DE3787384T2

DE3787384T2 - Antiarrhythmische Verbindungen.

Info

Publication number: DE3787384T2
Application number: DE87300978T
Authority: DE
Inventors: Peter Edward Cross; Roger Peter Dickinson
Original assignee: Pfizer Ltd
Current assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 1986-02-07
Filing date: 1987-02-04
Publication date: 1994-01-13
Anticipated expiration: 2007-02-05
Also published as: DK165445C; NZ219193A; ES2058105T3; FI870499A0; IE60300B1; GB8603120D0; DK60887A; DE3787384D1; IE870318L; JPH0670015B2; EP0233051A3; DK165445B; AU575740B2; KR870007916A; AU6858887A; CN87100652A; FI89265C; ZA87871B; PT84248A; PT84248B

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf bestimmte Piperazinyl-Pyridine und Piperazinyl-Imidazole, die antiarrhythmisch wirksame Mittel sind, und auf Zwischenprodukte hierfür.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verlängern die Dauer des Aktionspotentials im Herzmuskel und im leitenden Gewebe und steigern dabei die Refraktärität gegenüber vorzeitiger Stimulation. Sie sind demzufolge nach der Klassifizierung von Vaughan Williams (Anti-Arrhythmic Action, E. M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980) antiarrhythmisch wirksame Mittel der Klasse III. Sie wirken sowohl in vitro als auch in vivo auf die Vorhöfe, auf die Herzkammern und auf das leitende Gewebe und sind deshalb für die Verhütung und Behandlung einer Vielzahl ventrikulärer und supraventrikulärer Arrhythmien einschließlich des Vorhof- und des Kammerflimmerns von Wert. Da sie die Geschwindigkeit nicht ändern, mit der die Impulse übermittelt werden, neigen sie weniger als die derzeit verwendeten Mittel (die meist der Klasse I angehören) dazu, Arrhythmien auszulösen oder zu verschlimmern, und sie erzeugen auch weniger neurologische Nebeneffekte. Einige der Verbindungen besitzen auch in gewissem Maße positive inotrope Aktivität und sind deshalb besonders für Patienten mit gestörter Herzpumpenfunktion wertvoll.
Die EP-A-0 164 865 beschreibt bestimmte N-(Aminoalkylphenyl)sulfonamide, die antiarrhythmisch wirksame Herzmittel sind.
Demzufolge stellt die Erfindung Piperazin-Derivate mit der Formel
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze zur Verfügung, worin
"Het" ausgewählt ist unter
(a) einer 3- oder 4-Pyridinylgruppe, die fakultativ durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, welche unabhängig voneinander unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Amino ausgewählt sind,
(b) einer durch eine Aminogruppe substituierten 2-Pyridinylgruppe,
(c) einer 2-Imidazolylgruppe, die fakultativ durch ein oder zwei C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist, und
(d) einer durch eine Nitrogruppe substituierten 2-, 3- oder 4-Pyridinylgruppe oder einem N-Oxid davon oder einer durch eine Gruppe mit der Formel -NHCOO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) substituierten 2-, 3- oder 4-Pyridinylgruppe,
R ausgewählt ist unter
(a) -NHSO &sub2;R³, worin R³ C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl oder -NR¹R² ist, worin R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind,
(b) -SO&sub2;NR¹R², worin R¹ und R² wie oben definiert sind,
(c) Nitro,
(d) Amino und
(e) Acetamido, und
X eine Gruppe mit der Formel -(CH&sub2;)m-, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, -CO(CH&sub2;)n- oder -CH(OH) (CH&sub2;)n ist, worin n 1, 2 oder 3 ist.
Die Verbindungen mit der Formel (I), in denen R Nitro, Amino oder Acetamido ist, sind nicht nur antiarrhythmisch wirksame Mittel, sondern auch synthetisch wertvolle Zwischenprodukte.
Die Verbindungen mit der Formel (I) , in denen "Het" die Bedeutung der obengenannten Untergliederung (d) besitzt, sind nur als synthetische Zwischenprodukte von Wert.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen mit der Formel (I) ist jene,
worin "Het" eine 3- oder 4-Pyridinylgruppe ist, die fakultativ durch 1 oder 2 jeweils unabhängig unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Amino ausgewählte Substituenten substituiert ist,
R ausgewählt ist unter
(a) -NHSO&sub2;R³, worin R³ C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl oder -NR¹R² ist, wobei R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind,
(b) -SO&sub2;NR¹R², worin R¹ und R² wie oben definiert sind,
(c) Nitro und
(d) Amino,
und X eine Gruppe mit der Formel -(CH&sub2;)m-, worin
m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, -CO(CH&sub2;)n- oder
-CH(OH) (CH&sub2;)n ist, worin n 1, 2 oder 3 ist.
In einer weiteren Ausführungsform ist "Het" vorzugsweise ausgewählt unter
(a) einer fakultativ durch eine Amino- oder Methylgruppe substituierten 3- oder 4-Pyridinylgruppe,
(b) einer durch eine Aminogruppe substituierten 2-Pyridinylgruppe,
(c) einer durch eine Methyl gruppe substituierten 2-Imidazolylgruppe,
(d) einer durch eine Nitrogruppe substituierten 2-, 3- oder 4-Pyridinylgruppe oder einem N-Oxid davon oder einer 2-, 3- oder 4-Pyridinylgruppe, die durch eine Gruppe mit der Formel -NHCOO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) [vorzugsweise -NHCOOC&sub2;H&sub5;] substituiert ist.
R ist vorzugsweise unter
(a) -NHSO&sub2;R³, worin R³ C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder -N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)&sub2; ist,
(b) -SO&sub2;NHR¹, worin R¹ H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist,
(c) Nitro,
(d) Amino und
(e) Acetamido
ausgewählt.
X ist vorzugsweise -CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;-, -COCH&sub2;-, CO(CH&sub2;)&sub2;-, -CH(OH)CH&sub2;- oder -CH(OH)(CH&sub2;)&sub2;-.
Spezifische Beispiele für R sind -NHSO&sub2;CH&sub3;, -NHSO&sub2;C&sub2;H&sub5;, -NHSO&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;, -SO&sub2;NH&sub2;, -SO&sub2;NH CH&sub3;, -NO&sub2;, -NH&sub2; und -NHCOCH&sub3;.
Spezifische Beispiele für "Het" sind 3-Pyridinyl, 4-Amino-3- pyridinyl, 4-Nitro-1-oxido-3-pyridinyl, 4-Pyridinyl, 2-Methyl-4-pyridinyl, 3-Methyl-4-pyridinyl, 2-Amino-4-pyridinyl, 2-Ethoxycarbonylamino-4-pyridinyl, 4-Nitro-2-pyridinyl, 4-Amino-2-pyridinyl und 1-Methyl-imidazol-2-yl.
"Het" ist vorzugsweise 4-Pyridinyl, 2-Amino-4-pyridinyl oder 4-Amino-2-pyridinyl. X ist vorzugsweise -COCH&sub2;- oder CH(OH)CH&sub2;-. R ist vorzugsweise -NHSO&sub2;CH&sub3;, -SO&sub2;NH&sub2; oder -SO&sub2;NHCH&sub3;.
"Het" ist am meisten bevorzugt 4-Pyridinyl. X ist am meisten bevorzugt -COCH&sub2;- oder -CH(OH)CH&sub2;-. R ist am meisten bevorzugt -NHSO&sub2;CH&sub3;.
Die am meisten bevorzugte Verbindung mit der Formel (I) besitzt die Formel
In den Fällen, in denen die Verbindungen mit der Formel (I) ein optisch aktives Zentrum besitzen, umfaßt die Verbindung sowohl die getrennten als auch die ungetrennten Formen.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen mit der Formel (I) umfassen Säureadditions-Salze, die aus Säuren gebildet werden, welche nichttoxische Säureadditions-Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Anionen liefern, z. B. Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Sulfat- oder Hydrogensulfat-' Phosphat- oder Hydrogenphosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Lactat-, Tartrat-, Citrat-, Gluconat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Besylat-, und p-Toluolsulfonat-Salze. Einige der Verbindungen, z. B. diejenigen, in denen R³ Alkyl oder Cycloalkyl ist, können außerdem Metallsalze liefern, insbesondere Erdalkali- und Alkali-Metallsalze. Die bevorzugten Metallsalze sind die Natrium- und die Kaliumsalze. Alle Salze lassen sich nach üblichen Methoden herstellen.
Zur Bestimmung der Wirkungen der Verbindungen auf die Vorhofrefraktärität werden rechte Hemiatrien von Meerschweinchen in einem Bad mit physiologischer Salzlösung angeordnet, und das eine Ende wird mit einem Druckwandler verbunden. Die Gewebe werden mit Hilfe von Feldelektroden mit 1 Hz stimuliert. Die effektive Refraktärperiode (ERP) wird gemessen, indem nach jedem achten Grundstimulus (S&sub1;) vorzeitige Stimuli (S&sub2;) gegeben werden. Das S&sub1;S&sub2;-Kopplungsintervall wird nach und nach verlängert, bis S&sub2; reproduzierbar eine sich fortpflanzende Antwort aus löst. Dieser Vorgang wird als ERP definiert. Daraufhin wird die Konzentration an Verbindung, die für einen Anstieg der ERP um 25% (ED&sub2;&sub5;) benötigt wird, bestimmt. Die ERP wird außerdem an rechten Papillarmuskeln des Meerschweinchens gemessen, die in physiologischer Salzlösung inkubiert sind. Die Muskeln werden mit Hilfe von bipolaren Elektroden an einem Ende stimuliert, und das fortgeleitete Elektrogramm wird mit Hilfe einer unipolaren Oberflächenelektrode am anderen Ende aufgezeichnet. Die ERP wird wie oben angegeben mit Hilfe der Extrastimulationstechnik bestimmt. Die Leitungszeit erhält man durch ein digitales Speicheroszilloskop, indem man das Intervall zwischen dem Stimulusartefakt und dem Ausschlag auf dem Elektrogramm (d. h. die Zeit, die für den Weg des Impulses der Muskellänge entlang benötigt wird) mißt.
Die ERP's der Vorhöfe und der Herzkammern werden ebenfalls an anästhetisierten Hunden oder solchen, die bei Bewußtsein sind, mit Hilfe der Extrastimulationstechnik gemessen, während der Vorhof oder die rechte Herzkammer mit konstanter Rate gepaced wird.
Die antiarrhythmisch wirksamen Verbindungen mit der Formel (I) können allein verabreicht werden, im allgemeinen werden sie jedoch in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der in Hinblick auf den vorgesehenen Weg der Verabreichung und auf die pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird. Sie können sowohl an Patienten verabreicht werden, die an Arrhythmien leiden, als auch in prophylaktischer Weise an solche, die voraussichtlich Arrhythmien entwickeln würden. Sie können beispielsweise oral in Form von Tabletten, die solche Arzneimittelträger wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln, allein oder in Mischung mit Arzneimittelträgern, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, die aromatisierende oder färbende Mittel enthalten, verabreicht werden. Sie können parenteral injiziert werden, z. B. intravenös, intramuskulär oder subkutan. Für die parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen, wäßrigen Lösung angewendet, die weitere gelöste Stoffe enthalten kann, z. B. ausreichend Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen.
Für die Verabreichung an Menschen bei der Heilbehandlung oder der prophylaktischen Behandlung von Herzzuständen wie ventrikulären und supraventrikulären Arrhythmien, einschließlich des Vorhof- und des Kammerflimmerns, werden die oralen Dosierungen der antiarrhythmisch wirksamen Verbindungen mit der Formel (I) für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg) voraussichtlich im Bereich von 1 bis 75 mg täglich, eingenommen in vier geteilten Dosen pro Tag, liegen. Die Dosierungen für die intravenöse Verabreichung sollten voraussichtlich je nach Bedarf im Bereich von 0,5 bis 10 mg für die einzelne Dosis liegen. Eine schwere Herzarrhythmie wird vorzugsweise auf intravenösem Weg behandelt, um schnell den normalen Rhythmus zu erreichen. So könnten für einen typischen erwachsenen Patienten einzelne Tabletten oder Kapseln 1 bis 25 mg aktive Verbindung in einem geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Vehikel oder Träger enthalten. Abweichungen können in Abhängigkeit vom Gewicht und dem Zustand des behandelten Patienten auftreten, wie den ausübenden Medizinern bekannt sein wird.
Demzufolge stellt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, welche eine antiarrhythmisch wirksame Verbindung mit der Formel (I), wie oben definiert, oder eines von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
Die Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zum Verhüten oder Verringern von Herzarrhythmien in einem Menschen bereit, welches das Verabreichen einer wirksamen Menge einer antiarrhythmisch wirksamen Verbindung mit der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon oder einer wie oben definierten pharmazeutischen Zusammensetzung an diesen Menschen umfaßt.
Darüberhinaus stellt die Erfindung eine antiarrhythmisch wirksame Verbindung mit der Formel (I) oder eines von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen für die Anwendung als Medikament zur Verfügung.
Die Erfindung stellt außerdem die Verwendung einer antiarrhythmisch wirksamen Verbindung mit der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon für die Herstellung eines Medikamentes zur Verhütung oder Verringerung von Herzarrhythmien bereit.
Die Verbindungen mit der Formel (I) können auf den folgenden Wegen hergestellt werden:
(1) Dieser Weg kann schematisch wie folgt dargestellt werden:
R, X und Het sind wie für die Formel (I) definiert, und Q ist eine Abgangsgruppe wie z. B. Br, Cl, -OSO&sub2;(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) oder -OSO&sub2;Phenyl (die Phenyl gruppe kann fakultativ substituiert sein, z. B. durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, vorzugsweise durch Methyl). Q ist vorzugsweise Br oder OSO&sub2;CH&sub3;. Q ist am meisten bevorzugt Br.
Die Reaktion wird typischerweise in einem geeigneten organischen Solvens, z. B. Methanol, Ethanol oder N,N-Dimethylformamid, und bei einer Temperatur, die von Raumtemperatur (etwa 20ºC) bis zur Siedetemperatur der Reaktionsmischung reicht und vorzugsweise im Bereich von 20-100ºC liegt, durchgeführt. Die Anwesenheit einer weiteren Base (eines Säureakzeptors), z. B. von Triethylamin oder Natriumhydrogencarbonat, ist wünschenswert. Nach abgeschlossener Umsetzung kann das Produkt mittels üblicher Verfahren isoliert und gereinigt werden.
Die Ausgangssubstanzen mit den Formeln (III) und (IV) sind entweder bekannte Verbindungen, oder sie können auf übliche Weise hergestellt werden, z. B. folgendermaßen: Bromierung
Die Bromierung kann nach üblichen Methoden erfolgen, z. B. unter Verwendung von Br&sub2;/CHCl&sub3;/Benzoylperoxid (oder einem anderen Initiator für freie Radikale), Br&sub2;/Dioxan/Ether oder Pyridiniumperbromid/Essigsäure. Pyridin
Wenn R nicht Amino ist: Pyridin Piperazin Pyridin
Andere Imidazole können auf ähnliche Weise unter Verwendung von HSCN oder einem an den entsprechenden Kohlenstoffatomen durch Alkyl substituierten Acetal hergestellt werden. Piperazin Pyridin N-Benzylpiperazin Debenzylierung
Die Ausgangssubstanzen mit der Formel (III), in denen die Gruppe X -CH(OH)(CH&sub2;)n ist, können mittels der üblichen Reduktion der Ketone, in denen X -CO(CH&sub2;)n- ist, hergestellt werden, z. B. durch Einsetzen von NaBH&sub4; oder H&sub2;/Pd/C. Die Verwendung von NaBH&sub4; ist bevorzugt, wenn eine Reduktion von Nitro- zu Aminogruppen vermieden werden muß.
(2) Dieser Weg ist dem oben dargestellten Weg (I) verwandt und läßt sich schematisch folgenderweise darstellen: Schutzgruppenabspaltung
Die Zwischenprodukte mit den Formeln (IV) und (VII) bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.
In den obigen Schemata sind R, X und "Het" genauso definiert wie in Formel (I), Q ist eine Abgangsgruppe (siehe Weg (1)) Q ist eine Abgangsgruppe (vorzugsweise Cl, Br oder I), und Z ist eine Aminoschutzgruppe, z. B. Benzyl, Acetyl oder Formyl.
Die erste Stufe wird unter ähnlichen Bedingungen wie den für den Weg (1) beschriebenen ausgeführt. Die nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppe kann auf übliche Weise durchgeführt werden, z. B. mit Hilfe von H&sub2;/Pd/C, wenn Z Benzyl ist, oder mittels Hydrolyse (z. B. unter Verwendung von wäßriger HCl bei Rückflußtemperatur), wenn Z Acetyl oder Formyl ist.
Die letzte Stufe, d. h. die Reaktion des Piperazins mit dem substituierten Heterocyclus, kann ebenfalls auf übliche Weise erfolgen, typischerweise, indem man die Reaktion in einem geeigneten organischen Solvens durchführt, z. B. in Amylalkohol oder N,N-Dimethylformamid bei Temperaturen bis zum Siedepunkt, und wiederum vorzugsweise in Gegenwart einer zusätzlichen Base wie z. B. Natriumhydrogencarbonat.
Zur Gewinnung von Endprodukten, in denen X -CH(OH)(CH&sub2;)nist, kann man häufig bequem von einer Verbindung mit der Formel (III) ausgehen, in welcher X -CO(CH&sub2;)n ist, und diese beispielsweise mit NaBH&sub4;/H&sub2;O reduzieren, bevor die Schutzgruppe abgespalten wird. Wenn Z Acetyl oder Formyl ist, wird die Entfernung der Schutzgruppe einfach durch Ansäuern der Lösung mit der reduzierten Zwischenverbindung durchgeführt.
(3) Verbindungen, in denen X -CH(OH)(CH&sub2;)n- ist, werden am zweckdienlichsten durch die Reduktion der entsprechenden Ketone hergestellt, in denen X -CO(CH&sub2;)n ist, wobei NaBH&sub4; oder H&sub2;/Pd/C bevorzugte Reduktionsmittel sind. Die Reaktionsbedingungen sind die üblichen. So wird zum Beispiel typischerweise die Umsetzung mit Natriumborhydrid vorzugsweise in bis zur Rückflußtemperatur erhitztem Ethanol durchgeführt. Natriumborhydrid ist empfehlenswert, wenn die Reduktion eines Nitrosubstituenten nicht notwendig ist.
(4) Einige Verbindungen mit der Formel (I) können außerdem aus den entsprechenden Verbindungen, in denen R -NH&sub2; ist, hergestellt werden, z. B. auf folgende Weise: (z. B. bei Rückflußtemp. in Dioxan) (typ. in Pyridin durchgeführt).
X und Het sind wie für die Formel (I) definiert, und Q ist eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Cl.
Die Verbindungen mit der Formel (IA) kann man bequem auf folgende Weise erhalten: (Q ist eine geeignete Abgangsgruppe, z. B. Br)
Die Stufe (a) wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base (z. B. NaHCO&sub3;) ausgeführt, und die Stufe (b) erfolgt mittels Reduktion, typischerweise unter Verwendung von H&sub2;/Pd/C oder auf chemischem Weg, z. B. mittels Metall/Säure.
Die Aminophenyl-Verbindungen mit der Formel (IA) können außerdem durch Hydrolyse der entsprechenden Acetamidophenyl- Derivate hergestellt werden, wofür man z. B. wäßrige Salzsäure bei höheren Temperaturen verwendet.
(5) Dieser Weg ist dem obengenannten Weg (I) ähnlich, er liefert jedoch ausschließlich Verbindungen, in denen X -CH(OH)CH&sub2;- ist, und er läßt sich folgendermaßen darstellen:
Auch diese Reaktion kann auf übliche Weise durchgeführt werden, typischerweise in einem organischen Solvens, z. B. Ethanol, bei Temperaturen bis hin zur Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung. Nach der Umsetzung kann das Produkt auf übliche Weise isoliert und gereinigt werden.
Bei einer Modifizierung dieses Weges kann das Styroloxid (VIII) mit einem N-geschützten Piperazin mit der Formel (V) (siehe Weg 2) umgesetzt werden, wobei die dann folgenden Schritte mit denen des Weges (2) identisch sind.
(6) Die Verbindungen mit der Formel (I), in denen "Het" eine Amino-substituierte 2-, 3- oder 4-Pyridinylgruppe ist, können auch durch Reduktion der entsprechenden Nitropyridinyl-Verbindungen hergestellt werden, beispielsweise durch katalytische Hydrierung, z. B. unter Verwendung von H&sub2;/Pd/C. Die entsprechenden Nitropyridinyl-N-Oxide können außerdem zu den entsprechenden Aminopyridinyl-Derivaten reduziert werden, typischerweise mittels katalytischer Hydrierung, wobei z. B. H&sub2;/Raney-Nickel zum Einsatz kommen kann.
Die (saure oder aikalische) Hydrolyse der entsprechenden C&sub1;-C&sub4;-Alkoxycarbonylaminopyridinyl-Derivate, die selbst auf übliche Weise erhältlich sind, kann ebenfalls eingesetzt werden, um die Aminopyridinyl-Verbindungen herzustellen, und
(7) die Verbindungen mit der Formel (I), in denen X -CO(CH&sub2;)&sub2;- ist, können außerdem durch die Mannich-Reaktion mittels Umsetzen einer Verbindung mit der Formel (IV) mit Formaldehyd und einer Verbindung mit der Formel
hergestellt werden.
Die Reaktion wird auf übliche Weise durchgeführt. Der Formaldehyd wird typischerweise durch die Zersetzung von Paraformaldehyd erzeugt. Demzufolge wird die Reaktion typischerweise unter sauren Bedingungen in einem geeigneten organischen Solvens, beispielsweise Ethanol, durch Erwärmen der Reaktionskomponenten bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt. Das Produkt kann nach den üblichen Methoden gewonnen und isoliert werden.
Auch die Salze der Verbindungen mit der Formel (I) sind auf übliche Weise erhältlich.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

BEISPIEL 1

N-{4-[2-(4[4-Pyridinyl]-1-piperazinyl)acetyl]phenyl}methansulfonamid

Eine Mischung aus 1-(4-Pyridinyl)piperazin (3,50 g) , N-[4-Bromacetylphenyl]methansulfonamid (5,74 g) (siehe Verfahren 2 aus J. Med. Chem. 9, 94 (1966)), Triethylamin (6 ml) und Ethanol (60 ml) wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ethanol gewaschen, getrocknet und über Silicagel chromatographiert. Anfänglich wurde mit Dichlormethan eluiert, dann wurde die Polarität des Elutionsmittels nach und nach durch die Zugabe von Methanol gesteigert, und am Schluß wurde CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (4 : 1) eingesetzt. Die später durchlaufenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei man die Titelverbindung als Feststoff (4,50 g) erhielt, Smp. 227-233ºC unter Zersetzung (aus Ethanol).
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3;S:
Gef.: C 57,86 H 6,00 N 14,75%
Ber.: C 57,73 H 5,92 N 14,96%

BEISPIEL 2

N-{4-[1-Hydroxy-2-(4-[4-pyridinyl]-1-piperazinyl)-ethyl]phenyl}methansulfonamid

Natriumborhydrid (25 mg) wurde bei Rückflußtemperatur zu einer Lösung aus N-{-[2-(4-[4-pyridinyl]-1-piperazinyl)acetyl]phenyl}-methansulfonamid (200 mg, siehe Beispiel 1) in Ethanol (30 ml) gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden lang rückflußerhitzt, und weitere Portionen von je 25 mg Natriumborhydrid wurden nach 1 und 2 Stunden zugesetzt. Danach wurde die Lösung eingedampft und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. 5N Salzsäure wurde solange zugegeben, bis die Lösung gerade sauer war, und daraufhin wurde der pH durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat auf 7-8 eingestellt. Die Lösung wurde mehrmals mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol/H&sub2;O kristallisiert, was die Titelverbindung (118 mg) ergab, Smp. 214-6ºC unter Zersetzung.
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;S:
Gef.: C 57,17 H 6,53 N 14,83%
Ber.: C 57,42 H 6,43 N 14,88%

BEISPIEL 3

N-{-[2-(4-[4-Pyridinyl]-1-piperazinyl)ethyl]phenyl}methansulfonamid

(i) N-[4-(2-{Methylsulfonyloxy}ethyl)phenyl/methansulfonamid

Methansulfonsäurechlorid (50,4 g) wurde bei 0ºC unter Rühren zu einer Lösung von 2-(4-Aminophenyl)ethanol (27,44 g) in trockenem Pyridin (300 ml) zugetropft. Die Lösung wurde bei 0ºC 30 min lang und anschließend bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang gerührt. Dann wurde sie in Wasser gegossen, und der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethylacetat kristallisiert, wobei man die Titelverbindung (39,0 g), Smp. 136-137ºC, erhielt.
Analyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub5;NO&sub5;S&sub2;:
Gef.: C 40,59 H 5,22 N 4,93%
Ber.: C 40,94 H 5,15 N 4,76% (ii) N-{4-[2-(4-[4-Pyridinyl]-1-piperazinyl)ethyl]phenyl}methansulfonamid
Eine Lösung aus 1-(4-Pyridinyl)piperazin (1,63 g), N-[4-(2- Methylsulfonyloxyethyl)phenyl]methansulfonamid (2,93 g) und Triethylamin (1,01 g) in Ethanol (25 ml) wurde 18 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Das entstandene Öl wurde zwischen Dichlormethan und Wasser aufgetrennt (etwas unlösliche Substanz blieb in der wäßrigen Phase). Die wäßrige Phase wurde mit Dichlormethan gewaschen, und die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) - Das Eindampfen des Solvens lieferte ein Öl, das über Silicagel chromatographiert wurde. Eluieren mit Dichlormethan/Methanol (19 : 1) erbrachte als erstes etwas Verunreinigung und dann einen Feststoff, der aus Methanol/Ethylacetat zur Titelverbindung (0,75 g), Smp. 208-210ºC, kristallisiert wurde.
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub2;S:
Gef.: C 60,22 H 6,86 N 15,17%
Ber.: C 59,97 H 6,71 N 15,54%

BEISPIEL 4

1-(4-Pyridinyl)-4-{2-[4-nitrophenyl]-2-hydroxyethyl}piperazin

Eine Lösung aus 1-(4-Pyridinyl)piperazin (0,247 g) und 4-Nitrostyroloxid (0,25 g) in Ethanol (5 ml) wurde 1 Stunde lang zum Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, und die Lösung wurde mit 2N Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wurde mit Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht (pH 8-9), und die Mischung wurde mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem Öl eingedampft, das über Silcagel chromatographiert wurde. Die Elution wurde mit Dichlormethan begonnen, wobei die Polarität nach und nach bis zu CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (9 : 1) gesteigert wurde. Etwas Verunreinigung wurde als erstes eluiert, anschließend reines Produkt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und zur Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,13 g), Smp. 166-167ºC (aus Dichlormethan) eingedampft.
Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;:
Gef.: C 61,96 H 6,23 N 17,08%
Ber.: C 62,18 H 6,14 N 17,06%

BEISPIEL 5

1-(4-Pyridinyl)-4-(4-nitrobenzyl)piperazin

Eine Mischung aus 1-(4-Pyridinyl)-piperazin (1,0 g), 4-Nitrobenzylbromid (1,32 g), Natriumhydrogencarbonat (3,0 g) und Ethanol (15 ml) wurde unter Rühren 5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (97 : 3) als Elutionsmittel chromatographiert. Nachdem eine gewisse Menge an verunreinigtem Material ausgewaschen worden war, wurde das Produkt in Form eines Öls eluiert, welches beim Stehen kristallisierte. Der Feststoff wurde aus Ethylacetat/ Hexan umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung (0,57 g) , Smp. 119-121ºC, erhielt.
Analyse für C&sub1;&sub6;H &sub1;&sub8;N&sub4;O&sub2;:
Gef.: C 64,30 H 6,08 N 18,39%
Ber.: C 64,41 H 6,08 N 18,78%

BEISPIEL 6

1-(4-Pyridinyl)-4-(4-aminobenzyl)piperazin

Eine Mischung aus 1-(4-Pyridinyl)-4-(4-nitrobenzyl)piperazin (0,63 g - siehe Beispiel 5) und 5% Palladium auf Aktivkohle (0,1 g) in Ethanol (20 ml) wurde bei 50ºC und 3 Atmosphären (20,68 kPa) Druck hydriert, bis die Reduktion vollständig war. Der Katalysator wurde abfiltriert, und die Lösung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert, wobei Dichlormethan/Methanol (50 : 1) als Elutionsmittel verwendet wurde. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde aus Methanol/Ethylacetat zur Titelverbindung (0,20 g), Smp. 222-224ºC, kristallisiert.
Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;N&sub4;:
Gef.: C 71,24 H 7,66 N 21,11%
Ber.: C 71,61 H 7,51 N 20,88%

BEISPIEL 7

N-{4-[4-(4-Pyridinyl)-1-Piperazinylmethyl]phenyl}methansulfonamid

Methansulfonsäurechlorid (52 mg) wurde unter Rühren zu einer Mischung von 1-(4-Pyridinyl)-4-(4-aminobenzyl)piperazin (110 mg - siehe Beispiel 6) in trockenem Pyridin (3 ml) gegeben, und es wurde weiterhin 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Das Zusetzen von Natriumhydrogencarbonatlösung ergab einen Feststoff. Die Mischung wurde mehrmals mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol/Ethylacetat kristallisiert und ergab dabei die Titelverbindung (75 mg), Smp. 193-195ºC.
Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2;S:
Gef.: C 58,78 H 6,50 N 15,96%
Ber.: C 58,93 H 6,40 N 16,17%

Beispiel 8

N-Methyl-4-{-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]acetyl}benzolsulfonamid

Versetzen von 1-(4-Pyridinyl)piperazin (0,56 g) mit N-Methyl- 4-(bromacetyl)benzolsulfonamid (1,00 g) (siehe US-Patent 2.726.264) nach dem Verfahren des Beispiels 1 führte zur Titelverbindung in Form des Semihydrats (0,30 g), Smp. 174-176ºC.
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3;S · 1/2 H&sub2;O:
Gef.: C 56,63 H 5,96 N 14,49%
Ber.: C 56,38 H 6,05 N 14,61%

BEISPIEL 9

N-Methyl-4-{1-hydroxy-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl}benzolsulfonamid

Versetzte man das Produkt aus Beispiel 8 (0,40 g) dem
Verfahren des Beispiels 2 folgend mit Natriumborhydrid,
erhielt man die Titelverbindung (0,13 g), Smp. 219-221ºC.
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;S:
Gef.: C 57,15 H 6,46 N 14,54%
Ber.: C 57,42 H 6,43 N 14,88%

BEISPIEL 10

4-[2-{4-(4-Pyridinyl)-1-piperazinyl}acetyl]benzolsulfonamid

Das Versetzen von 1-(4-Pyridinyl)-piperazin (0,59 g) mit 4-(Bromacetyl)benzolsulfonamid (1,00 g) nach dem Verfahren des Beispiels 1 ergab die Titelverbindung (0,40 g), Smp. 210-214ºC.
Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;S:
Gef.: C 56,80 H 5,80 N 15,31%
Ber.: C 56,65 H 5,59 N 15,55%

BEISPIEL 11

4-{1-Hydroxy-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl}benzolsulfonamid

Das Reduzieren des Produktes aus Beispiel 10 (0,13 g) mit Natriumborhydrid, wobei nach dem Verfahren des Beispiels 2 vorgegangen wurde, ergab die Titelverbindung (0,04 g), Smp. 213-214ºC.
Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3;S · 0,25 H&sub2;O:
Gef.: C 55,61 H 6,13 N 15,13%
Ber.: C 55,64 H 6,18 N 15,27%

BEISPIEL 12

4-{2-[4-(4-Pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl}benzolsulfonamid

(i) 4-[2-(4-Acetyl-1-piperazinyl)ethyl]benzolsulfonamid

Eine Mischung aus 4-(2-Chlorethyl)benzolsulfonamid (2,00 g), 1-Acetylpiperazin (1,17 g) , Natriumiodid (1,37 g) und Natriumhydrogencarbonat (0,84 g) in n-Butanol wurde unter Rühren 66 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde etwas gekühlt und filtriert. Man ließ das Filtrat stehen, und der Feststoff, der auskristallisierte, wurde abfiltriert und aus Ethylacetat/Methanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung (1,10 g), Smp. 203-204,5ºC, erhielt.
Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3;S:
Gef.: C 53,86 H 6,80 N 13,29%
Ber.: C 54,00 H 6,80 N 13,50% (ii) 4-[2-(1-Piperazinyl)ethyl]benzolsulfonamid
Eine Lösung des Produktes aus Teil (i) (12,7 g) in 5N Salzsäure (250 ml) wurde 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, und die Lösung wurde durch die Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht (pH 8-9). Die Mischung wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mehrmals mit siedendem Methanol extrahiert. Die Methanolextrakte wurden vereinigt und eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser 15 min lang gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Methanol zur Kristallisation gebracht, wobei man die Titelverbindung (7,85 g), Smp. 239-242ºC, erhielt.
Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub2;S:
Gef.: C 53,25 H 7,20 N 15,40%
Ber.: C 53,50 H 7,11 N 15,40% (iii) 4-{2-[4-(4-Pyridinyl)-1-piperazinyl]-ethyl}benzolsulfonamid
Eine Mischung aus dem Produkt aus Teil (ii) (2,00 g) und Natriumhydrogencarbonat (1,87 g) wurde unter Rühren in Amylalkohol rückflußerhitzt. Man gab 4-Chlorpyridin-Hydrochlorid (1,12 g) hinzu und setzte das Erhitzen und Rühren 18 Stunden lang fort. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert. Das Eluieren mit Dichlormethan, welches 1% Triethylamin enthielt, ergab als erstes eine gewisse Menge an Verunreinigung. Durch graduelles Steigern der Polarität des Elutionsmittels bis zu Dichlormethan/Methanol/Triethylamin (84 : 15 : 1) erhielt man das reine Produkt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und zu einem Feststoff eingedampft, der aus Methanol/Ethylacetat kristallisiert wurde, wobei man die Titelverbindung (0,188 g), Smp. 241-243ºC, erhielt.
Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2;S:
Gef.: C 58,52 H 6,36 N 15,78%
Ber.: C 58,93 H 6,40 N 16,17%

BEISPIEL 13

N-{4-[2-[4-(4-Pyridinyl)-1-piperazinyl]acetyl]phenyl}ethansulfonamid

(i) N-[4-Bromacetylphenyl]ethansulfonamid

Pyridiniumbromid-Perbromid (7,85 g, 90% Reinheit) wurde unter Rühren portionsweise bei 40ºC einer Lösung aus N-(4-Acetylphenyl)ethansulfonamid in Essigsäure (100 ml) zugesetzt, und das Rühren wurde bei dieser Temperatur 2 Stunden lang fortgesetzt. Die Lösung wurde in Wasser gegossen, und der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man die Titelverbindung (6,15 g) in ausreichend reiner Form erhielt, um sie weiter umzusetzen. (ii) N-{4-[2-[4-(4-Pyridinyl)-1-piperazinyl]acetyl]phenyl}ethansulfonamid
Die Reaktion des Produktes aus Teil (i) (5,0 g) mit 1-(4-Pyridinyl)piperazin (2,66 g) nach dem Verfahren des Beispiels 1 führte zur Titelverbindung (2,77 g), Smp. 204-208ºC.
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub5;S · 0,5 H&sub2;O:
Gef.: C 57,67 H 6,21 N 13,99%
Ber.: C 57,41 H 6,34 N 14,10%

BEISPIEL 14

N-{4-[1-Hydroxy-2-(4-[4-pyridinyl]-1-piperazinyl)ethy]- Phenyl}ethansulfonamid

Versetzte man das Produkt aus Beispiel 13 (0,64 g) nach dem Verfahren des Beispiels 2 mit Natriumborhydrid, erhielt man die Titelverbindung (0,21 g) , Smp. 186-188ºC.
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;S · 0,25 H&sub2;O:
Gef.: C 57,80 H 6,75 N 13,82%
Ber.: C 57,77 H 6,76 N 14,19%

BEISPIEL 15

N-{-[2-(4-[4-Pyridinyl]-1-piperazinyl)acetyl]phenyl}acetamid

Das Umsetzen von 1-(4-Pyridinyl)piperazin (10,19 g) mit N-[4-Bromacetylphenyl]acetamid (16,0 g) nach dem Verfahren des Beispiels 1 lieferte die Titelverbindung (10,16 g), Smp. 225-230ºC. (Zers.)
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub2;:
Gef.: C 67,54 H 6,57 N 16,51%
Ber.: C 67,43 H 6,55 N 16,56%

BEISPIEL 16

1-(4-Aminophenyl)-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethanon

Eine Lösung aus dem Produkt des Beispiels 15 (1,14 g) in 5N Salzsäure (114 ml) wurde 1 Stunde lang auf 100ºC erhitzt und dann bei 50ºC auf etwa 15 ml eingedampft. Die abgekühlte Lösung wurde mit Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht (pH 8-9), und man ließ sie stehen, bis die Ausfällung vollständig war. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man die Titelverbindung (0,80 g), Smp. 128-131ºC, erhielt.
Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;N&sub4;O · H&sub2;O:
Gef.: C 64,57 H 6,64 N 17,50%
Ber.: C 64,94 H 7,05 N 17,82%

BEISPIEL 17

1-[2-(4-Aminophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin

Umsetzen des Produktes aus Beispiel 16 (4,00 g) mit Natriumborhydrid nach dem Verfahren des Beispiels 2 ergab die Titelverbindung (1,88 g), Smp. 201-103ºC.
Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub4;O:
Gef.: C 68,62 H 7,45 N 18,89%
Ber.: C 68,43 H 7,43 N 18,78%

BEISPIEL 18

N,N-Dimethyl-N'-{4-[1-hydroxy-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl]phenyl}sulfamid

Dimethylsulfamoylchlorid (0,158 g) wurde unter Rühren zu einer Lösung aus 1-[2-(4-Arninophenyl)-2-hydroxyethyl]-4-(4-pyridinyl)piperazin (dem Produkt des Beispiels 17) (0,30 g) in Pyridin (5 ml) zugetropft, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 72 Stunden lang gerührt. Man ließ das Solvens abdampfen und rührte den Rückstand mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat, und daraufhin wurde die Mischung mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem Öl eingedampft, das über Silicagel chromatographiert wurde. Das Eluieren mit Dichlormethan/Triethylamin (99 : 1) lieferte eine gewisse Menge unreine Substanz, und weiteres Eluieren mit Dichlormethan/Methanol/Triethylamin (94 : 5 : 1) ergab die Titelverbindung (0,09 g), Smp. ca. 205ºC (Zers.)
Analyse für C&sub1;&sub9;H &sub2;&sub7;N&sub5;O&sub3;S · 0,5 H&sub2;O:
Gef.: C 54,68 H 6,65 N 16,65%
Ber.: C 55,00 H 6,81 N 16,90%

BEISPIEL 19

N-{4-[2-(4-[3-Pyridinyl]-1-piperazinyl)acetyl]phenyl}methansulfonamid

(i) 1-(3-Pyridinyl)piperazin

Eine Mischung aus 3-Brompyridin (10,0 g), Piperazin (11,0 g) und Natriumcarbonat (10,0 g) in Amylalkohol (30 ml) wurde 14 Tage unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert, und der Rückstand wurde mit Ethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlaugen wurden eingedampft, und der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert. Das Eluieren mit Chloroform/Methanol/konzentriertem wäßrigem Ammoniak (80 : 20 : 1) lieferte zuerst eine gewisse Menge verunreinigte Substanz und anschließend das Produkt in Form eines Öles (2,20 g). (ii) N-{4-[2-[4-(3-Pyridinyl)-1-piperazinyl]acetyl]phenyl}methansulfonamid
Das Umsetzen von 1-(3-Pyridinyl)piperazin (0,65 g) mit N-[4-(Bromacetyl)phenyl]methansulfonamid (1,17 g) nach dem Verfahren des Beispiels 1 erbrachte die Titelverbindung (0,90 g), Smp. 197-198ºC.
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;N&sub4;O&sub3;S:
Gef.: C 57,76 H 5,90 N 14,82%
Ber.: C 57,73 H 5,92 N 14,96%

BEISPIEL 20

N-{4-[1-Hydroxy-2-(4-[3-pyridinyl]-1-piperazinyl)ethyl]- Phenyl}methansulfonamid

Umsetzen des Produktes aus Beispiel 19 (0,37 g) mit Natriumborhydrid, wobei nach dem Verfahren des Beispiels 2 vorgegangen wurde, ergab die Titelverbindung (0,19 g), Smp. 194-195ºC.
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;S:
Gef.: C 37,57 H 6,53 N 14,79%
Ber.: C 57,43 H 6,43 N 14,88%

BEISPIEL 21

N-{4-[2-(4-[1-Methyl-2-imidazolyl]-1-piperazinyl)acetyl]phenyl}methansulfonamid

(i) N-Methyl-[4-formyl-1-piperazinyl]Jcarbothioamid

Eine Lösung aus Methylisocyanat (7,30 g) in Dichlormethan (40 ml) wurde innerhalb von 15 min zu einer Lösung aus 1-Formylpiperazin (11,4 g) in Dichlormethan (120 ml) zugetropft. Man ließ die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang stehen und anschließend in Eis kühlen. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Dichlormethan, das eine Spur Methanol enthielt, zur Kristallisation gebracht, wobei man die Titelverbindung (14,6 g) , Smp. 164-165ºC, erhielt. (ii) 1-(1-Methyl-2-imidazolyl)piperazin
Zu einer Lösung aus N-Methyl-[4-formyl-1-piperazinygcarbothioamid (5,60 g) in Methanol (80 ml) gab man eine Lösung aus Iodmethan (4,68 g) in Methanol (20 ml) zu. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Pyridin gelöst und Aminoacetaldehyd-Diethylacetal (4,40 g) zugesetzt. Die Lösung wurde 6 Stunden tang auf 100ºC erhitzt und anschließend eingedampft.
2N Salzsäure (50 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde 1 1/2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in einem kleinen Volumen Wasser gelöst, und die Lösung wurde über eine Ionenaustauschersäule mit Amberlite "IRA 400" (Handelsname) in der OH&supmin;-Form gegeben, wobei als Elutionsmittel Wasser verwendet wurde. Die Lösung wurde aufgefangen und eingedampft, wobei man einen Feststoff erhielt, der über Silicagel chromatographiert wurde. Eluieren mit Ethylacetat/Methanol (4 : 1) ergab die Titelverbindung (3,40 g), Smp. 73-74ºC.
Das Hydrochlorid-Salz hatte einen Smp. von 237-238ºC.
Analyse für C&sub8;H&sub1;&sub4;N&sub4; · HCl:
Gef.: C 47,24 H 7,35 N 27,53%
Ber.: C 47,40 H 7,46 N 27,64% (iii) N-{4-[2-(4-[1-Methyl-2-imidazolyl]-1-piperazinyl)acetyl]phenyl}methansulfonamid
Das Umsetzen von 1-(1-Methyl-2-imidazolyl)piperazin (0,37 g) mit N-[4-Bromacetylphenyl]methansulfonamid (0,64 g) nach dem Verfahren des Beispiels 1 erbrachte die Titelverbindung (0,36 g), Smp. 196-197ºC.
Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;N&sub5;O&sub3;S:
Gef.: C 53,90 H 6,24 N 18,58%
Ber.: C 54,09 H 6,14 N 18,56%

BEISPIEL 22

N-{4-[1-Hydroxy-2-(4-[1-methyl-2-imidazolyl]-1-piperazinyl)ethyl]phenyl}methansulfonamid

Behandeln des Produktes aus Beispiel 21 (0,15 g) mit Natriumborhydrid nach dem Verfahren des Beispiels 2 führte zur Titelverbindung (0,115 g), Smp. 191-192ºC.
Analyse für C&sub1;&sub7;H &sub2;&sub5;N&sub5;O&sub3;S:
Gef.: C 53,70 H 6,61 N 18,16%
Ber.: C 53,80 H 6,64 N 18,46%

BEISPIEL 23

N-f{4-[2-(4-[2-Methyl-4-pyridinyl)-1-piperazinyl)acetyl]phenyl}methansulfonamid

(i) 1-(2-Methyl-4-pyridinyl)piperazin

Eine Mischung aus 4-Chlor-2-methylpyridin-Nitrat (5,00 g), Piperazin (9,00 g) und Natriumhydrogencarbonat (6,60 g) in Amylalkohol (60 ml) wurde 48 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt und mit einem kleinen Volumen Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (4 · 25 ml) gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit Ethylacetat gewaschen, und die vereinigten Ethylacetat- und Amylalkohol-Phasen wurden eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan zur Kristallisation gebracht, wobei man das Titelprodukt (2,80 g), Smp. 93-94ºC, erhielt. (ii) N-{4-[2-(4-[2-Methyl-4-pyridinyl]-1-piperazinyl)acetyl]phenyl}methansulfonamid
Das Umsetzen von 1-[4-(2-Methylpyridinyl)]piperazin (0,71 g) mit N-[4-Bromacetylphenyl]methansulfonamid (1,17 g) nach dem Verfahren des Beispiels 1 lieferte die Titelverbindung (0,60 g), Smp. 201-203ºC.
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;S:
Gef.: C 58,66 H 6,25 N 14,76%
Ber.: C 58,74 H 6,23 N 14,42%

BEISPIEL 24

N-{4-[1-Hydroxy-2-(4-[2-methyl-4-pyridinyl]-1-piperazinyl)ethyl]phenyl}methansulfonamid

Versetzen des Produktes aus Beispiel 23 (0,31 g) mit Natriumborhydrid, wobei nach dem Verfahren des Beispiels 2 vorgegangen wurde, lieferte die Titelverbindung (0,275 g) Smp. 219-220ºC.
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;S:
Gef.: C 58,08 H 7,09 N 13,98%
Ber.: C 58,44 H 6,71 N 14,35%

BEISPIEL 25

N-{4-[2-(4-[3-Methyl-4-pyridinyil]-1-piperazinyl)acetyl]phenyl}methansulfonamid

(i) 1-(3-Methyl-4-pyridinyl)piperazin

Eine Mischung aus 4-Chlor-3-methylpyridin-Hydrochlorid (5,80 g), Piperazin (12,64 g) und Natriumhydrogencarbonat (8,24 g) in n-Butanol (100 ml) wurde 136 Stunden lang rückflußerhitzt und daraufhin abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, und der Rückstand wurde unter Vakuum auf 100ºC erhitzt, um überschüssiges Piperazin zu entfernen. Dann wurde der Rückstand gekühlt, wobei die Titelverbindung als wachsartiger Feststoff (1,02 g) anfiel.
Das Oxalat-Salz besaß einen Schmelzpunkt von 227-228ºC.
Analyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub5;N&sub3; · C&sub2;H&sub2;O&sub4; · 0,25 H&sub2;O:
Gef.: C 53,37 H 6,42 N 15,30%
Ber.: C 53,03 H 6,49 N 15,46% (ii) N-{4-[2-(4-[3-Methyl-4-pyridinyl]-1-piperazinyl)acetyl]phenyl}methansulfonamid
Das Umsetzen des Produktes aus Teil (i) (0,50 g) mit N-[4-Bromacetylphenyl]methansulfonamid (1,10 g), wobei das Verfahren aus Beispiel 1 angewendet wurde, lieferte die Titelverbindung (0,65 g), Smp. 201-205ºC.
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;S:
Gef.: C 58,40 H 6,27 N 14,15%
Ber.: C 58,74 H 6,23 N 14,42%

BEISPIEL 26

N-{4-[1-Hydroxy-2-(4-[3-methyl-4-pyridinyl]-1-piperazinyl)ethyl]phenyl}methansulfonamid

Setzte man das Produkt aus Beispiel 25 (0,28 g) mit Natriumborhydrid nach dem Verfahren des Beispiels 2 um, erhielt man die Titelverbindung (0,125 g) , Smp. 193-196ºC.
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;S:
Gef.: C 58,15 H 6,67 N 14,36%
Ber.: C 58,44 H 6,71 N 14,35%

BEISPIEL 27

N-{4-[1-Hydroxy-2-(4-[4-amino-2-pyridinyl]-1-piperazinyl)ethyl]phenyl}methansulfonamid

(i) 1-[4-Nitro-2-pyridinyl]piperazin und 1-[2-Chlor- 4-pyridinyl]piperazin

Eine Lösung von 2-Chlor-4-nitropyridin (4,89 g) und Piperazin (7,90 g) in Pyridin (90 ml) wurde 5 Stunden lang rückflußerhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, und die Lösung wurde mit Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht (pH 8-9) und dann kontinuierlich mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem Öl eingedampft, das über Silicagel chromatographiert wurde. Eluieren mit Dichlormethan/Methanol/konzentriertem wäßrigem Ammoniak (98 : 2 : 1) erbrachte als erstes einen Feststoff, der aus Ethylacetat/Hexan zur Kristallisation gebracht wurde, wobei man 1-[4-Nitro-2-pyridinyl]piperazin (1,21 g), Smp. 92-93ºC, erhielt.
Analyse für C&sub9;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub2;:
Gef.: C 51,63 H 5,89 N 26,82%
Ber.: C 51,91 H 5,81 N 26,91%
Weiteres Eluieren der Säule ergab einen Feststoff, der aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert wurde, wobei man 1-[2-Chlor- 4-pyridinylJpiperazin (0,30 g), Smp. 119-120ºC, erhielt.
Analyse für C&sub9;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;:
Gef.: C 54,38 H 6,04 N 21,06%
Ber.: C 54,68 H 6,12 N 21,26% (ii) N-{4-[2-(4-[4-Nitro-2-pyridinyl]-1-piperazinyl)acetyl]phenyl}methansulfonamid
Umsetzen von 1-[4-Nitro-2-pyridinyl]piperazin mit N-[4-Bromacetylphenyl]methansulfonamid nach dem Verfahren des Beispiels 1 lieferte die Titelverbindung, die direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. (iii) N-{4-[2-(4-[4-Amino-2-pyridinyl]-1-piperazinyl)acetyl]phenyl}methansulfonamid
Eine Mischung aus dem Produkt des Teils (ii) (0,70 g) und 5% Palladium/Aktivkohle (0,07 g) in Ethanol wurde bei 20ºC und 3,5 Atmosphären hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde zu einem Feststoff eingedampft, der über Silicagel chromatographiert wurde. Das Eluieren mit Dichlormethan/Methanol (98 : 2) ergab die Titelverbindung in Form eines Feststoffs, der in der nächsten Stufe direkt eingesetzt wurde. (iv) N-{4-[1-Hydroxy-2-(4-[4-amino-2-pyridinyl]-1- piperazinyl)ethyl]phenyl}methansulfonamid
Das Behandeln des Produktes aus Teil (iii) (0,10 g) mit Natriumborhydrid, wobei nach dem Verfahren des Beispiels 2 vorgegangen wurde, lieferte die Titelverbindung (0,06 g), Smp. 223-226ºC.
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub3;S:
Gef.: C 54,98 H 6,52 N 17,49%
Ber.: C 55,22 H 6,44 N 17,89%

BEISPIEL 28

N-{4-[1-Hydroxy-2-(4-[4-amino-3-pyridinyl]-1-piperazinyl)ethyl]phenyl}methansulfonamid

(i) 4-Nitro-3-(1-piperazinyl)pyridin-N-oxid

Eine Mischung aus 3-Chlor-4-nitropyridin-N-oxid (3,00 g), Piperazin (6,00 g) und Kaliumcarbonat (3,00 g) in n-Butanol (50 ml) wurde unter Rühren 2 Stunden lang rückflußerhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und 10%iger Natriumcarbonat-Lösung aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mehrmals mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Titelverbindung (3,00 g) eingedampft, die für weiteres Umsetzen rein genug war. Eine aus Ethanol/Ethylacetat kristallisierte Probe hatte einen Schmelzpunkt von 167-169ºC.
Analyse für C&sub9;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub3;:
Gef.: C 48,36 H 5,51 N 24,77%
Ber.: C 48,21 H 5,40 N 24,99% (ii) N-{4-[2-[(4-[4-Nitro-1-oxido-3-pyridinyl]-1-piperazinyl)acetyl]phenyl}methansulfonamid
Versetzen des Produktes aus Teil (i) (1,50 g) mit N-[4-Bromacetylphenyl]methansulfonamid (2,40 g), wobei das Verfahren aus Beispiel 1 angewendet wurde, ergab die Titelverbindung (1,40 g), Smp. 202ºC (Zers.)
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub6;S:
Gef.: C 49,26 H 4,47 N 15,83%
Ber.: C 49,64 H 4,86 N 16,08% (iii) N-{4-[2-(4-[4-Amino-3-pyridinyl]-1-piperazinyl)acetyl]phenyl}methansulfonamid
Eine Suspension des Produktes aus Teil (ii) (1,20 g) und Raney-Nickel (0,12 g) in Methanol (180 ml) und Essigsäure (20 ml) wurde bei 2 Atmosphären und 20ºC hydriert. Als kein weiterer Wasserstoff mehr auf genommen wurde, wurde der Katalysator abfiltriert, und das Filtrat wurde zum Rohprodukt eingeengt, das direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. (iv) N-{4-[1-Hydroxy-2-(4-[4-amino-3-Pyridinyl]-1-piperazinyl)ethyl]phenyl}methansulfonamid
Das Produkt aus Teil (iii) (0,70 g) wurde dem Verfahren des Beispiels 2 folgend mit Natriumborhydrid umgesetzt, was die Titelverbindung (0,40 g), Smp. 245-247ºC, ergab.
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub3;S:
Gef.: C 55,52 H 6,41 N 17,95%
Ber.: C 55,22 H 6,44 N 17,89%

BEISPIEL 29

N-{4-[1-Hydroxy-2-(4-[2-amino-4-pyridinyl]-1-piperazinyl)ethyl]phenyl}methansulfonamid

(i) 4-[4-Phenylmethyl-1-piperazinyl]-pyridin-2-carbonsäurehydrazid

Eine Mischung aus 4-Chlorpyridin-2-carbonsäurehydrazid (1,71 g), 1-Phenylmethylpiperazin (1,76 g) und Natriumhydrogencarbonat (1,0 g) in n-Butanol (10 ml) wurde unter Rühren 24 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser ausgerührt, und der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Ethanol zur Kristallisation gebracht, was die Titelverbindung, (1,30 g), Smp. 140-142ºC, ergab. (ii) N-{4-[4-Phenylmethyl-1-piperazinyl]-2-pyridinyl}carbamidsäureethylester
Eine Lösung aus Natriumnitrit (2,63 g) in Wasser (18 ml) wurde bei 0ºC tropfenweise über 15 min hinweg unter Rühren zu einer Lösung aus dem Produkt des Teils (i) (10,77 g) in 2N Salzsäure (100 ml) zugetropft. Die Lösung wurde bei 0ºC 1 Stunde lang gerührt und anschließend mit Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht (auf pH 8-9). Die entstandene Suspension wurde mehrmals mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum bei Raumtemperatur eingedampft. Der gummiartige Rückstand wurde in Ethanol (120 ml) aufgelöst, und die Lösung wurde 2 Stunden lang rückflußerhitzt und anschließend auf etwa 50 ml eingeengt. Man ließ die Mischung stehen, filtrierte den Feststoff ab und trocknete ihn, wobei man die Titelverbindung (5,96 g), Smp. 156-157ºC, erhielt.
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub2;:
Gef.: C 66,89 H 7,25 N 16,31%
Ber.: C 67,06 H 7,06 N 16,47% (iii) N-{4-(1-Piperazinyl)-2-pyridinyl}carbamidsäureethylester
Unter Rühren wurde 10%iges Palladium/Aktivkohle (5,0 g) portionsweise über 30 min hinweg zu einer Lösung des Produkts aus Teil (ii) (5,82 g) in einer 4,4%igen Lösung von Ameisensäure in Methanol (240 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang kräftig gerührt und dann filtriert. Der Katalysator wurde mit Methanol ausgekocht und abfiltriert, und die vereinigten Filtrate wurden zur Titelverbindung (3,24 g), Smp. 156-157ºC, eingedampft.
Analyse für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub2;.
Gef.: C 57,34 H 7,47 N 22,54%
Ber.: C 57,60 H 7,20 N 22,40%

(iv) N-{4-[2-(4-[2-Ethoxycarbonylamino-4-pyridinyl]-1- piperazinyl)acetyl]phenyl}methansulfonamid

Versetzen des Produktes aus Teil (iii) (4,10 g) mit N-(4-Bromacetylphenyl)methansulfonamid (4,85 g), wobei dem Verfahren des Beispiels 1 gefolgt wurde, lieferte die Titelverbindung (5,08 g), Smp. 215-6ºC (unter Zersetzung) (aus Chloroform/Methanol, 4 : 1) (v) N-{4-[1-Hydroxy-2-(4-[2-ethoxycarbonylamino-4-pyridinyl]-1-piperazinyl)ethyl]phenyl}methansulfonamid
Versetzen des Produkts aus Teil (iv) (4,95 g) mit Natriumborhydrid nach dem Verfahren des Beispiels 2 führte zur Titelverbindung (4,51 g), Smp. 210-215ºC (unter Zersetzung) (aus Ethanol), die direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. (vi) N-{4-[1-Hydroxy-2-(4-[2-amino-4-pyridinyl]-1-piperazinyl)ethyl]phenyl}methansulfonamid
Eine Mischung aus dem Produkt des oben beschriebenen Teils (v) (30 mg), 40%igem wäßrigem Natriumhydroxid (3 ml) und Ethanol (0,3 ml) wurde 1 Stunde lang rückflußerhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit 2N Salzsäure knapp angesäuert, und dann mit Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht (auf pH 8-9). Die Mischung wurde mehrmals mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zur Titelverbindung (13 mg) eingedampft, Smp. 226-227ºC (aus Ethanol).
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub3;S · 0,5 H&sub2;O:
Gef.: C 54,18 H 6,57 N 17,05%
Ber.: C 54,00 H 6,50 N 17,50%

BEISPIEL 30

N-{4-[3-(4-[4-Pyridinyl]-1-piperazinyl)propionyl]phenyl}methansulfonamid

Eine Lösung aus 1-(4-Pyridinyl)piperazin (0,82 g) in Ethanol (40 ml) wurde mit konzentrierter Salzsäure knapp angesäuert, N-(4-Acetylphenyl)methansulfonamid (1,07 g) und Paraformaldehyd (0,18 g) wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 44 Stunden lang rückflußerhitzt. Weitere Portionen Paraformaldehyd wurden nach 4 Stunden (0,18 g) und nach 24 Stunden (0,36 g) hinzugefügt. Man dampfte das Solvens ab und setzte Wasser (20 ml) zu. Die Lösung wurde mit festem Natriumhydrogencarbonat (pH 8-9) basisch gemacht und 18 Stunden lang kontinuierlich mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft, und der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert. Die Säule wurde mit Dichlormethan, das 1% Methanol enthielt, eluiert, und man ließ den Anteil des Methanols nach und nach auf 5% steigen. Zuerst wurde unreine Substanz eluiert, danach das reine Produkt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung in Form eines Feststoffs (0,40 g), Smp. 218-220ºC (aus Methanol), anfiel.
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;S:
Gef.: C 58,45 H 6,26 N 14,15%
Ber.: C 58,74 H 6,23 N 14,42%

BEISPIEL 31

N-{4-[1-Hydroxy-3-(4-[4-pyridinyl]-1-piperazinyl)propyl]phenyl}methansulfonamid

Das Reduzieren des Produktes aus Beispiel 30 (0,155 g) mit Natriumborhydrid nach dem Verfahren aus Beispiel 2 führte zur Titelverbindung (0,09 g), Smp. 195-196ºC.
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;S:
Gef.: C 58,15 H 6,80 N 14,09%
Ber.: C 58,44 H 6,71 N 14,35%

BEISPIEL 32

N-(4-{1-Hydroxy-2-[4-(4-pyridinyl)piperazinyl]ethyl}phenyl)methansulfonamid

(i) N-{4-[(4-Acetyl-1-piperazinyl)acetyl]phenyl}methansulfonamid

Eine Lösung aus N-Acetylpiperazin (100 g) in vergälltem technischem Alkohol (TVA) (228 ml), der Triethylamin (82,7 g) enthielt, wurde über einen Zeitraum von 20 min hinweg zu einer Suspension aus N-[4-Bromacetylphenyl]methansulfonamid (228 g) in TVA (556 ml) gegeben, wobei man eine klare Lösung erhielt.
Die durch den exothermen Verlauf auf 45ºC gestiegene Temperatur wurde für 1/2 Stunde beibehalten, und in dieser Zeit begann das Produkt auszufallen. Nachdem die Reaktionsmischung 1 Stunde lang bei -5ºC gehalten wurde, wurde das Produkt abfiltriert, mit Wasser (2 · 1 l) gewaschen und bei 70º C im Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung (230,9 g), Smp. 156-158ºC, ergab.
Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub4;S:
Gef.: C 52,92 H 6,26 N 12,26%
Ber.: C 53,03 H 6,19 N 12,37% (ii) N-(4-{1-Hydroxy-2-[4-(4-pyridinyl)-1-piperazinyl]ethyl}phenyl)methansulfonamid
Eine Suspension aus N-{4-[(4-Acetyl-1-piperazinyl)acetyl]phenyl}methansulfonamid (225 g) in Wasser (675 ml) wurde unter Rühren auf 95-100ºC erhitzt, und hierzu gab man innerhalb von 1/2 Stunde eine Lösung aus Natriumborhydrid (76,6 g) in Wasser (225 ml), das 40%ige Natronlauge (4 ml) enthielt. Kurz nach der Zugabe der Natriumborhydrid-Lösung wurde konzentrierte Salzsäure (400 ml) zugesetzt, und die gesamte Mischung wurde 1 Stunde lang rückflußgekocht, um die N-Acetylgruppe zu entfernen. Darauf wurde die Reaktionsmischung auf 50ºC gekühlt, wobei sich eine Suspension des Hydrochlorid- Salzes bildete. Die unter Kühlen erfolgte Zugabe von 40%iger Natronlauge (300 ml) lieferte eine Lösung der freien Base. Diese wurde filtriert, um etwas unlösliche, anorganische Salze zu entfernen, und die wäßrige Lösung wurde mit Isoamylalkohol (750 ml) unter Dean-Stark-Bedingungen destilliert, um Wasser zu entfernen. Auf diese Weise blieb eine Suspension aus N-{4-[1-Hydroxy-2-(1-piperazinyl)ethyl]phenyl}methansulfonamid in Isoamylalkohol zurück.
Zu dieser Suspension gab man eine Lösung aus 4-Chlorpyridin in Isoamylalkohol, hergestellt aus 4-Chlorpyridin-Hydrochlorid (99,5 g), durch Basischmachen mit 40%iger Natronlauge und Extraktion mit Amylalkohol (3 · 100 ml). Nach Zugabe von Triethylamin (132 g) wurde die gesamte Mischung unter Stickstoff bei 115-120ºC 24 Stunden lang rückflußgekocht. Isoamylalkohol wurde durch Dampfdestillation entfernt, und TVA (250 ml) und 40%ige Natronlauge wurden zugesetzt, um den pH auf 13 anzuheben, was eine braune Losung ergab. Verringern des pH-Wertes mit konzentrierter Salzsaure auf 8,5 und Granulieren lieferten 215 g der Titelverbindung.
Zum Reinigen wurde diese in TVA 1 Stunde lang unter Rückfluß digeriert, die Suspension wurde abgekühlt und das Produkt abfiltriert (183,8 g). Die gereinigten Produkte besaßen identische Infrarot- und Kernresonanzspektren mit dem Produkt des Beispiels 2.

Claims

1. Verbindung mit der Formel

oder ein- pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin "Het" ausgewählt ist unter

(a) einer 3- oder 4-Pyridinylgruppe, die fakultativ durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, welche unabhängig voneinander unter C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Amino ausgewählt sind,

(b) einer durch eine Aminogruppe substituierten 2-Pyridinylgruppe,

(c) einer 2-Imidazolylgruppe, die fakultativ durch ein oder zwei C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen substituiert ist, und

(d) einer durch eine Nitrogruppe substituierten 2-, 3- oder 4-Pyridinylgruppe oder einem N-Oxid davon oder einer durch eine Gruppe mit der Formel -NHCOO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) substituierten 2-, 3- oder 4-Pyridinylgruppe, R ausgewählt ist unter

(a) -NHSO 2 R³, worin R³ C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl oder -NR¹R² ist, worin R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander H oder

C&sub1;-C&sub4;-Alkyl sind,

(b) worin R¹ und R² wie oben definiert sind,

(c) Nitro,

(d) Amino und

(e) Acetamido, und X eine Gruppe mit der Formel -(CH&sub2;)m-, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, -CO(CH&sub2;)n- oder -CH(OH)(CH&sub2;)n ist, worin n 1, 2 oder 3 ist,

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin "Het" ausgewählt ist aus

(a) einer fakultativ durch eine Amino- oder Methylgruppe substituierten 3- oder 4-Pyridinylgruppe,

(b) einer durch eine Aminogruppe substituierten 2-Pyridinylgruppe,

(c) einer durch eine Methylgruppe substituierten 2-Imidazolylgruppe und

(d) einer durch eine Nitrogruppe substituierten 2-, 3- oder 4-Pyridinylgruppe oder einem N-Oxid davon oder einer durch eine Gruppe der Formel -NHCOO(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl) substituierten 2-, 3- oder 4-Pyridinylgruppe.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin "Het" 3-Pyridinyl-, 4-Amino-3-pyridinyl, 4-Nitro-1-oxido-3-pyridinyl, 4-Pyridinyl, ²-Methyl-4-pyridinyl, 3-Methyl-4-pyridinyl, 2-Amino-4- pyridinyl, 2-Ethoxycarbonylamino-4-pyridinyl, 4-Nitro-2- pyridinyl, 4-Amino-2-pyridinyl oder 1-Methylimidazol-2-yl ist.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin "Het" 4-Pyridinyl, 2- Amino-4-pyridinyl oder 4-Amino-2-pyridinyl ist.

5. Verbindung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin R ausgewählt ist aus

(a) -NHSO&sub2;R³, worin R³ C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder -N(C&sub1;-C&sub4;-Alkyl)&sub2; ist,

(b) -SO&sub2;NHR¹, worin R¹ H oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl ist,

(c) Nitro,

(d) Amino und

(e) Acetamido.

6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R -NHSO&sub2;CH&sub3;, -NHSO&sub2;C&sub2;H&sub5;, -NHSO&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;, -SO&sub2;NH&sub2;, -SO&sub2;NHCH&sub3;, -NO&sub2;, -NH&sub2; oder -NHCOCH&sub3; ist.

7. Verbindung nach Anspruch 6, worin R -NHSO&sub2;CH&sub3;, -SO&sub2;NH&sub2; oder -SO&sub2;NHCH&sub3; ist.

8. Verbindung nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, worin X -CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;-, -COCH&sub2;-, -CO(CH&sub2;)&sub2;-, -CH(OH)CH&sub2;- oder -CH(OH)(CH&sub2;)&sub2;- ist.

9. Verbindung nach Anspruch 8, worin X -COCH&sub2;- oder -CH(OH)CH&sub2;- ist.

10. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

11. Verbindung mit der Formel (I) oder ein Salz davon gemäß Anspruch 1, worin

"Het" eine 3- oder 4-Pyridinylgruppe ist, die fakultativ durch 1 oder 2 Substituenten, jeweils unabhängig ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Amino, substituiert ist;

R ausgewählt ist aus

(a) -NHSO&sub2;R³, worin R³ C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, oder -NR¹R² ist, worin R¹ und R² jeweils unabhängig H oder C&sub1;-C&sub4;- Alkyl bedeuten,

(b) -SO&sub2;NR¹R², worin R¹ und R² wie oben definiert sind,

(c) Nitro und

(d) Amino;

und X eine Gruppe mit der Formel (CH&sub2;)m-, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, -CO(CH&sub2;)n oder -CH(OH)CH&sub2;)n ist, worin n 1, 2 oder 3 ist.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung mit der Formel (I) nach irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, mit der Maßgabe, daß "Het" nicht wie in Teil (d) von Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen solchen Träger umfaßt.

13. Verbindung mit der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11, mit der Maßgabe, daß "Het" nicht wie in Teil (d) von Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als Medikament.

14. Verwendung einer Verbindung mit der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 11, mit der Maßgabe, daß "Het" nicht wie in Teil (d) von Anspruch 1 definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon für die Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung als antiarrhythmisch wirksames Mittel.

15. Verbindung mit der Formel

worin R und X wie in Anspruch 1 definiert sind und Y H oder eine Aminoschutzgruppe ist.

16. Verbindung nach Anspruch 15, worin die Aminoschutzgruppe Acetyl, Formyl oder Benzyl ist.