DK165445B - Piperazinderivater, farmaceutiske praeparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af laegemidler med antiarytmisk virkning - Google Patents
Piperazinderivater, farmaceutiske praeparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af laegemidler med antiarytmisk virkning Download PDFInfo
- Publication number
- DK165445B DK165445B DK060887A DK60887A DK165445B DK 165445 B DK165445 B DK 165445B DK 060887 A DK060887 A DK 060887A DK 60887 A DK60887 A DK 60887A DK 165445 B DK165445 B DK 165445B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyridinyl
- amino
- alkyl
- group
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 title claims description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical class C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 100
- -1 4-pyridinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 70
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims abstract description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 41
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 20
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 18
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 11
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- OQZBAQXTXNIPRA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=NC=C1 OQZBAQXTXNIPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- FLOURDPDQVAADK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[4-(4-aminopyridin-3-yl)piperazin-1-yl]-1-hydroxyethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C(O)CN1CCN(C=2C(=CC=NC=2)N)CC1 FLOURDPDQVAADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 8
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 6
- 230000037024 effective refractory period Effects 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- IOXQOFCRSXSIQZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-bromoacetyl)phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 IOXQOFCRSXSIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- MIXDGCKFNRMARQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitropyridin-2-yl)piperazine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NC(N2CCNCC2)=C1 MIXDGCKFNRMARQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N Styrene oxide Chemical compound C1OC1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- MXVFGNOLZDAKQJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[1-hydroxy-2-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C(O)CN1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 MXVFGNOLZDAKQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYBUININCBHVPI-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylimidazol-2-yl)piperazine Chemical compound CN1C=CN=C1N1CCNCC1 OYBUININCBHVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVBPSGWUINXSQC-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropyridin-4-yl)piperazine Chemical compound C1=NC(Cl)=CC(N2CCNCC2)=C1 CVBPSGWUINXSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUERTSCATVLOOF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-2-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethanol Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(O)CN1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 JUERTSCATVLOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNDJHEWLYGJJCY-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-3-ylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CN=C1 DNDJHEWLYGJJCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNOQBKKFSZQXDI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)methyl]aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CN1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 PNOQBKKFSZQXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042600 Supraventricular arrhythmias Diseases 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 2
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- LLNSHOAENUGXCS-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(4-pyridin-3-ylpiperazin-1-yl)acetyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)CN1CCN(C=2C=NC=CC=2)CC1 LLNSHOAENUGXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAVQXEJOXYEWMG-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1CCN1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 IAVQXEJOXYEWMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLFBGBLCCFBAIO-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[4-(2-aminopyridin-4-yl)piperazin-1-yl]-1-hydroxyethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C(O)CN1CCN(C=2C=C(N)N=CC=2)CC1 QLFBGBLCCFBAIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGNQMHJHEPTDPZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[4-(4-aminopyridin-2-yl)piperazin-1-yl]-1-hydroxyethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C(O)CN1CCN(C=2N=CC=C(N)C=2)CC1 SGNQMHJHEPTDPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICXVQQVHODGGRG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichlorourea Chemical compound ClNC(=O)NCl ICXVQQVHODGGRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHMOUFDAKNJXSK-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-imidazol-2-yl)piperazine Chemical class C1CNCCN1C1=NC=CN1 MHMOUFDAKNJXSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPQSNSVDULSJM-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylpyridin-4-yl)piperazine Chemical compound C1=NC(C)=CC(N2CCNCC2)=C1 FIPQSNSVDULSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSLMHPAJCWJYKO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)-2-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethanone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(=O)CN1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 ZSLMHPAJCWJYKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVLXCQHGEBGIFU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitro-1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)piperazine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=[N+]([O-])C=C1N1CCNCC1 TVLXCQHGEBGIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KANCCPYRKZXXSP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)-2-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)ethanol Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1C(O)CN(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 KANCCPYRKZXXSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCZZSANNLWPGEA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QCZZSANNLWPGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 1-Piperazinecarboxaldehyde Chemical compound O=CN1CCNCC1 MSSDTZLYNMFTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDZPEVAFYGWIGV-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-nitrophenyl)methyl]-4-pyridin-4-ylpiperazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1CN1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 JDZPEVAFYGWIGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical compound CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCLWIAJEWOYFJE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoacetyl)benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)CBr GCLWIAJEWOYFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXHDYMUPPXAMPQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)ethanol Chemical compound NC1=CC=C(CCO)C=C1 QXHDYMUPPXAMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKIUTLHCSNCTDZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)oxirane Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1OC1 YKIUTLHCSNCTDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXEURDRGGNKAJL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(CCOS(C)(=O)=O)C=C1 HXEURDRGGNKAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIEPVGBDUYKPLC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 LIEPVGBDUYKPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPIDQLZQEGPBCO-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=CC=N1 LPIDQLZQEGPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBHLTDWOVIYXEW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-nitro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=[N+]([O-])C=C1Cl MBHLTDWOVIYXEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCOFLLDXKSXDLH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoacetyl)-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 UCOFLLDXKSXDLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKYSWWZJELJZLO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(CCCl)C=C1 WKYSWWZJELJZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHRISURECPMEH-AXPXABNXSA-N 4-[(z)-[(z)-[4-(dimethylamino)phenyl]methylidenehydrazinylidene]methyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1\C=N/N=C\C1=CC=C(N(C)C)C=C1 UPHRISURECPMEH-AXPXABNXSA-N 0.000 description 1
- ZVMCENOJZASNTF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylpyridine;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.CC1=CC(Cl)=CC=N1 ZVMCENOJZASNTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPIUSHWGBZMBHZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.CC1=CN=CC=C1Cl WPIUSHWGBZMBHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVMNPAUTCMBOMO-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1 PVMNPAUTCMBOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JORBLRWFTPDRLZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine-2-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=N1 JORBLRWFTPDRLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGAFCCUNHIMIRV-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=NC=C1 XGAFCCUNHIMIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl bromide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 VOLRSQPSJGXRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029962 CMP-N-acetylneuraminate-beta-1,4-galactoside alpha-2,3-sialyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 101710136075 CMP-N-acetylneuraminate-beta-1,4-galactoside alpha-2,3-sialyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101100018996 Caenorhabditis elegans lfe-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Chemical group CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical group 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- HIKFYQPQTIVRFZ-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4-(4-benzylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]carbamate Chemical compound C1=NC(NC(=O)OCC)=CC(N2CCN(CC=3C=CC=CC=3)CC2)=C1 HIKFYQPQTIVRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XILGFGGJQNSPFO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4-[4-[2-hydroxy-2-[4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]carbamate Chemical compound C1=NC(NC(=O)OCC)=CC(N2CCN(CC(O)C=3C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=3)CC2)=C1 XILGFGGJQNSPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKEWVNFPYIPXBG-UHFFFAOYSA-N n-(4-acetylphenyl)ethanesulfonamide Chemical compound CCS(=O)(=O)NC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 CKEWVNFPYIPXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQBFGIIQPXLTKM-UHFFFAOYSA-N n-(4-acetylphenyl)methanesulfonamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 BQBFGIIQPXLTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDOHURFEYYDIQE-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-bromoacetyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 BDOHURFEYYDIQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCFGMLRXVCXWAZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-bromoacetyl)phenyl]ethanesulfonamide Chemical compound CCS(=O)(=O)NC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 JCFGMLRXVCXWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCNZMCKBOKJTAL-UHFFFAOYSA-N n-[4-[1-hydroxy-2-(4-pyridin-3-ylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C(O)CN1CCN(C=2C=NC=CC=2)CC1 WCNZMCKBOKJTAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIMVBLIRQIVEOC-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(4-acetylpiperazin-1-yl)acetyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1CC(=O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 KIMVBLIRQIVEOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIHMSCXJKXKORM-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)acetyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)CN1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 DIHMSCXJKXKORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLGMABRVEGQEDV-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[4-(1-methylimidazol-2-yl)piperazin-1-yl]acetyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CN1C=CN=C1N1CCN(CC(=O)C=2C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=2)CC1 GLGMABRVEGQEDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPUHFWGLJPRSQY-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[4-(2-methylpyridin-4-yl)piperazin-1-yl]acetyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=NC(C)=CC(N2CCN(CC(=O)C=3C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=3)CC2)=C1 VPUHFWGLJPRSQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KICAEPBHOACTSJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[4-(4-aminopyridin-2-yl)piperazin-1-yl]acetyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)CN1CCN(C=2N=CC=C(N)C=2)CC1 KICAEPBHOACTSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFCKYZMPJVKZJY-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[4-(4-aminopyridin-3-yl)piperazin-1-yl]acetyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)CN1CCN(C=2C(=CC=NC=2)N)CC1 ZFCKYZMPJVKZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGQZVEULQUJQDA-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[4-(4-nitro-1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)piperazin-1-yl]acetyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)CN1CCN(C=2C(=CC=[N+]([O-])C=2)[N+]([O-])=O)CC1 IGQZVEULQUJQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSGVKZTVQDJTSE-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[4-(4-nitropyridin-2-yl)piperazin-1-yl]acetyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)CN1CCN(C=2N=CC=C(C=2)[N+]([O-])=O)CC1 HSGVKZTVQDJTSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFRVCBIZDZYATB-UHFFFAOYSA-N n-[4-[3-(4-pyridin-4-ylpiperazin-1-yl)propanoyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)CCN1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 CFRVCBIZDZYATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000001420 substituted heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical group SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Insulating Materials (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Respiratory Apparatuses And Protective Means (AREA)
Description
i
DK 165445B
Denne opfindelse angår visse piperazinylpyridin- og pipe-razinylimidazol-forbindelser, der er nyttige som anti-arytmiske midler, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og deres anvendelse til fremstilling 5 af lægemidler med antiarytmisk virkning.
Forbindelserne ifølge opfindelsen forlænger varigheden af virkningspotentialet i hjertemuskel og ledningsvæv og forøger derved upåvirkeligheden for præmature stimuli.
10 Således er de Klasse III antiarytmiske midler ifølge Vaughan Williams' klassifikation (Anti-Arrhythmic Action, E. M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980). De er effektive i atrier, ventrikler og ledningsvæv både in vitro og in vivo og derfor nyttige til forhindring og behand-15 ling af en lang række forskellige ventrikulære og supra-ventrikulære arytmier, inklusive atrial og ventrikulær fibrillation. Da de ikke ændrer den hastighed, hvormed impulser ledes, har de mindre tilbøjelighed end for tiden anvendte lægemidler (mest Klasse I) til at- udløse eller 20 forstærke arytmier og frembringer også mindre neurologiske bivirkninger. Nogle af forbindelserne har også nogen positiv inotrop aktivitet og er derfor særlig gavnlige hos patienter med skadet hjertepumpefunktion.
25 Opfindelsen tilvejebringer piperazinderivater med formlen 30 hvori "Het" betyder (a) en 3- eller 4-pyridinylgruppe, som eventuelt har 1 eller 2 substituenter, der hver for sig er valgt blandt (C^-C^)alkyl og amino, (b) en 2-pyri-dinylgruppe substitueret med en aminogruppe eller (c) en 35 2-imidazolylgruppe, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 (-C^)alkylgrupper, 2
DK 165445 B
R betyder (a) -NHS02R3, hvor R3 er (C,-^) alkyl, (Cg-Cy )cycloalkyl eller -NR1R3, hvor R^ og R hver for sig er H eller (^-^)alkyl, (b) -S02NR1R2, hvor R1 og R2 er som defineret ovenfor, (c) nitro, (d) amino eller (e) 5 acetamido, og X er en gruppe med formlen -(CH9) -, hvor m er et helt Z lu tal fra 1 til 4, -C0(CHo) - eller -CH(0H)(CHo) -, hvor n er 1, 2 eller 3, 10 og farmaceutisk acceptable salte deraf.
De forbindelser med formlen (I), hvori R er nitro, amino eller acetamido, er syntesemellemprodukter foruden at 15 være antiarytmiske midler.
Forbindelser svarende til formlen (I), men hvori "Het" er en 2-, 3- eller 4-pyridinylgruppe substitueret med en nitrogruppe eller et N-oxid deraf eller en 2—, 3- eller 4- 20 pyridinylgruppe substitueret med en gruppe med formlen -NHCOO(C^-C^ alkyl), er nyttige som syntesemellemprodukter.
-ff
En foretrukken gruppe af forbindelser med formlen (I) er 25 de, hvori "Het" er en 3- eller 4-pyridinylgruppe, som eventuelt har 1 eller 2 substituenter, der hver for sig er valgt blandt (C^-C^)alkyl og amino, R er valgt blandt (a) -NHS0oR3, hvor R3 er (C.-C.)alkyl, (C«-C„)cycloalkyl 4 2 1 z 4 o / eller -NR R , hvor R og R hver for sig er H eller 12 12 30 (C^-C^)alkyl, (b) -S02NR R , hvor R og R er som define ret ovenfor, (c) nitro og (d) amino, og X er en gruppe med formlen - (CH0) , hvor m er et helt tal fra 1 til 4, z m -C0(CHo) - eller -CH(OH)(CH0) -, hvor n er 1, 2 eller 3.
Z Π Z Π 35 I et alternativt aspekt er "Het" fortrinsvis valgt blandt (a) en 3- eller 4-pyridinylgruppe, som eventuelt er substitueret med en amino- eller methylgruppe, (b) en 2-py-
DK 165445B
3 ridinylgruppe substitueret med en aminogruppe, og (c) en 2-imidazolylgruppe substitueret med en methylgruppé.
3 3 R er fortrinsvis valgt blandt (a) -NHSO^R , hvor R er 5 (C^-C^)alkyl eller -N(C1-C4alkyl)2, (b) -SO^HR1, hvor R1 er H eller (C^-C^alkyl, (c) nitro, (d) amino og (e) acetamido.
X er fortrinsvis -CEL,-, -(CH2)2-, -COCH2~, -CO(CH2)2-, 10 -CH(0H)CH2- eller -CH(0H)(CH2)2“·
Specifikke eksempler på R er -NHSC^CH^, -NHSC^C^Hg, -nhso2n(ch3)2, -so2nh2, -so2nhch3, -no2, -nh2 og -NHCOCHg.
15
Specifikke eksempler på "Het" er 3-pyridinyl, 4-amino-3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 2-methyl-4-pyridinyl, 3-methyl-4-pyridinyl, 2-amino-4-pyridinyl, 4-amino-2-pyridinyl og 1-methy1-imidazol-2-y1.
20 "Het" er fortrinsvis 4-pyridinyl, 2-amino-4-pyridinyl eller 4-amino-2-pyridinyl. X er fortrinsvis -C0CH2- eller -CH(0H)CH2-. R er fortrinsvis -NHSC^CHg, -SOjNH^ eller -so2nhch3.
25 "Het" er mest foretrukket 4-pyridinyl. X er mest foretrukket -COCH2- eller -CH(0H)CH2-. R er mest foretrukket -nhso2ch3.
30 Den mest foretrukne forbindelse med formlen (I) har formlen f~\ r~\ /r\ ch3so2nh-^ y—ch(oh)ch2-n n—n — di) -35
Hvor forbindelser med formlen (I) har et optisk aktivt center, inkluderer opfindelsen både de adskilte og ikke- adskilte former.
4
DK 165445B
De farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med 5 formlen (I) inkluderer syreadditionssalte dannet ud fra syrer, som danner ikke-toxiske syreadditionssalte indeholdende farmaceutisk acceptable anioner, såsom hydro-chlorider, hydrobromider, hydroiodider, sulfater eller hydrogensulfater, phosphater eller hydrogenphosphater, 10 acetater, maleater, fumarater, lactater, tartrater, citrater, gluconater, benzoater, methansulfonater, benzensul f onater og p-toluensulfonater. Nogle af forbindelser- 3 ne, f.eks. de, hvori R er alkyl eller cycloalkyl, kan også danne metalsalte, især jordalkalimetal- og alkalime-15 talsalte. De foretrukne metalsalte er natrium- og kaliumsaltene. Alle saltene kan fremstilles ved konventionel teknik.
Til bedømmelse af forbindelsernes virkning på atrial upå-20 virkelighed monteres højre hemiatrier fra marsvin i et bad indeholdende fysiologisk saltopløsning, og den ene ende forbindes med en krafttransducer. Vævene stimuleres ved 1 Hz under anvendelse af feltelektroder. Den effektive refraktærperiode (ERP) måles ved indførelse af præma-25 ture stimuli (S2) efter hver 8. basisstimulus (S^.
koblingsintervallet forøges gradvist, indtil S2 reproducerbart udløser et propageret respons. Dette defineres som ERP. Den koncentration af forbindelse, som kræves til at forøge ERP med 25% (ED25) bestemmes derpå.
30 På denne måde bestemtes ED^ for en række forbindelser ifølge opfindelsen fremstillet i de følgende eksempler: 35 5
DK 165445 B
Eksempel ED2^(M) 1 1,0 x 10"6 2 1,25 x 10"6 5 7 5,3 x 10~5 8 2,2 x 10~6 9 5,0 x 10“6 10 1,6 x 10“6 11 2,0 x 10-5 10 13 2,2 x 10“5 14 1,4 x 10~5 15 9,0 x 10"6 18 4,0 x 10~5 20 1,1 x 10~5 15 22 5,0 x 10~5 24 1,8 x 10“5 27 3,4 x 10-6
Med hensyn til inotrop aktivitet har specielt forbindel-20 serne fra eksempel 10 og 20 vist sig at forøge kontraktionskraften af marsvinehemiatriet.
ERP måles også i højre papillærmuskler fra marsvfh inkuberet i fysiologisk saltopløsning. Musklerne stimuleres 25 ved den ene ende under anvendelse af bipolære elektroder, og det propagerede elektrogram registreres ved den modsatte ende via en unipolær overfladeelektrode. ERP bestemmes som oven for under anvendelse af ekstrastimulus-teknikken. Ledningstiden opnås ud fra et digitalt oplag-30 ringsoscilloscop ved måling af intervallet mellem stimu-lusartefaktet og elektrogrammets top (dvs. den tid, det tager for impulsen at løbe igennem musklens længde).
Atriale og ventrikulære ERP'er måles også i anæstetisere-35 de eller vågne hunde ved ekstrastimulus-teknikken, medens atriet eller den højre ventrikel paces med konstant hastighed .
DK 165445B
6
De antiarytmiske forbindelser med formlen (I) kan indgives alene, men vil almindeligvis blive indgivet i blanding med en farmaceutisk bærer valgt under hensyntagen til den påtænkte indgivningsvej og farmaceutisk standard-5 praksis. De kan indgives både til patienter, som lider af ary tmier og også profylaktisk til dem, som er tilbøjelige til at udvikle arytmier. F.eks. kan de indgives oralt i form af tabletter indeholdende sådanne excipienter som stivelse eller lactose eller i kapsler, enten alene eller 10 i blanding med excipienter, eller i form af eliksirer eller suspensioner indeholdende aroma- eller farvemidler.
De kan injiceres parenteralt, f.eks. intravenøst, intra-muskulært eller subkutant. Til parenteral indgivning anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, som 15 kan indeholde andre opløste stoffer, f.eks. tilstrækkeligt salte eller glucose til at gøre opløsningen isoto-nisk.
Til indgivning hos mennesket ved kurativ eller profylak-20 tisk behandling af hjertetilstande, såsom ventrikulære og supraventrikulære arytmier, inklusive atrial og ventriku-lær fibrillation, forventes det, at orale doseringer af de antiarytmiske forbindelser med formlen (I) vil·* være i området 1-75 mg dagligt, indtaget i op til 4 delte doser 25 pr. dag for en voksen gennemsnitspatient (70 kg). Doseringer til intravenøs indgivning vil forventes at være i området 0,5-10 mg pr. enkeltdosis efter behov. En alvorlig hjertearytmi behandles fortrinsvis ad i.v. vej for at fremkalde en hurtig omdannelse til den normale rytme.
30 Således kan individuelle tabletter eller kapsler for en typisk voksen patient indeholde 1-25 mg aktiv forbindelse i en egnet farmaceutisk acceptabel bærer. Variationer kan forekomme afhængigt af det behandlede individs vægt og tilstand, som det vil være kendt for medicinske behand-35 lere.
DK 165445 B
7 Således angår opfindelsen også et farmaceutisk præparat, som er særegent ved, at det indeholder en antiarytmisk forbindelse med formlen (I) som defineret ovenfor eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen med et far-5 maceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
Forbindelserne og præparatet ifølge opfindelsen kan anvendes ved en fremgangsmåde til forhindring eller reducering af hjertearytmier hos et menneske, hvorved mennesket 10 indgives en effektiv mængde af en antiarytmisk forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf eller af et farmaceutisk præparat som defineret ovenfor.
15 Opfindelsen angår yderligere antiarytmiske forbindelser med formlen (I) og farmaceutisk acceptable salte deraf til anvendelse som lægemidler.
Opfindelsen angår også anvendelsen af en- antiarytmisk 20 forbindelse med formlen (i) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af et lægemiddel til forhindring eller reduktion af hjertearytmier.
C
Forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen (I) kan 25 fremstilles ad de følgende reaktionsveje: 1 35
DK 165445 B
8 (1) Denne reaktionsvej kan belyses skematisk som følger: P- X-Q ,__ / \ ^-aee -7 ^_/ C Z-i.XΪ (IV} (r) 10 hvor R, X og Het er som defineret for formel (I), og Q er en fraspaltelig gruppe, såsom Br, Cl, -OCC^C^-C^ alkyl) eller -0C02phenyl (hvor phenylgruppen eventuelt er sub-15 stitueret, f.eks. med (C^C^)alkyl, fortrinsvis methyl).
Q er fortrinsvis Br eller -OSC^CH^. Q er mest foretrukket Br.
Reaktionen gennemføres typisk i et egnet organisk opløs-20 ningsmiddel, f.eks. methanol, ethanol eller N,N-dimethyl-formamid, og ved en temperatur på fra stuetemperatur (ca.
20 °C) op til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, og fortrinsvis i området 20-100 °C. Tilstedeværelsen af en yderligere base (syreacceptor), såsom triethyl-25 amin eller natriumhydrogencarbonat, er ønskelig. Efter at reaktionen er udført, kan produktet isoleres og renses ved konventionelle procedurer.
Udgangsmaterialer med formlerne (III) og (IV) er enten 30 kendte forbindelser eller kan fremstilles konventionelt, f.eks. som følger: 35
DK 165445 B
9 (a) ^Tv Hal. (CH2) nCOHal {CH 2} r.hai 5 J jl Alcl3 j ! ?' (Hal = Cl eller Br) 10 (b) _ rnpt: ^ *3 C0CH,3r i 11 Bromering n i[ -> ,A^ 15 ‘
Bromeringen kan udføres konventionelt, f.eks. under an-2o vendelse af Br2/CHCl3/benzoylperoxid (eller en anden friradikalinitiator), Br2/dioxan/ether eller pyridinium-bromidperbromid/eddikesyre.
•C
(c) 25 fci eller
(CH2)mOH (CH2)mJ
\ if' S0C12 30 Λ-J -> L J ( ?v eller PBr3 V Br 35 10
DK 165445B
(d) {CH2} m0H (Ci2}rf80^!
5 I. J . I I
NH2/^n// pyridir.
O *« 10 (e) Når R ikke er amino: 15
(CL,) CK
~ 31 Ώ3302α1 ΐ i --—->. i ία. Μ f ί 20 (f) 25 ^ N—\ ^ ^ Vy_ Br + piperazin -¾0¾ ^ y— >/_^IH 1 35
DK 165445B
ii · (g) (crc4 ^1^3 - HN yræ-^ (C, -cd »Tc/DNB-C-M7 Wo w ‘ II w 5 I 3 i
(i) NH^CH^CE (OEt) y/' -JrCH-I
Πί /~\ . P^idin. s · ^
Ni "" Nv ,m <:---—-; (C, alkyl) 2JBNC—NT >T-CHC\. I" I \-/ »"/g^Q ~ · I N-/ 10 Ν'"'-4 ^-a3
Andre imidazoler kan fremstilles på lignende måde under anvendelse af HSCN eller en acetal substitueret med al-15 kyl på de passende carbonatomer.
(h) yc7 yo X_ y=°3 jl 20 ! -f· =1 - ?i?®:a2ir. -^ 1 4—:/ k I X* C 4 r\ ** iIC2 25 -v- Pvridin N'^’N / \ , + -perazm ± | -fL-. / MH 1 35
DK 165445 B
12 og (i) 5 COΜΗΝΗ- CONHNH, 2 / f , Hal J-bynxylpi^j^ j^/Λ oh W W 2"‘ I eii) HNO- 10 »HCCOiC.-C, .1*1) ^_/-v; ^>< /-s '·'·" L : \ ;<£l Debenzylering | —jj-N sCH-?h / \_/ ^ > V 2 f- ^ yr \—- (f.eks. H2/Pd eller 15 HC02H/Pd) 20
Udgangsmaterialer med formlen (III), hvori X er
•S
—CH(OH)(CH2)n~ » kan fremstilles ved den konventionelle 25 reduktion af ketoner, hvori X er -CO(CH2)n-, f.eks. under anvendelse af NaBH4 eller H2/Pd/C. Anvendelse af NaBH4 foretrækkes, hvis man ønsker at undgå reduktion af nitro til amino. 1 35 13
DK 165445B
(2) Denne er beslægtet med reaktionsvej (1) ovenfor og belyses skematisk som følger: 5 / \
/-\ ^v^X—S N-Z
+ HN N-Z --> ^-' ^—/ aV (vi) 10 (III) (V)
Afbeskyttelse
\K
.X— / Ni-riet n x_/ V\tH
- 0 w — ,ø w R (VII) 20
Mellemprodukterne med formlen (VI) og (Vil) er også hidtil ukendte forbindelser.
'«4Γ I de ovenstående reaktionsligninger er R, x og "Het" som 25 defineret for formel (I), Q er en fraspaltelig gruppe [se reaktionsvej (1)], Q1 er en fraspalteiig gruppe (fortrinsvis Cl, Br eller I), og Z er en aminobeskyttende gruppe, f.eks. benzyl, acetyl eller formyl.
30 Det første trin udføres under lignende betingelser som den, der er beskrevet for reaktionsvej (1). Den efterfølgende afbeskyttelse kan udføres konventionelt, f.eks. ved anvendelse af H2/Pd/C, når Z er benzyl, eller ved hydrolyse (f.eks. under anvendelse af vandig saltsyre under 35 tilbagesvaling), når Z er acetyl eller formyl.
DK 165445 B
14
Det afsluttende trin, dvs. omsætningen af piperazinen med den substituerede heterocycliske forbindelse, kan også udføres konventionelt, typisk ved udførelse af reaktionen i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. amylalkohol 5 eller Ν,Ν-dimethylformamid, ved op til tilbagesvalingstemperaturen, og igen fortrinsvis i nærvær af en yderligere base, såsom natriumhydrogencarbonat.
Til opnåelse af slutprodukter, hvori X er -CH(0H)(CHo) -, 10 er det ofte hensigtsmæssigt at starte med en forbindelse med formlen (III) hvori X er -C0(CH2 )n~, og reducere denne, f.eks. med NaBH^/I^O, før af beskyttelsen. Når Z er acetyl eller formyl, udføres afbeskyttelsen simpelt hen ved syrning af opløsningen indeholdende det reducerede 15 mellemprodukt.
(3) Forbindelser, hvori X er -CH(0H)(CH2)n~, fremstilles mest hensigtsmæssigt ved reduktion af de tilsvarende, ketoner, hvori X er -C0(CH2)n-, idet foretrukne reduktions-20 midler er NaBH^ eller H2/Pd/C. Reaktionsbetingelseme er konventionelle. F.eks. udføres reaktionen med natrium-borhydrid typisk i ethanol under opvarmning til tilbagesvalingstemperaturen. Natriumborhydrid anbefales, -«når der ikke kræves reduktion af en nitrosubstituent.
25 1 35
IS
DK 165445B
(4) Nogle af forbindelserne med formlen (I) kan også fremstilles ud fra de til-svarende forbindelser, hvori R er -NH2, f.eks. som følger: 5 x —>/ Y-Het (C1-C4) aUcyl.so2)2o • j jf j eller R^SC^.Qr hvor RJ = kj \ (C1-C4) alkyl, (C3-C7) 10 Νΐί2 (ΊΆ) \ cycloalkyl, -N(Ci-C4 / \ alkyl)2 eller /S02(NH2)2 \ _NH(Cl_C4) alkyl).
/ (f.eks. i \ (typisk udført i pyridin).
/ dioxan under \ 15 / tilbagesvaling) \ f j \N-net NV^SO^MK^^/ jl II ‘ ^^ (13) (IC) 25 hvor X og Het er som defineret for formel (I), og Q er en afgående gruppe, fortrinsvis Cl. 1 35
DK 165445 B
16
Forbindelser med formlen (IA) er hensigtsmæssigt tilgængelige som følger: 5 , J/ W x-Q + Hi/ "\-Het -—-1 “tXzJ \_/ [Q er en egnet afgående gruppe, f.eks. Br.] ^ i0 —— (q) j ~~\ ,,jry.Het /~aet (IA) (ID) 15
Trin (a) udføres fortrinsvis i nærvær af en base (f.eks.
NaHCC>3)? og trin (b) udføres ved reduktion, typisk under anvendelse af H2/Pd/C eller ved kemiske midler, f.eks.
20 metal/syre.
Aminophenylforbindelserne med formlen (IA) kan også fremstilles ved hydrolyse af de tilsvarende acetamido-phenylderivater under anvendelse af f.eks. vandig salt-25 syre under opvarmning.
(5) Denne reaktionsvej minder om reaktionsvej (1) ovenfor, men frembringer kun forbindelser, hvori X er -CH(OH)CH2~, og belyses som følger: 30 35 17
DK 165445 B
f^V- /~\ CbH) C*2»3™et
A. J \_/ AA
R - R
5 (VIII) (iv) (¾) · 10 Reaktionen kan igen udføres på konventionel måde, typisk i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, ved op til reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. Efter reaktionen kan produktet isoleres og renses konventionelt .
15
Ved en modifikation af denne reaktionsvej kan styrenoxi-det (VIII) omsættes med en N-beskyttet piperazin med formlen (V) (se reaktionsvej 2) hvorpå de efterfølgende trin er som for reaktionsvej (2).
20 (6) De forbindelser med formlen (I), hvori "Het" er en aminosubstitueret 2-, 3- eller 4-pyridinylgruppe, kan også fremstilles ved reduktion af de tilsvarende? nitro-pyridinylforbindelser, f.eks. ved katalytisk hydrogene- 25 ring, f.eks. under anvendelse af I^/Pd/C. De tilsvarende nitropyridinyl-N-oxider kan også reduceres til de tilsvarende aminopyridinylderivater, typisk ved katalytisk hydrogenering under anvendelse af f.eks. K^/Raney-nikkel.
30 Hydrolyse (sur eller alkalisk) af de tilsvarende (C^-C^) alkoxycarbonylaminopyridinyl-derivater, som selv er tilgængelige konventionelt, kan også anvendes til at fremstille aminopyridinyl-forbindelserne.
35 De forbindelser med formlen (I), hvori X er -CCKC^^-/ kan også fremstilles ved Mannich-reaktionen ved omsætning af en forbindelse med formlen (IV) med formaldehyd og en
DK 165445 B
18 forbindelse med formlen 5 7-CCCELj . - (IX) 10
Reaktionen udføres konventionelt. Formaldehydet frembringes typisk ved nedbrydning af paraformaldehyd. Således udføres reaktionen typisk ved opvarmning af reaktanterne til op til tilbagesvalingstemperaturen under sure 15 betingelser i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks.
ethanol. Produktet kan udvindes og isoleres ved konventionel teknik.
Saltene af forbindelserne med formlen (I) kan også frem-20 stilles konventionelt.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen. -cr 25 1 35 19 .
DK 165445 B
EKSEMPEL 1 N—{4—· [2-(4-[4-Pyridinyl]-1-piperazinyl)acetyl]phenyl}-methansulfonamid 5 CK3S02NH—/ ^—CCH^3r - n/ \ i ίο I ξ;3μ/ε;οκ J) \\ f~ \ // \\
(ΓΗ,οΟ,ΝΉ—(' V- CCH-N M-\ \J
" \ / - 2 \ / \ / 15
En blanding af l-(4-pyridinyl)piperazin (3,50 g), N-[4-bromacetylphenyllmethansulfonamid (5,74 g), (se procedure 2 i J. Med. Chem., 9, 94, 1966), triethylamin (6 ml) og ethanol (60 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 18 20 timer. Det faste stof blev frafiltreres, vasket med ethanol, tørret og kromatograferes på silicagel. Elue-ring blev påbegyndt med dichlorraethan, idet eluentpolariteten gradvis blev forøget ved tilsætning af methanol, til der endeligt blev anvendt CH2CI2/CH3OH (4:1). De se-25 nere fraktioner blev kombineret og inddampet, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som et fast Stof (4,50 g), smp. 227-233 °C under nedbrydning (fra ethanol).
30 Analyse %: fundet: C 57,86; H 6,00; N 14,75; c18h22n4°3s kræver: C 57,73; H 5,92; N 14,96.
35
DK 165445 B
20 EKSEMPEL 2 N-{4-[l-hydroxy-2-(4-[4-Pyr idinyl]-1-piperaz inyl)ethyl]-phenyl}-methansulfonamid 5 ch^so-nk—$ V-coca,/ ^i ί Hr w7 - \_y \=/
NaBH4/EtOH
10 V
CH3S07NH CH-CH-j/ \-//
\ / 1 \_I \^J
15
Natriumborhydrid (25 mg) sattes til en opløsning af N-{4-[2-(4-[4-pyridinyl]-1-piperazinyl)acetyl]-phenyl}me-thansulfonamid (200 mg - se eksempel 1) i ethanol (30 ml) under tilbagesvaling. Opløsningen blev opvarmet un-20 der tilbagesvaling i 3 timer, og der tilsattes yderlige- i m re mængder natriumborhydrid pa 25 mg efter 1 og 2 timer. Opløsningen blev derpå inddampet, og remanensen blev opløst i vand. Der tilsattes 5N saltsyre,· indtil opløsningen var netop sur, og pH-værdien blev indstillet til 7-8 25 ved tilsætning af natriumhydrogencarbonat. Opløsningen blev ekstraheret flere gange med ethylacetat, og de kombinerede ekstrakter blev inddampet. Remanensen blev krystalliseret fra methan/vand, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (118 mg), smp. 214-6 °C un-30 der nedbrydning.
35 fundet: C 57,17; H 6,53; N 14,83; C18H24N4°3S kræver: c 57,42; H 6,43; N 14,88.
21
DK 165445 B
Analyse %: 5 EKSEMPEL 3 N-{4-[2-(4-[4-Pyridinyl]-1-piperazinyl)ethyl]phenyl}-methansulfonamid 10 (i) N-[4-(2-{methylsulfonyloKy}ethyl)phenyl]methansulfonamid 15 MH, -jf CH,CH,OH - CH.SO.Cl w/ 20 CH3S02NK —CH2CH,0S02CH3
Methansulfonylchlorid (50,4 g) sattes dråbevis til en om-25 rørt opløsning af 2-(4-aminophenyl)-ethanol (27,44 g) i tørt pyridin (300 ml) ved 0 °C. Opløsningen blev omrørt ved 0 °C i 30 minutter og derpå ved stuetemperatur i 2,5 timer. Den blev derpå hældt ud i vand, og det faste stof blev frafiltreret, vasket med vand, tørret og kry-30 stalliseret fra ethylacetat, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (39,0 g), smp. 136-137 °C.
35 fundet: C 40,59; H 5,22; N 4,93; C10H15N05S2 kræver: C 40'94'* H 5,15; N 4,76.
Analyse %: 22
DK 165445 B
5 (ii) N-{4-[2-(4-[4-Pyridinyl]-1-piperazinyl)ethyl]phenyl }-methansulfonamid 10 f-\ / \ f~\
CH^SOnNH—(i \\_ CH-CH-OSO-CH- -ί- HN M—( N
' \/ 2 2-. \_/ ^
St3N/HtCS
15 V
./ s\ / \ /-^
CH.SC-NH /'/ 'Λ CH_CK-sN N—/ M
J \_/ Λ_/ Xw' 20
En opløsning af l-(4-pyridinyl)piperazin (1,63 g), N-[4-(2 -methyl sul f ony loxyethy 1) phenyl ] methansulf onamid (2,93 g) og triethylamin (1,01 g) i ethanol (25 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 18 timer og derpå inddampet.
25 Den resulterende olie blev opdelt mellem dichlormethan og vand (noget uopløseligt materiale forblev i det vandige lag). Det vandige lag blev vasket med dichlormethan og de organiske lag blev kombineret, vasket med vand og tørret (Na2S04). Afdampning af opløsningsmidlet gav en olie, som 30 blev kromatograferet på silicagel. Eluering med dichlormethan/methanol (19:1) gav først nogen urenhed efterfulgt af et fast stof, som blev krystalliseret fra methanol/ethylacetat, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (0,75 g), smp. 208-210 °C.
35 fundet: C 60,22; H 6,86; N 15,17; C18H24N4°2S kræver: c 59,97; H 6,71; N 15,54.
23
Analyse %;
DK 165445 B
5 EKSEMPEL 4 l-( 4-Pyridinyl] -4-{2- [4-nitrophenyl] -2-hydroxyethyl}pipe-razin 10 / v_ / \ / ^
•I02~f /~ C\—~/CH2 * HN N \ N
\-/ \_/ \—/ 15
"»•OP
ψ- - /Γ“\ / \ _J~\ \=/ * 'W w 20
En opløsning af l-(4-pyridinyl)piperazin (0,247 ep) og 4-nitrostyrenoxid (0,25 g) i ethanol (5 ml) , blev opvarmet 25 under tilbagesvaling i 1 time og derpå inddampet. Remanensen blev opløst i dichlormethan, og opløsningen blev ekstraheret med 2N saltsyre. Den sure ekstrakt blev gjort basisk (pH 8-9) med natriumhydrogencarbonat, og blandingen blev ekstraheret flere gange med dichlorme-30 than. De kombinerede ekstrakter blev tørret (Na2S04) og inddampet, hvilket gav en olie, som blev kromatograferet på sllicagel. Eluering blev påbegyndt med dichlormethan, idet polariteten gradvis blev forøget til C^C^/CH^OH (9:1). Nogen urenhed blev elueret først, efterfulgt af 35 rent produkt. De produktholdige fraktioner blev kombineret og inddampet, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som et fast stof (0,13 g), smp. 166-167 °C
DK 165445 B
24 (fra dichlormethan).
Analyse %: 5 fundet: C 61,96; H 6,23; N 17,08; C17H20N4°3 kræver: c 62,18; H 6,14; N 17,06.
EKSEMPEL 5 10 1-(4-Pyridinyl]-4-(4-nitrobenzyl)piperazin h/ \j—/ x\ . /} c„ 3t.
\_/ Λ=/ T 2 2 15
MaHC03/Et0H
/~\ ί~^
NO, —V ')— CH,N M-' S
*\=/ 2V_/ \=/ 20
En blanding af l-(4-pyridinyl)piperazin (1,0 g), 4-nitro-benzylbromid (1,32 g), natriumhydrogencarbonat (3,=0 g) og ethanol (15 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling med 25 omrøring i 5 timer og derpå afkølet og filtreret. Filtratet blev inddampet, og remanensen blev opløst i dichlormethan. Opløsningen blev vasket med vand, tørret (Na2S0^) og inddampet. Remanensen blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af dichlormethan/methanol 30 (97:3) som elueringsmiddel. Efter eluering af nogen uren hed blev produktet elueret som en olie, der krystalliserede ved henstand. Det faste stof blev krystalliseret fra ethylacetat/hexan, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (0,57 g), smp. 119-121 °C.
35
Analyse %;
DK 165445 B
25 fundet: C 64,30? H 6,08; N 18,39; C16H18N4°2 kræver: c 64,41; H 6,08; N 18,78.
5 EKSEMPEL 6 1-(4-Pyridinyl)-4-(4-aminobenzyl)plperazln 10 _/~V \ /ΓΛ
SO,—^ y— ca2s M—f M
' - /^d j 15 * " f~\_ / ^
SH2“\=a/-CaJS,wS
20 En blanding af l-(4-pyridinyl)-4-(4-nitrobenzyl)-pipera-zin (0,63 g se eksempel 5) og 5% palladium på kul (0,1 g) i ethanol (20 ml) blev hydrogeneret ved 50 "C og et tryk på 304 kPa, indtil reduktionen var fuldført. ‘Katalysatoren blev frafiltreret, og opløsningen blev inddampet.
25 Remanensen blev kromatograferet på silicagel under anvendelse af dichlormethan/methanol (50:1) som elue-ringsmiddel. De produktholdige fraktioner blev kombineret og inddampet, og remanensen blev krystalliseret fra methanol/ethylacetat, hvilket gav den i overskriften an-30 givne forbindelse (0,20 g), smp. 222-224 °C.
Analyse %: fundet: C 71,24? H 7,66; N 21,11; 35 C16H20N4 kræver: C 71,61; H 7,51; N 20,88.
EKSEMPEL 7 26
DK 165445 B
N~f4- [4-(4-Pyridinyl )-l-piperazinylmethyl]phenyl}-methan-sulfonamid 5 r\ ΓΛ _Z~\ CH3S02C1 + SH2 10 6 \ ^ // ^ C23S02NH _/ \_/ 15
Methansulfonylchlorid (52 mg) sattes til en omrørt blanding af l-(4-pyridinyl)-4-(4-aminobenzyl)-piperazin (110 mg - se eksempel 6) i tørt pyridin (3 ml), og omrøringen fortsattes i 2 timer. Opløsningen blev inddampet, og re-20 manensen blev opløst i vand. Tilsætning af natriumhydro-gencarbonatopløsning gav et fast stof. Blandingen blev ekstraheret flere gange med ethylacetat, og de kombinerede ekstrakter blev tørret (^£30^) og inddampet. Remanensen blev krystalliseret fra methanol/ethylacetat, hvilket 25 gav den i overskriften angivne forbindelse (75 mg), smp.
193-195 °C. 1 35
Analyse %: 27 ·
DK 165445 B
fundet: C 58,78; H 6,50; N 15,96? c17h22n4°2s kræver: C 58,93; H 6,40; N 16,17.
5 EKSEMPEL 8 N-methyl-4-{2-[ 4-(4-pyridinyl )-l~pipera2inyl ] acetyl jben-zensulfonamid 10 CS-KHSOj-^CCH,3r - \ !
15 j St3 VStOH
„ TOcn f~\ / ^ f~\
CH^NHSO--// — CCH-,Ν M-{' N
w 5 2\_y \=/ 20
Behandling af 1-(4-pyridinyl)piperazin (0,56 g) med N-methyl-4-bromacetylbenzensulfonamid (1,00 g) [se OS patentskrift nr. 2 726 264] ved proceduren fra eksempel 1 gav den i overskriften angivne forbindelse som hemihy-25 dratet (0,30 g), smp. 174-176 °C,
Analyse %: fundet; C 56,63; H 5,96; N 14,49;
30 Ci8H22N403S
1/2 H20 kræver: C 56,38; H 6,05; N 14,61.
35 EKSEMPEL 9 28
DK 165445 B
N-methyl-4-{l-hydroxy-2-[4-{4-pyridinyl}-l-piperazinyl]- ethyl}benzensulfonamid 5 jT\ * ' - CHOHSO, >'XCi,N S—C * ~~ ! SU3H. ' / ~ 10 v ’ // \\ / \ ^ ^:3neso7 -/ V- c-i (ch) c-:^_/1 15
Behandling af produktet fra eksempel 8 (0,40 g) med na-triumborhydrid ifølge proceduren fra eksmepel 2 gav den i overskriften angivne forbindelse (0,13 g), smp. 219-221 °C.
20
Analyse %: fundet: C 57,15; H 6,46; N 14,54;^ c18h24n4°3s kræver: C 57,42; H 6,43; N 14,88.
25 1 35
DK 165445B
EKSEMPEL 10 29 4-[2-{4-(4-Pvridinvl)-l-Piperazinyl}acetyl]ben2ensul-fonamid 5
. -O O
10 Et~N, EtOH
V
H^2^ycæH2QN —C-VN
15
Behandling af l-(4-pyridinyl)piperazin (0,59 g) med 4-(bromacetylJbenzensulfonamid (1,00 g) ved proceduren fra eksempel 1 gav den i overskriften angivne forbindelse (0,40 g), smp. 210-214 °C.
20
Analyse %:_ fundet: c 56,80; H 5,80; N 15,31; c17h20n4°3S kræver: C 56,65; H 5,59; N 15,55.
25 1 35 4—{l-hydroxy-2-[4-(4-pyridinyl)-1-pjperazinyl)ethy1}ben- zensulfonamid EKSEMPEL 11 30
DK 165445 B
_/Γ\ Γ~\ h2nso2—coch2 — ^
NaBH,, 10 ψ "
H2NSQ9—(/ CH (OH) CH^N^ X-N
15
Reduktion af produktet fra eksempel 10 (0,13 g) med natriumbo rhydr id ifølge proceduren fra eksempel 2 gav den i overskriften angivne forbindelse (0,04 g), smp. 213-214 °C.
20
Analyse %: fundet: C 55,61? H 6,13; N 15,13;,-
C17H22N4°3S
25 0,25 H20 kræver: C 55,64; H 6,18; N 15,27. 1 35 EKSEMPEL 12 31
DK 165445 B
4—{2—[4-(4-Pyridinyl)-1-piperazinyllethyl}benzensulfon-amid 5 (i) 4-[2-(4-acetyl-l-piperazinyl)ethyl]benzensulfonamid /“\ /“Λ m SCL -4 y—CH_Gi„Cl + HN NCOCH, 10 2 2 \ / 2 2 \_/ 3 ifeflC03/ 2fel r 15 /~\ /-\ 2 2 \=/ ^ 2 \_/ 3 20 En blanding af 4-(2-chlorethyl)benzensulfonamid (2,00 g), 1-acetylpiperazin {1,17 g), natriumiodid (1,37 g) og natriumhydrogencarboant (0,84 g) i n-butanol blev opvarmet under tilbagesvaling i med omrøring i 66 timer.^
Blandingen blev afkølet let og filtreret. Filtratet fik 25 lov at stå, og det faste stof, som udkrystalliserede, blev frafiltreret og omkrystalliseret fra ethylacetat/-methanol, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (1,10 g), smp. 203-204,5 °C.
30 Analyse %: fundet: C 53,86; H 6,80? N 13,29? c14h21n3°3s kræver: C 54,00? H 6,80? N 13,50.
35
DK 165445 B
32 i ii) 4-[2-(l-piperazinyl)ethyl]benzensulfonamid
Nh2so2 _-^~Λ^-σϊ2σϊ2-/ Voc33 HCl
V
En opløsning af produktet fra del (i) (12,7 g) i 5N saltsyre (250 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 15 2,5 timer og derpå inddampet. Remanensen blev opløst i vand, og opløsningen blev gjort basisk (pH 8-9) ved tilsætning af fast natriumhydrogencarbonat. Blandingen blev inddampet, og remanensen blev ekstraheret flere gange med kogende methanol. Methanolekstrakterne blev kombine-20 ret og inddampet, og remanensen blev omrørt med vand i 15 minutter. Det faste stof blev frafilteret og krystalliseret fra methanol, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (7,85 g), smp. 239-242 °C.
25 Analyse %: fundet: C 53,25; H 7,20; N 15,40; C12H19N3O2S kræver: C 53,50; H 7,11; N 15,40. 1 35 (iii) 4—{2—[4—(4-pyridinyl)-1-piperazinvl]ethyljbenzen- sulfonamid 33
DK 165445 B
Cl
+ (S
NaHCO^,
10 CH OH
-J 14.
Y
H2NS02 \- 15
En blanding af produktet fra del (ii) (2,00 g) og natri-umhydrogencarbonat (1,87 g) blev opvarmet til tilbagesvaling under omrøring i amylalkohol. Der tilsattes 4-20 chlorpyridin-hydrochlorid (1,12 g), og opvarmningen og omrøringen fortsattes i 18 timer. Blandingen blev afkølet, filtreret, og filtratet inddampet. Remanensen blev kromatograferet på silicagel. Eluering med dichlormethan indeholdende 1% triethylamin gav først nogen urenhed. En 25 gradvis forøgelse af eluentpolariteten til dichlorrae-than/methanol/triethylamin (84:15:1) gav det rene produkt. De produktholdige fraktioner blev kombineret og inddampet, hvilket gav et fast stof, som blev krystalliseret fra methanol/ethylacetat, hvilket gav den i over-30 skriften angivne forbindelse (0,188 g), smp. 241-243 °C.
35
DK 165445 B
34
Analyse %: fundet: C 58,52; H 6,36; N 15,78; c17h22n4°2s kræver: C 58,93; H 6,40; N 16,17.
5 EKSEMPEL 13 N-f4-f 2-(4-Pyridinyl)-1-piperazinyl)acetyl 3 phenyl}-ethansulfonaniid 10 (i) N-f4-bromacetylphenyl]ethansulfonamid c2h5so,nh ^>-cqch3 15 \
Pyridinium n. branide perbranide 20 ^ C2H5S02NH -Ο^οχη,βγ
Pyridiniumbromidperbromid (7,85 g, 90 % renhed) sattes 25 portionsvis til en omrørt opløsning af N-[4-acetylphe-nyl]ethansulfonamid i eddikesyre (100 ml) ved 40 °C, og omrøringen fortsattes ved denne temperatur i 2 timer.
Opløsningen blev hældt ud i vand, og det faste stof blev frafiltreret, vasket med vand og tørret, hvilket gav den 30 i overskriften angivne forbindelse (6,15 g), som var ren nok til yderligere reaktion.
35 35 · {i i) N-{4-[2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperaziny1]acetyl]phe nyl} ethansul fonantid
DK 165445 B
C-E-SO-NH—// \—C0CEL3r * m ^S
5 2 2 \_y
Et-jN/StOH
V
/7 \ / \ Γ/ \ C2H5SOrNH-^ y- CXH^N^_J -(/ j
Omsætning af produktet fra del (i) (5/0 g) med l-(4-py-15 ridinyl)piperazin (2,66 g) ifølge proceduren fra eksempel 1 gav den i overskriften angivne forbindelse {2,11 g)f smp. 204-208 °C.
Analyse %: 20 fundet: C 57/67; H 6/21; N 13/99; c19h24n4°3S' 0,5 H2O kræver: C 57,41; H 6,34; N 14,10.
25 1 35 EKSEMPEL 14
DK 165445 B
36 M- { 4- [ l-hydroxy-2- (4- [ 4-pyridinyl ] -1-piperaz invl) ethyl ] -phenyl}ethansulfonamid 5 c2h5so2nh—^ ^cogl,-;/ \-^ ^ 10 NaBH, 4 V' C^SO^JH CH (OH) ^^ ^ 15
Behandling af produktet fra eksempel 13 (0,64 g) med na-triumborhydrid ved proceduren fra eksempel 2 gav den i 20 overskriften angivne forbindelse (0,21 g), smp. 186-188 °C.
Analyse 25 fundet: C 57,80; H 6,75; N 13,82; C19H26N4O3S, 0,25 H20 kræver: C 57,77; H 6,76; N 14,19. 1 35 EKSEMPEL 15
DK 165445 B
37 N—{ 4— [ 2—f 4-(4-pyridinvl)-l-piperazinyl3acetyl]phenyl}-acetaroid CH3æNH G3CH23r + ^^ ^
1Q Et3N/EtOH
V
Q^CONH-^ ^)— COCHjN^_-<^yN
15
Behandling af l-(4-pyridinyl)piperazin (10,19 g) med N-[4-bromacetylphenyl]acetamid (16,0 g), ved proceduren fra eksempel 1 gav den i overskriften angivne forbindelse (10,16 g), smp. 225-230 °C (dekomponering), 20
Analyse %; fundet: C 67,54; H 6,57; N 16,51; ^19Η22ν4^2' kræver: C 67,43; H 6,55; N 16,56.
25 1 35 EKSEMPEL 16
DK 165445 B
38 l-( 4-aminophenyl )-2-[ 4-( 4-pvridinyl)-l~piperazinyl3etha-non 5 CH3COMHCOCH^ \ — i j HCl 10 V , , n2N —^ COCH^_^ 15
En opløsning af produktet fra eksempel 15 (1,14 g) i 5N saltsyre (114 ml) blev opvarmet til 100 °C i 1 time og derpå inddampet til ca. 15 ml ved 50 °C. Den afkølede opløsning blev gjort basisk (pH 8-9) med natriumhydro-20 gencarbonat og fik lov at stå, indtil udfældningen var fuldstændig. Det faste stof blev frafiltreret, vasket med vand og tørret, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (0,80 g), smp. 128-131 °C.
25 Analyse %: fundet: C 64,57; H 6,64; N 17,50; C17H20N4O.H2O kræver: C 64,94; H 7,05; N 17,82. 1 35 EKSEMPEL 17
DK 165445 B
39 1-[2-(4-aminophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-(4-pyridinyl)-piperazin 5 H?N—^ Q0CH2/ \ -^
NaBH, 10 V - /r\ /~^ K2N V)- Cd (OH) Cd^_-\___y 15
Behandling af produktet fra eksempel 16 (4/00 g) med na-triumborhydrid ved proceduren fra eksempel 2 gav den i overskriften angivne forbindelse (1#88 g), smp. 201-203 °C.
20
Analyse %; fundet: C 68,62; H 7,45; N 18,89; c17h22n4° kræver: C 68,43; H 7,43; N 18,78.
25 1 35
DK 165445B
40 EKSEMPEL 18 Ν,Ν-dimethyl-N'-{4-[l-hydroxy-2-r4-( 4-pyridinyl)-l-pipe-razinyl]ethyl]phenyl}sulfamid 5 Γ\ /"~\ JT\ H2M -</ y~CE (OK) CH2N N-^ p 10 (Oi3) 2nso2ci, ^pyridin r~\
(CH3) 2NSQ0NK y- ai(0H)Gi2N^ ^ U
15
Dimethylsulfamoylchlorid (0,158 g) sattes dråbevis til en omrørt opløsning af l-[2-(4-aminophenyl}-2-hydroxyethyl]- 4-(4-pyridinyl)piperazin (produktet fra eksempel 17) (0,30 g) i pyridin (5 ml), og blandingen blev omrørt ved 20 stuetemperatur i 72 timer. Opløsningsmidlet blev af-dampet, og remanensen blev omrørt med vandig natriumhy-drogencarbonatopløsning, og blandingen blev derpå ekstraheret flere gange med dichlormethan. De kombinerede ekstrakter blev tørret (Na2S04) og inddampet til en olie, 25 som blev kromatograferet på silicagel. Eluering med dichlormethan/triethylamin (99:1) gav nogen urenhed, og yderligere eluering med dichlormethan/methanol/triethyl-amin (94:5:1) gav den i overskriften angivne forbindelse (0,09 g), smp. ca. 205 °C (dekomponering).
30 35
DK 165445 B
41
Analyse %: fundet: C 54,68; H 6,65; N 16,65;
C19H27N5°3S
5 0,5 H20 kræver: C 55,00; H 6,81; N 16,90.
EKSEMPEL 19 N-{4-[ 2— (4— [ 3-pyridinyl]-l-piperazinyl)acetyl3phenyl}-10 methansulfonamid (i) l-(3-pyridinyl)piperazin
15 /-\ N—λ J-V
+ HN^ m lfe2°°3 ^ Cu__yr"'NV-_yNH
20
En blanding af 3-brompyridin (10,0 g), piperazin (11,0 g) og natriumcarboant (10,0 g) i araylalkohol (30 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 14 dage. Blandingen 25 blev afkølet, filtreret, og remanensen vasket med ethanol. Filtratet og vaskevæskerne blev kombineret og inddampet, og remanensen blev kromatograferet på silicagel.
Eluering med chloroform/methanol/koncentreret ammoniakvand (80:20:1) gav først nogen urenhed efterfulgt af det 30 rene produkt som en olie (2,20 g).
35 (ii) N-{4-[2-(4-[3-pyr idinyl]-1-piperazinyl)acetyl]phe nyl }methansulfonamid 42
DK 165445 B
f\ 1 \ jr\ 5 CH3S02NH-^ y- COCH2Br + HN^
Et^N/EtOH
✓ 10 CH3302NH COCHy/ \ —^ ^
Behandling af l-(3-pyridinyl)piperazin (0,65 g) med N-15 [4-(bromacetyl)phenyl]methansulfonamid (1,17 g) ifølge proceduren fra eksempel 1 gav den i overskriften angivne forbindelse (0,90 g), smp. 197-198 °C.
Analyse %; 20 fundet: C 57,76; H 5,90; N 14,82; C18H22N4°3S kræver: C 57,73; H 5,92; N 14,96.
25 1 35 N-{4-[l-hydroxy-2-(4-[3-pyridinyl] -1-piperazinyl )ethyl] - phenyl}methansulfonamid
DK 165445B
EKSEMPEL 20 43 a2so2m 10 CH3S02iM CH (OH) CK?/ \ 15
Behandling af produktet fra eksempel 19 (0,37 g) med na-triumborhydrid ifølge proceduren fra eksempel 2 gav den i overskriften angivne forbindelse (0,19 g), smp. 194-195 °C.
20
Analyse %: fundet: C 57,67; H 6,21; N 13,99; C18H24N4°3S kræver: c 57,43; H 6,43; N 14,88.
25 1 35 EKSEMPEL 21 44
DK 165445 B
N-{4-[2-(4-[l-methyl-2-imidazolyl] -l-piperazinyl) acetyl] -phenyl}methansulfonamid 5 (i) N-methyl-[4-formyl-l-piperazinyljcarbothioamid 10 / \ . „ / \z^n 3 v_/ li N-7
O
15
En opløsning af methylisothiocyanat (7,30 g) i dichlor-methan (40 ml) sattes dråbevis i løbet af 15 minutter til en opløsning af 1-formylpiperazin (11,4 g) i dichlor-methan (120 ml). Blandingen fik lov at stå ved stue-20 temperatur i 2 timer og blev derpå afkølet i is. Det faste stof blev frafiltreret og krystalliseret fra di-chlormethan indeholdende et spor af methanol, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (14,6 g), smp. 164-165 °C.
25 (ii) l-(l-methyl-2-imidazolyl)piperazin Λ“\ ~ ^31_- p'n /^.
30 s-3J ni ψ τ c='æ"l /E
5 '-' .·ί5χ λΓγ. ~ " OL· -2-2.) rf-u./ —j 35 Til en opløsning af N-methyl-[4-formyl-l-piperazinyl]car-bothioamid (5,60 g) i methanol (80 ml) sattes en opløsning af iodmethan (4,68 g) i methanol (20 ml). Opløs-
DK 165445B
45 ningen blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer og derpå inddampet. Remanensen blev opløst i pyridin, og der tilsattes aminoacetaldehyd-diethylacetal (4,40 g). Opløsningen blev opvarmet til 100 °C i 6 timer og derpå ind-5 dampet. Der tilsattes 2N saltsyre (50 ml), og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1,5 time og derpå inddampet. Remanensen blev opløst i et lille volumen vand, og opløsningen blev sendt igennem en "Amberlite® IRA 400" ionbytterkolonne i OH -formen under anvendelse 10 af vand som elueringsmiddel. Opløsningen blev opsamlet og inddampet, hvilket gav et fast stof, som blev kromatograferet på silicagel. Eluering med ethylacetat/-methanol (4:1) gav den i overskriften angivne forbindelse (3,40 g), smp. 73-74 °C.
15
Hydrochloridsaltet havde smp. 237-238 °C.
Analyse %: 20 fundet: C 47,24; H 7,35; N 27,53; C8H14N4HC1 kræver: C 47'40'* H 7,46; N 27,64.
25 1 35 (iii) N-{4-[2—(4—[l-methyl-2-imidazolyl3-1-piperazinyl)- acetyl]phenyl}methansulfonamid 46
DK 165445 B
5 CH3SOr'JH ^y,XCl23r - HN \ —
'wilA
I ^
T-*- 'T'T't-f'-'.fT
-i/ ' 10 JrV !l il
CH^SC^E y- cocs,^_/—k- X
Behandling af l-(l-methyl-2-imidazolyl)piperazin (0,37 15 g) med N-[4“bromacetylphenyl]methansulfonamid (0,64 g) ifølge proceduren fra eksempel 1 gav den i overskriften angivne forbindelse (0,36 g), smp. 196-197 °C.
Analyse %: 20 fundet: C 53,90; H 6,24; N 18,58; C17H23N5O3S kræver: C 54,09; H 6,14; N 18,56.
25 1 35 EKSEMPEL 22 47
DK 165445 B
N-{4-[l-hydroxy-2-(4-fl-methyl-2-imidazolyl]-l-pipera-zinyl)ethyl]phenyljmethansulfonamid 5 _/ΓΛ _[i i] ch3
NaBH, 10 4
V
/ \ if-π CH3S07NH -V Vc-ί (CH) CH2N ti — \=/ \-/ ch3 15
Behandling af produktet fra eksempel 21 (0/15 g) med na-triumborhydrid ifølge proceduren fra eksempel 2 gav den i overskriften angivne forbindelse (0,115 g), smp. 191-192 °c.
20
Analyse %: fundet: C 53,70; H 6,61; N 18,16; - C17H25N5O3S kræver: C 53,80; H 6,64; N 18,46.
25 1 35 EKSEMPEL 23 48
DK 165445 B
N-{ 4- [ 2- (4- [ 2-methyl-4-pyr idinyl ] -1-piperaz iny 1) acetyl ] -phenyljmethansulfonamid 5 (i) 1-(2-methyl-4-pyridinyl)piperazin ci ch3 / \ NaKCCL / \ fT^s 10 I J . HN03 + KN NH -**-\_/ 11^ ^ \—/ N—' N—/ <=3 15
En blanding af 4-chlor-2-methylpyridinnitrat (5,00 g), piperazin (9,00 g) og natriumhydrogencarboant (6,60 g) i amylalkohol (60 ral) blev opvarmet under tilbagesvaling i 48 timer og derpå afkølet og vasket med et lille volumen 20 vand. Det organiske lag blev vasket med saltopløsning (4 x 25 ml). De kombinerede vandige lag blev vasket med ethylacetat, og kombinationen af ethylacetat- og amylal-kohol-lagene blev inddampet. Remanensen blev krystalliseret fra ethylacetat/hexan, hvilket gav den i over-25 skriften angivne forbindelse (2,80 g), smp. 93-94 °c. 1 35
DK 165445 B
49 (ii) N-{4-[2-(4-[2-methvl-4-pyridinyl]-1-piperazinyl)-acetyl]phenyl}methansulfonamid
Oi3 5 CH3æ2æ C0CH23r + a/ \—
I E£,N/StOH
V ^
Behandling af 1-[4-(2-methylpyridinyl)Ipiperazin (0,71 15 g) med N-[4-bromacetylphenyl]methansulfonamid (1,17 g) ifølge proceduren fra eksempel 1 gav den i overskriften angivne forbindelse (0,60 g), smp. 201-203 °C.
Analyse %; 20 fundet: C 58,66; H 6,25; N 14,76;
CigH24N403S kræver; C 58,74; H 6,23; N 14,42.
25 1 35
MilU-hydroxy-2-(4-[2-methyl-4-^ridinvll-1-piperazi_ nyl)ethyl]phenyl}methansulfonamid 5
DK 165445 B
EKSEMPEL 24 50 Οί3 ®3»2m~\^~aæA^y—es 10 NaBH.
Y 4 ra3 /F~'\ / \ // \
O^SC^NKj— CH(OH)CH2N^ -V_)N
15
Behandling af produktet fra eksempel 23 (0,31 g) med natriumbor hydr id ifølge proceduren fra eksempel 2 gav den i overskriften angivne forbindelse (0,275 g), smp. 219-220 °C.
20
Analyse %: fundet: C 58,08; H 7,09; N 13,98; c19h26n4°3s kræver: C 58,44; H 6,71; N 14,35.
25 1 35 EKSEMPEL 25
DK 165445B
51 N-{ 4- [ 2- (4- [ 3-methyl-4-pyr idinyl ] -1-piperaziny 1) phenyl}-methansulfonamid 5 (i) l-(3-methyl-4-pyridinylypiperazin
Cl CH3 10 / \ ^^3 / \ )/\
. HC1 + HN NH -=> HN N-V N
v_y v-/ w 15 En blanding af 4-chlor-3-methylpyridin-hydrochlorid (5/80 g), piperazin (12,64 g) og natriumhydrogencarbonat (8/24 g) i n-butanol (100 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 136 timer og derpå afkølet og filtreret.
Filtratet blev inddampet, og remanensen blev opvarmet 20 til 100 °C under vakuum for at fjerne overskud af piperazin. Remanensen blev derpå afkølet, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som et voksagtigt fast stof (1,02 g).
25 Oxalatsaltet havde smp. 227-228 °C.
Analyse %: fundet: C 53,37; H 6,42; N 15,30; 30 C10H15N3O.C2H204, 0,25 H20 kræver: C 53,03; H 6,49; N 15,46.
35
DK 165445B
52 (ii) N-{4-[2-(4-[3-methvl-4-pyridinvll-l-piperazinyl)-acetyl]phenyljmethansulfonamid 5 ai3S02NH-<^ V~CGCH 2Br + h/ \—^ ^1 CH3
Et^/EtOH
V
10 /Λ ^
CH3S02NH-f y— COCHIN N-</ N
W “ W ch3^
Omsætning af produktet fra del (i) (0,50 g) med N-[4-15 bromacetylphenyl]methansulfonamid (1,10 g) ved proceduren fra eksempel 1 gav den i overskriften angivne forbindelse (0,65 g), smp. 201-205 °C.
Analyse %: 20 fundet: C 58,40; H 6,27; N 14,15; C19H24N4°3S kræver: C 58,74; H 6,23; N 14,42.
25 1 35 N-{4-[l-hydroxy~2-(4~[3-methyl-4-pyridinyl]-l-pipera2i- ny1) ethyl]phenyl}methansulfonamid 5
DK 165445B
53 EKSEMPEL 26 /Γ\ ΓΛ /T^ G!3S02NH-(/ y- COCH^ X-</_ σί3
SaBH , 10 Ϋ 4 /' V\ ^ \ CH3S02NH _N ^ Gi (OH) Gi^_ N -^ ^ “' GI3 15
Behandling af produktet fra eksempel 25 (0/28 g) med na-triumborhydrid ifølge proceduren fra eksempel 2 gav den i overskriften angivne forbindelse (0,125 g), smp. 193-196 °C.
20
Analyse %: fundet: C 58,15; H 6,67; N 14,36; C19H26N4°3S kræver: C 58,44; H 6,71; N 14,35.
25 1 35 EKSEMPEL 27 N-{4-[l-hydroxy-2-(4-[4-amino-2-pyridinyl]-1-piperazi- nyl) ethyl ] phenyl} -me thansul fonamid 5
DK 165445 B
54 (i) l-[4-nitro-2-pyridinyl3piperazin og l-[2-chlor-4-py-ridinyl]piperazin >iC- ~^f~\ - I-l/ \e 10 - \_/ \_/
Cl \
\ P'/ZTliUIS
^ pi “l w-fc. j 15 \ ')—S - S }-S SE i W L ~ N / j
En opløsning af 2-chlor-4-nitropyridin (4,89 g) og pipe-20 razin (7,90 g) i pyridin (90 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer og derpå inddampet. Remensen blev opløst i vand, og opløsningen blev gjort basisk med natriumhydrogencarbonat (til pH 8-9) og derpå kontinuert ekstraheret med dichlormethan. Ekstrakten blev tørret 25 (Na2SO^) og inddampet til en olie, som blev kromatografe-ret på silicagel. Eluering med dichlormethan/methanol/-koncentreret ammoniakvand (98:2:1) gav først et fast stof, som blev krystalliseret fra ethylacetat/hexan, hvilket gav l-[4-nitro-2-pyridinyl] piperazin (1,21 g), 30 smp. 92-93 °C.
35 fundet; C 51,63; H 5,89; N 26,82;
CgHi2N402 kræver; C 51,91; H 5,81; N 26,91.
Analyse %: 55
DK 165445 B
5
Yderligere eluering af kolonnen gav et fast stof, blev krystalliseret fra ethyl/acetat/hexan, hvilket gav l-[2-chlor-4-pyridinylJpiperazin (0,30 g) smp. 119-120 °C.
10 Analyse %: fundet; C 54,38; H 6,04; N 21,06; C9H12CIN3 kræver; C 54,68; H 6,12; N 21,26.
15 (ii) N-{4-[2-(4-[4-nitro-2-pyridinyl]-l-piperazinyl)ace-tyl]phenyl}methansulfonamid CH3SQ2MH —^ COCH^Br + ^ 20
Et3N/EtOH ά Ψ CH-SO-NH—^ COCh/ ^ N—(I *~\ 25 3 2 \=/ \=<
Behandling af l-[4-nitro-2-pyridinyl]piperazin med N-[4~ bromacetylphenyljmethansulfonamid ifølge proceduren fra 30 eksempel 1 gav den i overskriften angivne forbindelse, som blev anvendt direkte i det næste trin.
35 56
DK 165445 B
(iii) N-{4-[2-(4-[4-amino-2-pyridinyl] -1-piperazinyl)-acetyl] phenyl} methansulf onamid 5
•\^H2/Pd/C
10
En blanding af produktet fra del (ii) (0,70 g) og 5% pal-15 ladium/kul (0,07 g) i ethanol blev hydrogeneret ved 355 kPa og 20 °C. Katalysatoren blev frafiltreret, og filtratet blev inddampet, hvilket gav et fast stof, som blev kromatograferet på silicagel, Eluering med dichlor-methan/methanol (98:2) gav den i overskriften angivne 20 forbindelse som et fast stof, der blev anvendt direkte i det næste trin.
(iv) N-{4-[l-hydroxy-2-(4-[4-amino-2-pyridinyl]-l-piperazinyl) ethyl] phenyl }methansulf onamid 25 ch3so2nh-^^)- ccch2^_f \ NaBH, 30 \ 4 V nh9 CH3S09NH —^ yCH(0H!Cii2-^_ 35 Behandling af produktet fra del (iii) (0,10 g) med natri-umborhydrid ved proceduren fra eksempel 2 gav den i overskriften angivne forbindelse (0,06 g), smp. 223-226
Analyse %: 57
DK 165445 B
“C.
5 fundet: C 54,98; H 6,52; N 17,49; C18H25N5°3S kræver: C 55'22'’ H 6,44; N 17,89.
EKSEMPEL 28 10 N-{4-[l-hydroxy-2-(4-[4-amino-3-pyridlnyl]-1-piperazi- nyl) ethyl ] phenyl} -methansul fonamid (i) 4-nitro-3-(1-piperazinyl)pyridin-N-oxid 15 0
_ T
/ \ K2C03 J v 2 >=/ v_y r W \=/ 20 ^ iKi2 25 En blanding af 3-chlor-4-nitropyridin-N-oxid (3,00 g), piperazin (6,00 g) og kaliumcarbonat (3,00 g) i n-butanol (50 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling med omrøring i 2 timer og derpå inddampet. Remensen blev opdelt mellem dichlormethan og 10% natriumcarbonatopløsning. Det 30 vandige lag blev ekstraheret flere gange med dichlor methan og de kombinerede organiske lag blev tørret (Na2S04) og inddampet, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (3,0 g), som var ren nok til yderligere reaktion. En prøve krystalliseret fra ethanol/ethylacetat 35 havde smp. 167-169 °C.
fundet: C 48,36; H 5,51; N 24,77; C9H12N4°3 kræver: c 48,21; H 5,40; N 24,99.
Analyse %: 58
DK 165445 B
5 (ii) N-{4-[2-(4-[4-nitro-l-oxido-3-pyridinyl]-1-pipera-zinyl)acetyl]phenyl}methansulfonamid
.“N
O
Is 10 CCCH-3r -s- 3$ ^ N—f % * 2 \=/ ^ w y=/ *>2
Et EtCE 0 XJ ^ 15 €H35Q9NH---<^ 'h-€ZCZJ.2 N ^ »2
Behandling af produktet fra del (i) (1,50- ) med N-[4- 20 bromacetylphenyl]methansulfonamid (2,40 g) ifølge proceduren fra eksempel 1 gav den i overskriften angivne forbindelse (1,40 g), smp. 202 °C (dekomponering).
Analyse %: 25 fundet: C 49,26; H 4,47; N 15,83; ^18**21N5^6® kræver: C 49,64; H 4,86; N 16,08. 1 35
DK 165445B
59 (iii) N-{4- [2-( 4- [4-amino-3-pyridinyl] -1-piperazinyl)acetyl ]phenyl}methansulfonamid 0 t 5 C-:,SOr'iH -J V-OXH,/ '> —f y w v_/
Paney Mi 10 * ch3so2mk cccyi y~~\^y mh2
En suspension af produktet fra del (ii) (1,20 g) og Rals ney-nikkel (0,12) i methanol (180 ml) og eddikesyre (20 ml) blev hydrogeneret ved 203 kPa og 20 °C. Da der ikke blev optaget yderligere hydrogen, blev katalysatoren frafiltreret, og filtratet blev inddampet, hvilket gav det rå produkt, som blev anvendt direkte i det næste trin.
20 (iv) N-{4-[l-hydroxy-2-(4-[4-amino-3-pyridinyl3-1-pipera-zinyl )ethyl] phenyl }methansulfonamid _ .—tø 25 CH3SC2NHCCCH2 -
MaBH.
Ψ ^ 4 30 r~\ / ^ cd2so2m-/ Vch(oh)ch2n /
Produktet fra del (iii) (0,70 g) blev behandlet med na-35 triumborhydrid ifølge proceduren fra eksempel 2, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (0,40 g), smp. 245-247 °C.
Analyse %: fundet: C 55,52; H 6,41; N 17,95; ^18H25N5°3S kræver: c 55/22; H 6,44; N 17,89.
60
DK 165445 B
5 EKSEMPEL 29 N-{4-[l-hydroxy-2-(4-[2-amino-4-pyridinylj-1-piperazi-nyl)ethyl]phenyl}-methansulfonamld 10 (i) 4-[4-phenylmethyl-l-plperazinyl]-pyridin-2-carboxyl-syrehydrazid
Cl 15 C Λ /““\ CDNHNH- + CcH,-CH»N NH 2 o o 2 ^ \ ^2°°3 _ CONHNUj 20 /^" f-ζ
PhCTLN N-\ N
En blanding af 4-chlorpyridin-2-carboxylsyrehydrazid 25 (1,71 g), 1-phenylmethylpiperazin (1,76 g) og natriumhy- drogencarbonat (1,0 g) i n-butanol (10 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling med omrøring i 24 timer og derpå inddampet. Remanensen blev udrevet med vand, og det faste stof blev frafiltreret, vasket med vand og krystalliseret 30 fra ethanol, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (1,30 g), smp. 140-142 °C.
35
DK 165445 B
61 (ii) N-{4-[4-phenylmethyl-l-piperazinyl] -2-pyridinyl}car-bamidsyre-ethylester GONHNH- . / \ r%
5 C,a.CH0N N-ff M
OD 2 ^J
v (i) hno2 \ (ii) C2fU}H
\ NH00oC_&.
10 /~Λ _J~%- ' 3
En opløsning af natriumnitrit (2,63 g) i vand (18 ml) 15 sattes dråbevis i løbet af 15 minutter til en omrørt opløsning af produktet fra del (i) (10,77 g) i 2N saltsyre (100 ml) ved 0 °C. Opløsningen blev omrørt ved 0 °C i 1 time og derpå gjort basisk (til pH 8-9) med natriumhydro-gencarbonat. Den resulterende suspension blev ekstraheret 20 flere gange med dichlormethan, og de kombinerede ekstrakter blev tørret (Na2S04) og inddampet i vakuum ved stuetemperatur. Den resterende gummi blev opløst i ethanol (120 ml), og opløsningen blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer og derpå koncentreret til ca. 50 25 ml. Blandingen fik lov at stå, og det faste stof blev frafiltreret og tørret, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (5,96 g), smp. 156-157 °C. 1 35
Analyse %« fundet: C 66,89? H 7,25? N 16,31? c19h24n4°2 kræver: C 67,06? H 7,06? N 16,47.
DK 165445B
62 5 (iii) N—C4-(1-piperazinvl)-2-pyridinyl}carbamidsyre-ethylester Næo2c2H5 10 ^5Ϊ - o d * \ / \ /
\ KC02H/CH30H \ Pd/C
\ . NHCCLC IL
O -ø 10% palladium/kul (5,0 g) sattes portionsvis i løbet af 20 30 minutter til en omrørt opløsning af produktet fra del (ii) (5,82 g) i en 4,4% opløsning af myresyre i methanol (240 ml). Blandingen blev omrørt kraftigt ved stuetemperatur i 18 timer og derpå filtreret. Katalysatoren blev kogt med methanol og filtreret, og de kombinerede fil-25 trater blev inddampet, hvilet gav den i overskriften angivne forbindelse (3,24 g), smp. 156-157 °C.
Analyse %: 30 fundet: C 57,34? H 7,47? N 22,54? c12h18N402 kræver: C 57,60? H 7,20? N 22,40.
35 63
DK 165445 B
(iv) N-{4-[2-(4-[2-ethoKycarbonylamino-4-pyridinyl]-l-piperazinyl) acetyl] phenyl }methansul fonamid NHC02C2H5 5 CH3S02NH~^ C0CH23r 4- Hl·/ ^N-
Et3N
Ψ NHOO-CÆ / l 2 o 10 r\_ r~\ f% CH3SO?NH-^ y— COCH2N^ X —C/
Behandling af produktet fra del (iii) (4,10 g) med N-(4-15 bromacetylphenyl)methansulfonamid (4,85 g) ifølge proceduren fra eksempel 1 gav den i overskriften angivne forbindelse (5,08 g), smp. 215-216 °C (dekomp.) (fra chloro-form/methanol, 4:1).
20 (v) N-{4-[ 1 -hydroxy-2-(4-[ 2-ethoxycarbonylamino-4-pyridi- nyl] -1-piperazinyl) ethyl] phenyl }methansul fonamid NHCO-C-rU / 2 2 d /“λ
CH.SCLNH -V >- COCHIN N-f N
25 3 2 X—/ 2 v_y W/
MaEH.
4 NHCO-GJL- • J~\ r~\ _J~i
3q GI3S02NH-h^ y~CH(0H)CT2N N-^ U
Behandling af produktet fra del (iv) (4,95 g) med natri-umborhydrid ifølge proceduren fra eksempel 2 gav den i 35 overskriften angivne forbindelse (4,51 g), smp. 210-215 °C (dekomp.) (fra ethanol), som blev anvendt direkte i det næste trin.
64
DK 165445 B
(vi) N-{4-[l-hydroxy-2-(4-[2-amino-4-pyridinyl]-1-pipera-zinyl)ethyl]phenyl}methansulfonamid _/ NHCO-jC^H^ 5 f/—'λ / \ f/ " CHjSOjS®-/ VcHrøca^J«
Na0ft/H70 NH_ V ^^ / 2 10 CH (OH) σπ2/ J —\__f
En blanding af produktet fra del (v) ovenfor (30 mg), 40 15 % vandig natriumhydroxidopløsning (3 ml) og ethanol (0,3 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time. Opløsningen blev afkølet, gjort netop sur med 2N saltsyre og derpå gjort basisk med natriumhydrogencarbonat (til pH 8-9). Blandingen blev ekstraheret flere gange, med dichlor-20 methan, og de kombinerede ekstrakter blev tørret (Na2S0^) og inddampet, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (13 mg), smp. 226-227 °C (fra ethanol).
Analyse %: 25 fundet: C 54,18? H 6,57? N 17,05? C18H25N5°3S' 0,5 H2O kræver: C 54,00? H 6,50? N 17,50. 1 35
DK 165445B
65 EKSEMPEL 30 N-{4-[3-(4-[4-pyridinyl]-1-piperazinyl)propionyl]phenyl}-methansulfonamid 5 —.,30,*—/COCEL + (3350) -i- m ^'7 -(/ \ J \=/ 3 n \_/ \ _/
Tt-rtr xo v ao.
ccc^OL,/ \y- 15
En opløsning af 1-(4-pyridinyl)piperazin (0,82 g) i ethanol (40 ml) blev gjort netop sur med koncentreret saltsyre, der tilsattes N-(4-acetylphenyl)methansulfon-amid (1,07 g) og paraformaldehyd (0,18 g), og blandingen 20 blev opvarmet under tilbagesvaling i 44 timer. Yderligere mængder paraformaldehyd tilsattes efter 4 timer (0,18 g) og 24 timer (0,36 g). Opløsningsmidlet blev afdampet, og der tilsattes vand (20 ml). Opløsningen blev gjort basisk med fast natriumhydrogencarbonat (pH 8-9) og kontinuert 25 ekstraheret med dichlormethan i 18 timer. Det organiske lag blev tørret (Na2SO^) og inddampet, og remanensen blev kromatograferet på silicagel. Kolonnen blev elueret med dichlormethan indeholdende 1% methanol, idet mængden af methanol gradvis blev forøget til 5%. Noget urenhed blev 30 elueret først, efterfulgt af rent produkt. De produktholdige fraktioner blev inddampet, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som et fast stof (0,40 g), smp. 218-220 °C (fra methanol).
35 fundet: C 58,45; H 6,26; N 14,15; ^19Η24Ν4θ3^ kræver: C 58,74; H 6,23; N 14,42.
Analyse %: 66
DK 165445 B
5 EKSEMPEL 31 N-{4-[l-hydroxy-3-(4-[4-pyr idinylj-1-piperaz iny1)propyl ]phenyl}methansulfonaraid 10 /—\ CH3507MH V· CCCH^__*
MaEK^ 15 Ϋ /- \\ / ^ / 'ν' c^spyNE-^ yajCHic?^ y-\_} 20
Reduktion af produktet fra eksempel 30 (0,155 g) med na-triumborhydrid ved proceduren fra eksempel 2 gav den i overskriften angivne forbindelse (0,09 g), smp. 195^196 °c· 25
Analyse %: fundet: C 58,15; H 6,80; N 14,09; C19H26N4O3S kræver: C 58,44; H 6,71; N 14,35.
30 35
DK 165445B
67 EKSEMPEL 32 N-{4-{l-hydroxy-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl}-phenyl}methansulfonamid 5 (i) N-{4-[ (4-acetyl-l-piperazinyl)acetyl]phenyl}methan-sulfonamid 10 CH3SQ2NH —COCH2Br + Hi/ \?COCH3
^Et3N
15 CH3S02NH C0CE2\ ^N~C0CH3
En opløsning af N-acetylpiperazin (100 g) i methanolde-20 natureret industrisprit (228 ml) indeholdende triethyl-arain (82,7 g) sattes til en suspension af N-[4-bromace-tylphenyl]methansulfonamid (228 g) i methanoldenatureret industrisprit (556 ml) i løbet af 20 minutter, hvilket gav en klar opløsning.
25
Den exoterme temperatur på 45 °C blev opretholdt i 0,5 time, hvorunder produktet begyndte at udfældes. Efter at reaktionsblandingen var blevet holdt ved -5 °C i 1 time, blev produktet frafiltreret, vasket med vand (2x1 li-30 ter) og tørret ved 70 °C i vakuum, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (230,9 g), smp. 156-158 °C.
35
Analyse %: fundet: C 52,92; H 6,26; N 12,26; C15H21N3O4S kræver: C 53,03; H 6,19; N. 12,37- 68
DK 165445 B
5 (ii) N-(4-{l-hydroxy-2-[4-(4-pyr idinyl)-1-piperazinyl]-ethy1}pheny1}methansulfonamid 10 CH3S02NH—— CQCI^j/ \tCQCH3
NaBH„ 4 ψ 15 _ A™ ΓΛ CH^SO^NH —(' ')—CHCH-N NCOCH.
3 2 \=/ 2 \_/ 3 HC1 20 _ v _ CH3S02NH CH~CH2Nx_ 25 - --
Cl—^ Et3N
\f 30 r\ |H /~\ (T\
CH-SCUNH —\_y~ CH-CHT*N N-\__/N
35
DK 165445B
69
En suspension af N-{4-[(4-acetyl-l-piperazinyl)-acetyl]-phenyl}methansulfonamid (225 g) i vand (675 ml) blev opvarmet til 95-100 °C under omrøring, og til denne suspension sattes i løbet af 0,5 time en opløsning af na-5 triumborhydrid (76,6 g) i vand (225 ml) indeholdende 40% natriumhydroxidopløsning (4 ml). Snart efter tilsætningen af borhydridopløsningen tilsattes koncentreret saltsyre (400 ml), og det hele blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time til fjernelse af N-acetylgruppen. Reak-10 tionsblandingen blev derpå afkølet til 50 °C, hvilket gav en suspension af hydrochloridsaltet. Tilsætning under afkøling af 40% natriumhydroxidopløsning (300 ml) gav en opløsning af den frie base. Denne opløsning blev filtreret for at fjerne nogle uopløselige uorganiske 15 salte, og den vandige opløsning blev destilleret med isoamylalkohol (750 ml) under Dean-Stark-betingelser for at fjerne vand. Dette efterlod en suspension af N-{4-[l-hydroxy-2- {1-piperaziny 1) ethyl ]pheny 1 jmethansulfonamid i isoamylalkohol.
20
Til denne suspension sattes en opløsning af 4-chlorpyri-din i isoamylalkohol, fremstillet ud fra 4-chlorpyridin-hydrochlorid (99,5 g) ved basificering med 40% natriumhydroxidopløsning og ekstraktion med isoamylalkohol (3 x 25 100 ml). Efter tilsætning af triethylamin (132 g) blev det hele opvarmet til tilbagesvaling under nitrogen ved 115-120 °C i 24 timer. Isoamylalkohol blev fjernet ved dampdestillation, og der tilsattes methanoldenatureret industrisprit (250 ml) og 40% natriumhydroxidopløsning 30 for at hæve pH-værdien til 13, hvilket gav en brun opløsning. Reduktion af pH-værdien til 8,5 med koncentreret saltsyre og granulering gav 215 g af den i overskriften angivne forbindelse.
35
DK 165445 B
70
Til rensning blev denne udrørt i methanoldenatureret industrisprit under tilbagesvaling i 1 time, suspensionen blev afkølet, og produktet frafiltreret (183,8 g). De rensede produkter havde identiske infrarøde og NMR-spek-5 tra med produktet fra eksempel 2.
10 15 20 25 30 35
Claims (15)
1. Piperazinderivater med den almene formel 5 K_^ ^_X — \ — Het (!) 10 hvori ’'Het" betyder (a) en 3- eller 4-pyridinylgruppe, som eventuelt har 1 eller 2 substituenter, der hver for sig er valgt blandt (C^-C^Jalkyl og amino, (b) en 2-pyri-dinylgruppe substitueret med en aminogruppe eller (c) en 2-imidazolylgruppe, som eventuelt er substitueret med 1 15 eller 2 (C^-C^Jalkylgrupper, R betyder (a) -NHSO-R3, hvor R3 er (C--C*) alkyl, (C~- z 1 2 1^2 d Cj )cycloalkyl eller -NR R , hvor R og R hver for sig er H eller (^-¾)alkyl, (b) -S02NR1R2, hvor R1 og R2 er som 20 defineret ovenfor, (c) nitro, (d) amino eller (e) acetamido, og X er en gruppe med formlen -(CI^ )m~, hvor m er et helt tal fra 1 til 4, -C0(CH9) - eller -CH(0H)(CHo) -, hvor n Z Π Z Π 25 er 1, 2 eller 3, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, 30 at "Het" betyder (a) en 3- eller 4-pyridinylgruppe, som eventuelt er substitueret med en amino- eller methylgrup-pe, (b) en 2-pyridinylgruppe substitueret med en aminogruppe eller (c) en 2-imidazolylgruppe substitueret med en methylgruppe. 35
3. Forbindelser ifølge krav 2, kendetegnet ved, at "Het" er 3-pyridinyl, 4-amino-3-pyridinyl, 4-pyridi- DK 165445 B 72 nyl, 2-methyl-4-pyridinyl, 3-methyl-4-pyridinyl/ 2-amino- 4-pyridinyl, 4-amino-2-pyridinyl eller 1-methyl-imidazol- 2-yl.
4. Forbindelser ifølge krav 3, kendetegnet ved, at "Het” er 4-pyridinyl, 2-amino-4-pyridinyl eller 4-ami-no-2-pyridinyl.
5. Forbindelser ifølge ethvert af de forudgående krav, 3 10 kendetegnet ved, at R betyder (a) -NHSC^R , hvor R3 er (C..-C4) alkyl eller -NfC^-C^ alkyl)2, (b) - SO2NHR1, hvor R er H eller (C^-C^)alkyl, (c) nitro, (d) amino eller (e) acetamido.
6. Forbindelser ifølge krav 5, kendetegnet ved, at R er -NHS02CH3, -NHSO^Hg, -NHS02N(CH3 )2, -SC>2NH2, -S02NHCH3, -N02, -NH2 eller -NHCOCHg.
7. Forbindelser ifølge krav 6, kendetegnet ved, 20 at R er -NHS02CH3, -S02NH2 eller -SC^NHCHg.
8. Forbindelser ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at X er -CH2-, -(CH2)2~, C0CH2-, -CO(CH2)2-, -CH(0H)CH2- eller -CH(OH)(CH2)2-. 25
9. Forbindelser ifølge krav 8, kendetegnet ved, at X er -C0CH2~ eller -CH(0H)CH2-.
10. Forbindelse ifølge krav 1, med formlen 30 CH,SO NH-(' \>— CH(0H)CH_-N S -(/ \ fII% - \__y * \_/ \ / v '
11. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at "Het" er en 3- eller 4-pyridinylgruppe, som eventuelt har 1 eller 2 substituenter, der hver for sig er DK 165445B 73 valgt blandt (C^-C^)alkyl og amino.
12. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge ethvert af kravene 5 1-11.
13. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-11 til anvendelse som lægemiddel.
14. Anvendelse af en forbindelse ifølge ethvert af krave ne 1-11 til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse som antiarytmisk middel.
15 20 25 1 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868603120A GB8603120D0 (en) | 1986-02-07 | 1986-02-07 | Anti-dysrhythmia agents |
| GB8603120 | 1986-02-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK60887D0 DK60887D0 (da) | 1987-02-06 |
| DK60887A DK60887A (da) | 1987-10-05 |
| DK165445B true DK165445B (da) | 1992-11-30 |
| DK165445C DK165445C (da) | 1993-04-13 |
Family
ID=10592722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK060887A DK165445C (da) | 1986-02-07 | 1987-02-06 | Piperazinderivater, farmaceutiske praeparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af laegemidler med antiarytmisk virkning |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4806536A (da) |
| EP (1) | EP0233051B1 (da) |
| JP (1) | JPH0670015B2 (da) |
| KR (1) | KR890002290B1 (da) |
| CN (1) | CN87100652A (da) |
| AT (1) | ATE94534T1 (da) |
| AU (1) | AU575740B2 (da) |
| CA (1) | CA1303042C (da) |
| DE (1) | DE3787384T2 (da) |
| DK (1) | DK165445C (da) |
| ES (1) | ES2058105T3 (da) |
| FI (1) | FI89265C (da) |
| GB (1) | GB8603120D0 (da) |
| HU (1) | HU196990B (da) |
| IE (1) | IE60300B1 (da) |
| IL (1) | IL81483A0 (da) |
| NO (1) | NO870483L (da) |
| NZ (1) | NZ219193A (da) |
| PL (1) | PL263972A1 (da) |
| PT (1) | PT84248B (da) |
| ZA (1) | ZA87871B (da) |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8609630D0 (en) * | 1986-04-19 | 1986-05-21 | Pfizer Ltd | Anti-arrhythmia agents |
| US4956382A (en) * | 1987-02-07 | 1990-09-11 | Pfizer Inc. | Sulfonamide anti-arrhythmic agents |
| SE8701375D0 (sv) * | 1987-04-02 | 1987-04-02 | Leo Ab | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
| US5162347A (en) * | 1987-08-24 | 1992-11-10 | Eisai Co., Ltd. | Piperidine derivatives and therapeutic and preventive agents for arrhythmia containing same |
| GB8800694D0 (en) * | 1988-01-13 | 1988-02-10 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
| SE8803429D0 (sv) * | 1988-09-28 | 1988-09-28 | Pharmacia Ab | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
| US5032604A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Class III antiarrhythmic agents |
| US5032598A (en) * | 1989-12-08 | 1991-07-16 | Merck & Co., Inc. | Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents |
| US5112824A (en) * | 1989-12-08 | 1992-05-12 | Merck & Co., Inc. | Benzofuran compounds as class III antiarrhythmic agents |
| US5206240A (en) * | 1989-12-08 | 1993-04-27 | Merck & Co., Inc. | Nitrogen-containing spirocycles |
| US5215989A (en) * | 1989-12-08 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | Nitrogen-containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents |
| US4994459A (en) * | 1989-12-11 | 1991-02-19 | American Home Products Corporation | Aryloxypropane substituted piperazine derivatives with antiarrhythmic and antifibrillatory activity |
| ES2180537T3 (es) * | 1991-08-14 | 2003-02-16 | Procter & Gamble Pharma | Nuevas ureas 4-oxociclicas, utilizables como agentes antiarritmicos o antifibrilantes. |
| US5569659A (en) * | 1991-09-11 | 1996-10-29 | Mcneilab, Inc. | 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines |
| NZ240863A (en) * | 1991-09-11 | 1995-04-27 | Mcneilab Inc | Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| US5652242A (en) * | 1993-03-29 | 1997-07-29 | Zeneca Limited | Heterocyclic derivatives |
| US5753659A (en) * | 1993-03-29 | 1998-05-19 | Zeneca Limited | Heterocyclic compouds |
| CA2155307A1 (en) * | 1993-03-29 | 1994-10-13 | Michael Garth Wayne | Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors |
| ATE202345T1 (de) * | 1993-03-29 | 2001-07-15 | Astrazeneca Ab | Heterozyklische derivate als plätchenaggregationsinhibitoren |
| US5750754A (en) * | 1993-03-29 | 1998-05-12 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds |
| US5382587A (en) * | 1993-06-30 | 1995-01-17 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
| US5403846A (en) * | 1993-11-22 | 1995-04-04 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
| US5439914A (en) * | 1994-02-18 | 1995-08-08 | Merck & Co., Inc. | Spirocycles |
| IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| US5700801A (en) * | 1994-12-23 | 1997-12-23 | Karl Thomae, Gmbh | Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
| AU1608397A (en) * | 1996-02-02 | 1997-08-22 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
| GB9602166D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| PL331599A1 (en) * | 1996-08-14 | 1999-08-02 | Zeneca Ltd | Substituted derivatives of pyrimidine and their pharmaceutical application |
| UA56197C2 (uk) | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
| AU5999698A (en) | 1997-02-13 | 1998-09-08 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
| ATE242774T1 (de) | 1997-02-13 | 2003-06-15 | Astrazeneca Ab | Heterozyklische verbindungen die als oxido- squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden |
| US6083991A (en) | 1997-06-04 | 2000-07-04 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Anti-arrhythmic composition and methods of treatment |
| GB9715895D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| JP4570773B2 (ja) * | 1997-10-27 | 2010-10-27 | ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ | ニコチン性アセチルコリンレセプターに於けるコリン作動性リガンドとしてのヘテロアリールジアザシクロアルカン |
| GB9902989D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| ATE245153T1 (de) * | 1999-04-26 | 2003-08-15 | Neurosearch As | Heteroaryl-diazacycloalkane, ihre herstellung und verwendung |
| JP2005515961A (ja) * | 2001-05-22 | 2005-06-02 | ニューロジェン コーポレイション | メラニン凝集ホルモン受容体リガンド：置換１−ベンジル−４−アリールピペラジン類似体 |
| CN1181065C (zh) * | 2002-05-08 | 2004-12-22 | 上海医药工业研究院 | 芳烷甲酰烷基哌嗪衍生物及其作为脑神经保护剂的应用 |
| CN1172919C (zh) | 2002-06-03 | 2004-10-27 | 上海医药工业研究院 | 芳烷醇哌嗪衍生物及其在制备抗抑郁症药物中的应用 |
| US20050239791A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-27 | Hutchison Alan J | Substituted 1-heteroaryl-4-substituted piperazine and piperidine analogues |
| WO2005110982A2 (en) * | 2004-04-07 | 2005-11-24 | Neurogen Corporation | Substituted 1-benzyl-4-substituted piperazine analogues |
| TW200609219A (en) * | 2004-06-17 | 2006-03-16 | Neurogen Corp | Aryl-substituted piperazine derivatives |
| CN101080392B (zh) * | 2004-12-16 | 2010-05-05 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为抗肥胖药剂的哌嗪基吡啶衍生物 |
| GB0818241D0 (en) * | 2008-10-06 | 2008-11-12 | Cancer Res Technology | Compounds and their use |
| GB0902173D0 (en) | 2009-02-10 | 2009-03-25 | Takeda Pharmaceutical | Compounds and their use |
| US8673920B2 (en) * | 2009-05-06 | 2014-03-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| US8614201B2 (en) | 2009-06-05 | 2013-12-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heterocyclic amides as modulators of TRPA1 |
| EP2632465B1 (en) | 2010-10-27 | 2015-12-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| US9056859B2 (en) | 2010-10-29 | 2015-06-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| ES2605164T3 (es) | 2011-08-19 | 2017-03-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibidores del canal de potasio de la médula renal externa |
| US9527830B2 (en) | 2011-09-16 | 2016-12-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| US8999991B2 (en) | 2011-10-25 | 2015-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| EP2771005B1 (en) | 2011-10-25 | 2016-05-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| EP2773206B1 (en) | 2011-10-31 | 2018-02-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| WO2013066718A2 (en) | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| US9139585B2 (en) | 2011-10-31 | 2015-09-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium channel |
| US9206199B2 (en) | 2011-12-16 | 2015-12-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| AR092031A1 (es) | 2012-07-26 | 2015-03-18 | Merck Sharp & Dohme | Inhibidores del canal de potasio medular externo renal |
| EP2925322B1 (en) | 2012-11-29 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| CN103087009B (zh) * | 2012-12-17 | 2016-09-14 | 上海现代制药股份有限公司 | 羧酸衍生物类化合物及其制备方法和应用 |
| US9573961B2 (en) | 2012-12-19 | 2017-02-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| WO2014126944A2 (en) | 2013-02-18 | 2014-08-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| US9765074B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-09-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| WO2015017305A1 (en) | 2013-07-31 | 2015-02-05 | Merck Sharp & Dohme Corp | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| EP3063142B1 (en) | 2013-10-31 | 2019-01-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| RU2565404C1 (ru) * | 2014-12-02 | 2015-10-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-исследовательский центр "Парк активных молекул" | Средство, проявляющее антиаритмическую активность |
| WO2016127358A1 (en) | 2015-02-12 | 2016-08-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of renal outer medullary potassium channel |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2927924A (en) * | 1958-04-03 | 1960-03-08 | Lilly Co Eli | Novel phenethyl-substituted piperazines |
| US2958694A (en) * | 1959-06-22 | 1960-11-01 | Janssen Paul Adriaan Jan | 1-(aroylalkyl)-4-(2'-pyridyl) piperazines |
| US2979508A (en) * | 1959-10-12 | 1961-04-11 | Paul A J Janssen | Heterocyclic derivatives of 1-phenyl-omega-(piperazine) alkanols |
| FR148F (da) * | 1962-01-24 | |||
| US3168522A (en) * | 1963-10-10 | 1965-02-02 | Ciba Geigy Corp | N-aryl-n'-aralkyl-diaza cycloalkanes |
| US3538090A (en) * | 1966-10-05 | 1970-11-03 | Ciba Geigy Corp | 1-(4-tertiaryaminophenyl)-3-(piperazino)-propanols |
| US3574741A (en) * | 1969-04-14 | 1971-04-13 | Mead Johnson & Co | Sulfonamidophenalkylamines |
| BE757005A (fr) * | 1969-10-02 | 1971-04-02 | Bristol Myers Co | Phenethanolamines substituees et procede pour leur preparation |
| DE2263211A1 (de) * | 1972-12-23 | 1974-07-04 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4136185A (en) * | 1972-12-23 | 1979-01-23 | Boehringer Ingelheim Gmbh | N-Aryl-N'-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof |
| US4038279A (en) * | 1972-12-23 | 1977-07-26 | Boehringer Ingelheim Gmbh | N-aryl-n'-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof |
| US4015004A (en) * | 1975-08-26 | 1977-03-29 | American Hoechst Corporation | Phenylsulfenylpiperazines |
| DE2623314C2 (de) * | 1976-05-25 | 1984-08-02 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 1-Aryloxy-2-Hydroxy-3-aminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US4289787A (en) * | 1977-12-19 | 1981-09-15 | Eli Lilly And Company | Quaternary ammonium antiarrhythmic drugs |
| US4255575A (en) * | 1979-05-04 | 1981-03-10 | Richardson-Merrell Inc. | 2-Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)-benzoic acid derivatives |
| US4613598A (en) * | 1984-03-13 | 1986-09-23 | Mitsubishi Chemical Industries Limited | Piperazine derivatives and their acid addition salts |
| EP0164865B1 (en) * | 1984-05-04 | 1988-12-21 | The Upjohn Company | N-(aminoalkylphenyl)sulfonamides their preparation and therapeutic use |
| DE3508398A1 (de) * | 1985-03-08 | 1986-11-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Fungizide mittel auf der basis von 3-(hetero)-arylpropylaminen sowie neue (hetero)-aryl-propylamine und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1986
- 1986-02-07 GB GB868603120A patent/GB8603120D0/en active Pending
-
1987
- 1987-02-02 US US07/010,077 patent/US4806536A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-04 DE DE87300978T patent/DE3787384T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-04 AT AT87300978T patent/ATE94534T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-02-04 EP EP87300978A patent/EP0233051B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-04 ES ES87300978T patent/ES2058105T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-05 NZ NZ219193A patent/NZ219193A/xx unknown
- 1987-02-05 CA CA000529034A patent/CA1303042C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-05 IL IL81483A patent/IL81483A0/xx unknown
- 1987-02-05 PL PL1987263972A patent/PL263972A1/xx unknown
- 1987-02-05 PT PT84248A patent/PT84248B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-02-06 IE IE31887A patent/IE60300B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-02-06 FI FI870499A patent/FI89265C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-02-06 NO NO870483A patent/NO870483L/no unknown
- 1987-02-06 HU HU87478A patent/HU196990B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-02-06 DK DK060887A patent/DK165445C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-02-06 JP JP62026203A patent/JPH0670015B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-06 KR KR1019870000955A patent/KR890002290B1/ko not_active Expired
- 1987-02-06 AU AU68588/87A patent/AU575740B2/en not_active Ceased
- 1987-02-07 CN CN198787100652A patent/CN87100652A/zh active Pending
- 1987-12-06 ZA ZA87871A patent/ZA87871B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK165445B (da) | Piperazinderivater, farmaceutiske praeparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af laegemidler med antiarytmisk virkning | |
| AU2017239481B2 (en) | DNA-PK inhibitors | |
| CA2109934C (en) | Substituted indoles as anti-aids pharmaceuticals | |
| US4430343A (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| NO871594L (no) | Fenyl-piperazin-derivater. | |
| JPS61293984A (ja) | 活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| JPWO1996007641A1 (ja) | 複素環誘導体及び医薬 | |
| US4505910A (en) | Amino-pyrimidine derivatives, compositions and use | |
| DK169129B1 (da) | 1-(4-Alkansulfonamidophenyl)-4-(4-alkansulfonamidophenylalkyl)piperazin-derivater, disse forbindelser til anvendelse som lægemidler, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af antiarytmiske lægemidler samt mellemprodukter ved fremstilling af forbindelserne | |
| JP3068875B2 (ja) | アミン誘導体、その製造方法、心臓脈管疾患および症状を治療するための医薬 | |
| US3579524A (en) | 2-aminoalkyl derivatives of phthalimidines | |
| JPH10316664A (ja) | 治療に有用なキノリンおよびキナゾリン化合物 | |
| DK170890B1 (da) | 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-3-benzazepinsulfonamid-forbindelser, deres anvendelse til fremstilling af antiarytmia-lægemidler og farmaceutiske præparater indeholdende sulfonamiderne samt 1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzazepin-forbindelser, der er nyttige som mellemprodukter | |
| JPH05262761A (ja) | アリールアルキルアミン誘導体 | |
| GB2082173A (en) | Isopsoralens | |
| PL179032B1 (pl) | kwasu hydroksamowego oraz kompozycje farmaceutyczne zawierajace nowe pochodnekwasu hydroksamowego PL PL | |
| JPS6222771A (ja) | ５−置換−６−アミノピリミジン誘導体、組成物および使用 | |
| EP0430693B1 (en) | Pyrimidinedione derivative compounds, method for preparing same, and antiarrhythmic agents containing same | |
| HU220613B1 (hu) | Nikotinsav-észterek, eljárás előállításukra, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és új eljárás a nikotinsav-észterek intermedierjeinek előállítására | |
| RU2248969C2 (ru) | Азотсодержащие гетероциклические производные, фармацевтическая композиция на их основе и противораковый агент | |
| KR20100035711A (ko) | 포스파타제 ｃｄｃ25 억제제로서 사용되는 트리아미노피리미딘 시클로부텐디온 유도체 | |
| CA2011143C (en) | Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0199096B1 (en) | Nitro substituted heteroaryl compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK161458B (da) | 5-chlor-s-triazolooe4,3-aaapyridin-7-carboxylsyrer eller et hydrat eller farmaceutisk acceptabelt salt deraf og fremgangsmaade til deres fremstilling | |
| CA1248104A (en) | 4-oxo-6-(methylthio) pyrimidine derivatives and process for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |