt kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös valmistaa vastaavista yhdisteistä, joissa R on -NH2, esimerkiksi seuraavasti: X—l/'N-Het .

f | \_/ I (c1_4-alkyyli.S02)20 tai 1 r3S02.Q, jossa R3=ci_4-(IA) 1 alkyyli, C3_7~sykloalkyyli, /S02(NH2)2 (esim. I (<-^_4-alkyyli) 2 tai dioksaanissa pa- I -NH(C3_4~alkyyli) (tyypil- luujäähdyttäen I lisesti suoritetaan pyridii- Γ"*' -N N-Het 1 _ / \ ^ Il \ / ▼ — N N-Het 35 L J) —' li \_/ NH9S09iiH^>^ 3

2 2 R^SO^NH

(IB) (IC)

II

13 89265 X ja Het on määritelty kaavassa (I) ja Q on poistuva ryhmä, edullisesti Cl.

Kaavan (IA) mukaiset yhdisteet saadaan sopivasti seuraavasti: 5 // \ / \ (a> NOyC' X>— X-Q + HN N-Het --| \=/ \_/ l_Q on sopiva poistuva ryhmä, 10 esim. Br/ (b) "\-Het N02^X—/ \-Het !5 (IA) (ID)

Vaihe (a) suoritetaan edullisesti emäksen (esim.

NaHC03) läsnäollessa; vaihe (b) suoritetaan pelkistämäl-20 lä, tyypillisesti käyttäen H2/Pd/C:tä tai kemiallisesti, esim. metalli/hapolla.

Kaavan (IA) mukaiset aminofenyyli-yhdisteet voidaan myös valmistaa hydrolysoimalla vastaavat asetamido-fenyyli-johdannaiset käyttäen esimerkiksi vesipitoista 25 kloorivetyhappoa kuumentamalla.

Menetelmä (iii) on samanlainen kuin menetelmä (i), mutta se tuottaa vain yhdisteitä, joissa x on -CH(OH)CH2-, ja sitä kuvataan seuraavasti: 30 /°\ __k Γ il—ch2 CH2 / \ (VIII) JL· J + hn\ N-Het R '-' (IV) 35 CH(0H)CH2n/ ^»-Het <iei JLJ w 14 89265

Reaktio voidaan taas suorittaa tavanomaisella tavalla, tyypillisesti orgaanisessa liuottimessa esimerkiksi etanolissa aina reaktioseoksen paluujäähdytyslämpöti-laan saakka. Reaktion jälkeen tuote voidaan erottaa ja 5 puhdistaa tavanomaisesti.

Tämän menetelmän muunnoksessa styreenioksidin (Vili) voidaan antaa reagoida kaavan (V) mukaisen N-suo-jatun piperatsiinin kanssa (katso menetelmää ii), jonka jälkeen seuraa samat vaiheet kuin menetelmässä (ii).

10 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa "Het" on aminosubstituoitu 2-, 3- tai 4-pyridinyyliryhmä, voidaan myös valmistaa pelkistämällä vastaavat nitropyridinyyli-yhdisteet, esimerkiksi katalyyttisellä hydrauksella, esimerkiksi käyttäen H2/Pd/C:tä. Vastaavat nitropyridinyyli-15 N-oksidit voidaan myös pelkistää vastaaviksi aminopyridi- nyyli-johdannaisiksi, tyypillisesti katalyyttisellä hydrauksella käyttäen esimerkiksi H2/Raney-nikkeliä.

Vastaavien Ci-C^-alkoksikarbonyyliaminopyridinyy-lijohdannaisten, joita itse saadaan tavanomaisella taval-20 la, hydrolyysiä (hapan tai alkaalinen) voidaan myös käyttää aminopyridinyyli-yhdisteiden valmistamiseksi.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa X on -CO(CH2)2-, voidaan myös valmistaa käyttäen Mannich-reak-tiota antamalla kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reagoida 25 formaldehydin ja yhdisteen kanssa, jolla on kaava: C0CH3 (IX) 30

Reaktio suoritetaan tavanomaisesti. Formaldehydi muodostetaan tyypillisesti hajoittamalla paraformaldehy-diä. Niinpä reaktio typpillisesti suoritetaan kuumentalla 35 reaktiokomponentteja aina paluujäähdytyslämpötilaan saakka happamissa olosuhteissa sopivassa orgaanisessa liuot- il 15 89265 timessa, esimerkiksi etanolissa. Tuote voidaan ottaa talteen ja erottaa tavanomaisella tekniikalla.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden suolat saadaan tavanomaisella tavalla.

5 Keksintö koskee myös kemiallisia välituotteita, joilla on kaava r -J V- X — / \ — Het' io jossa R ja X merkitsevät samaa kuin kaavan (I) määrittelyssä ja "Het'" on 2-, 3- tai 4-pyridinyyliryhmä substi-tuoituna nitroryhmällä tai sen N-oksidi tai 2-, 3- tai 4-15 pyridinyyliryhmä substituoituina ryhmällä, jolla on kaava -NHC00(Cj-C^-alkyyli).

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutuksien määräämiseksi koskien eteisen vastaanottamattomuutta marsun oikeat puolieteiset asetetaan kylpyyn, joka sisältää fy-20 siologista suolaliuosta, ja toinen pää yhdistetään voima-siirtojärjestelmään. Kudokset stimuloidaan arvoon 1 Hz käyttäen kenttäelektrodeja. Mitataan tehokas vastaanotta-mattomuusaika (ERP) johtamalla ennenaikaisia ärsykkeitä (S2) jokaisen kahdeksannen perusärsykkeen (S^ jälkeen.

25 SjSj-kytkentäaikaväliä suurennetaan asteittain siihen saakka kunnes S2 toistuvasti tuo esille edenneen reaktion. Tämä määritellään arvoksi ERP. Sitten määrätään yhdisteen se väkevyys, joka tarvitaan ERP:n suurentamiseksi 25 prosentilla (ED2S). ERP mitataan myös marsun nystyli-30 haksista, joita on pidetty fysiologisessa suolaliuokses sa. Lihakset stimuloidaan toisesta päästään käyttämällä kaksinapaisia elektrodeja ja etenemis-elektrogrammi luetaan vastakkaisesta päästä yksinapaisella pintaelektro-dilla. ERP määrätään kuten edellä käyttäen ulkopuolista 35 ärsyketekniikkaa. Johtavuusaika saadaan digitaalisesta ... . muistioskilloskoopista mittaamalla ärsyke-keinotuloksen ie 8 9 265 ja elektrogrammin piikin välinen aikaväli (so. aika, joka vaaditaan impulssin kulkemiseksi pitkin lihaksen pituutta) .

Eteisen ja kammion ERP-arvot mitataan myös nuku-5 tetuilla tai tajuissaan olevilla koirilla ulkopuolisella ärsyketekniikalla, kun taas eteinen ja oikea kammio mitataan askeleittain vakionopeudella.

ERP-arvot, jotka on saatu marsuilla suoritetuissa kokeissa useille kaavan (I) mukaisille yhdisteille sekä 10 tunnetulle B-salpaaja-vertailuyhdisteelle D-sotaloli [[4'-[l-hydroksi-2-(isopropyyliamino)etyyli]metaanisul-fonaniliidi], ilmenevät taulukosta 1. Ko. tulokset osoittavat, että kaikilla kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on selvä ja parempi tehokas vastaanottamuusaika (ERP) kuin 15 vertailuyhdisteellä.

Taulukko 1; ERP-arvot (marsu)

Esimerkki ED7<; (m) 1 1,0 x 10'6 20 2 1,25 x 10'6 7 5,3 x 10'5 8 2,2 x 10'6 9 5,0 x 10’6 10 1,6 x 10'6 25 11 2,0 x 10'5 13 2,2 x 10'5 14 1,4 x 10'5 15 9,0 x 10'6 18 4,0 x 10'5 30 20 1,1 x 10*5 22 5,0 x 10*5 24 1,8 x 10’5 27 3,4 x 10'6 D-sotaloli 2,0 x 10‘4

II

35 I? 89265

Kaavan (I) mukaisia sykinnän epäsäännöllisyyttä vastustavia aineita voidaan annostella yksinään, mutta yleensä niitä annostellaan seoksena farmaseuttisen kantajan kanssa valittuna aiotun annostustavan ja standardin 5 farmaseuttisen käytännön mukaan. Niitä voidaan annostella sekä potilaille, jotka kärsivät sykinnän epäsäännöllisyydestä, että ehkäisevästi potilaille, joille todennäköisesti kehittyy sykinnän epäsäännöllisyyttä. Esimerkiksi niitä voidaan annostella suun kautta tabletteina, jotka 10 sisältävät sellaisia apuaineita kuin tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleina joko yksinään tai seoksena apuaineiden kanssa, tai eliksiireinä tai suspensioina, jotka sisältävät maku- tai väriaineita. Niitä voidaan injektoida parenteraalisesti, esimerkiksi laskimonsisäisesti, li-15 haksensisäisesti tai ihonalaisesti. Parenteraalista annostelua varten niitä käytetään parhaiten steriilin vesiliuoksen muodossa, joka voi sisältää muita liukenevia aineita, esimerkiksi tarpeeksi suoloja tai glukoosia liuoksen tekemiseksi isotooniseksi.

20 Annostelua varten ihmiselle sydäntilojen kuten kammion tai kammion yläpuolisten sykinnän epäsäännöllisyyksien, mukaanluettuna eteis- ja kammiovärinä, parantavaa tai ennakolta ehkäisevää hoitoa varten, kaavan (I) mukaisten sykinnän epäsäännöllisyyttä vastustavien ainei-25 den suun kautta annettava annosmäärä on alueella 1-75 mg päivässä jaettuna 4 päiväannokseen keskimääräistä aikuista potilasta varten (70 kg). Laskimonsisäistä annostusta varten tarvitaan 0,5-10 mg suuruusluokkaa oleva yksittäinen annos. Sydämen vakava sykinnän epäsäännöllisyys hoi-30 detaan edullisesti laskimonsisäisellä annostuksella nopean muuttumisen aikaansaamiseksi normaaliin rytmiin. Tyypillistä aikuista potilasta varten yksittäiset tabletit tai kapselit voivat sisältää 1-25 mg aktiivista yhdistettä sopivassa farmaseuttisesti hyväksyttävässä väli-35 aineessa tai kantajassa. Vaihteluita voi esiintyä riippuen hoidettavan potilaan painosta ja tilasta siten kuin on tunnettua lääkintäalalla.

18 89265

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä:

Esimerkki 1 N-£4-^2-(4-/4-pyridinyyli/-l-piperatsinyyli)aset-yyli/fenyyli^-metaanisuifonamidi CH3S02NH-^ ^—CCH2Br + m \ \i

Et-,N/EtOH

V

10 CH3S02NH-^- jjCH2N^ \-(^ \

Seosta, jossa oli 1-(4-pyridinyyli)piperatsiinia 15 (3,50 g), N-(4-bromiasetyylifenyyli)metaanisulfonamidia (5,74 g) (katso menetelmää 2 julkaisussa J. Med. Chem., 9, 94, 1966), trietyyliamiinia (6 ml) ja etanolia (60 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia. Kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin etanolilla, kuivattiin ja kro-20 matografoitiin silikageelillä. Eluointi aloitettiin dikloo-rimetaanilla, asteittain suurennettiin eluentin polaari-suutta lisäämällä metanolia lopuksi käyttäen CH2Cl2/MeOH: ta (4:1). Jälkimmäiset fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin otsikoitu yhdiste saatiin kiinteänä 25 (4,50 g), sp 227-233°C samalla hajoten (etanolista).

Analyysi yhdisteelle C-^gH^N^C^S: Löydetty: C 57,86, H 6,00, N 14,75 %

Laskettu: C 57,73, H 5,92, N 14,96 %

Esimerkki 2 N-£4-/l-hydroksi-2- (4-,/3-pyridinyyliJ7-l-piperatsi-nyyli)etyyli7fenyyli} -metaanisulfoniamidi l; 19 8 9 265 ch3so2nh—V 'S—coch2 l·/ \ \ \=/ v_y xw

NaBH4/EtOH

5 4 Ψ

CH3S02NH-^y ch-CH2 \ ^ X

10 Natriumboorihydridiä (25 mg) lisättiin liuokseen, jossa oli N~l4-/2-(4-/£4-pyridinyyli7-l-piperatsinyyli)-asetyy]i7fenyyli^—metaanisulfonamidia (200 mg, katso esim. 1) etanolissa (30 ml) paluujäähdyttäen. Liuosta kuumennettiin paluujäähdyttäen 3 tuntia ja lisättiin vielä 25 mg 15 määrät natriumboorihydridiä 1 ja 2 tunnin kuluttua. Sitten liuos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen. Lisättiin 5N kloorivetyhappoa kunnes liuos oli juuri hapan ja sitten pH säädettiin arvoon 7-8 lisäämällä natriumbikarbonaattia. Liuosta uutettiin useita kertoja etyyliase-20 taatilla ja yhdistetyt uutteet haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin metanoliA^O :sta, jolloin saatiin otsikoitu yhdiste (118 mg), sp 214-216°C samalla hajoten.

Analyysi yhdisteelle cigH24N4°3^: Löydetty: C 57,17, H 6,53, N 14,83 % 25 Laskettu: C 57,42, H 6,43, N 14,88 %

Esimerkki 3 N-£4-/2-(4-Z4-pyridinyyli/“l-piperatsinyyli)- etyyli/fenyylij -metaanisulfonamidi (i) N-/4- (2-£netyylisulfonyylioksiJ-etyyli) fenyyli/-; 30 metaanisulfonamidi 20 ö 9 2 6 5 “Ό· * "”°‘a 5 pyridiini

V

'•“‘“O'"1'··”"·''· 10 Metaanisulfonyylikloridia (50,4 g) lisättiin pi saroittaan sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2-(4-amino-fenyyli)etanolia (27,44 g) kuivassa pyridiinissä (300 ml) 0°C:ssa. Liuosta sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuuttia ja sitten huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia. Sitten se kaadet-15 tiin veteen ja kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin vedellä, kuivattiin ja kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikoitu yhdiste (39,0 g), sp 136-137°C. Analyysi yhdisteelle C10H15NO5S2: Löydetty: C 40,59, H 5,22, N 4,93 % 20 Laskettu: C 40,94, H 5,15, N 4,76 % (ii) N-{4-/2- (4-^-pyridinyyli/-l-piperatsinyyli) -etyyli/fenyylij metaanisulfonamidi

CH3S°2NH—^ CH2CH2OSO2CH3 + Hi^_^ J

Et3N/EtOH

30 CHjSOjNH-^ ^-CHjCHjl^ N

Liuosta, jossa oli 1-(4-pyridinyyli)piperatsiinia (1,63 g), N-^*4-(2-metyylisulf onyylioksietyyli) fenyy li/me-taanisulfonamidia (2,93 g) ja trietyyliamiinia (1,01 g) 35 etanolissa (25 ml), kuumennettiin paluujäähdyttäen 18 tun- l! 2ΐ ό 9 2 65 tia ja sitten haihdutettiin. Saatu öljy jaettiin dikloori-metaanin ja veden kesken (hiukan liukenematonta ainetta jäi vesikerrokseen). Vesikerros pestiin dikloorimetaanilla ja orgaaniset kerrokset yhdistettiin, pestiin vedellä ja 5 kuivattiin (Na2SO^).

Haihdutettaessa liuotin saatiin öljy, joka kroma-tografoitiin silikageelillä. Eluointi dikloorimetaani/-metanolilla (19:1) antoi ensiksi hiukan epäpuhtautta ja sen jälkeen kiinteätä ainetta, joka kiteytettiin metanoii/-10 etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikoitu yhdiste (0,75g), sp 208-210°C.

Analyysi yhdisteelle ciqH24N4®2^: Löydetty: C 60,22, H 6,86, N 15,17 %

Laskettu: C 59,97, H 6,71, N 15,54 % 15 Esimerkki 4 1- (4-pyridinyyli) -4-^2-,/4-nitrofenyyli/-2-hydroksi- etyyli^-piperatsiini 7ch2 + a(~y

| EtOH

^ ^ ^ ^

Liuosta, jossa oli 1-(4-pyridinyyli)piperatsiinia (0,247 g) ja 4-nitrostyreeni-oksidia (0,25 g) etanolissa (5 ml), kuumennettiin paluujäähdyttäen 1 tunti ja sitten 30 haihdutettiin. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja liuos uutettiin 2N kloorivetyhapolla. Hapan uute tehtiin . emäksiseksi (pH 8-9) natriumbikarbonaatilla ja seosta uutettiin useita kertoja dikloorimetaanilla. Yhdistetyt ... uutteet kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin öljyksi, 35 joka kromatografoitiin silikageelillä. Eluointi aloitettiin 22 89 265 dikloorimetaanilla ja asteittain suurennettiin polaari-suutta arvoon CHjClj/MeOH (9:1). Ensinnä eluoitiin hiukan epäpuhtautta ja senjälkeen puhdas tuote. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin 5 saatiin otsikoitu yhdiste kiinteänä aineena (0,13 g), sp 166-167°C (dikloorimetaanista).

Analyysi yhdisteelle : Löydetty: C 61,96, H 6,23, N 17,08 %

Laskettu: C 62,18, H 6,14, N 17,06 % 10 Esimerkki 5 1-(4-pyridinyyli)-4-(4-nitrobentsyyli)piperatsiini \_/ \_/ m2~{ VcH2Br

15 I

NaHC03/EtOH

N°2 / -CH2^ ^ ^ \ 20

Seosta, jossa oli 1-(4-pyridinyyli)piperatsiinia (1,0 g), 4-nitrobentsyylibromidia (1,32 g), natriumbikarbonaattia (3,0 g) ja etanolia (15 ml), kuumennettiin pa-luujäändyttäen samalla sekoittaen 5 tuntia ja sitten jääh-25 dytettiin ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin. Liuos pestiin vedellä, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin. Jäännös kromatogra-foitiin silikageelillä käyttäen dikloorimetaani/metano-lia (97:3) eluenttina. Sen jälkeen kun oli eluoitu vähäi-3Q nen epäpuhtaus tuote eluoitiin öljynä, joka kiteytyi seistessä. Kiinteä aine kiteytettiin etyyliasetaatti/heksaanis-ta otsikoidun yhdisteen (0,57 g) saamiseksi, sp 119-121°C.

Analyysi yhdisteelle C16H18N4°2: Löydetty: C 64,30, H 6,08, N 18,39 % ; 35 Laskettu: C 64,41, H 6,08, N 18,78 %

Il 23 ö 9 2 6 5

Esimerkki 6 1-(4-pyridinyyli)-4-(4-aminobentsyyli)piperatsiini

NO,—({ j— CH,N N—(' N

5 \=/ \_/ \=/ H2/Pd

Y

10 nh2—<^ ch2n \ —<^ \

Seos, jossa oli 1-(4-pyridinyyli)-4-(4-nitrobents-yyli)piperatsiinia (0,63 g - katso esimerkkiä 5) ja 5 % 15 palladiumia hiilellä (0,1 g) etanolissa (20 ml), hydrat-tiin 50°C:ssa ja 3 atmosfäärin ( 304 kPa) paineessa kunnes pelkistys oli suoritettu loppuun. Katalyytti suodatettiin pois ja liuos haihdutettiin. Jäännös kromatografoltiin silikageelillä käyttäen dikloorimetaani/metanolia 20 (50:1) eluenttina. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistet tiin ja haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin metanoli/-etyyliasetaatista otsikoidun yhdisteen (0,20 g) saamiseksi, sp 222-224°C.

Analyysi yhdisteelle C-^gH^N^: 25 Löydetty: C 71,24, H 7,66, N 21,11 %

Laskettu: C 71,61, H 7,51, N 20,88 %

Esimerkki 7 N-£4-/4-(4-pyridinyyli)-1-piperatsinyylimetyyli^- fenyylij-metaanisulfonamidi

30 /-\ /-\ /-V

CH3S02C1 + NH2 \___/-CH2-N\_\ 35 / V / \ /

CH3SQ2NH—^ CH2-N n ^ J

24 S 9265

Metaanisulfonyylikloridia (52 mg) lisättiin sekoitettuun seokseen, jossa oli 1-(4-pyridinyyli)-4-(4-aminobentsyyli)piperatsiinia (110 mg - katso esim. 6) kuivassa pyridiinissä (3 ml) ja sekoittamista jatkettiin 5 2 tuntia. Liuos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin ve teen. Lisättäessä natriumbikarbonaattiliuosta saatiin kiinteätä ainetta. Seosta uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (Ν32304) ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin metanoli/etyyli-1Q asetaatista otsikoidun yhdisteen (75 mg) saamiseksi, sp 193-195°C.

Analyysi yhdisteelle ci7H22N4^2S: Löydetty: C 58,78, H 6,50, N 15,96 %

Laskettu: C 58,93, H 6,40, N 16,17 % 15 Esimerkki 8 N-metyyli-4-|2-/4-(4-pyridinyyli)-1-piperatsi-nyyli^asetyyli^-bentseenisulfonamidi J v / s CH3NHSQ2-^ CCH2Br + HN^_

Et oN/EtOH V j

CH3NHS02-^ cch2n n -C N

25 \_/ i \_/ \_/ Käsittelemällä 1-(4-pyridinyyli)piperatsiinia (Q,56 g) N-metyyli-4-bromiasetyylibentseenisulfonamidil-la (1,00 g) (katso US-patenttia 2 726 264) esimerkin 1 3q menetelmän mukaan saatiin otsikoitu yhdiste hemihydraat-tina (0,30 g), sp 174-176°C.

Analyysi yhdisteelle cigH22N4^3S* 1/2 H20: Löydetty: C 56,63, H 5,96, N 14,49 % ‘ Laskettu: C 56,38, H 6,05, N 14,61 %

II

Esimerkki 9 N-metyyli-4-^l-hydroksi-2-/4-(4-pyridinyyli)-1- piperatsinyyli/etyyli^ bentseenisulfonamidi 25 89265 5 CH3MHS02-^~v>-C0eH2N h \ l NaBH4 CH3NHSO <y CH(OH)CH2N -ö Käsittelemällä esimerkin 8 tuotetta (0,40 g) nat-riumboorihydridillä esimerkin 2 menetelmän mukaan saatiin otsikoitu yhdiste (0,13 g) sp 219-221°C.

15 Analyysi yhdisteelle ci8H24N4°3S: Löydetty: C 57,15, H 6,46, N 14,54 %

Laskettu: C 57,42, H 6,43, N 14,88 %

Esimerkki 10 4-/2-£4-(4-pyridinyyli)-1-piperatsinyyliJ asetyyli7~ 20 bentseenisulfonamidi H2NSQ2-<^ y~ COCHgBr + HN_/

25 Et3N, EtOH

COCH2N \^ \ 3Q Käsittelemällä 1-(4-pyridinyyli)piperatsiinia (0,59 g) 4-(bromiasetyyli)bentseenisulfonamidilla (l,00g) esimerkin 1 menetelmän mukaan saatiin otsikoitu yhdiste (0,40 g), sp 210-214°C.

Analyysi yhdisteelle ci7H20N4°3S: 35 Löydetty: C 56,80, H, 5,80, N 15,31 %

Laskettu: C 56,65, H 5,59, N 15,55 %

Esimerkki 11 4- £l-hydroksi-2-/4-(4-pyridinyyli)-1-piperatsinyy- li/etyyli^-bentseenisulfonamidi 26 89265 /r\ r^\ jT\ 5 H2NS02—^-COCHj- _N -\__f

NaBH4

V

10 H2NS02-^CH(DH)CH2Q-^

Pelkistämällä esimerkin 10 tuote (0,13 g) natrium-boorihydridillä esimerkin 2 menetelmän mukaan saatiin ot-sikoitu yhdiste (0,04 g), sp 213-214°C.

Analyysi yhdisteelle ci7H22N4°3S' 0,25 H20: Löydetty: C 55,61, H 6,13, N 15,13 %

Laskettu: C 55,64, H 6,18, N 15,27 %

Esimerkki 12 20 4-[2-/4- (4-pyridinyyli)-l-piperatsinyyli/etyyljj - bentseenisulfonamidi (i) 4-/2-(4-asetyyli-l-piperatsinyyli)etyyli/-bentseenisulfonamidi 25 NH 2S02-^ ^-CH2CH2C1 + HN \cOCH3

NaHC03,

Nai Ψ 30 _ _ nh2so2-^ ^-ch2ch2-n_^jcoch3

Seosta, jossa oli 4-(2-kloorietyyli)bentseenisulfon-33 amidia (2,00 g), 1-asetyylipiperatsiinia (1,17 g), natrium-

II

27 89265 jodidia (1,37 g) ja natriumbikarbonaattia (0,84 g) n-bu-tanolissa, kuumennettiin paluujäähdyttäen samalla sekoittaen 66 tuntia. Seos jäähdytettiin lievästi ja suodatettiin. Suodoksen annettiin seistä ja kiteytynyt aine suo-5 datettiin ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/meta-nolista otsikoidun yhdisteen saamiseksi (1,10 g), sp 203-204,5°C.

Analyysi yhdisteelle ci4H21N3®3^: Löydetty: C 53,86, H 6,80, N 13,29 % 10 Laskettu: C 54,00, H 6,80, N 13,50 % (ii) 4-^2-(1-piperatsinyyli)etyyli/bentseenisulfon-amidi nh2so2 —^ ^-ch2ch2-n_^coch3 iHC1

NH2S02 O CH2CH2-n ^NH

20

Kohdan (i) tuotteen (12,7 g) liuosta 5N kloorivety-hapossa (250 ml) kuumennettiin paluujäähdyttäen 2,5 tun-. : tia ja sitten haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen ja liuos tehtiin emäksiseksi (pH 8-9) lisäämällä kiinteätä 25 natriumbikarbonaattia. Seos haihdutettiin ja jäännöstä uutettiin useita kertoja kiehuvalla metanolilla. Metano-liuutteet yhdistettiin ja haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin veden kanssa 15 minuuttia. Kiinteä aine suoda-tettiin pois ja kiteytettiin metanolista otsikoidun yhdis-30 teen (7,85 g) saamiseksi, sp 239-242°C.

Analyysi yhdisteelle : Löydetty: C 53,25, H 7,20, N 15,40 % : Laskettu: C 53,50, H 7,11, N 15,40 % 28 8 9 265 (iii) 4- ^2-/^4- (4-pyridinyyli) -l-piperatsinyyli/-etyyli^-bentseenisulfonamidi cl h2NS02~^ ^-£η2ΟΗ2^ NH + (^)

NaHC03,

C5H110H

10 /"Λ ^ jT^

h2nso2-^ y—CH2CH2n -\__J

Kohdan (ii) tuotteen (2,00 g) ja natriumbikarbonaatin (1,87 g) seosta kuumennettiin paluujäähdyttäen sa-15 maila sekoittaen amyylialkoholissa. Lisättiin 4-klooripy-ridiini-hydrokloridia (1,12 g) ja kuumentamista ja sekoittamista jatkettiin 18 tuntia. Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jäännös kromatografoltiin silikageelillä. Eluointi ensinnä dikloorimetaanilla, 20 joka sisälsi 1 % trietyyliamiinia, antoi hiukan epäpuhtautta. Lisäämällä asteittain eluentin polaarisuutta arvoon dikloorimetaani/metanoli/trietyyliamiini (84:15:1) saatiin puhdas tuote. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi, joka kitey-25 tettiin metanoli/etyyliasetaatista otsikoidun yhdisteen (0,188 g) saamiseksi, sp 241-243°C.

Analyysi yhdisteelle ci7H22N4°2S: Löydetty: C 58,52, H 6,36, N 15,78 %

Laskettu: C 58,93, H 6,40, N 16,17 % 30 Esimerkki 13 N-^4-^2-/3-(4-pyridinyyli)-l-piperatsinyyli/fenyylij-etaanisulfonamidi (i) N-//4-bromiasetyylifenyyli7etaanisulfonamidi li : 29 89265 C2H5S02NH O COCH3 5 . . N. bromidi-perbromidi

Pyridinium N.

%l /ΓΛ C2H5S02NH—({ y—COCH2Br 10 Pyridiniumbromidi-perbromidia (7,85 g, 90 % puh taus) lisättiin annoksittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli N-(4-asetyylifenyyli)etaanisulfonamidia etikka-hapossa (100 ml) 40°C:ssa ja sekoittamista jatkettiin tässä lämpötilassa 2 tuntia. Liuos kaadettiin veteen ja 15 kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin otsikoitu aine (6,15 g) saatiin riittävän puhtaana seuraavaa reaktiota varten.

(ii) N-^4-/2-/4-(4-pyridinyyli)-l-piperatsinyyli/-asetyylijfenyyli^-etaanisulfonamidi C2H5S02NH~^ COCH2 + HN_^

EtoN/EtOH

25 V

C2H5S02NH-^0CH2iQN-^ \

Kohdan (i) tuotteen (5,0 g) reaktio esimerkin 1 30 menetelmän mukaan l-(4-pyridinyyli)piperatsiinin (2,66 g) kanssa antoi otsikoidun yhdisteen, sp 204-20 8°C.

Analyysi yhdisteelle ci9H24N4°3S' 0,5 H20: Löydetty: C 57,67, H 6,21, N 13,99 % '.· : Laskettu: C 57,41, H 6,34, N 14,.10 % 35

Esimerkki 14 N-^4-/fl-hydroksi-2- (4-/f4-pyridinyyli7-l-piperatsi- nyyli)etyyli7fenyylij-etaanisulfonamidi 30 89265 5 c2h5so2nh-^ ^-coch2-n \-(/ ^

NaBH4

10 V

c2h5so2nh o CH(0H)CH2N ^N -o ^5 Esimerkin 13 tuotteen (0,64 g) käsittely natrium- boorihydridin kanssa esimerkin 2 menetelmän mukaan antoi otsikoidun yhdisteen (0,21 g) sp 186-188°C.

Analyysi yhdisteelle ci9H26N4°3S: Löydetty: C 57,80, H 6,75, N 13,82 % 20 Laskettu: C 57,77, H 6,76, N 14,19 %

Esimerkki 15 N- /4-/2- (4-</4-pyridinyyli/-l-piperatsinyyli) asetyy-li/fenyyli|-asetamidi 25 CH3CONH—^-COCH2Br + HN \ -\.

Et3N/EtOH

30 V

CH3CONH-j^ ^-C0CH2l/ \\ 35 1-(4-pyridinyyli)piperatsiinin (10,19 g) käsitte ly N- (4-bromiasetyylifenyyli)asetamidin (16,0 g) kanssa li 3i 89265 esimerkin 1 menetelmän mukaan antoi otsikoidun yhdisteen (10,16 g), sp 225-230°C (hajosi).

Analyysi yhdisteelle ci9H22N4°2: Löydetty: C 67,54, H 6,57, N 16,51 % 5 Laskettu: C 67,43, H 6,55, N 16,56 %

Esimerkki 16 1-(4-aminofenyyli)-2-/4-(4-pyridinyyli)-1-piperat-sinyylij -etanoni CH3C0NH-^ ^-C0CH2N \ 1hci 15 h2N—yC0CH2N \ -^3"

Esimerkin 15 tuotteen (1,14 g) liuosta 5N kloori-vetyhapossa (114 ml) kuumennettiin 100°C:ssa 1 tunti ja 20 sitten haihdutettiin tilavuuteen noin 15 ml 5Q°C:ssa.

'·' ' Jäähdytetty liuos tehtiin emäksiseksi (pH 8-9) natrium bikarbonaatilla ja annettiin seistä siihen asti kunnes : saostuminen oli päättynyt. Kiinteä aine suodatettiin pois, ' pestiin vedellä ja kuivattiin otsikoidun yhdisteen (0,80 g) 25 saamiseksi, sp 128-131°C.

Analyysi yhdisteelle ci7H20N4°*H2O: Löydetty: C 64,57, H 6,64, N 17,50 %

Laskettu: C 64,94, H 7,05, N 17,82 %

Esimerkki 17 2Q 1-/2-(4-aminofenyyli)-2-hydroksietyyli7~4-(4-py- ridinyyli) piperatsiini 32 39265 h2n^ ^-c OCH2Q ~o 5 NaBH4

V

h2n-^ y<:H (OH)CH2N \ —(3 10 Esimerkin 16 tuotteen (4,00 g) käsittely natrium- boorihydridillä esimerkin 2 menetelmän mukaan antoi otsikoidun yhdisteen (1,88 g), sp 20l-203°C.

Analyysi yhdisteelle ci7H22N40: Löydetty: C 68,62, H 7,45, N 18,89 % 15 Laskettu: C 68,43, H 7,43, N 18,78 %

Esimerkki 18 N,N-dimetyyli-N' -£4-/1 -hydroksi-2-/4- (4-pyridi- nyyli)-l-piperatsinyyli/etyyli7fenyyli^-sulfamidi 20 f/ \ // ^ /Γ~^ H2N—J)-CH(OH)CH2N_N -\_J* (ch3)2nso2ci, pyridiini 25 v (CH3) 2NS02NH-<^ ^-CH(OH)CH2N_'n 30 Dimetyylisulfamoyylikloridia (0,158 g) lisättiin pisaroittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1-/2-(4-aminofenyyli)-2-hydroksietyy11/-4-(4-pyridinyyli)pipe-ratsiinia (esimerkin 17 tuote, 0,30 g) pyridiinissä (5 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 72 tuntia.

35 Liuotin haihdutettiin ja jäännöstä sekoitettiin vesipi- 33 89265 toisen natriumbikarbonaatin kanssa ja sitten seos uutettiin useita kertoja dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin öljyksi, joka kromatografoitiin silikageelillä. Eluoitaessa dikloorime-5 taani/trietyyliamiinilla (99:1) saatiin hiukan epäpuhtautta ja edelleen eluoitaessa dikloorimetaani/metanoli/tri-etyyliamiinilla (94:5:1) saatiin otsikoitu yhdiste (0,09g) sp noin 205°C (hajosi).

Analyysi yhdisteelle , 0,5 ^O: 10 Löydetty: C 54,68, H 6,65, N 16,65 %

Laskettu: C 55,00, H 6,81, N 16,90 %

Esimerkki 19 N-£4-/J- (4-//5-pyridinyyli7~l-piperatsinyyli) -asetyyli/fenyylij-metaanisulfonamidi 15 (i) 1-(3-pyridinyyli)piperatsiini N —v /-\ N A / \

(/ 3r + HN^ m Na2C03 * {_/ N\_/H

20 3-bromipyridiinin (10,0 g), piperatsiinin (11,0 g) ja natriumkarbonaatin (10,0 g) seosta amyylialkoholissa (30 ml) kuumennettiin paluujäähdyttäen 14 päivää. Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja jäännös pestiin etanolilla.

25 Yhdistetyt suodos ja pesunesteet haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin silikageelillä. Eluoitaessa kloroformi/-metanoli/ammoniakin väkevällä vesiliuoksella (80:20:1) saatiin ensinnä hiukan epäpuhtautta ja sen jälkeen puhdas tuote öljynä (2,20 g).

30 (ii) N-{4-/2-(4-/3-pyridinyyli/-l-piperatsinyyli)- asetyyli7fenyyli| -metaanisulfonamidi 34 39265 CH3S02NH-(^ COCH2Br + Hi/ N ^ 5

^ Et3N/EtOH

CHoS09NH-r^ 'V-COCH, Γ\-Γ\ io \=/ v_y \=/ Käsittelemällä 1-(3-pyridinyyli)piperatsiinia (0,65 g) N-/4-(bromiasetyyli) fenyyli/metaanisulfonaini-dilla (1,17 g) esimerkin 1 menetelmän mukaan saatiin ot- 15 sikoitu yhdiste (0,90 g), sp 197-198°C.

Analyysi yhdisteelle cigH22N4°3S: Löydetty: C 57,76, H 5,90, N 14,82 %

Laskettu: C 57,73, H 5,92, N 14,96 %

Esimerkki 20 20 N-^4-/i-hydroksi-2-(4-(/3-pyridinyyli7-l-piperatsi- nyyli)etyyliJ7fenyyli^ -metaanisulfonamidi

ch3so2n och2/ JO

25

NaBH4

V

30 CH3S02NH O ch(ohx:h2n^ ZK> Käsittelemällä esimerkin 19 tuotetta (0,37 g) nat-riumboorihydridillä esimerkin 2 menetelmän mukaan saatiin 35 otsikoitu yhdiste (0,19 g), sp 194-195°C.

35. 89265

Analyysi yhdisteelle cigH24N4°3®: Löydetty: C 57,57, H 6,53, N 14,79 %

Laskettu: C 51,A3, H 6,43, N 14,88 %

Esimerkki 21 5 N-^4-^2-(4-/I-metyyli-2-imidatsolyyli/-l-piperatsi- nyyli)asetyyli7fenyyli|-metaanisulfoniamidi (i) N-metyyli-/4-formyyli-l-piperatsinyyli7karbotio-amidi 10 CH3NCS + m ^ NCHO -^ CH3NH-C-

O -CHO

Metyyli-isotiosyanaatin (7,30 g) liuos dikloorime-taanissa (40 ml) lisättiin pisaroittain 15 minuutissa 1-^5 formyylipiperatsiinin (11,4 g) liuokseen dikloorimetaa-nissa (120 ml). Seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 2 tuntia ja sitten jäähdytettiin jäässä. Kiinteä aine suodatettiin ja kiteytettiin dikloorimetaanista, joka sisälsi jäljen metanolista, jolloin saatiin otsikoi-2q tu yhdiste (14,6 g) sp 164-165°C.

·, ·: (ii) 1-(l-metyyli-2-imidatsolyyli) piperatsiini 1) ch3i_ |p-N λ CH3NH-C-1^_\-CHO ii) NH2CH2CH (OC2H5^2 ^^ : 25 s iii) HC1/H20 CH3 N-metyyli-^4-formyyli-l-piperatsinyyli7karbotio-amidin (5,60 g) liuokseen metanolissa (80 ml) lisättiin 3q jodimetaanin (4,68 g) liuos metanolissa (20 ml). Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tuntia ja sitten haihdutettiin. Jäännös liuotettiin pyridiiniin ja lisättiin aminoasetaldehydi-dietyyliasetaalia (4,40 g). Liuosta kuumennettiin 10Q°C:ssa 6 tuntia ja sitten haih-35 dutettiin. Lisättiin 2N kloorivetyhappoa (50 ml) ja liu- 36 89265 osta kuumennettiin paluujäähdyttäen 1,5 tuntia ja sitten haihdutettiin. Jäännös liuotettiin pieneen tilavuuteen vettä ja liuos johdettiin Amberlige "IRA 400" (tavaramerkki) OH -muodossa olevan ioninvaihtokolonnin 5 läpi käyttäen vettä eluenttina. Liuos otettiin talteen ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi, joka kromatogra-foitiin silikageelillä. Eluoimalla etyyliasetaatti/meta-nolilla (4:1) saatiin otsikoitu yhdiste (3,40 g), sp 73-74°C.

1Q Hydrokloridisuolan sulamispiste oli 237-238°C.

Analyysi yhdisteelle CgH^^N^*HC1: Löydetty: C 57,24, H 7,35, N 27,53 %

Laskettu: C 47,40, H 7,46, N 27,64 % (iii) N- j_4-/2- (4-/l-metyyli-2-imidatsolyyli/-l-15 piperatsinyyli)asetyyli/fenyylij-metaanisulfonamidi CH3SQ2NH-^ ^-COCH2Br + Hl/ \ —ll^jj ch3

-·. 20 Et3N/EtOH

ch3so2Nh-Q-coch2QNJj) CH-i - 25 3 Käsittelemällä 1-(l-metyyli-2-imidatsolyyli)pipe- ratsiinia (0,37 g) N-/4-brömiasetyylifenyyli7metaanisulfon-amidilla (0,64 g) esimerkin 1 menetelmän mukaan saatiin otsikoitu yhdiste (0,36 g), sp 196-197°C.

30 Analyysi yhdisteelle ci7H23N5°3S: Löydetty: C 53,90, H 6,24, N 18,58 %

Laskettu: C 54,09, H 6,14, N 18,56 %

Esimerkki 22 N-^4-/l-hydroksi-2-(4-/l-metyyli-2-imidatsolyyli7-35 1-piperatsinyyli)etyyli/fenyylij-metaanisulfon- amidi li 37 89265 ch3so2Nh-^coch2(3-^ ji ch3 5 NaBH4

V

ch3so2NiMQch ,«h20 XJ

10 CH3 Käsittelemällä esimerkin 21 tuotetta (0,15 g) natriumboorinydridillä esimerkin 2 menetelmän mukaan saatiin otsikoitu yhdiste (0,115 g), sp 191-192°C. Analyysi yhdisteelle : 15 Löydetty: C 53,70, H 6,61, N 18,16 %

Laskettu: C 53,80, H 6,64, N 18,46 %

Esimerkki 23 N-£4-/2 - (4-,/2-metyyli-4-pyridinyyli/-l-piperatsi-nyyli) asetyyliJ7fenyyli^—metaanisulf onamidi 20 (i) 1-(2-metyyli-4-pyridinyyli)piperatsiini :;:-r f /Γ!!3 6 \ NaHCOo / \ /7"

··;; · HN03 + HN^^ HN ^ /N

N CH-,

25 J

.· ·. Seosta, jossa oli 4-kloori-2-metyylipyridiini- nitraattia (5,00 g), piperatsiinia (9,00 g) ja natrium-.. . bikarbonaattia (6,60 g) amyylialkoholissa (60 ml), kuu mennettiin paluujäähdyttäen 48 tuntia ja sitten jäähdy-·_ 30 tettiin ja pestiin suolaliuoksella (4 x 25 ml) . Yhdis tetyt vesipitoiset kerrokset pestiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt etyyliasetaatti- ja amyylialkoholi-kerrok-set haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatti/-heksaanista otsikoidun yhdisteen (2,80 g) saamiseksi, ' ‘ 35 sp 9 3-94°C.

38 89265 (ii) N-^4-/2-(4-/2-metyyli-4-pyridinyyli7-l-piperatsinyyli)asetyyli/fenyyli^ -metaanisulfon-ami di _sCH3 CH3SQ2NH-^ ^-COCH2Br + HN_

Et3N/EtOH

V

10 ^ch3 ch3so2nh \ ^ Käsittelemällä 1-^4-(2-metyylipyridinyyli) ypipe-15 ratsiinia (0,71 g) N-/4-bromiasetyylifenyyli7metaanisul-fonamidilla (1,17 g) esimerkin 1 menetelmän mukaan saatiin otsikoitu yhdiste (0,60 g), sp 201-203°C.

Analyysi yhdisteelle ci9H24N4°3S: Löydetty: C 58,66, H 6,25, N 14,76 % 20 Laskettu: C 58,74, H 6,23, N 14,42 %

Esimerkki 24 : N-£4-/l-hydroksi-2-(4-/2-metyyli-4-pyridinyyli7- 1-piperatsinyyli)etyyli/fenyyli^-metaanisulfon-amidi " 25 /~v /—\ /“^CH3

CH3S02NH y-COCH2N_/N

NaBH4 . 30 ^ /»3 CH3SQ2NiH^ ^-CH10H)CH2N ^ \ Käsittelemällä esimerkin 23 tuotetta (0,31 g) 35 natriumboorihydridillä esimerkin 2 menetelmän mukaan li , 39 89265 saatiin otsikoitu yhdiste (0,275 g), sp 219-220°C.

Analyysi yhdisteelle ci9H26N4°3S: Löydetty: C 58,08, H 7,09, N 13,98 %

Laskettu: C 58,44, H 6,71, N 14,35 % 5 Esimerkki 25 N-[A-/2-(4-/3-metyyli-4-pyridinyyli7-l-piperatsi-nyyli)asetyyli/fenyyli^-metaanisulfonamidi (i) 1-(3-metyyli-4-pyridinyyli)piperatsiini ci ch3 10 /-V, NaBDO- /-\ \—/ \—/ \=/

Seosta, jossa oli 4-kloori-3-metyylipyridiini-15 hydrokloridia (5,80 g), piperatsiinia (12,64 g) ja natriumbikarbonaattia (8,24 g) n-butanolissa (100 ml), kuumennettiin paluujäähdyttäen 136 tuntia ja sitten jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin ja jäännöstä kuumennettiin 100°C:ssa tyhjössä ylimääräisen piperat-20 siinin poistamiseksi. Sitten jäännös jäähdytettiin, jol- loin otsikoitu yhdiste saatiin vahamaisena aineena (l,02g). ; Oksalaattisuolan sulamispiste oli 227-228°C.

Analyysi yhdisteelle cioH15N3*C2H2°4' ®H20: Löydetty: C 53,37, H 6,42, N 15,30 % 25 Laskettu: C 53,03, H 6,49, N 15,46 % (ii) N-£4-£2- (4-*<£3-metyyli-4-pyridinyyli/-l-pipe-ratsinyyli)asetyyli-7 fenyylij-metaanisulfonamidi CH3SQ2NH-^ C0CH2Br + HN^ N-^ ^ 30 CH3

Et3N/EtOH

▼ 35 CH3S02MH-<^ ^ 40 39265

Kohdan (i) tuotteen (0,50 g) reaktio N-/4-bromi-asetyylifenyyli/metaanisulfonamidin (1,10 g) kanssa esimerkin 1 menetelmän mukaan antoi otsikoidun yhdisteen (0,65 g), sp 201-205°C.

5 Analyysi yhdisteelle C19H24N4°3S: Löydetty: C 58,40, H 6,27, N 14,15 %

Laskettu: C 58,74, H 6,23, N 14,42 %

Esimerkki 26 N-/4-/l-hydroksi-2- (4-,/3-metyyli-4-pyridinyyli7~ 10 1-piperatsinyyli)etyyli7fenyyli^-metaanisulfon- amidi CH3SQ2KH-(~y CCCH2/ \-( \ CT3 "" 15 nsbh4

V

CH3S02NH -a Oi(QH)CH2/ \ - CH-,

20 J

Käsiteltäessä esimerkin 25 tuotetta (0,28 g) nat-riumboorihydridillä esimerkin 1 menetelmän mukaan saatiin otsikoitu yhdiste (0,125 g), sp 193-196°C.

Analyysi yhdisteelle ci9H26N4°3S: 25 Löydetty: C 58,15, H 6,67, N 14,36 %

Laskettu: C 58,44, H 6,71, N 14,35 %

Esimerkki 27 N-{4-/l-hydroksi-2-(4-/3-amino-2-pyridinyyli7-l-piperatsinyyli)etyyli7fenyyli} -metaanisulfonamidi 30 (i) l-/4-nitro-2-pyridinyyli7piperatsiini ja 1-/2-kloori-4-pyridinyyli/piperatsiini li 4i 89265

N°2-^N + HN^_^NH

'Cl \ pyridiini 5 Γ C1 Ί / \H + —qh

L

10 2-kloori-4-nitropyridiinin (4,89 g) ja piperatsii-nin (7,90 g) liuosta pyridiinissä (90 ml) kuumennettiin paluujäähdyttäen 5 tuntia ja sitten haihdutettiin. Jäännös liuotettiin veteen ja liuos tehtiin emäksiseksi nat-15 riumbikarbonaatilla pH 8-9) ja sitten uutettiin dikloori-metaanilla. Uute kuivattiin (Na2SC>4) ja haihdutettiin öljyksi, joka kromatografoitiin silikageelillä. Eluoitaessa dikloorimetaani/metanoli/ammoniakin väkevöidyllä vesiliuoksella saatiin ensinnä kiinteä aine, joka kiteytettiin 20 etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin 1-^4-nitro- 2-pyridinyyli7piperatsiini (1,21 g), sp 92-93°C.

Analyysi yhdisteelle cgHi2N4°2: ·;; Löydetty: C 51,63, H 5,89, N 26,82 %

Laskettu: C 51,91, H 5,81, N 26,91 % 25 Edelleen eluoitaessa kolonni saatiin kiinteä aine, ‘ : joka kiteytettiin etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin l-^2-kloori-4-pyridinyyli7-piperatsiini (0,30 g), - sp 119-120°C.

Analyysi yhdisteelle C^H^CIN^: 30 Löydetty: C 54,38, H 6,04, N 21,06 %

Laskettu: C 54,68, H 6,12, N 21,26 % (ii) N-(4-/4-nitro—2-pyridinyylij-l-piperatsinyyli) asetyyli/fenyylij -metaanisulfoni-amidi 35 42 89265 CHjSOjMH^^-COCH^ + _/* N02

5 Et3N/EtOH

Y

_—« / ^ N—Tx ch3so2nh—^ y- oxh2n_/ N02 10 Käsiteltäessä l-^4-nitro-2-pyridinyyli/piperatsii-nia N-^-bromiasetyylifenyyli/metaanisulfonamidilla esimerkin 1 menetelmän mukaan saatiin otsikoitu yhdiste, jota käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.

15 (iii) N-^4-/2-(4-^4-amino-2-pyridinyyliy-l-piper- atsinyyli)asetyyli/fenyyli^-metaanisulfoniamidi ch3so?nh—^ ^-coch2/ 'y —^ 20 - \ H2/Pd/C i ^ r-\ N-\ : ’ CH3S02NH-/ COCH^_^ y - 25 **2

Seos, jossa oli kohdan (ii) tuotetta (0,70 g) ja 5 % palladium/hiiltä (0,07 g) etanolissa, hydrattiin 3,5 atmosfäärissä ja 20°C:ssa. Katalyytti suodatettiin pois 30 ja suodos haihdutettiin kiinteäksi aineeksi, joka kroma-tografoitiin silikageelillä. Eluoimalla dikloorimetaani/-metanolilla (98:2) saatiin otsikoitu yhdiste kiinteänä aineena, jota käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.

(iv) N-^4-^l-hydroksi-2-(4-/l-amino-2-pyridinyyli/- 35 1-piperatsinyyli)etyyli7fenyyli^ -metaanisulfonamidi li .

43 89265 CH3S02nh~^ COCH2/ \— 5 \^JaBH4 ch3so2nh-^ ^-ch(qh)gh2-n \ 10 Käsittelemällä kohdan (iii) tuotetta (0,10 g) nat-riumboorihydridillä esimerkin 2 menetelmän mukaan saatiin otsikoitu yhdiste (0,06 g), sp 223-226°C.

Analyysi yhdisteelle ^13^25^5^3^: 15 Löydetty: C 54,98, H 6,52, N 17,49 %

Laskettu: C 55,22, H 6,44, N 17,89 %

Esimerkki 28 N-^4-/l-hydroksi-2- (4-,£4-amino-3-pyridinyy li7~l-piperatsinyyli)etyyli^fenyy lij -metaanisulfonamidi 20 (i) 4-nitro-3-(1-piperatsinyyli)pyridiini-N-oksidi

O

Ί

// ^ / \ XoCO-, J \ r—N

:·. ^2~\ / -*° + ^NH --—Hl/ \

Cl \J(^ 25 *U2

Seosta, jossa oli 3-kloori-4-nitropyridiini-N-ok-sidia (3,00 g), piperatsiinia (6,00 g) ja kaliumkarbo-• " naattia (3,00 g) n-butanolissa (50 ml), kuumennettiin pa luu jäähdyttäen samalla sekoittaen 2 tuntia ja sitten haih-30 dutettiin. Jäännös jaettiin dikloorimetaanin ja 10 % nat-; V riumkarbonaattiliuoksen kesken. Vesipitoista kerrosta uutettiin useita kertoja dikloorimetaanilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin, '!!! jolloin saatiin otsikoitu yhdiste (3,0 g), joka oli tar- "· 35 peeksi puhdas seuraavaa reaktiota varten. Näyte kiteytet- : tiin etanoli/etyyliasetaatista; sp 167-169°C.

44 89265

Analyysi yhdisteelle cgH12N4C)3: Löydetty: C 48,36, H 5,51, N 24,77 %

Laskettu: C 48,21, H 5,40, N 24,99 % (ii) N-^4-/2-(4-/£-nitro-l-oksido-3-pyridinyyli/- 5 1-piperatsinyyli)asetyyli/fenyyli^ -metaanisulfon- amidi

O

t CH3SQ2NftCOCH2Br + HN_** 10 no2

Et3N\sEtOH O

CH3SQ2NH’-^ ^-C0CH2N_y 15 N02 Käsittelemällä kohdan (i) tuotetta (150 g) N-/^4-bromiasetyylifenyyli7-metaanisulfonamidilla (2,40 g) esimerkin 1 menetelmän mukaan saatiin otsikoitu yhdiste 2o (1,40 g), sp 202°C (hajosi).

Analyysi yhdisteelle cigH2lN5°6S: Löydetty: C 49,26, H 4,47, N 15,83 %

Laskettu: C 49,64, H 4,86, N 16,08 % (iii) N-C4-/!2- (4-£4-amino-3-pyridinyyli7-l-piperatsi- 25 nyyli)asetyyli/fenyyli^-metaanisulfonamidi

O

ch3so2nh ^-COCH2N^ K—^ ^ 30 ~ »0^ U2 \ Raney_Ni * jT\ jT\

cu3so2nh—p 'Vcoch2n n —ff 'N

35 NH2

Ii 45 ö 9 2 6 5 ja Raney-nikkeliä (0,12 g) metanolissa (180 ml) ja etik-kahapossa (20 ml), hydrattiin 2 atmosfäärissä ja 20°C:ssa. Kun veyä ei enää kulunut suodatettiin katalyytti pois ja suodos haihdutettiin raakatuotteen saamiseksi, jota käy-5 tettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.

(iv) N-^4-/l-hydroksi-2- (4-/^4-amino-3-pyridinyyli7'-1-piperatsinyyli)etyyli/fenyyli|-metaanisulfonamidi i o ch3so2nh ^)- coch2 - t/ \ ^ nh22

NaBH, Ψ 4 15 C-I3S02NH CH (OH) \

Kohdan (iii) tuotetta (Q,7Q g) käsiteltiin natrium-boorihydridillä esimerkin 2 menetelmän mukaan otsikoidun 20 yhdisteen (0,40 g) saamiseksi, sp 245-247°C.

Analyysi yhdisteelle C^gH^N^C^S: Löydetty: C 55,52, H 6,41, N 17,95 %

Laskettu: C 55,22, H 6,44, N 17,89 %

Esimerkki 29 25 N-^4-£L-hydroksi-2-(4-/2-amino-4-pyridinyyli/-l- piperatsinyyli)etyyli/fenyylij—metaanisulfonamidi (i) 4-/4-fenyylimetyyli-l-piperatsinyyli7-pyri-diini-2-karboksyylihappo-hydratsidi r;: ” Cx^. ^ 00ΝΗΝΗ- + CcHcCH-N NH 2 6 5 2 ^_/ 0CNHNH2

PhCH2/ \- 46 89265

Seosta, jossa oli 4-klooripyridiini-2-karboksyyli-happo-nydratsidia (1,71 g), 1-fenyylimetyylipiperatsiinia (1,76 g) ja natriumbikarbonaattia (1,0 g) n-butanolissa (10 ml), kuumennettiin paluujäähdyttäen samalla sekoittaen 5 24 tuntia ja sitten haihdutettiin. Jäännöstä trituroitiin veden kanssa ja kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin otsikoitu yhdiste (1,30 g), sp 140-142°C.

(ii) N-£ 4-</4-fenyylimetyyli-l-piperatsinyyli7-2-py-1Q ridinyyli|-karbamiinihappo-etyyliesteri GONHNH- /“λ C6H_CH2N^_ 15 v (i) HN02

N. (ii) C2H5OH

\ϊ NHC02C2H5 20

Natriumnitriitin (2,63 g) liuos vedessä (18 ml) lisättiin pisaroittain 15 minuutissa kohdan (i) tuotteen (1Q,77 g) liuokseen 2N kloorivetyhapossa (100 ml) 0°C:ssa. 25 Liuosta sekoitettiin 0°C:ssa 1 tunti ja sitten tehtiin emäksiseksi (pH-arvoon 8-9) natriumbikarbonaatilla. Saatua suspensiota uutettiin useita kertoja dikloorimetaa-nilla, yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin tyhjössä huoneen lämpötilassa. Saatu kumi liuo-30 tettiin etanoliin (120 ml) ja liuosta kuumennettiin paluu-jäähdyttäen 2 tuntia ja sitten väkevöitiin tilavuuteen noin 50 ml. Seoksen annettiin seistä ja kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikoitu yhdiste (5,96 g), sp 156-157°C.

li 47 . 0 9265

Analyysi yhdisteelle cigH24N4°2: Löydettu: C 66,89, H 7,25, N 16,31 %

Laskettu: C 67,06, H 7,06, N 16,47 % (iii) N-^4-(1-piperatsinyyli)-2-pyridinyylij-karb- 5 amiinihappoetyyliesteri UHOO-GJL.

/ 2 2: ΓΛ JT<

CgHgCH^_^ N

10 V H202H/CH30H

Pd/C NHC07C?H_

HN' -(V

15 10 % palladium/hiiltä (5,0 g) lisättiin annoksittain 30 minuutissa kohdan (ii) tuotteen (4,82 g) sekoitettuun liuokseen muurahaishapon 4,4 % liuoksessa me-tanolissa (240 ml). Seosta sekoitettiin voimakkaasti huo-20 neen lämpötilassa 18 tuntia ja sitten suodatettiin. Katalyytti keitettiin metanolin kanssa ja suodatettiin ja yhdistetyt suodokset haihdutettiin otsikoidun yhdisteen (3,24 g) saamiseksi, sp 156-157°C.

Analyysi yhdisteelle ^2^18^4^21 'I 25 Löydetty: C 57,34, H 7,47, N 22,54 % : : Laskettu: C 57,60, H 7,20, N 22,40 % (iv) N-tj4-/2-(4-/2-etoksikarbonyyliarcino-4-pyri- dinyyli/-l-piperatsinyyli) asetyyli/fenyyli} -metaa- nisulfonamidi NBCO-C-H- - - 30 r~\ /T~< ; CH3S02NH-<^ J— C0CH2Br + HN N-'yj

Et3N

:···: V NHC0oC-J’ 35 / * CH3S02NH-^^— COCd2/ \ ——^ ^ 48 39265 Käsittelemällä kohdan (iii) tuotetta (4,10 g) N-(4-bromiasetyylifenyyli)metaanisulfonamidilla (4,85 g) esimerkin 1 menetelmän mukaan saatiin otsikoitu yhdiste (5,08 g), sp 215-216°C (samalla hajoten) (kloroformi/me-5 tanolista 4:1).

(v) N-^4-^l-hydroksi-2-(4-^2-etoksikarbonyyliami-no-4-pyridinyyli7~l-piperatsinyyli)etyyli?fenyyli J-metaanisul f onamidi NHCCLC-R.

^_ / 2 2a 10 CH3S02NH ΟΧΆ^ \l- 1^4 NHCOjCjHj 15 /Τ'-\ /—\ f~i αΐ33Ρ2ΝΗ-(ζ ^-CHIOHICH^ —\_/

Kohdan (iv) tuotteen (4,95 g) käsittely natrium-20 boorihydridillä esimerkin 2 menetelmän mukaan antoi otsikoidun yhdisteen (4,51 g), sp 21Q-215°C (samalla hajoten) (etanolista), jota käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.

(vi) N-^_4-/l-hydroksi-2-(4-/2-amino-4-pyridinyyli7- 1-piperatsinyyli)etyyli/fenyyli^-metaanisulfonamidi 25 ^ NHCO~C-,H_ ΓΛ CH3SQ2NH-<y ^-CHtOHJCH^_ V -\_J*

NaCH/Η,Ο 30 NH2

Cd3SQ2NH—^ CH (OH) CH^/ 35 Seosta, jossa oli kohdan (v) tuotetta (30 mg), nat- riumhydroksidin 40 % vesiliuosta (3 ml) ja etanolia (0,3 ml), li 49 89265 kuumennettiin paluujäähdyttäen 1 tunti. Liuos jäähdytettiin, tehtiin juuri happameksi 2N kloorivetyhapolla ja sitten tehtiin emäksiseksi natriumbikarbonaatilla (pH-arvoon 8-9) . Seosta uutettiin useita kertoja dikloorime-5 taanilla ja yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikoitu yhdiste (13 mg), sp 226-227°C (etanolista).

Analyysi yhdisteelle 0,5 H2O: Löydetty: C 54,18, H 6,57, N 17,05 % !Q Laskettu: C 54,00, H 6,50, N 17,50 %

Esimerkki 3Q

N- £4-/3-(4-^3-pyridinyyli/-l-piperatsinyyli)propio-nyyli/fenyylij-metaanisulfonamidi CH3S02NHhQh0CH3 + (HCHO)n + \ —

EtOH, HC1

V

-o 1-(4-pyridinyyli)piperatsiinin (0,82 g) liuos eta-2^ nolissa (40 ml) tehtiin juuri happameksi väkevällä kloorivetyhapolla ja lisättiin N-(4-asetyylifenyyli)metaani-sulfonamidia (1,07 g) ja paraformaldehydiä (0,18 g) ja - - seosta kuumennettiin paluujäähdyttäen 44 tuntia. Para- formaldehydiä lisättiin vielä lisää 4 tunnin (0,18 g) ja 30 24 tunnin (0,36 g) kuluttua. Liuotin haihdutettiin ja lisättiin vettä (20 ml) . Liuos tehtiin emäksiseksi kiinteällä natriumbikarbonaatilla (pH 8-9) ja uutettiin jatkuvasti dikloorimetaanilla 18 tuntia. Orgaaninen kerros kuivattiin (Wa2SO^) ja haihdutettiin ja jäännös kromato-35 grafoitiin silikageelillä. Kolonni eluoitiin dikloorime- so 89265 taanilla, joka sisälsi 1 % metanolia, ja metanolin osuutta suurennettiin asteittain 5 %:iin. Epäpuhtaus eluoitiin ensinnä ja sen jälkeen puhdas tuote. Tuotetta sisältävät fraktiot haihdutettiin, jolloin otsikoitu yhdiste saatiin 5 kiinteänä aineena (0,40 g), sp 218-220°C (metanolista).

Analyysi yhdisteelle C19H24N4°3S: Löydetty: C 58,45, H 6,26, N 14,15 %

Laskettu: C 58,74, H 6,23, N 14,42 %

Esimerkki 31 1Q N-£4-/l-hydroksi-3-(4-/4-pyridinyyli7-l-piperatsi- nyyli)propyyli7fenyyli^ -metaanisulfonamidi ch3so2nh-^ ^-coch2ch2-n ^ \ 15

NaBH4 Ψ ch3so2nh Ό* H (OH)CH2CH2N \ -o

Pelkistämällä esimerkin 30 tuote (0,155 g) natrium-boorihydridillä esimerkin 2 menetelmän mukaan saatiin otsikoitu yhdiste (0,09 g), sp 195-196°C.

25 Analyysi yhdisteelle C^gl^gN^O^S : Löydetty: C 58,15, H 6,80, N 14,09 %

Laskettu: C 58,44, H 6,71, N 14,35 %

Esimerkki 32 N- (4-£l-hydroksi-2-/{4- (4-pyridinyyli) -1-piperatsi-3q nyyli7etyyli^-fenyyli)metaanisulfonamidi (i) N-£4-Z.(4-asetyyli-l-piperatsinyyli) asetyyli7-fenyyli^-metaanisulfonamidi li: 51 89265

CH3SO,OT-Q—C0CH23r + h/ \cOCH3 5 ^/Et3N

CH3S02NH -o- COCH^/ ^N-CCCH3 10 N-asetyylipiperatsiinin (100 g) liuos metyloidussa teollisuusalkoholissa (IMS) (228 ml), joka sisälsi tri-etyyliamiinia (82,7 g) , lisättiin Ν-,/4-bromiasetyylifenyy-li/metaanisulfonamidin (228 g) suspensioon IMS:ssä (556 ml) 20 minuutissa kirkkaan liuoksen saamiseksi.

15 Eksoterminen lämpötila 45°C kesti 1/2 tuntia, jona aikana tuote alkoi saostua. Kun reaktioseosta oli pidetty -5°C:ssa 1 tunti tuote suodatettiin, pestiin vedellä (2x1 litra) ja kuivattiin 70°C:ssa tyhjössä, jolloin saatiin otsikoitu yhdiste (230,9 g), sp 156-158°C.

20 Analyysi yhdisteelle : Löydetty: C 52,92, H 6,26, N 12,26 %

Laskettu: C 53,03, H 6,19, N 12,37 % (ii) N- (4-£i-hydroksi-2-^4- (4-pyridinyyli)-1-·"*; piperatsinyyli7etyyli^-fenyyli)metaanisulfon- 25 amidi 52 89265 CH3S02NH —— COCH2/ ^NtCOCH3

NaBH .

4 Ψ _ OH _ CH-SO-NH—(/ CHCH-N MOOCH- 3 * W 2 \_/ 3 HCl

V

/τ\^ r-\

CH3S02NH —\^_J/—CH_CH2N^_^'H

Cl—^ ^M, Et3N

; CH3S02NH—CH-CHj-N^_ X-\_y

II

53 89265 N-</4-/ (4-asetyyli-l-piperatsinyyli) -asetyyli/-fenyyli^-metaanisulfonamidin (225 g) suspensiota vedessä (675 ml) kuumennettiin samalla sekoittaen 95-100°C: seen ja siihen lisättiin 1/2 tunnin aikana natriumboori-5 hydridin (76,6 g) liuos vedessä (225 ml), joka sisälsi 40 % emäksistä liuosta (4 ml). Lisättiin väkevöityä kloc-rivetynappoa (400 ml) heti boorihydridiliuoksen lisäyksen jälkeen ja sen jälkeen paluujäähdytettiin 1 tunti N-aset-yyliryhmän poistamiseksi. Reaktio jäähdytettiin sitten 10 50°C:seen hydrokloridisuolan suspension saamiseksi. Lisättäessä samalla jäähdyttäen 40 % emäksistä liuosta (300 ml) saatiin vapaan emäksen liuos. Se suodatettiin liukenemattomien epäorgaanisten suolojen poistamiseksi ja vesiliuos tislattiin isoamyylialkoholin (750 ml) kanssa 15 Dean-Stark-olosuhteissa veden poistamiseksi. Tällöin jä-lelle jäi N-^_4-/l-hydroksi-2- (1-piperatsinyyli) etyyli/-fenyylij-metaanisulfonamidin suspensio isoamyylialkoholissa .

Tähän suspensioon lisättiin 4-klooripyridiinin 20 liuos isoamyylialkoholissa, mikä oli valmistettu 4-kloo-ripyridiini-hydrokloridista (99,5 g) tekemällä emäksiseksi 40 % emäksisellä liuoksella ja uuttamalla isoamyyli-: alkoholilla (3 x 1Q0 ml). Trietyyliamiinin (132 g) li säyksen jälkeen paluujäähdytettiin typpiatmosfäärissä 25 115-120°C:ssa 24 tuntia. Isoamyylialkoholi poistettiin höyrytislauksella ja lisättiin IMSrää (250 ml) ja 40 % emäksistä liuosta pH:n nostamiseksi arvoon 13, jolloin saatiin ruskea liuos. Laskettaessa pH arvoon 8,5 väkevällä kloorivetyhapolla ja kiteyttämällä saatiin 215 g ot-.. . 3Q sikoitua yhdistettä.

. ; Puhdistamista varten sitä uutettiin lämmittäen IMSrssä paluujäähdyttäen 1 tunti, suspensio jäähdytettiin ja tuote suodatettiin (183,8 g). Puhdistetuilla tuotteilla oli identtiset infrapuna- ja ydinmagneettiset resonans-35 sispektrit esimerkin 2 tuotteen kanssa.

Claims

54 ö 9 2 6 5

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen piperatsinyylipyridiinien tai piperatsi-5 nyyli-imidatsolien valmistamiseksi, joilla on kaava I r—x—n ^ n — Het \_f (i) 10 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa "Het" on 15 (a) 3- tai 4-pyridinyyliryhmä mahdollisesti subs- tituoituna yhdellä substituentilla, joka on C^-C^-alkyyli tai amino, (b) 2-pyridinyyliryhmä substituoituna aminoryhmäl- lä, tai 20 (c) 2-imidatsolyyliryhmä mahdollisesti substituoi tuna yhdellä Cj-C^-alkyyliryhmällä; R on (a) -NHS02R3, jossa R3 on C^-C^-alkyyli, C3-C7-sykloalkyyli tai -NR1R2, jossa R1 ja R2 toisistaan riippumatta ovat H tai C^-C^-alkyyli, 25 (b) -S02NR1R2, jossa R1 ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, (c) nitro, (d) amino tai (e) asetamido; ja X on ryhmä, jolla on kaava -(CH2)B-, jossa m on kokonaisluku 1-4, -C0(CH2)n- tai -CH(0H)(CH2)n-, joissa n 30 on 1, 2 tai 3, tunnettu siitä, että (i) annetaan yhdisteen, jolla on kaava III Κ-/Λ-Χ-0 lIII> Il : 35 55 89265 jossa R ja X merkitsevät samaa kuin kaavassa (I) ja Q on poistuva ryhmä, reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava IV Ht/ ^N-Het (IV) \_y jossa "Het" merkitsee samaa kuin kaavassa (I); 10 (ii) annetaan yhdisteen, jolla on kaava VII X — / \h (VII) 15 jossa R ja X merkitsevät samaa kuin kaavassa (I), reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava Het-Q1 20 jossa "Het" merkitsee samaa kuin kaavassa (I) ja Q1 on poistuva ryhmä; (iii) annetaan yhdisteen, jolla on kaava VIII 25 /r~\ / ^ R —P V- CH-CH2 (VIII) 30 jossa R merkitsee samaa kuin kaavassa (I), reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava IV 35 _^N-Het (IV) 56 3926 5 jossa "Het" merkitsee samaa kuin kaavassa (I), jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on ainoastaan -CH(OH)CH2-; (iv) annetaan yhdisteen, jolla on kaava IX 5 R-(3-coch3 (IX) 10 jossa R merkitsee samaa kuin kaavassa (I), reagoida formaldehydin ja piperatsiinin kanssa, jolla on kaava IV /“Λ HN^_N-Het (IV) 15 jossa "Het" merkitsee samaa kuin kaavassa (I), jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa X on ainoastaan -CO(CH2)2-; 20 (v) annetaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa X ja "Het" merkitsevät samaa kuin kaavassa (I) ja R on aminoryhmä, reagoida tarkoituksenmukaisen sulfamidin tai yhdisteen kanssa, jolla on kaava (C1-C4-alkyyli*S02)20 tai R3S02*Q, jossa R3 on C^-C^-alkyyli, C3-C7-sykloalkyyli,

25 -NH(Cx-C4-alkyyli) tai -NiCj-C^alkyyli)2 ja Q on poistuva ryhmä, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on -NHS02R3, jossa R3 merkitsee samaa kuin kaavassa (I); (vi) pelkistetään kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R ja X merkitsevät samaa kuin kaavassa (I) ja "Het" 30 on nitrosubstituoitu 2-, 3- tai 4-pyridinyyliryhmä tai sen N-oksidi, vastaavan kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa "Het" on amino-substituoitu 2-, 3-tai 4-pyridinyyliryhmä; (vii) pelkistetään kaavan (I) mukainen yhdiste, 35 jossa R ja "Het" merkitsevät samaa kuin kaavassa (I) ja X Il : 57 o g n f B on -CO(CH2)n-, jossa n on määritelty kaavassa (I), vastaavan kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa X on -CH(OH) (CH2 )„-; (viii) pelkistetään kaavan (I) mukainen yhdiste, 5 jossa X ja "Het" merkitsevät samaa kuin kaavassa (I) ja R on nitroryhmä, vastaavan kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on aminoryhmä; (ix) hydrolysoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R ja X merkitsevät samaa kuin kaavassa (I) ja "Het" 10 on 2-, 3- tai 4-pyridinyyliryhmä substituoituna ryhmällä, jolla on kaava -NHCOOiCj-C^-alkyyli), vastaavan kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa "Het" on amino-substituoitu 2-, 3- tai 4-pyridinyyliryhmä, tai (x) hydrolysoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, 15 jossa X ja "Het" merkitsevät samaa kuin kaavassa (I) ja R on asetamidoryhmä, vastaavan kaavan (I) mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa R on aminoryhmä; ja menetelmiä (i)-(x) mahdollisesti seuraa kaavan (I) mukaisen yhdisteen muuttaminen farmaseuttisesti hy-20 väksyttäväksi suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen l(i), (ii), (iii), (iv) tai (vii) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että "Het" on (a) 3- tai 4-pyridinyyliryhmä mahdollisesti subs-25 tituoituna amino- tai metyyliryhmällä, (b) 2-pyridinyyliryhmä substituoituna aminoryhmäl- lä tai (c) 2-imidatsolyyliryhmä substituoituna metyyli-ryhmällä.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on (a) -NHS02R3, jossa R3 on Cj-C^-alkyyli, tai C4-alkyyli)2, (b) -SOjNHR1, jossa R1 on H tai C^-C^-alkyyli, 35 (c) nitro, (d) amino tai (e) asetamido. 58 85 2 65

4. Patenttivaatimuksen l(i), (ii), (v), (vi), (viii), (ix) tai (x) mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on -CH2-, -(CH2)2-, -COCH2-, -CO(CH2)2-, -CH(OH)CH2- tai -CH(OH)(CH2)2-.

5. Patenttivaatimusten 1(i) ja (vii) mukainen me netelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava II CH3S02NH CH(OH)CH2-t/ \ -(IJ) tunnettu siitä, että yhdisteen, jolla on kaava IIIA 15 ch^nh-^- coch2q <iiia> 20 jossa Q on poistuva ryhmä, annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava IVA 25 h/ ^K_f\ \_/ (iva» ja sen jälkeen saatu tuote, jolla on kaava HA 30 CH3S02NH—^ C0CH2~y \^ \ (HA) pelkistetään kaavan (II) mukaisen yhdisteen saamiseksi. Il 35 59 c' 9 2 (. 5

6. Patenttivaatimuksen l(vii) mukainen menetelmä patenttivaatimuksessa 5 määritellyn kaavan (II) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että patenttivaatimuksessa 5 määritelty kaavan (IIA) mukainen 5 yhdiste pelkistetään.

7. Patenttivaatimuksen l(ii) mukainen menetelmä patenttivaatimuksessa 5 määritellyn kaavan (II) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdisteen, jolla on kaava 10 CH3SQ2NH CH (OH) CH2-i/ \h 15 annetaan reagoida yhdisteen kanssa, jolla on kaava i 20. y-Q jossa Q1 on poistuva ryhmä.

8. Kemiallinen välituote, jolla on kaava 25 R —^ X — / y —Het’ ; 30 jossa R ja X on määritelty patenttivaatimuksessa 1 koskien kaavaa (I) ja "Het'" on 2-, 3- tai 4-pyridinyyliryh-mä substituoituna nitroryhmällä tai sen N-oksidi tai 2-, '35 3- tai 4-pyridinyyliryhmä substituoituina ryhmällä, jolla on kaava -NHCOOiCj-C^-alkyyli ). 60 o 9 2 6 5

9. Kemiallinen välituote, jolla on kaava 5 R —X — - Y jossa R ja X on määritelty patenttivaatimuksessa 1 kos-10 kien kaavaa (I) ja Y on H tai amino-suojaryhmä, kuten formyyli, asetyyli tai bentsyyli. Il 6ΐ β 9 26 5