JPH0670015B2 - 抗不整脈剤 - Google Patents

抗不整脈剤

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JPH0670015B2
JPH0670015B2 JP62026203A JP2620387A JPH0670015B2 JP H0670015 B2 JPH0670015 B2 JP H0670015B2 JP 62026203 A JP62026203 A JP 62026203A JP 2620387 A JP2620387 A JP 2620387A JP H0670015 B2 JPH0670015 B2 JP H0670015B2
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alkyl
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    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） こき発明は、抗不整脈剤である特定のピペラジニル−ピ
ペラジン類およびピペラジニル−イミダゾール類および
そのための中間体に関する。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明の化合物は心筋および伝導組織における活動電位
の期間を延長し、それによつて早発刺激に対する不応性
を増す。従つてこれらは、ヴオーガン・ウイリアムズ
（Vaughan Williams）の分類法〔アンチ−アリスミツク
・アクシヨン（Anti−Arrhythmic Action），イー・エ
ム・ヴオーガン・ウイリアムズ（E.M.Vaughan William
s），アカデミツク・プレス（Academic Press）,1980〕
に従えばIII級（Class III）の抗不整脈剤である。これ
らは、試験管内および生体内の両方で、心房、心室およ
び通道組織において有効であり、そのため、心房性およ
び心室性細動を含む多種の心室性および上室性不整脈の
予防および治療に有用である。これらは、心悸動が伝導
される速度を変えないので、現在使われている医薬（ほ
とんど１級）よりも、不整脈を早め、あるいは悪化させ
る傾向が小さく、しかも神経病的副作用を起こすことも
少ない。本化合物のあるものは、また、多少の正の変力
作用をも有し、このため、減じられた心臓ポンプ機能を
有する患者に特に有益である。
（問題点を解決するための手段） 従つて、本発明は式： （式中、“Het"は、（ａ）場合により、各々別個にC1-C
4アルキル基およびアミノ基から選択される１または２
個の置換基により置換されている、３または４−ピリジ
ニル基，（ｂ）アミノ基により置換されている２−ピリ
ジニル基，（ｃ）場合により、１または２個のC1-C4ア
ルキル基により置換されている２−イミダゾリル基およ
び（ｄ）ニトロ基により置換されている２−,3−または
４−ピリジニル基，またはそのＮ−オキシド，または式
−NHCOO（C1-C4アルキル）の基により置換されている２
−,3−または４−ピリジニル基，から選択され； Ｒは、（ａ）-NHSO2R3{R3はC1-C4アルキル基，C3-C7シ
クロアルキル基または-NR1R2(R1およびR2は各々別個に
ＨまたはC1-C4アルキル基である）である｝，（ｂ）-SO
2NR1R2(R1およびR2は上に定義した通りである），
（ｃ）ニトロ基，（ｄ）アミノ基および（ｅ）アセタミ
ド基，から選択され； そしてＸは、式-(CH2)m-（ｍは１から４までの整数であ
る），-CO(CH2)n-または-CH(OH)(CH2)n-（ｎは1,2また
は３である）の基である〕 のピペラジン誘導体、およびそれらの薬学的に受容でき
る塩を提供する。
Ｒがニトロ基，アミノ基またはアセタミド基である式
（Ｉ）の化合物は、抗不整脈剤である上に、合成中間体
である。
“Het"が上記小区分（ｄ）に定義した通りである式
（Ｉ）の化合物は、合成中間体としてのみ有用である。
式（Ｉ）の化合物の一好適群は、 式中、“Het"が、場合により、各々別個にC1-C4アルキ
ル基およびアミノ基から選択される１または２個の置換
基によつて置換されている３−または４−ピリジニル基
であり； Ｒが、（ａ）-NHSO2R3{R3はC1-C4アルキル基，C3-C7シ
クロアルキル基，または-NR1R2(R1およびR2は各々別個
にＨまたはC1-C4アルキル基である）である｝，（ｂ）-
SO2NR1R2(R1およびR2は上に定義した通りである），
（ｃ）ニトロ基および（ｄ）アミノ基，から選択され； そして、Ｘが、式-(CH2)m-（ｍは１から４までの整数で
ある）；-CO(CH2)n-または-CH(OH)(CH2)n-（ｎは1,2ま
たは３である）の基である； ものである。
別の観点では、“Het"は好ましくは、（ａ）場合により
アミノ基またはメチル基によつて置換されている３−ま
たは４−ピリジニル基，（ｂ）アミノ基によつて置換さ
れている２−ピリジニル基，（ｃ）メチル基によつて置
換されている２−イミダゾリル基，（ｄ）ニトロ基によ
つて置換されている２−,3−または４−ピリジニル基，
またはそのＮ−オキシド，または式−NHCOO（C1-C4アル
キル）〔好ましくは-NHCOOC2H5〕の基によつて置換され
ている２−,3−または４−ピリジニル基，から選択され
る。
Ｒは好ましくは、（ａ）-NHSO2R3(R3はC1-C4アルキル基
または−Ｎ（C1-C4アルキル）2である），（ｂ）-SO2NH
R1(R1はＨまたはC1-C4アルキル基である），（ｃ）ニト
ロ基、（ｄ）アミノ基および（ｅ）アセタミド基，から
選択される。
Ｘは好ましくは、-CH2-,-(CH2)2-,-COCH2-,-CO(CH2)2-,
-CH(OH)CH2-または-CH(OH)(CH2)2-，である。
Ｒの特定例は、-NHSO2CH3,-NHSO2C2H5,-NHSO2N(CH3)2,-
SO2NH2-,-SO2NHCH3,-NO2,-NH2および-NHCOCH3である。
“Het"の特定例は、３−ピリジニル基,4−アミノ−３−
ピリジニル基,4−ニトロ−１−オキシド−３−ピリジニ
ル基,4−ピリジニル基,2−メチル−４−ピリジニル基,3
−メチル−４−ピリジニル基,2−アミノ−４−ピリジニ
ル基,2−エトキシカルボニルアミノ−４−ピリジニル
基,4−ニトロ−２−ピリジニル基,4−アミノ−２−ピリ
ジニル基および１−メチル−イミダゾール−２−イル基
である。
“Het"は好ましくは、４−ピリジニル基,2−アミノ−４
−ピリジニル基または４−アミノ−２−ピリジニル基で
ある。Ｘは好ましくは、-COCH2-または-CH(OH)CH2-であ
る。Ｒは好ましくは、-NHSO2CH3,-SO2NH2または-SO2NHC
H3である。
“Het"は最も好ましくは、４−ピリジニル基である。Ｘ
は最も好ましくは-COCH2-または-CH(OH)CH2-である。Ｒ
は最も好ましくは-NHSO2CH3である。
最も好ましい式（Ｉ）の化合物は、式； を有している。
式（Ｉ）の化合物が光学活性中心を有している場合に
は、本発明は分割形と未分割形の両方を包含する。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容できる塩には、塩酸
塩，臭化水素酸塩，沃化水素酸塩，硫酸塩または重硫酸
塩，燐酸塩または燐酸水素塩，酢酸塩，マレイン酸塩，
フマル酸塩，乳酸塩，酒石酸塩，クエン酸塩，グルコン
酸塩，安息香酸塩，メタンスルホン酸塩，ベンゼンスル
ホン酸塩（besylate）およびｐ−トルエンスルホン酸塩
のような、薬学的に受容できる陰イオンを含有する無毒
性酸付加塩を形成する酸から形成される酸付加塩が含ま
れる。本化合物のあるもの、例えばR3がアルキル基また
はシクロアルキル基である化合物、はまた、金属塩，特
にアルカリ土類およびアルカリ金属塩、をも形成し得
る。好ましい金属塩は、ナトリウム塩およびカリウネ塩
である。塩はすべて、通常の技術により製造することが
できる。
作用 心房不応性に関する本化合物の効果の評価のためには、
モルモツトの右半心房を生理的塩溶液を含む浴中に固定
して、一端を力変換器に連結させる。組織を、界磁電極
（field electrodes）を用いて1Hzで刺激する。８番目
毎の基本刺激（S1）の後に早発刺激（S2）を導入するこ
とにより、有効不応期（ERP）を測定する。S1S2連結期
（coupling）間隔を、S2が伝えられた反応を再現可能に
引き出すまで、徐々に増加させる。これをERPと定義す
る。ERPを25％増大させるのに必要な化合物の濃度（ED
25）を、次に決定する。ERPは整理的塩溶液中で保温し
たモルモツトの右乳頭筋でも測定される。筋肉は、二極
電極を用いて一端を刺激され、伝えられた電気図は単極
表面電極を通じ反対の端で記録される。ERPは、外刺激
技術を用いて上記のように決定される。伝導時間は、刺
激アーテフアクト（stimulus artefact）と電気図のピ
ークとの間の間隔（すなわち筋肉の長さに沿つて心悸動
か伝わるのに必要な時間）を測定することによつてデイ
ジタル蓄積オシロスコープから得られる。
心房および心室ERPはまた、心房または右心室を一定速
度で心搏調整しながら、外刺激技術により麻酔または意
識犬でも測定される。
式（１）の抗不整脈化合物は、単独で投与することがで
きるが一般に、意図される投与経路および標準製剤法に
関して選択される製剤用キヤリヤーと混合して投与され
るであろう。これらは、不整脈にかかつている患者に
も、また不整脈を起こしそうな患者に予防的にも、両方
で投与することができる。例えば、これらは、でんぷん
または乳糖のような賦形剤を含有する錠剤の形で、また
は単独あるいは賦形剤と混合したカプセル剤で、または
香味または着色剤を含有するエリキシルあるいは懸濁液
の形で、経口的に投与することができる。これらは、非
経口的に、例えば静脈内，筋肉内または皮下に、注射す
ることができる。非経口的投与用には、これらは、他の
溶質、例えば溶液を等張にするのに十分な塩またはグル
コース、を含有してもよい無菌の水溶液の形で使用する
のが最も良い。
心房および心室性細動を含む心室および上室性不整脈の
ような心臓状態の治癒的または予防的治療で、ヒトに投
与するためには、式（Ｉ）の抗不整脈化合物の経口用量
は、平均的成人患者（70Kg）に対し、１日に４回までの
分割用量で、１日に１ないし75mgの範囲内であろうと考
えられる。静脈内投与用の容量は、必要に応じ、１回の
投与あたり0.5ないし10mgの範囲内であると考えられる
であろう。重症の心臓不整脈は好ましくは、正常な律動
への迅速な変換をもたらすために、静脈内経路により治
療される。すなわち、典型的な成人患者用には、個々の
錠剤またはカプセル剤は、適当な薬学的に受容てきる賦
形薬またはキヤリヤー中に１ないし25mgの活性化合物を
含有するであろう。医療従事者には公知であろうが、治
療を受けている患者の体重および状態によつて種々の変
化が起こるであろう。
従つて、本発明は、上に定義した通りの式（Ｉ）の抗不
整脈化合物またはその薬学的に受容できる塩、ならびに
薬学的に受容できる希釈剤または賦形剤、より成る薬剤
組成物を提供する。
本発明はまた、ヒトにおける心臓不整脈を予防しあるい
は低下させる方法をも提供するが、この方法は、上記の
ヒトに、有効量の式（Ｉ）の抗不整脈化合物またはその
薬学的に受容できる塩、または上に定義した通りの薬剤
組成物、を投与することより成る。
本発明はさらに、薬物として使用するための、式（Ｉ）
の抗不整脈化合物、またはその薬学的に受容できる塩、
を提供する。
本発明はまた、心臓不整脈の予防または低下用薬物の製
造のための、式（Ｉ）の抗不整脈化合物、またはその薬
学的に受容できる塩の用法をも提供する。
式（Ｉ）の化合物は、下記の経路により製造することが
できる：− （１）この経路は、次のように反応工程で示すことがで
きる：− R,XおよびHetは、式（Ｉ）について定義した通りであ
り、Ｑは、Br,Cl,-OSO2(C1-C4アルキル）または−OSO2
フエニル（このフエニル基は、場合により、例えばC1-C
4アルキル基，好ましくはメチル基，により置換されて
いることができる）のような脱離基である。Ｑは好まし
くは、Brまたは-OSO2CH3である。Ｑは最も好ましくは、
Brである。
この反応は典型的には、適当な有機溶媒、例えばメタノ
ール，エタノールまたはN,N−ジメチルホルムアミド，
中で、室温（約20℃）から反応混合物の還流温度までの
温度、好ましくは20〜100℃の範囲，で、実施される。
トリエチルアミンまたは重炭酸ナトリウムのような追加
の塩基（酸受容体）の存在が望ましい。反応が完了した
後、生成物を常法により単離し、精製することができ
る。
式（III）および（IV）の出発物質は、公知化合物であ
るか、または常法により、例えば次のようにして、製造
することができる：− 臭素化は、常法により、例えば、Br2/CHCl3／過酸化ベ
ンゾイル（または他の遊離基開始剤），Br2／ジオキサ
ン／エーテル，またはピリジニウムブロミドペルブロミ
ド／酢酸，を用いて、実施することができる。
その他のイミダゾール類は、HSCNまたは適当な炭素原子
上でアルキル基により置換されたアセタール，を用いて
同様に製造することができる。
-CH(OH)(CH2)n-としてのＸを有する式（III）の出発物
質は、Ｘが-CO(CH2)n-であるケトンを、例えばNaBH4ま
たはH2/Pd/Cを用いて、常法により還元することにより
製造することができる。もしもニトロ基のアミノ基への
還元を避けることが必要であるならば、NaBH4の使用が
好ましい。
（２）これは、上記の経路（１）に関係し、次のように
反応工程で示される：− 式（VI）および（VII）の中間体も、本発明の一部を形
成する。
上記式中、R,Xおよび“Het"は式（Ｉ）について定義さ
れた通りであり、Ｑは脱離基〔経路（１）参照〕であ
り、Q1は脱離基（好ましくはCl,BrまたはＩ）であり、
そしてＺはアミノ保護基，例えばベンジル基，アセチル
基またはホルミル基，である。
第一段階は、経路（１）に対して記述したもきと同じ条
件下で実施される。次に続く脱保護は、常法により、例
えばＺがベンジル基であるときはH2/Pd/Cを用いること
により、あるいはＺがアセチル基またはホルミル基であ
るときは加水分解（例えば還流温度のHCl水溶液を用い
て）により、実施することができる。
最終段階、すなわちピペラジンの置換複素環との反応，
もまた、常法により、典型的には、反応を適当な有機溶
媒、例えばアミルアルコールまたはN,N−ジメチルホル
ムアミド，中、還流温度までの温度で、しかもここでも
好ましくは重炭酸ナトリウムのような追加塩基の存在に
おいて実施することにより、実施することができる。
Ｘが-CH(OH)(CH2)n-である最終生成物を得るためには、
Ｘが-CO(CH2)n-である式（III）の化合物から出発し
て、これを、例えば脱保護前にNaBH4/H2Oを用いて、還
元するのがしばしば便利である。Ｚがアセチル基または
ホルミル基であるときは、脱保護は、還元された中間体
を含有する溶液を酸性化することにより、簡単に実施さ
れる。
（３）Ｘが-CH(OH)(CH2)n-である化合物は、最も好都合
には、相当するＸが-CO(CH2)n-であるケトン類の還元に
より製造され、好ましくは還元剤はNaBH4またはH2/Pd/C
である。反応条件は通常のものである。例えば、水素化
硼素ナトリウムとの反応は、典型的には、エタノール中
で還流温度までの温度に加熱しながら実施するのが好ま
しい。ニトロ置換基の還元が必要とされないときは、水
素化硼素ナトリウムが推奨される。
（４）式（Ｉ）の化合物のあるものは、例えば次のよう
な、-NH2としてのＲを有する相当する化合物からも製造
することができる：− ＸおよびHetは式（Ｉ）について定義した通りであり、
Ｑは脱離基，好ましくはCl,である。
式（IA）の化合物は、次のようにして好都合に得ること
ができる：− 段階（ａ）は好ましくは、塩基（例えばNaHCO3）の存在
において行なわれ；そして段階（ｂ）は、還元，典型的
にはH2/Pd/Cを用いる，または化学的手段，例えば金属
／酸，により、実施される。
式（IA）のアミノフエニル化合物は、また、例えば、加
熱しながら塩酸水溶液を用いる、相当するアセタミドフ
エニル誘導体の加水分解により製造することもできる。
（５）この経路は、上記経路（１）と同様であるが、Ｘ
が-CH(OH)CH2-である化合物が生成されるだけであり、
次のように示される：− この反応もやはり通常のやり方で、典型的には有機溶
媒，例えばエタノール，中で、反応混合物の還流温度ま
での温度で、実施することができる。反応後に、生成物
を常法により単離し、精製することができる。
この経路の変法においては、スチレンオキシド（VIII）
を式（Ｖ）のＮ−保護ピペラジン（経路２参照）と反応
させ、次に経路（２）と同様の後続段階行なうことがで
きる。
（６）“Het"がアミノ−置換された２−,3−または４−
ピリジニル基である式（Ｉ）の化合物はまた、例えば触
媒水素化（例えばH2/Pd/Cを用いる）による、相当する
ニトロピリジニル化合物の還元により製造することもで
きる。相当するニトロピリジニルＮ−オキシド類もま
た、典型的には例えばH2／ラネーニツケル，を用いる触
媒水素化により、還元して相当するアミノピリジニル誘
導体とすることができる。
相当するC1-C4アルコキシカルボニルアミノピリジニル
誘導体（これら自体は常法により得ることができる）の
加水分解（酸またはアルカリ）もまた、アミノピリジニ
ル化合物を製造するために使用することができる。
および（７）Ｘが-CO(CH2)2-である式（Ｉ）の化合物は
また、式（IV）の化合物の、ホルムアルデヒドおよび
式：− の化合物との反応によるマンニツヒ反応により製造する
ことができる。
この反応は、常法により実施される。ホルムアルデヒド
は、典型的には、パラホルムアルデヒドの分解により発
生させられる。従つて反応は典型的には、反応体を、適
当な有機溶媒、例えばエタノール，中、酸性条件下で、
還流温度までの温度に加熱することにより実施される。
生成物は、通常の技術によつて、回収され、単離され
る。
式（Ｉ）の化合物の塩も、常法によつて得ることができ
る。
以下の実施例により、本発明を具体的に説明する：− 実施例 実施例１ Ｎ−｛４−〔２−（４−〔４−ピリジニル〕−１−ピペ
ラジニル）アセチル〕フエニル｝メタンスルホンアミド １−（４−ピリジニル）ピペラジン（3.50g）,N−〔４
−ブロムアセチルフエニル〕メタンスルホンアミド（5.
74g）（J.Med.Chem.,９,94,1966の方法２参照），トリ
エチルアミン（6ml），およびエタノール（60ml）の混
合物を、室温で18時間かくはんした。固体を濾去し、エ
タノールで洗浄し、乾燥させ、シリカゲル上のクロマト
グラフにかけた。溶離は、ジクロルメタンから始め、メ
タノールの添加により溶離剤の極性を徐々に増して行
き、最後にCH2Cl2/MeOH（4:1）を用いた。この後の方の
分画を合わせて蒸発させ、表題化合物を固体（4.50g）
として得た、融点分解をともなつて227−233℃（エタノ
ールから）。
分析％：− 実測値:C,57.86;H,6.00;N,14.75; C18H22N4O3Sの必要値： C,57.73;H,5.92;N,14.96 実施例２ Ｎ−｛４−〔１−ヒドロキシ−２−（４−〔４−ピリジ
ニル〕−１−ピペラジニル）エチル〕フエニル｝メタン
スルホンアミド 水素化硼素ナトリウム（25mg）を、還流温度の、エタノ
ール中のＮ−｛４−〔２−（４−〔４−ピリジニル〕−
１−ピペラジニル）アセチル〕フエニル｝メタンスルホ
ンアミド（200mg−実施例１参照）の溶液に加えた。こ
の溶液を、３時間加熱して還流させて、さらに25mgづつ
の量の水素化硼素ナトリウムを１および２時間後に加え
た。次にこの溶液を蒸発させて、残留物を水に溶解させ
た。5N塩酸を、溶液がわずかに酸性になるまで加えた
後、重炭酸ナトリウムの添加によりpHを７−８に調整し
た。この溶液を酢酸エチルで数回抽出し、合わせた抽出
物を蒸発させた。残留物をメタノール／H2Oから結晶さ
せて、表題化合物（118mg）を得た、融点214−６℃，分
解を伴なう。
分析％：− 実測値:C,57.17;H,6.53;N,14.83 C18H24N4O3Sの必要値： C,57.42;H,6.43;N,14.88 実施例３ Ｎ−｛４−〔２−（４−〔４−ピリジニル〕−１−ピペ
ラジニル）エチル〕フエニル｝メタンスルホンアミド （ｉ）Ｎ−〔４−（２−｛メチルスルホニルトキシ｝エ
チル）フエニル〕メタンスルホンアミド 塩化メタンスルホニル（50.4g）を、０℃の乾燥ピリジ
ン（300ml）中の２−（４−アミノフエニル）エタノー
ル（27.44g）のかくはん溶液に滴加した。この溶液を０
℃で30分間かくはんしたのち、室温で2.5時間かくはん
した。次にこれを水中に注ぎ、固体を濾去し、水で洗浄
して、乾燥させ、酢酸エチルから結晶させて、表題化合
物（39.0g）を得た，融点136−137℃。
分析％：− 実測値:C,40.59;H,5.22;N,4.93; C10H15NO5S2の必要値： C,40.94;H,5.15;N,4.76 （ii）Ｎ−｛４−〔２−（４−〔４−ピリジニル〕−１
−ピペラジニル）エチル〕フエニル｝メタンスルホンア
ミド エタノール（25ml）中の１−（４−ピリジニル）ピペラ
ジン（1.63g）,N−〔４−（２−メチルスルホニル−オ
キシエチル）フエニル〕メタンスルホンアミド（2.93
g）およびトリエチルアミン（1.01g）の溶液を、18時間
加熱して還流させ、次に蒸発させた。残留する油をジク
ロルメタンと水との間に分配させた（多少の不溶性物質
が水性層に残留した）。この水性層をジクロルメタンで
洗浄し、有機層を合わせて、水で洗浄し、乾燥させた
（Na2SO4）。溶媒を蒸発させると油が得られ、これをシ
リカゲル中のクロマトグラフにかけた。ジクロルメタン
／メタノール（19:1）で溶離すると、最初に多少の不純
物が得られ、次に固体が得られた。これをメタノール／
酢酸エチルから結晶させて、表題化合物（0.75g）を得
た，融点208−210℃。
分析％− 実測値:C,60.22;H,6.86;N,15.17; C18H24N4O2Sの必要値： C,59.97;H,6.71;N,15.54 実施例４ １−（４−ピリジニル）−４−｛２−〔４−ニトロフエ
ニル〕−２−ヒドロキシエチル｝ピペラジン エタノール（5ml）中の１−（４−ピリジニル）ピペラ
ジン（0.247g）および４−ニトロ−スチレンオキシド
（0.25g）の溶液を、１時間加熱して還流させた後、蒸
発させた。残留物をジクロルメタンに溶解させ、この溶
液を2N塩酸で抽出した。酸性抽出物を、重炭酸ナトリウ
ムで塩基性（pH8−９）とし、混合物をジクロルメタン
で数回抽出した。この合わせた抽出物を乾燥させ（Na2S
O4）、蒸発させて油を得て、これをシリカゲル上のクロ
マトグラフにかけた。溶離をジクロルメタンから始め
て、CH2Cl2/MeOH（9:1）まで、極性を徐々に増した。最
初に多少の不純物が溶離され、続いて純粋な生成物が溶
離された。生成物含有分画を合わせ、蒸発させて、表題
化合物を固体（0.13g）として得た，融点166−167℃
（ジクロルメタンから）。
分析％：− 実施例:C,61.96;H,6.23;N,17.08; C17H20N4O3の必要値： C,62.18;H,6.14;N,17.06. 実施例５ １−（４−ピリジニル）−４−（４−ニトロベンジル）
ピペラジン １−（４−ピペリジニル）ピペラジン（1.0g）、臭化４
−ニトロベンジル（1.32g）、重炭酸ナトリウム（3.0
g）およびエタノール（15ml）の混合物を、５時間、か
くはんしながら加熱して還流させた後、冷却して、濾過
した。濾液を蒸発させ、残留物をジクロルメタンに溶解
させた。この溶液を水で洗浄し、乾燥させ（Na2SO4），
蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロルメタン／
メタノール（97:3）を用いて、シリカゲル上のクロマト
グラフにかけた。多少の不純物の溶離後に、生成物が油
として溶離された。このものは、放置すると結晶化し
た。この固体を、酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ、
表題化合物（0.57g）を得た，融点119−121℃。
分析％：− 実測値:C,64.30;H,6.08;N,18.39; C16H18N4O2の必要値： C,64.41;H,6.08;N,18.78 実施例６ １−（４−ピリジニル）−４−（４−アミノベンジル）
ピペラジン エタノール（20ml）中の、１−（４−ピリジニル）−４
−（４−ニトロベンジル）ピペラジン（0.63g−実施例
５参照）および５％炭素上パラジウム（0.1g）の混合物
を、50℃、３気圧（304KPa）で、還元が完了するまで水
素化した。触媒を濾去し、溶液を蒸発させた。残留物
を、溶離剤としてジクロルメタン／メタノール（50:1）
を用いて、シリカゲル上のクロマトグラフにかけた。生
成物含有分画を合わせて蒸発させ、残留物をメタノール
／酢酸エチルから結晶させて、表題化合物，（0.20g）
を得た，融点222−224℃。
分析％：− 実測値:C,71.24;H,7.66;N,21.11; C16H20N4の必要値： C,71.61;H,7.51;N,20.88. 実施例７ Ｎ−｛４−〔４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニ
ルメチル〕フエニル｝メタンスルホンアミド 塩化メタンスルホニル（52mg）を、かくはんした、乾燥
ピリジン（3ml）中の１−（４−ピリジニル）−４−
（４−アミノベンジル）ピペラジン（110mg−実測例６
参照）の混合物に加え、２時間かくはんを続けた。この
溶液を蒸発させ、残留物を水に溶解させた。重炭酸ナト
リウム溶液の添加により、固体を得た。混合物を、酢酸
エチルで数回抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Na2S
O4）、蒸発させた。残留物を、メタノール／酢酸エチル
から結晶させて、表題化合物（75mg）を得た，融点193
−195℃。
分析％：− 実測値:C,58.78;H,6.50;N,15.96; C17H22N4O2Sの必要値： C,58.92;H,6.40;N,16.17. 実施例８ Ｎ−メチル−４−｛２−〔４−（４−ピリジニル）−１
−ピペラジニル〕アセチル｝ベンゼンスルホンアミド 実施例１の方法により、１−（４−ピリジニル）ピペラ
ジン（0.56g）をＮ−メチル−４−ブロムアセチルベン
ゼンスルホンアミド（1.00g）〔米国特許第2,726,264号
参照〕で処理して、表題化合物を半水和物として得た，
（0.30g），融点174−176℃。
分析％：− 実測値:C,56.63;H,5.96;N,14.49; C18H22N4O3S./1/2H2Oの必要値： C,56.38;H,6.05;N,14.61. 実施例９ Ｎ−メチル−４−｛１−ヒドロキシ−２−〔４−（４−
ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝ベンゼンス
ルホンアミド 実施例２の方法に従つて、実施例８の生成物（0.40g）
を水素化硼素ナトリウムで処理すると、表題化合物、
（0.13g）が得られた，融点219−221℃。
分析％：− 実測値:C,57.15;H,6.46;N,14.54, C18H24N4O3Sの必要値： C,57.42;H,6.43;N,14.88. 実施例10 ４−〔２−｛４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニ
ル｝アセチル〕ベンゼンスルホンアミド 実施例１の方法により、１−（４−ピリジニル）ピペラ
ジン（0.59g）を、４−（ブロムアセチル）ベンゼンス
ルホンアミド（1.00g）で処理して、表題化合物，（0.4
0g），を得た，融点210−214℃。
分析％：− 実測値:C,56.80;H,5.80;N,15.31; C17H20N4O3Sの必要値： C,56.65;H,5.59;N,15.55. 実施例11 ４−｛１−ヒドロキシ−２−〔４−（４−ピリジニル）
−１−ピペラジニル〕エチル｝ベンゼンスルホンアミド 実施例２の方法に従つて、実施例10の生成物（0.13g）
を水素化硼素ナトリウムで還元して、表題化合物，（0.
04g），を得た，融点213−214℃。
分析％：− 実測値:C,55.61;H,6.13;N,15.13; C17H22N4O3S,0.25H2Oの必要値： C,55.64;H,6.18;N,15.27. 実施例12 ４−｛２−〔４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニ
ル〕エチル｝ベンゼンスルホンアミド （ｉ）４−〔２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）
エチル〕ベンゼンスルホンアミド ｎ−ブタノール中の、４−（２−クロルエチル）ベンゼ
ンスルホンアミド（2.00g）,1−アセチル−ピペラジン
（1.17g），沃化ナトリウム（1.37g）および重炭酸ナト
リウム（0.84g）の混合物を、66時間、かくはんしなが
ら加熱還流させた。この混合物を少し冷却して濾過し
た。濾液を放置し、晶出してきた固体を濾去して、酢酸
エチル／メタノールから再結晶させて、表題化合物（1.
10g）を得た，融点203−204.5℃。
分析％：− 実測値:C,53.86;H,6.80;N,13.29; C14H21N3O3Sの必要値： C,54.00;H,6.80;N,13.50. （ii）４−〔２−（１−ピペラジニル）エチル〕ベンゼ
ンスルホンアミド 5N塩酸（25ml）中の（ｉ）部からの生成物（12.7g）の
溶液を、2.5時間、加熱して還流させた後、蒸発させ
た。残留物を水に溶解させ、この溶液を、固体の重炭酸
ナトリウムの添加によつて塩基性（pH8−９）にした。
混合物を蒸発させ、残留物を、沸騰メタノールで数回抽
出した。メタノール抽出物を合わせ、蒸発させて、残留
物を水とともに15分間かくはんした。固体を濾去し、メ
タノールから結晶させて、表題化合物，（7.85g），を
得た，融点239−242℃。
分析％：− 実測値:C,53.25;H,7.20;N,15.40; C12H19N3O2Sの必要値： C,53.50;H,7.11;N,15.40. （iii）４−｛２〔４−（４−ピリジニル）−１−ピペ
ラジニル〕エチル）ベンゼンスルホンアミド （ii）部からの生成物（2.00g）および重炭酸ナトリウ
ム（1.87g）の混合物を、アミルアルコール中でかくは
んしながら加熱して還流させた。４−クロルピリジン塩
酸塩（1.12g）を加え、加熱およびかくはんを18時間続
けた。混合物を冷却し、濾過して、濾液を蒸発させた。
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。１％
のトリエチルアミンを含有するジクロルメタンで溶離す
ると、最初に多少の不純物が得られた。徐々に溶離剤の
極性を増してジクロルメタン／メタノール／トリエチル
アミン（84:15:1）とすると、純粋な生成物が得られ
た。生成物含有分画を合わせて、蒸発させると、固体が
得られた。これをメタノール／酢酸エチルから結晶させ
て、表題化合物，（0.188g），を得た，融点241−243
℃。
分析％：− 実測値:C,58.52;H,6.36;N,15.78; C17H22N4O2Sの必要値： C,58.93;H,6.40;N,16.17. 実施例13 Ｎ−｛４−〔２−〔４−（４−ピリジニル）−１−ピペ
ラジニル〕アセチル〕フエニル｝エタンスルホンアミド （ｉ）Ｎ〔４−ブロムアセチルフエニル〕エタンスルホ
ンアミド ピリジニウムブロミドペルブロミド（7.85g,90％純度）
を、かくはんした、40℃の酢酸（100ml）中のＮ−（４
−アセチルフエニル）エタンスルホンアミドの溶液に、
数回に分けて加え、この温度で２時間、かくはんを続け
た。この溶液を水中に注ぎ、固体を濾過し、水で洗浄
し、乾燥させて、この先の反応のために十分に純粋な表
題化合物，（6.15g），を得た。
（ii）Ｎ−｛４−〔２−〔４−（４−ピリジニル）−１
−ピペラジニル〕アセチル〕フエニル｝エタンスルホン
アミド 実施例１の方法に従つて、（ｉ）部からの生成物（5.0
g）を１−（４−ピリジニル）ピペラジン（2.66g）と反
応させて、表題化合物，（2.77g），を得た，融点204−
208℃。
分析％：− 実測値:C,57.67;H,6.21;N,13.99, C19H24N4O3S,0.5H2Oの必要値： C,57.41;H,6.34;N,14.10 実施例14 Ｎ−｛４−〔１−ヒドロキシ−２−（４−〔４−ピリジ
ニル〕−１−ピペラジニル）エチル〕フエニル｝エタン
スルホンアミド 実施例２の方法により、実施例13の生成物（0.64g）を
水素化硼素ナトリウムで処理して、表題化合物，（0.21
g），を得た，融点186−188℃。
分析％：− 実測値:C,57.80;H,6.75;N,13.82; C19H26N4O3S,0.25H2Oの必要値： C,57.77;H,6.76;N,14.19. 実施例15 Ｎ−｛４−〔２−（４−〔４−ピリジニル〕−１−ピペ
ラジニル）アセチル〕フエニル｝アセトアミド 実施例１の方法により、１−（４−ピリジニル）ピペラ
ジン（10.19g）をＮ−〔４−ブロムアセチルフエニル〕
アセトアミド（16.0g）で処理して、表題化合物，（10.
16g），を得た，融点225−230℃（分解）。
分析％：− 実測値:C,67.54;H,6.57;N,16.51; C19H22N4O2の必要値： C,67.43;H,6.55;N,16.56. 実施例16 １−（４−アミノフエニル）−２−〔４−（４−ピリジ
ニル）−１−ピペラジニル〕エタノン 5N塩酸（114ml）中の実施例15の生成物（1.14g）の溶液
を、１時間100℃に加熱した後、50℃で蒸発させて約15m
lとした。この冷却した溶液を、重炭酸ナトリウムで塩
基性（pH8−９）にして、沈殿が完了するまで放置し
た。固体を濾去し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合
物，（0.80g），を得た，融点128−131℃。
分析％：− 実測値:C,64.57;H,6.64;N,17.50; C17H20N4O。H2Oの必要値： C,64.94;H,7.05;N,17.82. 実施例17 １−〔２−（４−アミノフエニル）−２−ヒドロキシエ
チル〕−４−（４−ピリジニル）ピペラジン 実施例２の方法により、実施例16の生成物（4.00g）を
水素化硼素ナトリウムで処理して、表題化合物，（1.88
g），を得た，融点201−203℃。
分析％：− 実測値:C,68.62;H,7.45;N,18.89; C17H22N4Oの必要値： C,68.43;H,7.43;N,18.78. 実施例18 N,N−ジメチル−Ｎ′−｛４−〔１−ヒドロキシ−２−
〔４−（４−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕−エチ
ル〕フエニル｝スルフアミド 塩化ジメチルスルフアモイル（0.158g）を、かくはんし
たピリジン（5ml）中の１−〔２−（４−アミノフエニ
ル）−２−ヒドロキシエチル〕−４−（４−ピリジニ
ル）ピペラジン（実施例17の生成物）（0.30g）の溶液
に滴加し、混合物を、室温で72時間かくはんした。溶媒
を蒸発させ、残留物を重炭酸ナトリウム水溶液とともに
かくはんして、次にこの混合物をジクロルメタンで数回
抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Na2SO4），蒸発
させて、油を得て、これをシリカゲル上のクロマトグラ
フにかけた。ジクロルメタン／トリエチルアミン（99:
1）で溶離すると多少の不純物が得られ、さらに、ジク
ロルメタン／メタノール／トリエチルアミン（94:5:1）
で溶離すると、表題化合物，（0.09g），が得られた，
融点約205℃（分解）。
分析％：− 実測値:C,54.68;H,6.65;N,16.65; C19H27N5O3S,0.5H2Oの必要値： C,55.00;H,6.81;N,16.90. 実施例19 Ｎ−｛４−〔２−（４−〔３−ピリジニル〕−１−ピペ
ラジニル）アセチル〕フエニル｝メタンスルホンアミド （ｉ）１−（３−ピリジニル）ピペラジン アミルアルコール（30ml）中の３−ブロムピリジン（1
0.0g），ピペラジン（11.0g）および炭酸ナトリウム（1
0.0g）の混合物を、14日間加熱して還流させた。混合物
を冷却し、濾過して、残留物をエタノールで洗浄した。
合わせた濾液および洗液を蒸発させ、残留物をシリカゲ
ル上のクロマトグラフにかけた。クロロホルム／メタノ
ール／濃アンモニア水（80:20:1）で溶離すると、最初
に多少の不純物が得られ、次いで純粋な生成物が油（2.
20g）として得られた。
（ii）Ｎ−｛４−〔２−（４−〔３−ピリジニル〕−１
−ピペラジニル）アセチル〕フエニル｝メタンスルホン
アミド 実施例１の方法に従つて、１−（３−ピリジニル）ピペ
ラジン（0.65g）をＮ−〔４−（ブロムアセチル）フエ
ニル〕メタンスルホンアミド（1.17g）で処理して、表
題化合物，（0.90g），を得た，融点197−198℃。
分析％：− 実測値:C,57.76;H,5.90;N,14.82; C18H22N4O3Sの必要値： C,57.73;H,5.92;N,14.96. 実施例20 Ｎ−｛４−〔１−ヒドロキシ−２−（４−〔３−ピリジ
ニル〕−１−ピペラジニル）エチル〕フエニル｝−メタ
ンスルホンアミド 実施例２の方法に従つて、実施例19の生成物（0.37g）
を水素化硼素ナトリウムで処理して、表題化合物（0.19
g）を得た，融点194−195℃。
分析％：− 実測値:C,57.57;H,6.53;N,14.79; C18H24N4O3Sの必要値： C,57.43;H,6.43;N,14.88. 実施例21 Ｎ−｛４−〔２−（４−〔１−メチル−２−イミダゾリ
ル〕−１−ピペラジニル）アセチル〕フエニル｝−メタ
ンスルホンアミド （ｉ）Ｎ−メチル−〔４−ホルミル−１−ピペラジニ
ル〕カルボチオアミド ジクロルメタン（40ml）中のイソチオシアン酸メチル
（7.30g）の溶液を15分かけて、ジクロルメタン（120m
l）中の１−ホルミルピペラジン（11.4g）の溶液に滴加
した。混合物を室温に２時間放置した後、氷中で冷却し
た。固体を濾去し、痕跡量のメタノールを含有するジク
ロルメタンから結晶させて、表題化合物，（14.6g），
を得た，融点164−165℃。
（ii）１−（１−メチル−２−イミダゾリル）ピペラジ
ン メタノール（80ml）中のＮ−メチル−〔４−ホルミル−
１−ピペラジニル〕カルボチオアミド（5.60g）の溶液
に、メタノール（20ml）中のヨードメタン（4.68g）の
溶液を加えた。この溶液を、室温で18時間かくはんした
後、蒸発させた。残留物をピリジンに溶解させ、アミノ
アセトアルデヒドジエチルアセタール（4.40g）を加え
た。この溶液を６時間100℃に加熱した後、蒸発させ
た。2N塩酸（50ml）を加え、溶液を１1/2時間加熱して
還流させ、次に蒸発させた。残留物を少量の水に溶解さ
せ、溶液を、溶離剤として水を用いて、OH 形のアンバ
ーライト“IRA 400"（商標）イオン交換カラムを通して
落とした。溶液を集め、蒸発させて、固体を得て、これ
をシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。酢酸エチル
／メタノール（4:1）で溶離すると、表題化合物，（3.4
0g），が得られた，融点73−74℃。
塩酸塩は、融点237−238℃を有していた。
分析％：− 実測値:C,47.24;H,7.35;N,27.53; C8H14N4.HClの必要値： C,47.40;H,7.46;N,27.64. （iii）Ｎ−｛４−〔２−（４−〔１−メチル−２−イ
ミダゾリル〕−１−ピペラジニル）アセチル〕フエニ
ル｝メタンスルホンアミド 実施例１の方法に従つて、１−（１−メチル−２−イミ
ダゾリル）ピペラジン（0.37g）をＮ−〔４−ブロムア
セチルフエニル〕メタンスルホンアミド（0.64g）で処
理して、表題化合物，（0.36g），を得た，融点196−19
7℃。
分析％：− 実測値:C,53.90;H,6.24;N,18.58; C17H23N5O3Sの必要値： C,54.09;H,6.14;N,18.56. 実施例22 Ｎ−｛４−〔１−ヒドロキシ−２−（４−〔１−メチル
−２−イミダゾリル〕−１−ピペラジニル）−エチル〕
フエニル｝メタンスルホンアミド 実施例２の方法に従つて、実施例21の生成物（0.15g）
を、水素化硼素ナトリウムで処理して、表題化合物，
（0.115g），を得た，融点191−192℃。
分析％：− 実測値:C,53.70;H,6.61;N,18.16; C17H25N5O3Sの必要値： C,53.80;H,6.64;N,18.46。
実施例23 Ｎ−｛４−〔２−（４−〔２−メチル−４−ピリジニ
ル〕−１−ピペラジニル）アセチル〕フエニル｝メタン
スルホンアミド （ｉ）１−（２−メチル−４−ピリジニル）ピペラジン アミルアルコール（60ml）中の４−クロル−２−メチル
ピリジン硝酸塩（5.00g），ピペラジン（9.00g）および
重炭酸ナトリウム（6.60g）の混合物を、48時間加熱し
て還流させた後、冷却し、少量の水で洗浄した。有機層
をブライン（４×25ml）で洗浄した。合わせた水性層を
酢酸エチルで洗浄し、合わせた酢酸エチルおよびアミル
アルコール層を蒸発させた。残留物を、酢酸エチル／ヘ
キサンから結晶させて、表題化合物（2.80g），を得
た，融点93−94℃。
（ii）Ｎ−｛４−〔２−（４−〔２−メチル−４−ピリ
ジニル〕−１−ピペラジニル）アセチル〕フエニル｝メ
タンスルホンアミド 実施例１の方法に従つて、１−〔４−（２−メチルピリ
ジニル）〕ピペラジン（0.71g）をＮ−〔４−ブロムア
セチルフエニル〕メタンスルホンアミド（1.17g）で処
理して、表題化合物，（0.60g），を得た，融点201−20
3℃。
分析％：− 実測値:C,58.66;H,6.25;N,14.76; C19H24N4O3Sの必要値： C,58.74;H,6.23;N,14.42. 実施例24 Ｎ−｛４−〔１−ヒドロキシ−２−（４−〔２−メチル
−４−ピリジニル〕−１−ピペラジニル）エチル〕フエ
ニル｝メタンスルホンアミド 実施例２の方法に従つて、実施例23の生成物（0.31g）
を水素化硼素ナトリウムで処理して、表題化合物，（0.
275g），を得た，融点219−220℃。
分析％：− 実測値:C,58.08;H,7.09;N,13.98; C19H26N4O3Sの必要値： C,58.44;H,6.71;N,14.35. 実施例25 Ｎ−｛４−〔２−（４−〔３−メチル−４−ピリジニ
ル〕−１−ピペラジニル）アセチル〕フエニル｝メタン
スルホンアミド （ｉ）１−（３−メチル−４−ピリジニル）ピペラジン ｎ−ブタノール（100ml）中の４−クロル−３−メチル
ピリジン塩酸塩（5.80g），ピペラジン（12.64g）およ
び重炭酸ナトリウム（8.24g）の混合物を、136時間加熱
して還流させた後、冷却し、濾過した。濾液を蒸発さ
せ、残留物を真空下で100℃に加熱して、過剰のピペラ
ジンを除去した。次に残留物を冷却して、表題化合物を
ろう状固体，（1.02g），として得た。
蓚酸塩は、融点227−228℃を有していた。
分析％：− 実測値:C,53.37;H,6.42;N,15.30; C10H15N3.C2H2O4,0.25H2Oの必要値： C,53.03;H,6.49;N,15.46. （ii）Ｎ−｛４−〔２−（４−〔３−メチル−４−ピリ
ジニル〕−１−ピペラジニル）アセチル〕フエニル｝−
メタンスルホンアミド 実施例１の方法により、（ｉ）部からの生成物（0.50
g）を、Ｎ−〔４−ブロムアセチルフエニル〕メタンス
ルホンアミド（1.10g）と反応させて、表題化合物，
（0.65g），得た，融点201−205℃。
分析％：− 実測値:C,58.40;H,6.27;N,14.15; C19H24N4O3Sの必要値： C,58.74;H,6.23;N,14.42. 実施例26 Ｎ−｛４−〔１−ヒドロキシ−２−（４−〔３−メチル
−４−ピリジニル〕−１−ピペラジニル）エチル〕−フ
エニル｝メタンスルホンアミド 実施例２の方法に従つて、実施例25の生成物（0.28g）
および水素化硼素ナトリウムを処理すると、表題化合
物，（0.125g），が得られた，融点193−196℃。
分析％：− 実測値:C,58.15;H,6.67;N,14.36; C19H26N4O3Sの必要値： C,58.44;H,6.71;N,14.35. 実施例27 Ｎ−｛４−〔１−ヒドロキシ−２−（４−〔４−アミノ
−２−ピリジニル〕−１−ピペラジニル）エチル〕フエ
ニル｝−メタンスルホンアミド （ｉ）１−〔４−ニトロ−２−ピリジニル〕ピペラジン
および１〔２−クロル−４−ピリジニル〕ピペラジン ピリジン（90ml）中の２−クロル−４−ニトロピリジン
（4.89g），およびピペラジン（7.90g）の溶液を、５時
間加熱して還流させた後、蒸発させた。残留物を水に溶
解させ、この溶解を重炭酸ナトリウムで塩基性とし（pH
8−９まで）、次に連続的にジクロルメタンで抽出し
た。この抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、蒸発させて油を
得て、これをシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。
ジクロルメタン／メタノール／濃アンモニア水（98:2:
1）で溶離すると、最初に、固体が得られ、これを酢酸
エチル／ヘキサンから結晶させて、１−〔４−ニトロ−
２−ピリジニル〕−ピペラジン（1.21g）を得た，融点9
2−93℃。
分析％：− 実測値:C,51.63;H,5.89;N,26.82; C9H12N4O2の必要値： C,51.91;H,5.81;N,26.91. このカラムをさらに溶離して固体を得て、これを酢酸エ
チル／ヘキサンから結晶させ、１−〔２−クロル−４−
ピリジニル〕ピペラジン，（0.30g），を得た，融点119
−120℃。
分析％：− 実測値:C,54.38;H,6.04;N,21.06; C9H12ClN3の必要値： C,54.68;H,6.12;N,21.26. （ii）Ｎ−｛４−〔２−（４−〔４−ニトロ−２−ピリ
ジニル〕−１−ピペラジニル）アセチル〕フエニル｝メ
タンスルホンアミド 実施例１の方法に従つて、１−〔４−ニトロ−２−ピリ
ジニル〕ピペラジンを、Ｎ−〔４−ブロムアセチルフエ
ニル〕メタンスルホンアミドで処理して、表題化合物を
得て、これを次の段階に直接使用した。
（iii）Ｎ−｛４−〔２−（４−〔４−アミノ−２−ピ
リジニル〕−１−ピペラジニル）アセチル〕フエニル｝
メタンスルホンアミド エタノール中の、（ii）部の生成物（0.70g）および５
％パラジウム／炭素（0.07g）の混合物を、3.5気圧、20
℃で水素化した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させて固体
を得て、これをシリカゲル上のクロマトグラフにかけ
た。ジクロルメタン／メタノール（98:2）で溶離する
と、表題化合物が固体として得られ、これを次の段階に
直接使用した。
（iv）Ｎ−｛４−〔１−ヒドロキシ−２−（４−〔４−
アミノ−２−ピリジニル〕−１−ピペラジニル）エチ
ル〕フエニル｝−メタンスルホンアミド 実施例２の方法により、（iii）部の生成物（0.10g）を
水素化硼素ナトリウムで処理して、表題化合物，（0.06
g），を得た，融点223−226℃。
分析％：− 実測値:C,54.98;H,6.52;N,17.49; C18H25N5O3Sの必要値： C,55.22;H,6.44;N,17.89。
実施例28 Ｎ−｛４−〔１−ヒドロキシ−２−（４−〔４−アミノ
−３−ピリジニル〕−１−ピペラジニル）エチル〕−フ
エニル｝メタンスルホンアミド （ｉ）４−ニトロ−３−（１−ピペラジニル）ピリジン
−Ｎ−オキシド ｎ−ブタノール（50ml）中の３−クロル−４−ニトロピ
リジン−Ｎ−オキシド（3.00g），ピペラジン（6.00g）
および炭酸カリウム（3.00g）の混合物を、かくはんし
ながら２時間加熱して還流させた後、蒸発させた。残留
物を、ジクロルメタンおよび10％炭酸ナトリウム溶液の
間に分配させた。水性層をジクロルメタンで数回抽出
し、合わせた有機層を乾燥させ（Na2SO4），蒸発させ
て、次の反応に十分な純度の表題化合物，（3.0g），を
得た。エタノール／酢酸エチルから結晶させた試料は、
融点167−169℃を有していた。
分析％：− 実測値:C,48.36;H,5.51;N,24.77; C9H12N4O3の必要値： C,48.21;H,5.40;N,24.99。
（ii）Ｎ−｛４−〔２−（４−〔４−ニトロ−１−オキ
シド−３−ピリジニル〕−１−ピペラジニル）アセチ
ル〕−フエニル｝メタンスルホンアミド 実施例１の方法に従つて、（ｉ）部の生成物（1.50g）
をＮ−〔４−ブロムアセチルフエニル〕メタンスルホン
アミド（2.40g）で処理して、表題化合物，（1.40g），
を得た，融点202℃（分解）。
分析％：− 実測値:C,49.26;H,4.47;N,15.83; C18H21N5O6Sの必要値： C,49.64;H,4.86;N,16.08。
（iii）Ｎ−｛４−〔２−（４−〔４−アミノ−３−ピ
リジニル〕−１−ピペラジニル）アセチル〕フエニル｝
メタンスルホンアミド メタノール（180ml）および酢酸（20ml）中の（ii）部
の生成物（1.20g）およびラネーNi（0.12g）の懸濁液
を、２気圧,20℃で水素化した。水素がそれ以上吸収さ
れなくなつたとき、触媒を濾去し、濾液を蒸発させる
と、粗生成物が得られ、これを次の段階に直接使用し
た。
（iv）Ｎ−｛４−〔１−ヒドロキシ−２−（４−〔４−
アミノ−３−ピリジニル〕−１−ピペラジニル）エチ
ル〕−フエニル｝メタンスルホンアミド 実施例２の方法に従つて、（iii）の組成物（0.70g）を
水素化硼素ナトリウムで処理して、表題化合物，（0.40
g），を得た，融点245−247℃。
分析％：− 実測値:C,55.52;H,6.41;N,17.95; C18H25N5O3Sの必要値： C,55.22;H,6.44;N,17.89. 実施例29 Ｎ−｛４−〔１−ヒドロキシ−２−（４−〔２−アミノ
−４−ピリジニル〕−１−ピペラジニル）エチル〕−フ
エニル｝メタンスルホンアミド （ｉ）４−〔４−フエニルメチル−１−ピペラジニル〕
−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドラジド ｎ−ブタノール（10ml）中の、４−クロルピリジン−２
−カルボン酸ヒドラジド（1.71g）,1−フエニルメチル
ピペラジン（1.76g）および重炭酸ナトリウム（1.0g）
の混合物を、かくはんしながら、24時間加熱して還流さ
せた後、蒸発させた。残留物を、水で研和し、固体を濾
去して、水で洗浄し、エタノールから結晶させて、表題
化合物,1.30g,を得た，融点140−142℃。
（ii）Ｎ−｛４−〔４−フエニルメチル−１−ピペラジ
ニル〕−２−ピリジニル｝カルバミン酸エチルエステル 水（18ml）中の亜硝酸ナトリウム（2.63g）の溶液を、
０℃でかくはんした2N塩酸（100ml）中の（ｉ）部の生
成物（10.77g）の溶液に、15分かけて滴加した。この溶
液を０℃で１時間かくはんした後、重炭酸ナトリウムで
塩基性（pH8−９まで）にした。こうして得られる懸濁
液をジクロルメタンで数回抽出し、合わせた抽出物を乾
燥させ（Na2SO4）、室温で真空蒸発させた。残留ゴムを
エタノール（120ml）に溶解させ、この溶液を２時間加
熱して還流させた後、約50mlまで濃縮した。混合物を放
置して、固体を濾去し、乾燥させて、表題化合物，（5.
96g），を得た，融点156−157℃。
分析％：− 実測値:C,66.89;H,7.25;N,16.31; C19H24N4O2の必要値： C,67.06;H,7.06;N,16.47。
（iii）Ｎ−｛４−（１−ピペラジニル）−２−ピリジ
ニル｝カルバミン酸エチルエステル 蟻酸の4.4％メタノール溶液（240ml）中の（ii）部の生
成物（5.82g）のかくはん溶液に、30分かけて10％パラ
ジウム／炭素（5.0g）を数部に分けて添加した。この混
合物を、室温で18時間、激しくかくはんした後、濾過し
た。触媒をメタノールとともに沸騰させ、濾過し、合わ
せた濾液を蒸発させて、表題化合物（3.24g）を得た，
融点156−157℃。
分析％：− 実測値:C,57.34;H,7.47;N,22.54; C12H18N4O2の必要値： C,57.60;H,7.20;N,22.40. （iv）Ｎ−｛４−〔２−（４−〔２−エトキシカルボニ
ルアミノ−４−ピリジニル〕−１−ピペラジニル）−ア
セチル〕フエニル｝メタンスルホンアミド 実施例１の方法に従つて、（iii）部の生成物（4.10g）
をＮ−（４−ブロムアセチルフエニル）メタンスルホン
アミド（4.85g）で処理して、表題化合物，（5.08g），
を得た，融点215−６℃（分解を伴なう）（クロロホル
ム／メタノール,4:1から）。
（ｖ）Ｎ−｛４−〔１−ヒドロキシ−２−（４−〔２−
エトキシカルボニルアミノ−４−ピリジニル〕−１−ピ
ペラジニル）エチル〕フエニル｝メタンスルホンアミド 実施例２の方法に従つて、（iv）部の生成物（4.95g）
を水素化硼素ナトリウムで処理して、表題化合物，（4.
51g），を得た，融点210−215℃（分解を伴なう）（エ
タノールから），次の段階に直接使用。
（vi）Ｎ−｛４−〔１−ヒドロキシ−２−（４−〔２−
アミノ−４−ピリジニル〕−１−ピペラジニル）エチ
ル〕−フエニル｝メタンスルホンアミド 上記の（ｖ）部の生成物（30mg）,40％水酸化ナトリウ
ム水溶液（3ml）およびエタノール（0.3ml）の混合物
を、１時間加熱して還流させた。この溶液を冷却し、2N
塩酸を用いてわずかに酸性にした後、重炭酸ナトリウム
で塩基性にした（pH8−９まで）。この混合物を、ジク
ロルメタンで数回抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ
（Na2SO4），蒸発させて、表題化合物，（13mg），を得
た，融点226−227℃（エタノールから）。
分析％：− 実測値:C,54.18;H,6.57;N,17.05; C18H25N5O3S,0.5H2Oの必要値： C,54.00;H,6.50;N,17.50。
実施例30 Ｎ−｛４−〔３−（４−〔４−ピリジニル〕−１−ピペ
ラジニル）プロピオニル〕フエニル｝メタンスルホンア
ミド エタノール（40ml）中の１−（４−ピリジニル）ピペラ
ジン（0.82g）の溶液を、濃塩酸でわずかに酸性にし
て、Ｎ−（４−アセチルフエニル）メタンスルホンアミ
ド（1.07g）およびパラホルムアルデヒド（0.18g）を加
え、混合物を44時間加熱して還流させた。追加量のパラ
ホルムアルデヒドを、４時間後（0.18g）および24時間
後（0.36g）に加えた。溶媒を蒸発させ、水（20ml）を
加えた。固体重炭酸ナトリウムを用いてこの溶液を塩基
性にし（pH8−９），連続的にジクロルメタンで18時間
抽出した。有機層を乾燥させ（Na2SO4），蒸発させ、残
留物をシリカゲル上のクロマトグラフにかけた。このカ
ラムを１％メタノールを含有するジクロルメタンで溶離
し、徐々に５％までメタノールの割合を増した。不純物
が最初に溶離され、続いて純粋な生成物が溶離された。
生成物含有分画を蒸発させて、表題化合物を固体，（0.
40g）として得た，融点218−220℃（メタノールか
ら）。
分析％：− 実測値:C,58.45;H,6.26;N,14.15; C19H24N4O3Sの必要値： C,58.74;H,6.23;N,14.42. 実施例31 Ｎ−｛４−〔１−ヒドロキシ−３−（４−〔４−ピリジ
ニル〕−１−ピペラジニル）プロピル〕フエニル｝メタ
ンスルホンアミド 実施例２の方法により、実施例30の生成物（0.15g）を
水素化硼素ナトリウムで還元して、表題化合物，（0.90
g），を得た，融点195−196℃。
分析％：− 実測値:C,58.15;H,6.80;N,14.09; C19H26N4O3Sの必要値： C,58.44;H,6.71;N,14.35. 実施例32 Ｎ−（４−｛１−ヒドロキシ−２−〔４−（４−ピリジ
ニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝フエニル）メタン
スルホンアミド （ｉ）Ｎ−｛４−〔（４−アセチル−１−ピペラジニ
ル）アセチル〕フエニル｝メタンスルホンアミド トリエチルアミン（82.7g）を含有する工業用メタノー
ル変性アルコール（IMS）（228ml）中のＮ−アセチルピ
ペラジン（100g）の溶液を、20分かけて、IMS（556ml）
中のＮ−〔４−ブロムアセチルフエニル〕メタンスルホ
ンアミド（228g）の懸濁液に加えて、透明な溶液を得
た。
発熱温度45℃を1/2時間維持すると、この間に生成物が
沈殿し始めた。反応混合物を１時間、−５℃に保持した
後、生成物を濾去し、水（２×１）で洗浄し、70℃で
真空乾燥させると、表題化合物，（230.9g），が得られ
た，融点156−158℃。
分析％：− 実測値:C,52.92;H,6.26;N,12.26; C15H21N3O4Sの必要値： C,53.03;H,6.19;N,12.37。
（ii）Ｎ−（４−｛１−ヒドロキシ−２−〔４−（４−
ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチル｝フエニル）
メタンスルホンアミド 水（675ml）中のＮ−｛４−〔（４−アセチル−１−ピ
ペラジニル）アセチル〕フエニル｝−メタンスルホンア
ミド（225g）の懸濁液を、かくはんしながら95−100℃
に加熱し、これに1/2時間かけて、40％苛性アルカリ溶
液（4ml）を含有する水（225ml）中の水素化硼素ナトリ
ウム（76.6g）の溶液を加えた。この硼水素化物溶液の
添加後すぐに、濃塩酸（400ml）を加え、全体を１時間
還流させて、Ｎ−アセチル基を除去した。次に反応物を
50℃まで冷却して、塩酸塩の懸濁液を得た。冷却しなが
ら、40％苛性アルカリ溶液（300ml）を加えると、遊離
塩基の溶液が得られた。これを濾過して多少の不活性無
機塩を除去し、水溶液をイソアミルアルコール（750m
l）とともにデイーン−スターク（Dean−Stark）条件下
で蒸留して水を除去した。これによつて、イソアミルア
ルコール中のＮ−｛４−〔１−ヒドロキシ−２−（１−
ピペラジニル）エチル〕フエニル｝メタンスルホンアミ
ドの懸濁液が残つた。
この懸濁液に、45％苛性アルカリ溶液を用いる塩基性化
およびイソアミルアルコール（３×100ml）を用いる抽
出により４−クロルピリジン塩酸性（99.5g）から製造
した、イソアミルアルコール中のクロルピリジンの溶液
を加えた。トリエチルアミン（132g）の添加の後、全体
を窒素下115−120℃で、24時間還流させた。イソアミル
アルコールを水蒸気蒸留によつて除去し、IMS（250ml）
および40％苛性アルカリ溶液を加えてpHを13まで上げ
て、褐色の溶液を得た。濃塩酸を用いてpHを8.5まで下
げ、粒状化すると、215gの表題化合物が得られた。
精製のために、これを還流温度のI.M.S.中で１時間温浸
し、懸濁液を冷却し、生成物を濾去した（183.8g）。こ
の精製した生成物は、実施例２の生成物と一致する赤外
および核磁気共鳴スペクトルを有していた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 233/88 295/06 295/08 295/10 295/12 295/18

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 〔式中、“Het"は、（ａ）場合により、各々別個にC1-C
    4アルキル基およびアミノ基から選択される１または２
    個の置換基により置換されている３−または４−ピリジ
    ニル基、（ｂ）アミノ基により置換されている２−ピリ
    ジニル基、（ｃ）場合により、１または２個のC1-C4ア
    ルキル基により置換されている２−イミダゾリル基およ
    び（ｄ）ニトロ基により置換されている２−,3−または
    ４−ピリジニル基またはそのＮ−オキシド、または式：
    −NHCOO（C1-C4アルキル）の基によって置換されている
    ２−,3−または４−ピリジニル基、から選択され； Ｒは、（ａ）-NHSO2R3{R3はC1-C4アルキル基、C3-C7シ
    クロアルキル基または-NR1R2(R1およびR2は各々別個に
    ＨまたはC1-C4アルキル基である）である｝、（ｂ）-SO
    2NR1R2(R1およびR2は上記定義の通りである）、（ｃ）
    ニトロ基、（ｄ）アミノ基および（ｅ）アセタミド基、
    から選択され； そしてＸは式：-(CH2)m-（ｍは１から４までの整数であ
    る）、-CO(CH2)n-または-CH(OH)(CH2)n-（ｎは1,2また
    は３である）の基である〕 の化合物またはその薬学的に受容できる塩。
  2. 【請求項２】“Het"が、（ａ）場合により、アミノ基ま
    たはメチル基により置換されている３−または４−ピリ
    ジニル基、（ｂ）アミノ基により置換されている２−ピ
    リジニル基、（ｃ）メチル基により置換されている２−
    イミダゾリル基、および（ｄ）ニトロ基により置換され
    ている２−、３−または４−ピリジニル基またはそのＮ
    −オキシド、または式：−NHCOO（C1-C4アルキル）の基
    により置換されている２−,3−または４−ピリジニル
    基、から選択される、特許請求の範囲第１項に記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】“Het"が、３−ピリジニル基、４−アミノ
    −３−ピリジニル基、４−ニトロ−１−オキシド−３−
    ピリジニル基、４−ピリジニル基、２−メチル−４−ピ
    リジニル基、３−メチル−４−ピリジニル基、２−アミ
    ノ−４−ピリジニル基、２−エトキシカルボニルアミノ
    −４−ピリジニル基、４−ニトロ−２−ピリジニル基、
    ４−アミノ−２−ピリジニル基または１−メチル−イミ
    ダゾール−２−イル基である、特許請求の範囲第２項に
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】“Het"が、４−ピリジニル基、２−アミノ
    −４−ピリジニル基または４−アミノ−２−ピリジニル
    基である、特許請求の範囲第３項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒが、（ａ）-NHSO2R3(R3はC1-C4アルキル
    基または-N(C1-C4アルキル）2である）、（ｂ）-SO2NHR
    1(R1はＨまたはC1-C4アルキル基である）、（ｃ）ニト
    ロ基、（ｄ）アミノ基および（ｅ）アセタミド基、から
    選択される、特許請求の範囲第１項ないし第４項のいず
    れか１項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒが、-NHSO2CH3、-NHSO2C2H5、-NHSO2N(C
    H3)2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-NO2、-NH2または-NHCOCH3であ
    る、特許請求の範囲第５項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｒが、-NHSO2CH3、-SO2NH2または−SO2NHCH
    3である、特許請求の範囲第６項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｘが、-CH2-、-(CH2)2-、-COCH2-、-CO(CH2)2
    -、-CH(OH)CH2-または-CH(OH)(CH2)2-である、特許請求
    の範囲第１項ないし第７項のいずれか１項に記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】Ｘが、-COCH2-または-CH(OH)CH2-である、
    特許請求の範囲第８項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】式 で表わされる特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】“Het"が、場合により、各々別個にC1-C
    4アルキル基およびアミノ基から選択される１または２
    個の置換基により置換されている３−または４−ピリジ
    ニル基であり； Ｒが、（ａ）-NHSO2R3{R3はC1-C4アルキル基、C3-C7シ
    クロアルキル基、または-NR1R2(R1およびR2は、各々別
    個にＨまたはC1-C4アルキル基である）である｝、
    （ｂ）-SO2NR1R2(R1およびR2は上記定義の通りであ
    る）、（ｃ）ニトロ基および（ｄ）アミノ基、から選択
    され； そしてＸが式：-(CH2)m-（ｍは１から４までの整数であ
    る）、-CO(CH2)n-または-CH(OH)(CH2)n-（ｎは1,2また
    は３である）の基である； 特許請求の範囲第１項に記載の式（１）の化合物または
    その塩。
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