KR100909318B1 - 항비만제로서 피페라지닐 피리딘 유도체 - Google Patents
항비만제로서 피페라지닐 피리딘 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100909318B1 KR100909318B1 KR1020077016289A KR20077016289A KR100909318B1 KR 100909318 B1 KR100909318 B1 KR 100909318B1 KR 1020077016289 A KR1020077016289 A KR 1020077016289A KR 20077016289 A KR20077016289 A KR 20077016289A KR 100909318 B1 KR100909318 B1 KR 100909318B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pyridin
- piperazin
- cyclopentyl
- alkyl
- amide
- Prior art date
Links
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 title 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 title 1
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical class C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 157
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 102000004384 Histamine H3 receptors Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 108090000981 Histamine H3 receptors Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 80
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 66
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 54
- -1 di-substituted phenyl Chemical group 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 12
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- WLCFVOLWYXSFDU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 WLCFVOLWYXSFDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- FHQHIDPGDIWUOC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-4,4-difluoro-n-methylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C=1C=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=CC=1N(C)C(=O)N1CCC(F)(F)CC1 FHQHIDPGDIWUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- QBLXORCRLIVJGT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-3-[(4-fluorophenyl)methyl]urea Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CNC(=O)NC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 QBLXORCRLIVJGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QNAZXYAGYXNSQG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-3-propylurea Chemical compound CCCNC(=O)NC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 QNAZXYAGYXNSQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NNJSXMHIVAJWLP-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]urea Chemical compound C=1C=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=CC=1NC(=O)NC1CCCCC1 NNJSXMHIVAJWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 4
- BZSRGMMKPXLCQU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-4,4-difluoropiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CC(F)(F)CCN1C(=O)NC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 BZSRGMMKPXLCQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZESWWWNZZKBLQU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-4-fluoropiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CC(F)CCN1C(=O)NC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 ZESWWWNZZKBLQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OCLLEDFJDJKGAW-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-n,3-dimethylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1C(C)CCCC1C(=O)N(C)C1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 OCLLEDFJDJKGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IIUDNCLDQSGFMD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]azepane-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCCN1C(=O)NC(C=1)=CC=NC=1N(CC1)CCN1C1CCCC1 IIUDNCLDQSGFMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PZDYPOVOKDWVQL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C1CCCC1C(=O)NC(C=1)=CC=NC=1N(CC1)CCN1C1CCCC1 PZDYPOVOKDWVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QPQLKMAWSMOFOM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)NC(C=1)=CC=NC=1N(CC1)CCN1C1CCCC1 QPQLKMAWSMOFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JXCXDDBWENQGFE-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]cyclohexanecarboxamide Chemical compound C1CCCCC1C(=O)NC(N=CC=1)=CC=1N(CC1)CCN1C1CCCC1 JXCXDDBWENQGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFRNRMBVMMBHGK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-ethylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-3-propylurea Chemical compound CCCNC(=O)NC1=CC=NC(N2CCN(CC)CC2)=C1 AFRNRMBVMMBHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ITKJIYTVCFULLG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-1,1-diethylurea Chemical compound CCN(CC)C(=O)NC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 ITKJIYTVCFULLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OCDMMDSCLHTCOE-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyl-1-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-1-methylurea Chemical compound C=1C=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=CC=1N(C)C(=O)NC1CCCCC1 OCDMMDSCLHTCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BOXROLTUXNBLCI-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-1-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-1-methylurea Chemical compound C=1C=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=CC=1N(C)C(=O)NC1CCCC1 BOXROLTUXNBLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XGETWAQMOJLAPB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-n-[2-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C1=CC(NC(=O)C2CC(C)CCC2)=CC=N1 XGETWAQMOJLAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JEFXJCONOBIAIB-UHFFFAOYSA-N [2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 JEFXJCONOBIAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YTIYMYJVVUCNFQ-UHFFFAOYSA-N n,3-dimethyl-n-[2-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C1=CC(N(C)C(=O)C2CC(C)CCC2)=CC=N1 YTIYMYJVVUCNFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GADYFJUKSKWXMW-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-2,6-dimethylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound CC1CCCC(C)N1C(=O)NC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 GADYFJUKSKWXMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HIGPAQATWBPMMM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-3-methylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(C)CCCN1C(=O)NC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 HIGPAQATWBPMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FFMDCHDBXVEBRA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-4-methylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CC(C)CCN1C(=O)NC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 FFMDCHDBXVEBRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RQSHCMNXIYGFJW-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-n-methylcyclohexanecarboxamide Chemical compound C=1C=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=CC=1N(C)C(=O)C1CCCCC1 RQSHCMNXIYGFJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LOWIHGXPPNCYOT-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-n-methylcyclopentanecarboxamide Chemical compound C=1C=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=CC=1N(C)C(=O)C1CCCC1 LOWIHGXPPNCYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RNEAZXHRFDBVHC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-n-methylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C=1C=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=CC=1N(C)C(=O)N1CCCCC1 RNEAZXHRFDBVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TTZTWEJKSVJOST-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-n-methylpyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C=1C=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=CC=1N(C)C(=O)N1CCCC1 TTZTWEJKSVJOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXQNPSBYWJKNAV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]cyclohexanecarboxamide Chemical compound C1CCCCC1C(=O)NC(C=1)=CC=NC=1N(CC1)CCN1C1CCCC1 FXQNPSBYWJKNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RVGFPSMBGGSESX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]cyclohexanecarboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C1=CC(NC(=O)C2CCCCC2)=CC=N1 RVGFPSMBGGSESX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KUZRFSSCWFTXQZ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C1CCCC1C(=O)NC(N=CC=1)=CC=1N(CC1)CCN1C1CCCC1 KUZRFSSCWFTXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VSTMGKANYRWHMT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(N=CC=1)=CC=1N(CC1)CCN1C1CCCC1 VSTMGKANYRWHMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FJDYASHQEWPXMI-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[2-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]cyclohexanecarboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C1=CC(N(C)C(=O)C2CCCCC2)=CC=N1 FJDYASHQEWPXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZKNJZLXPVBIKIB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]-3-(1-phenylethyl)urea Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NC(=O)NC(N=CC=1)=CC=1N(CC1)CCN1C1CCCC1 ZKNJZLXPVBIKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SIFPXEZHIHVXRB-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]-3-(2-methoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)NC1=CC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=CC=N1 SIFPXEZHIHVXRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MLXULIZVKZLDOA-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]methyl]-3-propylurea Chemical compound CCCNC(=O)NCC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 MLXULIZVKZLDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VNSVUIHDPGSUQX-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3-[[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]methyl]urea Chemical compound C=1C=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=CC=1CNC(=O)NCC1=CC=CC=C1 VNSVUIHDPGSUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WLEQUQRGLRPQDD-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-[[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]methyl]urea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NCC(C=1)=CC=NC=1N(CC1)CCN1C1CCCC1 WLEQUQRGLRPQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQMZBIPGDWXKBZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-n-[[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]methyl]-3-methylbutanamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(C)C)C(=O)NCC(C=1)=CC=NC=1N(CC1)CCN1C1CCCC1 LQMZBIPGDWXKBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- REYJYEVUWANZRB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 REYJYEVUWANZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QSISPMLYFUFCLO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=CC=N1 QSISPMLYFUFCLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CFMBZSBYHOVWJK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl n-[4-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]carbamate Chemical compound C1=NC(NC(=O)OCCOC)=CC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 CFMBZSBYHOVWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZJCGNMWWQBSNBI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]carbamate Chemical compound CC(C)COC(=O)NC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 ZJCGNMWWQBSNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GKFCYONNACPNAC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-1-(2-methoxyethyl)-1-propan-2-ylurea Chemical compound COCCN(C(C)C)C(=O)NC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 GKFCYONNACPNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHFXHGUIAJHCHG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-1-ethyl-1-phenylurea Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC)C(=O)NC(C=1)=CC=NC=1N(CC1)CCN1C1CCCC1 VHFXHGUIAJHCHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NFASTVUZRYCPKY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[2-(4-ethylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=CC=N1 NFASTVUZRYCPKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- NTAZLWYORMPNAO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N1C(=O)NC(C=1)=CC=NC=1N(CC1)CCN1C1CCCC1 NTAZLWYORMPNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KKIFBXLKKQLMMC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-2-(3-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(CC(=O)NC=2C=C(N=CC=2)N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 KKIFBXLKKQLMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QILWDOXFJAYYTE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-2-ethylbutanamide Chemical compound CCC(CC)C(=O)NC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 QILWDOXFJAYYTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XCMVVNHPMMQFKU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-2-methylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound CC1CCCCN1C(=O)NC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 XCMVVNHPMMQFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IFTGGJUPVAJJTG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-2-methylpyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound CC1CCCN1C(=O)NC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 IFTGGJUPVAJJTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGNUZTMWIKJMJE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound C=1C=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=CC=1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 WGNUZTMWIKJMJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KXSHQTOSEHGNSN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-2-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1CCCN1C(=O)NC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 KXSHQTOSEHGNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BLGOSKKSRPNIIV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-2-carboxamide Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CN1C(=O)NC(C=1)=CC=NC=1N(CC1)CCN1C1CCCC1 BLGOSKKSRPNIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RECVKWIWHJFDDO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(N=CC=2)N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 RECVKWIWHJFDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXHSEESNFYAINT-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-4-fluorobenzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 PXHSEESNFYAINT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KLPNMKXPEATXCC-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]butanamide Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 KLPNMKXPEATXCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YWGYZZHSPBDFPD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]cyclobutanecarboxamide Chemical compound C1CCC1C(=O)NC(C=1)=CC=NC=1N(CC1)CCN1C1CCCC1 YWGYZZHSPBDFPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FSQRKYXMULHYGL-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(C=1)=CC=NC=1N(CC1)CCN1C1CCCC1 FSQRKYXMULHYGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RPBKRKHRRSOPIF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound C1COCCN1C(=O)NC(C=1)=CC=NC=1N(CC1)CCN1C1CCCC1 RPBKRKHRRSOPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GNYNFECTARIGNY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound CCC(=O)NC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 GNYNFECTARIGNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UCUTWSWRTWVPCK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-ethylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-1-phenylmethanesulfonamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC(NS(=O)(=O)CC=2C=CC=CC=2)=CC=N1 UCUTWSWRTWVPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZVGYJYQUFQZNRS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-ethylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-3-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC(NS(=O)(=O)C=2C=C(F)C=CC=2)=CC=N1 ZVGYJYQUFQZNRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COLRWWLYMOXRBG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-ethylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]butanamide Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=NC(N2CCN(CC)CC2)=C1 COLRWWLYMOXRBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VSCOZPUUUZHWBS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-ethylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]propanamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC(NC(=O)CC)=CC=N1 VSCOZPUUUZHWBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GPXVPHOKZFORFN-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]-2-ethylbutanamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C(CC)CC)=CC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 GPXVPHOKZFORFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MNUAFFFESTVXLJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]-2-fluorobenzamide Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=CC=N1 MNUAFFFESTVXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FAQUTPXMQIOCCR-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]-2-methoxyacetamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)COC)=CC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 FAQUTPXMQIOCCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VKEAWMQODXVXSD-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=CC=N1 VKEAWMQODXVXSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXJHIRDVNYZRIJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]-3-fluorobenzamide Chemical compound FC1=CC=CC(C(=O)NC=2N=CC=C(C=2)N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 FXJHIRDVNYZRIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DSSJKQADKRKNPN-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]-4-fluorobenzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NC1=CC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=CC=N1 DSSJKQADKRKNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WOFUBPCCEKTNTL-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]-4-methoxybenzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=CC=N1 WOFUBPCCEKTNTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PEVRGNQYNMPFHQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]butanamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)CCC)=CC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 PEVRGNQYNMPFHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SFKVSFFWARNWGQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]propanamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)CC)=CC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 SFKVSFFWARNWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WRBBCWQJLVUSAM-UHFFFAOYSA-N n-[[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]methyl]-2-phenylacetamide Chemical compound C=1C=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=CC=1CNC(=O)CC1=CC=CC=C1 WRBBCWQJLVUSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NVKUOFNHGKWILV-UHFFFAOYSA-N n-[[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]methyl]benzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)NCC(C=1)=CC=NC=1N(CC1)CCN1C1CCCC1 NVKUOFNHGKWILV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JPLHJEDCJVDTIA-UHFFFAOYSA-N n-[[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]methyl]butanamide Chemical compound CCCC(=O)NCC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 JPLHJEDCJVDTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IRGICQCLCDQGHH-UHFFFAOYSA-N n-[[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]methyl]cyclohexanecarboxamide Chemical compound C1CCCCC1C(=O)NCC(C=1)=CC=NC=1N(CC1)CCN1C1CCCC1 IRGICQCLCDQGHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GLTIYUUHWQALMK-UHFFFAOYSA-N n-[[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]methyl]propane-1-sulfonamide Chemical compound CCCS(=O)(=O)NCC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 GLTIYUUHWQALMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VXPDMTCKQJCASL-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound CC1CCCC(C)N1C(O)=O VXPDMTCKQJCASL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEXFTSRHAASCGW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-1-(4-methoxyphenyl)-1-methylurea Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C)C(=O)NC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 FEXFTSRHAASCGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YIEFSVGIBPISLM-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound CC1CCCN(C(O)=O)C1 YIEFSVGIBPISLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KJMZNTUUDHGPMN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-1,3-dihydroisoindole-2-carboxamide Chemical compound C1C2=CC=CC=C2CN1C(=O)NC(C=1)=CC=NC=1N(CC1)CCN1C1CCCC1 KJMZNTUUDHGPMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VJPLHQZQWNBNHE-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CC(=O)NC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 VJPLHQZQWNBNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FDYTXVVXHSFPNK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-2-(trifluoromethyl)pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1CCCN1C(=O)NC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 FDYTXVVXHSFPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JVPYBKJTQWAEJF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-2-fluorobenzamide Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 JVPYBKJTQWAEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CFMKTZWOQPIYRI-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 CFMKTZWOQPIYRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YHEQYZRGSQPSOF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-3,3-difluoropiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1C(F)(F)CCCN1C(=O)NC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 YHEQYZRGSQPSOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VDHSKAFVOABKTG-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxamide Chemical compound C1CCC2=CC=CC=C2N1C(=O)NC(C=1)=CC=NC=1N(CC1)CCN1C1CCCC1 VDHSKAFVOABKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFYJTNSIQFIDIP-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-4-(trifluoromethyl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CC(C(F)(F)F)CCN1C(=O)NC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 UFYJTNSIQFIDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JHLZGACPZHJXQV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCN1C(=O)NC(C=1)=CC=NC=1N(CC1)CCN1C1CCCC1 JHLZGACPZHJXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VCPPEYFFTPGLOW-UHFFFAOYSA-N n-[4-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]-3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NC=2N=CC=C(C=2)N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 VCPPEYFFTPGLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UBAFWOFTCQWLGU-UHFFFAOYSA-N n-[[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]methyl]-4-fluorobenzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 UBAFWOFTCQWLGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical group [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 66
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 39
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 36
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- FIVWJMNEOPVWFI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)-n-methylpyridin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 FIVWJMNEOPVWFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 7
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 6
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 6
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 6
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 6
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 5
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 5
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 5
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 5
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 5
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 5
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 5
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 230000007074 memory dysfunction Effects 0.000 description 5
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 5
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 5
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UVWJAPZAFFCJTF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)pyridin-4-amine Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C1=CC(N)=CC=N1 UVWJAPZAFFCJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PMLUSZCNTCBQLD-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)pyridin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C(C)C)=C1 PMLUSZCNTCBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 4
- XNQIOISZPFVUFG-RXMQYKEDSA-N (R)-alpha-methylhistamine Chemical compound C[C@@H](N)CC1=CN=CN1 XNQIOISZPFVUFG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 3
- WTKDCZQMQSPUBP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropyridin-4-yl)-4-cyclopentylpiperazine Chemical compound C1=NC(Cl)=CC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 WTKDCZQMQSPUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VUMGKGCKGGGQOM-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-4-(4-nitropyridin-2-yl)piperazine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 VUMGKGCKGGGQOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVMCQBPJKPMOKM-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentylpiperazine Chemical compound C1CCCC1N1CCNCC1 PVMCQBPJKPMOKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LIEPVGBDUYKPLC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 LIEPVGBDUYKPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QRXBTPFMCTXCRD-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C#N)=CC=N1 QRXBTPFMCTXCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- KBCQXPDDSCEMQB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyridin-4-yl)-n-methylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=CC=NC(Cl)=C1 KBCQXPDDSCEMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DFUPWNHYRNYOHQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyridin-4-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=NC(Cl)=C1 DFUPWNHYRNYOHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- CEKSPMMCISUSTR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroquinoline Chemical compound C1CCC2CCCNC2=C1 CEKSPMMCISUSTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHBAPVBSWRHIEN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-4-(4-nitropyridin-2-yl)piperazine Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=N1 MHBAPVBSWRHIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpiperazine Chemical compound CC(C)N1CCNCC1 WHKWMTXTYKVFLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBZXWJKHTQIXKN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 GBZXWJKHTQIXKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSXVVUJRDQQZKI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethylpiperazin-1-yl)pyridin-4-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC(N)=CC=N1 MSXVVUJRDQQZKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- MJOUJKDTBGXKIU-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoropiperidine Chemical compound FC1(F)CCNCC1 MJOUJKDTBGXKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQPRCBNOPCOTSX-UHFFFAOYSA-N 4-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 UQPRCBNOPCOTSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CCN(*)C(Oc1ccccc1)=O Chemical compound CCN(*)C(Oc1ccccc1)=O 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- WOXKMLGHRMZDLY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]-n-methylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 WOXKMLGHRMZDLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSNVBTPQMZVIAY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C1=CC(NC(C)=O)=CC=N1 YSNVBTPQMZVIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTCMMHKCMHKRAN-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[2-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]acetamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C1=CC(N(C)C(C)=O)=CC=N1 BTCMMHKCMHKRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- ZPPXWZDJDIOJFP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroisoindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CN(C(=O)O)CC2=C1 ZPPXWZDJDIOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWHNAAABSGVRDT-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-imidazol-5-yl)propan-2-amine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CC(N)CC1=CN=CN1 RWHNAAABSGVRDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZHCNQFUWDFPCW-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-imidazol-5-yl)propan-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC(N)CC1=CN=CN1 IZHCNQFUWDFPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- SDGKUVSVPIIUCF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpiperidine Chemical compound CC1CCCC(C)N1 SDGKUVSVPIIUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPDOQUCWDRKBJU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)-n-methylpyridin-4-amine Chemical compound CNC1=CC=NC(N2CCN(CC2)C2CCCC2)=C1 GPDOQUCWDRKBJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VINAMCOZNJHNIH-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyrrolidine Chemical compound FC(F)(F)C1CCCN1 VINAMCOZNJHNIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpiperidine Chemical compound CC1CCCCN1 NNWUEBIEOFQMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical class NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrrolidine Chemical compound CC1CCCN1 RGHPCLZJAFCTIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOADRGAJWNJVGC-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylpyrrolidine Chemical compound CC(C)C1CCCN1 UOADRGAJWNJVGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOGQPXQDNUHUIB-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoropiperidine Chemical compound FC1(F)CCCNC1 UOGQPXQDNUHUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLUUPCCXIKTEBG-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-quinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)O)CCCC2=C1 ZLUUPCCXIKTEBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QTFYECBIEPDEDY-UHFFFAOYSA-N 3-methylcyclohexane-1-carbonyl chloride Chemical compound CC1CCCC(C(Cl)=O)C1 QTFYECBIEPDEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidine Chemical compound CC1CCCNC1 JEGMWWXJUXDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDRQUUWCJTYHCT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)piperidine Chemical compound FC(F)(F)C1CCNCC1 RDRQUUWCJTYHCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAKFJHMHFZHEFT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC(C(F)(F)F)CC1 UAKFJHMHFZHEFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QBLLOOKBLTTXHB-UHFFFAOYSA-N 4-fluoropiperidine Chemical compound FC1CCNCC1 QBLLOOKBLTTXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine Chemical compound CC1CCNCC1 UZOFELREXGAFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIRFRHVDXNAETH-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound CC1CCN(C(O)=O)CC1 VIRFRHVDXNAETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000662 Anethum graveolens Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004187 Histamine H4 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000796 Histamine H4 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000027530 Meniere disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKEOAEMKESROTB-UHFFFAOYSA-N O=C(NC1=CC(N(CC2)CCN2C2CCCC2)=NC=C1)N1C(CCl)CCC1 Chemical compound O=C(NC1=CC(N(CC2)CCN2C2CCCC2)=NC=C1)N1C(CCl)CCC1 MKEOAEMKESROTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical group C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- MAXUIBVITJKGMP-UHFFFAOYSA-N diphosphazene Chemical compound PN=P MAXUIBVITJKGMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000002011 intestinal secretion Anatomy 0.000 description 1
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005171 mammalian brain Anatomy 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WIPAEYIAUBBKRC-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloropyridin-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=N1 WIPAEYIAUBBKRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropan-1-amine Chemical compound CCCNCC XCVNDBIXFPGMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- BEAVCUGKPGDJIM-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[2-(4-cyclopentylpiperazin-1-yl)pyridin-4-yl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)NC(C=1)=CC=NC=1N(CC1)CCN1C1CCCC1 BEAVCUGKPGDJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002469 receptor inverse agonist Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006498 vasomotor response Effects 0.000 description 1
- 230000001720 vestibular Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Addiction (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
본 발명은 신규 피리딘 유도체, 이의 제조 방법, 이를 포함한 약제 조성물 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 비만 및 다른 장애를 치료하는 데 유용하다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
R1은 수소, 저급 알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, 저급 할로겐알킬, 저급 하이드 록시알킬, 저급 알콕시알킬, C3-C7-사이클로알킬 및 저급 C3-C7-사이클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 N이고 Y는 C이거나, Y는 N이고 X는 C이고;
m은 0 또는 1이고;
Z는 C(O) 또는 SO2이고;
R2는 저급 알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, 저급 할로겐알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, C3-C7-사이클로알킬, 또는 페닐 또는 저급 알킬로 치환된 C3-C7-사이클로알킬, 저급 C3-C7-사이클로알킬알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환된 페닐, 저급 페닐알킬(이때, 페닐 고리는 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환됨), 치환되지 않은 피리딜, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환된 피리딜, 및 -NR3R4로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는, Z가 C(O)인 경우, R2는 추가로 저급 알콕시 또는 저급 알콕시알콕시일 수 있고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
R4는 저급 알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, 저급 알콕시알킬, C3-C7-사이클로알킬, 페닐로 치환된 C3-C7-사이클로알킬, 저급 C3-C7-사이클로알킬알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환된 페닐, 및 저급 페닐알킬(이때, 페닐은 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 고리를 형성하고; 상기 헤테로사이클 고리는 치환되지 않거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 옥소, 할로겐 및 할로겐알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 페닐 또는 사이클로헥실 고리와 축합되고; 이때, 페닐 또는 사이클로헥실 고리는 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 할로겐알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된다.
상기 화학식 I의 화합물이 히스타민 3 수용체(H3 수용체)에 대한 길항제 및/또는 역 작용제임이 밝혀졌다.
히스타민 (2-(4-이미다졸릴) 에틸아민)은 전신, 예를 들어, 위장관에 널리 분포된 아민 수용체성(aminergic) 신경 전달 물질 중의 하나이다(문헌[Burks 1994 in Johnson L. R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242]). 히스타민은 다양한 소화 병태생리학적 사례, 예를 들면, 위산 분비, 장 운동성(문헌[Leurs et al., Br. J. Pharmacol. 1991, 102, pp. 179-185]), 혈관 운동 반응, 장 염증 반응 및 알레르기 반응(문헌[Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133])을 조절한다. 포유동물의 뇌에서, 히스타민은 배면 시상하부의 조면유두체핵(tuberomammillary necleus) 내에서 중심적으로 발견되는 히스타민성 세포체에서 합성된다. 그곳으로부터, 세포체는 다양한 뇌 영역으로 보내진다(문헌[Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol. 1988, 273, 283-300).
현재까지 공지된 바에 의하면, 히스타민은 중추 신경계(CNS), 및 말초부에서 4개의 다른 히스타민 수용체(히스타민 H1, H2, H3 및 H4 수용체)를 통해 그의 작용이 조정된다.
H3 수용체는 주로 CNS에 편재되어 있다. 자가수용체로서, H3 수용체는 히스타민성 신경 세포로부터의 히스타민 합성 및 분비를 보전적으로(constitutively) 억제한다(문헌[Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157]). 이종수용체로서, H3 수용체는 또한 중추 신경계 및 주변 기관(예를 들면, 폐, 심장혈관계 및 위장관)에 존재하는 물질 중에서 다른 신경 전달 물질, 예를 들면, 아세틸콜린, 도파민, 세로토닌 및 노르에피네프린의 방출을 조절한다(문헌[Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; Blandina et al., The Histamine H3 Receptor, Leurs R. L. and Timmermann H. eds., 1998, pp. 27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands]). H3 수용체는 보전적으로 활성이며, 이것은 심지어 외인성 히스타민이 없는 경우에도 수용체가 강력하게(tonically) 활성화된다는 의미이다. 억제성 수용체, 예를 들면, H3 수용체의 경우에, 이러한 고유의 활성은 신경 전달 물질의 방출을 강력하게 억제한다. 따라서, H3R 길항제가 또한 외인성 히스타민 효과를 차단하는 것 및 수용체를 이의 보전적 활성(억제성) 형태로부터 중성 상태로 바꾸는 것에 대해 역 작용제의 활성을 갖는다는 것은 중요할 수 있다.
포유동물의 CNS에서 H3 수용체의 광범위한 분포는 이 수용체의 생리적 역할을 나타낸다. 따라서, 다양한 징후에 대한 신약의 개발 목표로서 치료법적 가능성이 제안되어 왔다.
길항제, 역 작용제, 작용제 또는 부분적 작용제로서 H3R 리간드의 투여는 뇌와 말초부에 존재하는 히스타민 양 또는 신경 전달 물질의 분비에 영향을 줄 수 있으며, 이에 따라 몇 가지 장애의 치료에 유용할 수 있다. 이러한 장애는 비만(문헌[Masaki et al., Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197]), 심장혈관계 장애(예를 들면, 급성 심근경색증), 치매 및 인지 장애(예를 들면, 주의력결핍 과다활동장애(ADHD) 및 알츠하이머병), 신경계 장애(예를 들면, 정신분열증, 우울증, 간질, 파킨슨병 및 발작 또는 경련), 수면 장애, 기면증, 통증, 위장 장애, 전정 기능 장애(예를 들면, 메니에르병(Morbus Meniere)), 약물 남용 및 멀미(문헌[Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11])를 포함한다.
따라서, 본 발명의 목적은 선택적이고 직접적으로 작용하는 H3 수용체 길항제 또는 역 작용제를 각각 제공하는 것이다. 이러한 길항제/역 작용제는 치료적 활성 물질로서 유용하며, 특히 H3 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명에서, "알킬"이라는 용어는, 단독 또는 다른 기와 조합으로, 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 분지형 또는 선형 사슬의 1가의 포화된 지방족 탄화수소 라디칼이다.
"저급 알킬" 또는 "C1-C7-알킬"이라는 용어는, 단독 또는 다른 기와 조합으로, 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 선형 사슬 또는 분지형 사슬 알킬기, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 사슬 또는 분지형 사슬 알킬기, 특히 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 사슬 또는 분지형 사슬 알킬기를 의미한다. 선형 사슬 및 분지형 C1-C7 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, t-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸이며, 바람직하게는 메틸, 에틸 및 아이소프로필이고, 가장 바람직하게는 메틸 및 에틸이다.
"저급 알케닐" 또는 "C3-C7-알케닐"이라는 용어는, 단독 또는 다른 기와 조합으로, 올레핀형 결합 및 7개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 특히 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 포함하는 선형 사슬 또는 분지형 알킬기를 의미한다. 알케닐 기의 예로는 1-프로페닐, 2-프로페닐, 아이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐 및 아이소부테닐이 있다. 바람직한 예는 2-프로페닐이다.
"저급 알키닐" 또는 "C3-C7-알키닐"이라는 용어는, 단독 또는 다른 기와 조합으로, 3중 결합 및 7개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 특히 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 포함하는 선형 사슬 또는 분지형 알킬기를 의미한다. 알키닐기의 예는 2-프로피닐(프로파길), 1-메틸-2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-펜틴-3-일이다.
"알콕시"라는 용어는 R′-O-(이때, R′은 알킬임)를 지칭한다. "저급 알콕시"라는 용어는 R′-O-(이때, R′은 저급 알킬임)을 지칭하고, "저급 알킬"이라는 용어는 상기 주어진 의미를 갖는다("C1-C7-알콕시"). 저급 알콕시기는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시이고, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이고, 가장 바람직하게는 메톡시이다.
"저급 알콕시알킬" 또는 "C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기이고, 이때, 저급 알킬기의 1개 이상의 수소 원자가 상기에 정의된 바와 같은 알콕시기로 치환된다. 바람직한 저급 알콕시알킬기는 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 에톡시메틸이고, 이중에서 메톡시메틸이 특히 바람직하다.
"저급 알콕시알콕시" 또는 "C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시"라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시기이고, 여기서 저급 알콕시기의 1개 이상의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 알콕시기로 치환된다. 바람직한 저급 알콕시알콕시기는 메톡시에톡시, 메톡시프로필옥시 및 에톡시에톡시이고, 이중에서 메톡시에톡시가 특히 바람직하다.
"할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬, 요오드를 지칭하며, 이중에서 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C1-C7-알킬"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기이고, 여기서 저급 알킬기의 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 또는 염소, 가장 바람직하게는 불소로 치환된다. 바람직한 할로겐화된 저급 알킬기는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이고, 이중에서 트라이플루오로메틸이 특히 바람직하다.
"저급 하이드록시알킬" 또는 "하이드록시-C1-C7-알킬"은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기이고, 여기서 저급 알킬기의 1개 이상의 수소 원자가 하이드록시기로 치환된다. 저급 하이드록시알킬기의 예는 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이다.
"사이클로알킬" 또는 "C3-C7-사이클로알킬"이라는 용어는 3 내지 7개의 탄소 원자, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 포함하는 사이클로알킬 고리를 의미한다. 상기 사이클로알킬 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 특히 바람직한 것은 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸이다.
"저급 사이클로알킬알킬" 또는 "C3-C7-사이클로알킬-C1-C7-알킬"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기이고, 여기서 저급 알킬기의 1개 이상의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬기로 치환된다. 바람직한 저급 사이클로알킬알킬기의 예는 사이클로프로필메틸 또는 사이클로프로필메틸이다.
"저급 페닐알킬" 또는 "페닐-C1-C7-알킬"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기이고, 여기서 저급 알킬기의 1개 이상의 수소 원자가 페닐기로 치환된다. 상기 페닐 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 바람직한 저급 페닐알킬기의 예는 벤질, 4-메틸벤질, 4-플루오로벤질, 3-메톡시벤질 및 3,4-다이메톡시벤질이다.
"질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4원, 5원, 6원 및 7원 포화된 헤테로사이클 고리"라는 용어는 추가의 질소, 산소 또는 황 원자를 선택적으로 함유할 수 있는 포화된 N-헤테로사이클 고리를 지칭하며, 예를 들면, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이스옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 아이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 아제파닐이다. 상기 헤테로사이클 고리는 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 옥소, 할로겐 및 할로겐알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환될 수 있다. 또한, 헤테로사이클 고리는 페닐 또는 사이클로헥실 고리와 축합될 수 있고, 상기 페닐 또는 사이클로헥실 고리는 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 할로겐알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환될 수 있다. 상기 축합된 헤테로사이클 고리의 예는 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린, 옥타하이드로퀴놀린, 3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린, 1,3-다이하이드로아이소인돌 및 2,3-다이하이드로인돌이다.
"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 생물학적 효능과 자유 염기 또는 자유 산(생물학적으로 또는 다른 면에서 바람직하지 않음)의 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 상기 염은 무기산(예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산) 및 유기산(예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 살리실산, 호박산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등)으로 형성된다. 추가로, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 치환 아민을 비롯한 치환된 아민, 고리형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 화학식 I의 화합물은 양성이온(zwitterion)의 형태로 존재할 수 있다. 특히 바람직한 화학식 I의 약학적으로 허용가능한 염은 염산 염이다.
또한, 화학식 I의 화합물은 용매화, 예를 들어 수화될 수 있다. 상기 용매화는 제조 공정의 과정에서 수행되거나, 예를 들어, 초기의 화학식 I의 무수 화합물의 흡습 특성의 결과(수화)로 발생할 수 있다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염이라는 용어는 생리적으로 허용가능한 용매화물(solvate)을 포함한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만, 원자들의 결합 성질 또는 결합 순서, 또는 공간에서의 원자 배열이 다른 화합물이다. 이와 같이 공간에서의 원자 배열이 다른 이성질체를 "입체 이성질체"라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분입체 이성질체"라고 하고, 포개지지 않는(non-superimposable) 거울상의 입체 이성질체를 "거울상 이성질체(enantiomer)", 또는 때때로 광학 이성질체라고 한다. 4개의 상이한 치환체가 결합된 탄소 원자를 "키랄 중심"이라고 한다.
상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
R1은 수소, 저급 알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, 저급 할로겐알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, C3-C7-사이클로알킬 및 저급 C3-C7-사이클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 N이고 Y는 C이거나, Y는 N이고 X는 C이고;
m은 0 또는 1이고;
Z는 C(O) 또는 SO2이고;
R2는 저급 알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, 저급 할로겐알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, C3-C7-사이클로알킬, 또는 페닐 또는 저급 알킬로 치환된 C3-C7-사이클로알킬, 저급 C3-C7-사이클로알킬알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환된 페닐, 저급 페닐알킬(이때, 페닐 고리는 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환됨), 치환되지 않은 피리딜, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환된 피리딜, 및 -NR3R4로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는, Z가 C(O)인 경우, R2는 추가로 저급 알콕시 또는 저급 알콕시알콕시일 수 있고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
R4는 저급 알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, 저급 알콕시알킬, C3-C7-사이클로알킬, 페닐로 치환된 C3-C7-사이클로알킬, 저급 C3-C7-사이클로알킬알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환된 페닐, 및 저급 페닐알킬(이때, 페닐은 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 고리를 형성하고; 상기 헤테로사이클 고리는 치환되지 않거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 옥소, 할로겐 및 할로겐알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 페닐 또는 사이클로헥실 고리와 축합되고; 이때, 페닐 또는 사이클로헥실 고리는 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 할로겐알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된다.
본 발명에 따르면, 치환체 R1은 수소, 저급 알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, 저급 할로겐알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, C3-C7-사이클로알킬 및 저급 C3-C7-사이클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 저급 알킬 또는 C3-C7-사이클로알킬인 것이고, 상기 화합물에서 R1이 C3-C7-사이클로알킬인 것이 좀더 바람직하고, 상기 화합물에서 R1이 에틸 또는 아이소프로필인 것이 가장 바람직하다. 또한, R1이 에틸 또는 아이소프로필인 화학식 I의 화합물도 매우 바람직하다.
m은 0 또는 1의 정수이다. 특히 바람직하게는 화학식 I의 화합물에서 m이 0이다. 그러나, 또한 m이 1인 화학식 I의 화합물도 본 발명의 바람직한 양태이다.
본 발명의 화학식 I의 바람직한 화합물은, R이 수소이고, R2가 저급 알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, 저급 할로겐알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, C3-C7-사이클로알킬, 또는 페닐 또는 저급 알킬로 치환된 C3-C7-사이클로알킬, 저급 C3-C7-사이클로알킬알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환된 페닐, 저급 페닐알킬(이때, 페닐 고리는 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환됨), 치환되지 않은 피리딜, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환된 피리딜, 및 -NR3R4로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Z가 C(O)인 경우, R2는 추가로 저급 알콕시 또는 저급 알콕시알콕시일 수 있는 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물의 하나의 군은, R2가 저급 알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, 저급 할로겐알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, C3-C7-사이클로알킬, 또는 페닐 또는 저급 알킬로 치환된 C3-C7-사이클로알킬, 저급 C3-C7-사이클로알킬알킬, 저급 페닐알킬(이때, 페닐 고리는 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환됨), 치환되지 않은 피리딜, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환된 피리딜, 및 -NR3R4로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 Z가 C(O)인 경우, R2는 추가로 저급 알콕시 또는 저급 알콕시알콕시일 수 있는 화합물이다.
이러한 군 중에서, 화학식 I의 화합물은, R2가 저급 알킬, C3-C7-사이클로알킬 및 저급 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 좀더 바람직하다.
추가로, 화학식 I의 화합물은, R2가 저급 페닐알킬이며, 이때, 페닐은 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 단일 또는 이중 치환된 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 화학식 I에서, R2는 -NR3R4기이며, 이때, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 화합물이 바람직하고, 특히 바람직한 화합물은 R3 및 R4가 저급 알킬인 화합물이다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 또 하나의 군은, R2가 -NR3R4기이며, 이때, R3이 수소 또는 저급 알킬이고, R4가 저급 알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, 저급 알콕시알킬, C3-C7-사이클로알킬, 페닐로 치환된 C3-C7-사이클로알킬, 저급 C3-C7-사이클로알킬알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환된 페닐, 및 저급 페닐알킬(이때, 페닐은 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
추가로, 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 R2가 -NR3R4기이며, 여기서 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 고리를 형성하고; 상기 헤테로사이클 고리는 치환되지 않거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 옥소, 할로겐 및 할로겐알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 페닐 또는 사이클로헥실 고리와 축합되고; 이때, 페닐 또는 사이클로헥실 고리는 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 할로겐알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된 것이다.
상기 군 중에서 특히 바람직한 것은 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 고리를 형성한 화합물들이다. 바람직하게는, 상기 헤테로사이클 고리가 치환되지 않거나, 또는 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 페닐 또는 사이클로헥실 고리와 축합된 것이다. 가장 바람직하게는, R3 및 R4가 질소 원자와 함께 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 2-메틸-피롤리딘, 2-트라이플루오로메틸피롤리딘, 2-아이소프로필피롤리딘, 2-메틸피페리딘, 3-메틸-피페리딘, 4-메틸피페리딘, 2,6-다이메틸피페리딘, 4-플루오로피페리딘, 4,4-다이플루오로-피페리딘, 3,3-다이플루오로피페리딘, 4-트라이플루오로메틸-피페리딘, 옥타하이드로퀴놀린, 3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린, 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린, 1,3-다이하이드로아이소인돌, 2,3-다이하이드로인돌 및 아제판기를 형성한다.
본 발명의 추가적으로 바람직한 화합물은, R2가 -NR3R4기이며, 여기서 R3은 수소이고, R4는 저급 페닐알킬(여기서 페닐은 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환됨)인 화합물이다.
추가로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 바람직하게는, R2가 치환되지 않은 페닐이거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환된 페닐인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 군은, Z가 SO2인 화합물이다. 이러한 화합물은 하기 화학식 IA을 갖는 화합물이다:
상기 식에서,
X, Y, R, R1, R2 및 m은 상기 본원에서 정의된 바와 같다.
추가로, 바람직한 화학식 I의 화합물은, Z가 C(O)인 것이다. 이러한 화합물은 하기 화학식 IB를 갖는 화합물이다:
상기 식에서,
X, Y, R, R1, R2 및 m은 상기 본원에서 정의된 바와 같다.
이 군 중에서, 특히 바람직한 화합물은 Z가 C(O)이고, R2가 -NR3R4인 화합물, 즉 하기 화학식 IC의 화합물이다:
상기 식에서,
X, Y, R, R1, R3, R4 및 m은 상기 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은, X가 N이고, Y가 C인 화합물, 즉 하기 화학식 ID의 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
R, R1, R2, Z 및 m은 상기 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 X가 C이고, Y가 N인 화학식 I의 화합물, 즉 하기 화학식 IE의 화합물을 추가로 포함한다:
상기 식에서,
R, R1, R2, Z 및 m은 상기 본원에서 정의된 바와 같다.
특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 R이 수소이다.
또한 바람직한 화학식 I의 화합물은 R이 저급 알킬이고, 특히 바람직한 화합물은 R이 메틸이다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 하기와 같다:
1-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-3-프로필-우레아, 3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-1,1-다이에틸-우레아, N-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-프로피온아마이드, N-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-부티르아마이드, N-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-C-페닐-메탄설폰아마이드, C-(4-클로로-페닐)-N-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메탄설폰아마이드, N-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-3-플루오로-벤젠설폰아마이드, 4-클로로-N-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드, 1-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-3-(4-플루오로-벤질)-우레아, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-프로피온아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-부티르아마이드, 사이클로헥산카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-3-메톡시-벤즈아마이드, C-(4-클로로-페닐)-N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메탄설폰아마이드, 사이클로프로판카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 사이클로부탄카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 사이클로펜탄카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-에틸-부티르아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-플루오로-벤즈아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-4-플루오로-벤즈아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-메톡시-벤즈아마이드, 2-클로로-N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-니코틴아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-페닐-아세트아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-(3-메톡시-페닐)-아세트아마이드, [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-카르밤산 아이소부틸 에스터, 1-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-3-프로필-우레아, 1-사이클로헥실-3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-우레아, 피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 모르폴린-4-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 피롤리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 2-메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 3-메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 4-메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 2,6-다이메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 4-플루오로-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 3,3-다이플루오로-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 옥타하이드로-퀴놀린-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 옥타하이드로-아이소퀴놀린-2-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 2-메틸-피롤리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 2-트라이플루오로메틸-피롤리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 2-아이소프로필-피롤리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 2,3-다이하이드로-인돌-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아이소프로필-1-(2-메톡시-에틸)-우레아, 아제판-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-1-에틸-1-페닐-우레아, 3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-1-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-우레아, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-부티르아마이드, 사이클로헥산카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-2-페닐-아세트아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-4-플루오로-벤즈아마이드, 2-(4-클로로-페닐)-N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-3-메틸-부티르아마이드, 1-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-3-프로필-우레아, 1-사이클로헥실-3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-우레아, 1-벤질-3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-우레아, 프로판-1-설폰산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-아마이드, 다이메틸아민-1-설폰산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-아마이드, C-(4-클로로-페닐)-N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-메탄설폰아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-벤젠설폰아마이드, N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-프로피온아마이드, 사이클로프로판카르복시산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아마이드, N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-부티르아마이드, N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-2-메톡시-아세트아마이드, 사이클로펜탄카르복시산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아마이드, N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-2-에틸-부티르아마이드, 사이클로헥산카르복시산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아마이드, N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-2-플루오로-벤즈아마이드, N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-3-플루오로-벤즈아마이드, N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드, N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-2-메톡시-벤즈아마이드, N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-3-메톡시-벤즈아마이드, N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-4-메톡시-벤즈아마이드, 2-클로로-N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-니코틴아마이드, [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스터, 1-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-3-(2-메톡시-페닐)-우레아, 1-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-3-(1-페닐-에틸)-우레아, 사이클로헥산카르복시산 [2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 3-메틸-사이클로헥산카르복시산 [2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 사이클로펜탄카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드, 3-메틸-사이클로헥산카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드, 사이클로헥산카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드, 3-메틸-사이클로헥산카르복시산 [2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드, 사이클로헥산카르복시산 [2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드, 피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드, 피롤리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드, 4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드, 3-사이클로헥실-1-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-1-메틸-우레아, 3-사이클로펜틸-1-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-1-메틸-우레아, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명에 따른 화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 하기와 같다:
1-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-3-(4-플루오로-벤질)-우레아, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-부티르아마이드, 사이클로헥산카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 사이클로펜탄카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 1-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-3-프로필-우레아, 1-사이클로헥실-3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-우레아, 피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 3-메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 4-메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 2,6-다이메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 4-플루오로-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 옥타하이드로-퀴놀린-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 옥타하이드로-아이소퀴놀린-2-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 아제판-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 사이클로프로판카르복시산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아마이드, 사이클로펜탄카르복시산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아마이드, 사이클로헥산카르복시산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아마이드, 3-메틸-사이클로헥산카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드, 4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
추가로, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터가 각각 본 발명의 바람직한 양태를 구성한다.
화학식 I의 화합물은 산, 예를 들면, 통상적인 약학적으로 허용가능한 산과산 부가 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레이트, 살리실레이트, 설페이트, 피루베이트, 시트레이트, 락테이트, 만델레이트, 타르타레이트, 메탄설포네이트를 형성할 수 있다. 바람직한 것은 하이드로클로라이드 염이다. 또한, 화학식 I의 화합물의 용매 화합물 및 수화물, 및 이의 염 또한 본 발명의 일부이다.
추가로, 피리딘 고리의 N-원자는 N-옥사이드기로서 존재할 수 있다. 상기 화학식 I의 그러한 N-옥사이드 화합물도 본 발명의 일부이다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 광학적으로 순수한 광학 이성질체, 상기 광학 이성질체의 혼합물(예를 들면, 라세미 화합물), 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체의 라세미 화합물 또는 부분입체 이성질체의 라세미 화합물의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적으로 활성인 형태는 예를 들어 라세미 화합물의 분리, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리액을 사용한 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 상기의 형태를 모두 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모(母) 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있다. 화학식 I의 모 화합물을 생산할 수 있는, 생리적으로 허용가능하고, 물질대사적으로 변화가능한 유도체도 또한 본 발명의 범주 내에 든다.
본 발명의 추가적인 양태는 하기의 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이다:
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 설포닐클로라이드 또는 설파모일클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 IA의 화합물을 수득하는 단계;
(b) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 IB의 화합물을 수득하는 단계;
(c) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 V의 아이소시아네이트와 반응시켜 하기 화학식 IC의 화합물을 수득하는 단계; 또는
(d) 하기 화학식 II의 화합물을 페닐클로로포르메이트로 활성화시켜 하기 화학식 VI의 페닐카르바메이트를 수득하고, 이어서 하기 화학식 VII의 아민과 반응시켜 하기 화학식 IC의 화합물을 수득하는 단계; 및
필요에 따라, 상기 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 단계:
화학식 IA
화학식 IB
화학식 IC
[화학식 II]
[화학식 III]
R2-SO2-Cl
[화학식 IV]
R2-C(O)Cl
[화학식 V]
R4-N=C=O
[화학식 VI]
[화학식 VII]
H-NR3R4
상기 식에서,
치환기 X, Y, R, R1, R2, R3, R4 및 m은 제 1 항에서 정의된 바와 같고, 단, 상기 방법 (c)에 따라 제조되는 화학식 IC의 화합물에서 R3은 수소이다.
더 상세하게는, 화학식 I의 화합물은 하기에 제시된 방법, 실시예에서 제시된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 각각의 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 출발 물질은 시판되거나, 하기에 제시된 방법, 본원에 인용된 참고문헌 또는 실시예에 기술된 방법, 또는 당분야에 공지된 방법에 의해 제조 가능하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 집합적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성은 하기 반응식 1에 제시되었다:
반응의 수행 및 결과 생성물의 정제에 필요한 기술은 당분야에 공지되어 있다. 공정에 대한 하기 설명에서 사용되는 치환체 및 인덱스(index)는 달리 지시되지 않는 한, 본원에서 제시한 의미를 갖는다.
반응식 1에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 하기와 같다:
(a) 염소로 치환된 피리딘 유도체를 피페라진과 커플링시키는 것은 문헌에 널리 기술되어 있고, 절차도 당분야에 공지되어 있다(상기 반응에 영향을 주는 반응 조건은 문헌에 기술된 실시예를 참고한다: 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]). 2-클로로-4-시아노피리딘(VIII) 또는 2-클로로-4-나이트로피리딘(XI)을 피페라진 유도체 IX(시판되거나, 필요에 따라, 참고문헌에 기술된 방법 또는 당분야에 알려진 방법에 의해 이용가능함)와 반응시켜 각각의 피리딘 유도체 X 및 XIII, 또는 XII로 편리하게 전환시킬 수 있다. 상기 반응은 용매의 존재 또는 부재 하에, 또한 염기의 존재 및 부재 하에 수행될 수 있다. 상기 반응은 용매, 예를 들면, 물 및/또는 다이메틸포름아마이드(DMF)의 존재 하에, 염기, 예를 들면, 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA)의 존재 하에 편리하게 수행될 수 있음이 밝혀졌다. 용매가 상기 반응 또는 관련된 반응물에 영향을 미치지 않고 적어도 어느 정도 반응물을 용해시킨다면, 사용되는 용매의 특성에 대한 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 DMF, 다이클로로메탄(DCM), 다이옥산, 테트라하이드로퓨란(THF) 등이다. 상기 단계에서 사용되는 염기의 특성에 대한 특별한 제한은 없으며, 상기와 같은 종류의 반응에 사용되는 통상적인 염기가 여기에서 모두 사용 가능하다. 상기 염기의 예는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필-에틸아민 등을 포함한다. 상기 반응은 넓은 온도 범위에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 실온에서부터 환류 온도까지 가열하면, 반응을 수행하기 편리하다는 것이 밝혀졌다. 또한, 반응에 필요한 시간도 많은 인자, 특히 반응 온도 및 반응물의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 피리딘 유도체 X 및 XIII, 또는 XII의 제조는 일반적으로 0.5시간 내지 수일의 기간이면 충분하다.
(b) X 또는 XII에 있어서의 각각의 시아노 또는 나이트로 작용기의 환원은, 아미노메틸 피리딘 유도체 IIA(화학식 II의 화합물에서, m이 1인 경우) 또는 아미노피리딘 유도체 IIB(화학식 II의 화합물에서, m이 0인 경우)에 접근하는 다양한 환원 반응 조건 하에서 달성될 수 있다. 상기 반응 중 하나에 대한 반응 조건은 문헌에 널리 기술되어 있으며, 절차는 당분야에 공지되어 있다(상기 반응에 영향을 주는 반응 조건은 문헌에 기술된 실시예를 참고한다: 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]). X 또는 XII을, 용매 중에서 산의 존재 또는 부재 하에, 레이니 니켈(Raney Nickel) 또는 팔라듐/챠콜(Pd/C) 상에서 수소화시키는 것이 편리함이 밝혀졌다. 용매, 예를 들면, 메탄올 또는 에틸 아세테이트 중에서 반응을 수행하는 것이 편리함이 밝혀졌다. 용매가 상기 반응 또는 관련된 반응물에 영향을 미치지 않고 적어도 어느 정도 반응물을 용해시킨다면, 사용되는 용매의 특성에 대한 특별한 제한은 없다. 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 등을 포함한다. 상기 단계에서 사용되는 산의 특성에 대한 특별한 제한은 없으며, 상기와 같은 종류의 반응에 사용되는 통상적인 산이 여기에서 모두 사용 가능하다. 상기 산의 예는 아세트산 또는 HCl 등을 포함한다. 상기 환원은 수소를 통해 달성될 수 있으나, 상기와 같은 반응에서 사용되는 다른 환원제도 무엇이나 여기에서 동등하게 사용될 수 있다. 정확한 수소 압력이나 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 상기 반응은 넓은 범위의 온도 및 넓은 범위의 수소 압력에서 일어날 수 있다. 실온에서부터 환류 온도까지 가열하면, 반응을 수행하기 편리하다는 것이 밝혀졌다. 또한, 반응에 필요한 시간도 많은 인자, 특히 반응 온도 및 반응물의 성질에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 피리딘 유도체 IIA(m은 1임)의 제조는 일반적으로 0.5시간 내지 수일의 기간이면 충분하다.
중간체 XIII으로부터 시작하여 클로로 작용기는 넓은 범위의 조건 하에서 암모니아와의 반응에 의해 상응 아민으로 전환될 수 있다. 그러나, XIII을 용매 중에서 또는 비용매 하에, 또는 구리 또는 구리 염의 존재 또는 부재 하에, 암모니아와 반응시키는 것이 편리함이 밝혀졌다. 용매가 상기 반응 또는 관련된 반응물에 영향을 미치지 않고 적어도 어느 정도 반응물을 용해시킨다면, 사용되는 용매의 특성에 대한 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 메탄올, 에탄올 등을 포함한다. 실온에서부터 250℃까지 가열하면, 반응을 수행하기 편리하다는 것이 밝혀졌다. 또한, 반응에 필요한 시간도 많은 인자, 특히 반응 온도 및 반응물의 성질에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 아미노피리딘 유도체 IIC의 제조는 일반적으로 0.5시간 내지 수일의 기간이면 충분하다. 상기 반응에 영향을 주는 반응 조건은 문헌에 기술된 실시예를 참고한다: 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999].
(c) 설폰아마이드, 아마이드, 카바메이트 및 우레아는 당분야에 공지된 방법에 따라 적합한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 설폰아마이드, 아마이드, 카바메이트 및 우레아에 접근하는 IIA, IIB 또는 IIC의 아미노 잔기의 전환은 문헌에 기술된 방법에 의해 시행될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물에 접근하는 아민 유도체 II의 전환은 각각, 다이클로로메탄과 같은 용매 중에서, 또한 염기의 존재 및 부재하에, II와 적합한 설포닐 클로라이드 또는 설파모일 클로라이드(화학식 III의 화합물)의 반응, 또는 II와 산 클로라이드, 클로로포르메이트 또는 카보네이트 에스터(화학식 IV의 화합물)의 반응, 또는 II와 아이소시아네이트(상기 본원에서 정의된 화학식 V의 화합물)의 반응에 의해 영향을 받는다. 화학식 III, IV 또는 V의 화합물은 시판되거나, 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 용매가 상기 반응 또는 관련된 반응물에 영향을 미치지 않고 적어도 어느 정도 반응물을 용해시킨다면, 사용되는 용매의 특성에 대한 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 클로로포름, 다이옥산 또는 THF 등을 포함한다. 상기 단계에서 사용되는 염기의 특성에 대한 특별한 제한은 없으며, 상기와 같은 종류의 반응에 사용되는 통상적인 염기는 여기에서 모두 동일하게 사용 가능하다. 상기 염기의 예는 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필-에틸아민 등을 포함한다. 상기 반응은 넓은 온도 범위에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 실온에서부터 환류 온도까지 가열하면, 반응을 수행하기 편리하다는 것이 밝혀졌다. 또한, 반응에 필요한 시간도 많은 인자, 특히 반응 온도 및 반응물의 성질에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 화학식 I의 피리딘 유도체의 제조는 일반적으로 0.5시간 내지 수일의 기간이면 충분하다. 상기 반응에 영향을 주는 반응 조건은 문헌에 기술된 실시예를 참고한다: 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999].
R2가 상술한 -NR3R4인 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해서는, 화학식 II의 화합물을 당분야에 공지된 다양한 조건 하에서 활성화시킬 수 있다. 그러나, 상응하는 화학식 V의 페닐 카바메이트에 접근하기 위하여, 화학식 II의 화합물의 아민 작용기를 페닐클로로포르메이트로 활성화시키는 것이 편리하다는 것이 밝혀졌다. 상기 반응은 용매 및/또는 염기의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있다. 용매가 상기 반응 또는 관련된 반응물에 영향을 미치지 않고 적어도 어느 정도 반응물을 용해시킨다면, 사용되는 용매의 특성에 대한 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 다이클로로메탄(DCM), 클로로포름, THF 등을 포함한다. 상기 단계에서 사용되는 염기의 특성에 대한 특별한 제한은 없으며, 상기와 같은 종류의 반응에 사용되는 통상적인 염기는 여기에서 모두 동일하게 사용 가능하다. 상기 염기의 예는 피리딘, 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민 등을 포함한다. 상기 반응은 넓은 온도 범위에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 실온에서부터 환류 온도까지 가열하면, 반응을 수행하기 편리하다는 것이 밝혀졌다. 또한, 반응에 필요한 시간도 많은 인자, 특히 반응 온도 및 반응물의 성질에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 페닐카르바메이트 중간체의 제조는 일반적으로 0.5시간 내지 수일의 기간이면 충분하다. 이어서, 반응 혼합물을 화학식 VI의 아민(상기 본원에서 정의된 HNR3R4)으로 처리한다. 상기 반응은 넓은 온도 범위에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 실온에서부터 환류 온도까지 가열하면, 반응을 수행하기 편리하다는 것이 밝혀졌다. 또한, 반응에 필요한 시간도 많은 인자, 특히 반응 온도 및 반응물의 성질에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 화학식 I의 화합물의 제조는 일반적으로 0.5시간 내지 수일의 기간이면 충분하다.
(d) 화학식 IID의 화합물(이때, R은 저급 알킬)은 당분야에 공지된 알킬화 방법, 예를 들면, 강염기, 예를 들면, 수산화 칼륨 존재 하의 알킬 아이오다이드와의 알킬화에 의해, N-(2-클로로피리딘-4-일)아세트아마이드(시판됨) 또는 N-(4-클로로피리딘-2-일)아세트아마이드로부터 제조될 수 있다. 이어서, 생성된 화학식 XIV의 N-알킬-아세트아마이드 유도체를 화학식 XV의 적합한 피페라진과 반응시키고, 마지막으로 아세틸기를 강산 조건(4N 염산) 하에 분할하여 화학식 IID의 화합물(이때, R은 저급 알킬임)을 수득하였다(반응식 2 참조):
상기 기술된 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 H3 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방용 약제로서 사용될 수 있다. 상기 질병의 예는 비만, 물질대사 증후군(증후군 X), 알츠하이머병, 치매, 나이-관련 기억 기능 장애, 경증 인지 장애, 인지 결핍, 주의력 결핍 과다활동 장애, 간질, 신경병성 통증, 염증성 통증, 편두통, 파킨슨병, 다발경화증, 뇌졸증, 현기증, 정신 분열증, 우울증, 중독, 멀미 및 기면증을 포함한 수면 장애를 포함하는 신경계 질병, 및 천식, 알레르기, 알레르기-유도된 기관지 반응, 울혈, 만성폐쇄폐병 및 위장관 장애를 포함하는 다른 질병이다. 비만의 치료 및/또는 예방용 약제로서의 용도가 바람직하다.
따라서, 또한 본 발명은 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 상기 정의된 화합물의 치료적 활성 물질, 특히 H3 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질로서의 용도에 관한 것이다. 상기 질병의 예는 비만, 물질대사 증후군(증후군 X), 알츠하이머병, 치매, 나이-관련 기억 기능 장애, 경증 인지 장애, 인지 결핍, 주의력 결핍 과다활동 장애, 간질, 신경병성 통증, 염증성 통증, 편두통, 파킨슨병, 다발경화증, 뇌졸증, 현기증, 정신 분열증, 우울증, 중독, 멀미 및 기면증을 포함한 수면 장애를 포함하는 신경계 질병, 및 천식, 알레르기, 알레르기-유도된 기관지 반응, 울혈, 만성폐쇄폐병 및 위장관 장애를 포함하는 다른 질병이다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 H3 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다. 상기 질병의 예는 비만, 물질대사 증후군(증후군 X), 알츠하이머병, 치매, 나이-관련 기억 기능 장애, 경증 인지 장애, 인지 결핍, 주의력 결핍 과다활동 장애, 간질, 신경병성 통증, 염증성 통증, 편두통, 파킨슨병, 다발경화증, 뇌졸증, 현기증, 정신 분열증, 우울증, 중독, 멀미 및 기면증을 포함한 수면 장애를 포함하는 신경계 질병, 및 천식, 알레르기, 알레르기-유도된 기관지 반응, 울혈, 만성폐쇄폐병 및 위장관 장애를 포함하는 다른 질병이다. 비만 치료 및/또는 예방 방법이 바람직하다.
추가로, 본 발명은 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 H3 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에 대한 용도에 관한 것이다. 상기 질병의 예는 비만, 물질대사 증후군(증후군 X), 알츠하이머병, 치매, 나이-관련 기억 기능 장애, 경증 인지 장애, 인지 결핍, 주의력 결핍 과다활동 장애, 간질, 신경병성 통증, 염 증성 통증, 편두통, 파킨슨병, 다발경화증, 뇌졸증, 현기증, 정신 분열증, 우울증, 중독, 멀미 및 기면증을 포함한 수면 장애를 포함하는 신경계 질병, 및 천식, 알레르기, 알레르기-유도된 기관지 반응, 울혈, 만성폐쇄폐병 및 위장관 장애를 포함하는 다른 질병이다. 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 비만 치료 및/또는 예방에 대한 용도가 바람직하다.
추가적으로, 본 발명은 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 H3 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 대한 용도에 관한 것이다. 상기 질병의 예는 비만, 물질대사 증후군(증후군 X), 알츠하이머병, 치매, 나이-관련 기억 기능 장애, 경증 인지 장애, 인지 결핍, 주의력 결핍 과다활동 장애, 간질, 신경병성 통증, 염증성 통증, 편두통, 파킨슨병, 다발경화증, 뇌졸증, 현기증, 정신 분열증, 우울증, 중독, 멀미 및 기면증을 포함한 수면 장애를 포함하는 신경계 질병, 및 천식, 알레르기, 알레르기-유도된 기관지 반응, 울혈, 만성폐쇄폐병 및 위장관 장애를 포함하는 다른 질병이다. 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 비만 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 대한 용도가 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 유용한 약리학적 특성을 가진다. 특히, 본 발명의 화합물이 히스타민 3 수용체(H3R) 길항제 및/또는 역 작용제임이 밝혀졌다.
하기의 시험은 화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해 수행되었다.
3
H-(R)α-메틸히스타민을 사용한 결합 분석
문헌[Takahashi, K., Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218]에 기술된 바와 같이 제조된 HR3-CHO 멤브레인을 사용하여 포화 결합(saturation binding) 시험을 수행하였다.
적절한 양의 멤브레인(60 내지 80㎍ 단백질/웰(well))을 3H-(R)α-메틸히스타민-다이하이드로클로라이드의 농도를 증가시키면서(0.10에서 10nM까지) 배양하였다. 비특이성 결합을 200배 과량의 냉각된 (R)α-메틸히스타민-다이하이드로브로마이드를 사용하여 측정하였다(최종 농도 500nM). 상기 배양은 실온에서 수행되었다(딥-웰 플레이트 내에서 3시간 동안 흔들어줌). 각각의 웰의 최종 부피는 250㎕였다. 배양 후, GF/B 필터(Tris 50mM 중의 0.5% PEI 100㎕에 미리 침지시켜 200rpm에서 2시간 동안 흔들어줌) 상에서 신속히 여과하였다. 세포-수확기(harvester)를 사용하여 여과하고, 이어서 필터 플레이트를 얼음으로 냉각된 0.5M NaCl을 함유한 세척 완충액으로 5회 세척하였다. 세포 수확 후, 상기 플레이트를 55℃에서 60분간 건조하고, 이어서 섬광액(마이크로신트(Microscint) 40, 각각의 웰에 대해 40㎕)을 첨가하고, 플레이트를 실온에서 200rpm으로 2시간 동안 흔들어준 다음, 패커드 탑-카운터(Packard top-counter)에서 필터 상의 방사능 양을 측정하였다.
결합 완충액 :
50mM의 Tris-HCl, pH 7.4 및 5mM의 MgCl2x6H2O, pH 7.4.
세척 완충액:
50mM의 Tris-HCl, pH 7.4, 및 5mM의 MgCl2x6H2O 및 0.5M NaCl, pH 7.4.
H3R 역 작용제의 친화력에 대한 간접적인 측정:
선택된 화합물의 12가지의 증가 농도(10μM에서 0.3nM의 범위)에 대해 항상 인간 HR3-CHO 세포주의 멤브레인을 사용하여 경쟁 결합 시험을 수행하였다. 적합한 양의 단백질, 예를 들어, Kd에서 약 500cpm 결합력의 RAMH를 실온에서 250㎕ 최종 부피의 96-웰 플레이트 중에서 3H(R)α-메틸히스타민의 존재 하에 배양하였다(1nM 최종 농도 = Kd). 200배 과량의 냉각된 (R)α-메틸히스타민 다이하이드로브로마이드를 사용하여 비특이성 결합을 측정하였다.
모든 화합물을 한 농도에서 2회씩 시험하였다. 50% 초과의 [3H]-RAMH 억제를 보이는 화합물을 다시 시험하여 연속 희석 시험법으로 IC50을 측정하였다. 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식(문헌[Cheng, Y., Prusoff, W. H. (1973) Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108)으로부터 카이(Ki)를 계산하였다.
본 발명의 화합물은 약 1nM 내지 약 1000nM, 바람직하게는 1nM에서 100nM, 더욱 바람직하게는 1nM에서 30nM의 범위내에서 Ki 값을 나타냈다. 하기 표는 본 발명에서 일부 선택된 화합물의 측정값을 나타낸다:
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 약제, 예를 들어, 경구, 비경구 또는 국소 투여용 제제의 형태로 사용될 수 있다. 예를 들면, 이들은 경구 투여 형태(예컨대, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유탁액 또는 현탁액의 형태), 직장 투여 형태(예컨대, 좌약의 형태), 비경구 투여 형태(예컨대, 주사액 또는 주입액의 형태) 또는 국소 투여 형태(예컨대, 연고, 크림 또는 오일의 형태)로 투여될 수 있다.
제제의 제조는 당업자에 익숙한 방식으로 상기 기술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 적합한, 비독성, 비활성, 치료적으로 호환가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및, 필요에 따라, 통상의 약학적 부형제와 함께 약제 투여 형태로 만듦으로써 수행될 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질 및 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어 락토오스, 콘 스타치 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐로 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들어 식물유, 왁스, 유지 및 반고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 성질에 따라서는, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 불필요함). 용액 및 시럽 제조에 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 자당, 전화당 등 이다. 주사액에 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물유이다. 좌약에 적합한 담체 물질은 예를 들어 천연 또는 경화유, 왁스, 유지 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 국소용 제제에 적합한 담체는 글리세라이드, 반합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방족 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로오스 유도체이다.
통상적인 안정화제, 보존제, 습윤제 및 유화제, 유동성(consistency)-개선제, 향 개선제, 삼투압 변화용 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 마스킹제 및 항산화제가 약학적 부형제로 고려될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 복용량은 제어하고자 하는 질병, 나이, 환자의 개별적인 조건 및 투여 방식에 따라 넓은 제한범위 내에서 변화될 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에 개개인의 필요 사항에 맞출 수 있다. 성인 환자의 경우, 약 1mg 내지 약 1000mg, 특히 약 1mg 내지 약 100mg의 1일 복용량을 고려할 수 있다. 복용량에 따라, 1일 복용량을 몇 회의 복용 단위로써 투여하는 것이 편리하다.
상기 약학적 제제는 편리하게는 화학식 I의 화합물을 약 0.1 내지 500mg, 바람직하게는 0.5 내지 100mg 함유할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 좀더 상세히 예시하는 것이다. 그러나, 이에 의해 본 발명의 범위가 어떤 방식으로든 제한되는 것은 아니다.
중간체 1
1-에틸-4-(4-나이트로-피리딘-2-일)-피페라진
19ml의 DMF 및 20ml의 물 중의 2g(13mmol)의 2-클로로-4-나이트로피리딘, 1.73g(15mmol)의 1-에틸-피페라진 및 0.81g(6mmol)의 N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA)의 혼합물을 24시간 동안 100℃까지 가열하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 4ml의 물로 3회 세척하고, 24시간 동안 진공 하에서 건조하여 2.03g(68%)의 황색의 오일로서 표제 화합물((m/e): 236.7(MH+; 100%))을 수득하였다.
중간체 2
2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-아민
30ml의 메탄올 중의 2.03g(9mmol)의 1-에틸-4-(4-나이트로-피리딘-2-일)-피페라진 용액을 0.052g의 Pd/C로 1bar의 수소를 사용하여 3시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 건조된 황색의 고체로서 표제 화합물((m/e): 207.1(MH+; 100%))을 수득하였다.
중간체 3
1-사이클로펜틸-4-(4-나이트로-피리딘-2-일)-피페라진 및
중간체 4
1-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-사이클로펜틸-피페라진
35ml의 DMF 및 12ml의 물 중의 5.6g(35mmol)의 2-클로로-4-나이트로피리딘, 5.75g(37mmol)의 1-사이클로펜틸-피페라진 및 4.59g(35mmol)의 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 혼합물을 3시간 동안 95℃까지 가열하였다. 증발 건조시킨 후, 잔여 물을 150ml의 NaHCO3 수용액 및 150ml의 에틸 아세테이트에 넣었다. 수성 상을 150ml의 에틸 아세테이트로 각각 2회 추출하고, MgSO4로 건조하고, 증발 건조시켰다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 2.85g(29%)의 1-사이클로펜틸-4-(4-나이트로-피리딘-2-일)-피페라진((m/e): 277.3(MH+; 100%)) 및 4.47g(47%)의 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-사이클로펜틸-피페라진((m/e): 266.3(MH+; 100%))을 수득하였다.
중간체 5
2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-아민
25ml의 메탄올 중의 2.85g(10mmol)의 1-사이클로펜틸-4-(4-나이트로-피리딘-2-일)-피페라진 및 0.285g의 Pd/C(10%)의 혼합물을 1bar의 수소로, 실온에서 3시간 동안 처리하였다. 여과 후, 혼합물을 증발 건조시켜, 갈색을 띤 고체로서 2.34g(92%)의 표제 화합물((m/e): 247.4(MH+; 100%))을 수득하였다.
중간체 6
4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일-아민
메탄올 중의 5.84g(22mmol)의 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-사이클로펜틸-피페라진 및 41ml의 7M 암모니아 중의 0.8g의 구리 분말의 혼합물을 18시간 동안 150℃까지 가열하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시키고, 잔여물을 실리카 상에서 다이클로로메탄/메탄올 및 NEt3로부터 구배를 형성시켜 용리하여 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜, 황색을 띤 고체로서 1.29g(24%)의 표제 화합물((m/e): 247.3(MH+; 100%))을 수득하였다.
중간체 7
2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-아이소니코티노나이트릴
5ml의 DMF 중의 2g(14mmol)의 2-클로로-4-시아노피리딘 및 2.34g(15mmol)의 1-사이클로펜틸-피페라진의 혼합물을 16시간 동안 80℃까지 가열하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 잔여물을 100ml의 1M NaHCO3 수용액으로 처리하고, 100ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상들을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 회색의 고체로서 3.4g(92%)의 표제 화합물((m/e): 257.3(MH+; 100%))을 수득하였다.
중간체 8
C-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸아민
10ml의 메탄올 중의 2.8g(11mmol)의 2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-아이소니코티노나이트릴, 15ml의 에틸 아세테이트 및 5ml의 암모니아 용액를 레이니 니켈 상에서 1bar의 수소로, 30℃에서 4시간 동안 수소화시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 잔여물을 20ml의 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 유기상을 증발시킨 후, 잔여물을 예비 HPLC로 역상에서 정제하고, 합한 생성물 분획들을 증발시켜, 황색의 고체로서 1.21g(42%)의 표제 화합물((m/e): 261.3(MH+; 100%))을 수득하였다.
실시예 1
1-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-3-프로필-우레아
1ml의 다이클로로메탄 중의 20.6mg(0.1mmol)의 2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-아민, 15mg(0.15mmol)의 트라이에틸아민 및 9.4mg(0.11mmol)의 1-아이소시아네이토-프로판의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 증발 후, 잔여물을 1ml 메탄올/아세토나이트릴(1/1)에 넣고, 이어서 이를 예비 HPLC로 역상에서 아세토나이트릴/물(0.05% 트라이에틸아민)의 구배로 용리시켰다. 합한 생성물 분획들을 증발 건조시켜, 7.2mg(25%)의 표제 화합물((m/e): 292.3(MH+; 100%))을 수득하였다.
실시예 1의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, 추가의 피리딘 유도체들을 각각의 중간체 2, 5, 6 및 8, 및 표 1에 나열된 시판되는 시약들로부터 각각 합성하였다. 실시예들은 표 1에 정리되어 있으며, 실시예 2 내지 실시예 56을 포함한다:
실시예 57
3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-1,1-다이에틸-우레아
6ml의 다이클로로메탄 중의 0.18g(0.73mmol)의 2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-아민, 0.12g(0.74mmol)의 페닐클로로포르메이트 및 0.11g(1.4mmol)의 피리딘의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 반응시키고, 중간체로서 제조된 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-카르밤산 페닐 에스터((m/e): 367.4(MH+; 100%))를 추가의 정제 없이 사용하였다. 1ml의 상기 용액을 26.7mg(0.36mmol)의 다이에틸아민과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 모든 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔여물을 아세토나이트릴/DMF에 넣고, 이어서 아세토나이트릴/물/NEt3의 구배로 용리하면서 역상 예비 HPLC로 정제하고, 생성물 분획들을 증발시켜 10.8mg(53%)의 표제 화합물((m/e): 346.5(MH+; 100%))을 수득하였다.
실시예 57의 합성에 대해 기술한 절차에 따라(페닐클로로포르메이트를 이용한 활성화), 추가의 피리딘 유도체들을 각각의 중간체 2, 5, 6 및 8, 및 표 2에 나열된 시판되는 시약들로부터 각각 합성하였다. 실시예들은 표 2에 정리되어 있으며, 실시예 58 내지 실시예 81을 포함한다:
중간체 9
2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-아민
(a) 단계 1: N-[2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아세트아마이드
2ml의 DMF 중의 4.6g(27mmol)의 N-(2-클로로피리딘-4-일)아세트아마이드(시판됨) 및 5.2g(41mmol)의 1-(2-프로필)-피페라진의 혼합물을 4시간 동안 150℃까지 가열하였다. 조혼합물을 DCM(1% NEt3) 및 메탄올로부터 형성된 구배로 용리하면서, 실리카 상의 플레쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 생성물 분획들을 증발시켜 백색의 고체로서 3.38g(47%)의 표제 화합물((m/e): 263.4(MH+))을 수득하였다.
(b) 단계 2: 2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-아민
25ml의 다이옥산 중의 2.1g(8mmol)의 N-[2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아세트아마이드 및 10.5ml의 4N HCl의 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔여물을 물 및 NaHCO3 포화 수용액으로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층들을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발시켰다. 잔여물을 DCM으로 마쇄하고 건조하여, 백색의 고체로서 1g(57%)의 표제 화합물((m/e): 221.3(MH+))을 수득하였다.
실시예 82
사이클로헥산카르복시산 [2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드
실시예 1의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, 2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-아민(중간체 9) 및 사이클로헥산카르보닐 클로라이드(시판됨)로부터 표제 화합물((m/e): 331.1(MH+))을 합성하였다.
실시예 83
3-메틸-사이클로헥산카르복시산 [2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드
실시예 1의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, 2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-아민(중간체 9) 및 3-메틸-사이클로헥산카르보닐 클로라이드(시판됨)로부터 표제 화합물((m/e): 345.2(MH+))을 합성하였다.
중간체 10
[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드
(a) 단계 1: N-(2-클로로-피리딘-4-일]-N-메틸-아세트아마이드
60ml의 아세톤 중의 10g(59mmol)의 N-(2-클로로피리딘-4-일)아세트아마이드(시판됨), 9.8g(17.6mmol)의 분쇄된 KOH 및 4.1ml(6.4mmol)의 메틸 아이오다이드의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 가열하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔여물을 물에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층들을 MgSO4로 건조하고, 증발시켜, 회백색의 고체로서 7.1g(66%)의 표제 화합물((m/e): 345.2(MH+))을 수득하였다.
(b) 단계 2: N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-N-메틸-아세트아마이드
4g(22mmol)의 N-(2-클로로-피리딘-4-일)-N-메틸-아세트아마이드 및 3.5g(23mmol)의 1-(사이클로펜틸)-피페라진의 혼합물을 24시간 동안 120℃로 가열하였다. 조생성물을 헵탄 및 에틸 아세테이트(0.1% NEt3)로부터 형성된 구배로 용리하면서 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 생성물 분획들을 증발시켜, 연갈색의 오일로서 3.3g(50%)의 표제 화합물((m/e): 303.3(MH+))을 수득하였다.
(c) 단계 3: [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드
5ml의 물 및 25ml의 다이옥산 중의 3.3g(11mmol)의 N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-N-메틸-아세트아마이드 및 12ml의 4N HCl의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔여물을 아세톤과 다이옥산의 혼합물로 마쇄하고, 진공 하에서 건조하여, 회백색의 고체로서 2.3g(72%)의 표제 화합물(중간체 10)((m/e): 261.2(MH+))을 수득하였다.
실시예 84
사이클로펜탄카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드
실시예 1의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드(중간체 10) 및 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드(시판됨)로부터 표제 화합물((m/e): 357.1(MH+))을 합성하였다. 실시예 85
3-메틸-사이클로헥산카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드
실시예 1의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드(중간체 10) 및 3-메틸-사이클로헥산카르보닐 클로라이드(시판됨)로부터 표제 화합물((m/e): 385.2(MH+))을 합성하였다.
실시예 86
사이클로헥산카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드
실시예 1의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드(중간체 10) 및 사이클로헥산카르보닐 클로라이드(시판됨)로부터 표제 화합물((m/e): 371.2(MH+))을 합성하였다.
중간체 11
[2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드
(a) 단계 1: N-[2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-N-메틸-아세트아마이드
4g(22mmol)의 N-(2-클로로-피리딘-4-일)-N-메틸-아세트아마이드 및 2.8g(22mmol) 1-(2-프로필)-피페라진의 혼합물을 24시간 동안 120℃로 가열하였다. 조생성물을 헵탄 및 에틸 아세테이트(0.1% NEt3)로부터 형성된 구배로 용리하면서 실리카 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 생성물 분획들을 증발시켜 연갈색의 오일로서 2.5g(41%)의 표제 화합물((m/e): 277.2(MH+))을 수득하였다.
(b) 단계 2: [2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드
5ml의 물 및 25ml의 다이옥산 중의 2.5g(9mmol)의 N-[2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)-N-메틸-아세트아마이드 및 10ml의 4N HCl의 혼합물을 상온에서 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔여물을 아세톤과 다이옥산의 혼합물로 마쇄하고, 진공 하에서 건조하여, 밝은 적색의 고체로서 1.8g(76%)의 표제 화합물(중간체 11)((m/e): 235.2(MH+))을 수득하였다.
실시예 87
3-메틸-사이클로헥산카르복시산 [2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드
실시예 1의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, [2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드(중간체 11) 및 3-메틸-사이클로헥산카르보닐 클로라이드(시판됨)로부터 표제 화합물((m/e): 359.2(MH+))을 합성하였다.
실시예 88
사이클로헥산카르복시산 [2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드
실시예 1의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, [2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드(중간체 11) 및 사이클로헥산카르보닐 클로라이드(시판됨)로부터 표제 화합물((m/e): 345.1(MH+))을 합성하였다.
실시예 89
피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드
1ml의 THF 중의 20mg(0.08mmol)의 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드(중간체 10), 46mg(0.08mmol)의 다이포스파겐 및 31mg(0.3mmol)의 NEt3의 혼합물을 43mg(0.5mmol)의 피페리딘(시판됨)으로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔여물을 메탄올/DMF 에 넣고, 이어서 아세토나이트릴/물(0.05% 트라이에틸아민)의 구배로 용리하면서 역상에서 예비 HPLC로 정제하였다. 합한 생성물 분획들을 증발 건조시켜, 백색의 고체로서 15mg(52%)의 표제 화합물((m/e): 372.1(MH+; 100%))을 수득하였다.
실시예 90
피롤리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드
실시예 89의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드(중간체 10), 다이포스겐 및 피롤리딘(시판됨)으로부터 표제 화합물((m/e): 358.0(MH+; 100%)을 합성하였다.
실시예 91
4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드
실시예 89의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드(중간체 10), 다이포스겐 및 4,4-다이플루오로-피페리딘(시판됨)으로부터 표제 화합물((m/e): 408.3(MH+; 100%)을 합성하였다.
실시예 92
3-사이클로헥실-1-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-1-메틸-우레아
실시예 1의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드(중간체 10), 아이소시아네이토-사이클로헥산(시판됨)으로부터 표제 화합물((m/e): 386.4(MH+)을 합성하였다.
실시예 93
3-사이클로펜틸-1-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-1-메틸-우레아
실시예 1의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드(중간체 10) 및 아이소시아네이토-사이클로펜탄(시판됨)으로부터 표제 화합물((m/e): 372.3(MH+)을 합성하였다.
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름-코팅된 정제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
상기 활성 성분을 체로 친 다음, 미세 결정성 셀룰로오스와 혼합하고, 상기 혼합물을 물 중의 폴리비닐피롤리돈 용액과 함께 과립화하였다. 생성된 과립체를 나트륨 스타치 글라이콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축하여, 120 또는 350mg의 각각의 핵을 수득하였다. 상기 핵을 상기 필름 코팅 성분들의 수용액/현탁액으로 피복시켰다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
상기 성분들을 체로 치고, 혼합하여 크기 2의 캡슐에 충전하였다.
실시예 C
주사액은 하기 조성물을 함유할 수 있다:
실시예 D
하기 성분을 함유하는, 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
상기 활성 성분을 다른 성분들의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 상기 혼합물을 적합한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전하였다. 상기 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 당분야에서 전형적으로 사용하는 절차에 따라 처리하였다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 봉지(sachet)를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
상기 활성 성분을 락토오스, 미세 결정성 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스와 혼합하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물과 함께 과립화하였다. 생성된 과립체를 마그네슘 스테아레이트 및 향 첨가제와 혼합하고, 봉지에 충전하였다.
Claims (35)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:화학식 I상기 식에서,R은 수소 또는 C1-C7-알킬이고;R1은 C1-C7-알킬 또는 C3-C7-사이클로알킬이고;X는 N이고 Y는 C이거나, Y는 N이고 X는 C이고;m은 0 또는 1이고;Z는 C(O) 또는 SO2이고;R2는 C1-C7-알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, 할로겐-C1-C7-알킬, 하이드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C3-C7-사이클로알킬, 또는 페닐 또는 C1-C7-알킬로 치환된 C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C7-알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로겐 또는 할로겐-C1-C7-알킬로 일- 또는 이-치환된 페닐, 페닐-C1-C7-알킬(이때, 페닐 고리는 치환되지 않거나, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로겐 또는 할로겐-C1-C7-알킬로 일- 또는 이-치환됨), 치환되지 않은 피리딜, 또는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로겐 또는 할로겐-C1-C7-알킬로 일- 또는 이-치환된 피리딜, 및 -NR3R4로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는, Z가 C(O)인 경우, R2는 추가로 C1-C7-알콕시 또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시일 수 있고;R3은 수소 또는 C1-C7-알킬이고;R4는 C1-C7-알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C3-C7-사이클로알킬, 페닐로 치환된 C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C7-알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로겐 또는 할로겐-C1-C7-알킬로 일- 또는 이-치환된 페닐, 및 페닐-C1-C7-알킬(이때, 페닐 고리는 치환되지 않거나, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로겐 또는 할로겐-C1-C7-알킬로 일- 또는 이-치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 고리를 형성하고; 상기 헤테로사이클 고리는 치환되지 않거나, 또는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 옥소, 할로겐 및 할로겐-C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 페닐 또는 사이클로헥실 고리와 축합되고; 이때, 페닐 또는 사이클로헥실 고리는 치환되지 않거나, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로겐 및 할로겐-C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된다.
- 제 1 항에 있어서,R1이 C3-C7-사이클로알킬인화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,R1이 에틸 또는 아이소프로필인화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,m이 0인화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,m이 1인화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,R이 수소이고;R2가 C1-C7-알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, 할로겐-C1-C7-알킬, 하이드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C3-C7-사이클로알킬, 또는 페닐로 치환된 C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C7-알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로겐 또는 할로겐-C1-C7-알킬로 일- 또는 이-치환된 페닐, 페닐-C1-C7-알킬(이때, 페닐 고리는 치환되지 않거나, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로겐 또는 할로겐-C1-C7-알킬로 일- 또는 이-치환됨), 치환되지 않은 피리딜, 또는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로겐 또는 할로겐-C1-C7-알킬로 일- 또는 이-치환된 피리딜, 및 -NR3R4로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는, Z가 C(O)인 경우, R2가 추가로 C1-C7-알콕시 또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시일 수 있는화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,R2가 C1-C7-알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, 할로겐-C1-C7-알킬, 하이드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C3-C7-사이클로알킬, 또는 페닐 또는 C1-C7-알킬로 치환된 C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알킬(이때, 페닐 고리는 치환되지 않거나, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로겐 또는 할로겐-C1-C7-알킬로 일- 또는 이-치환됨), 치환되지 않은 피리딜, 또는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로겐 또는 할로겐-C1-C7-알킬로 일- 또는 이-치환된 피리딜, 및 -NR3R4로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는, Z가 C(O)인 경우, R2가 추가로 C1-C7-알콕시 또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시일 수 있는화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,R2가 C1-C7-알킬, C3-C7-사이클로알킬 및 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,R2가 페닐-C1-C7-알킬(이때, 페닐 고리는 치환되지 않거나, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로겐 또는 할로겐-C1-C7-알킬로 일- 또는 이-치환됨)인화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,R2가 -NR3R4이고, R3 및 R4가 제 1 항에 정의된 바와 같은화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 10 항에 있어서,R3 및 R4가 C1-C7-알킬인화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 10 항에 있어서,R3이 수소 또는 C1-C7-알킬이고;R4가 C1-C7-알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C3-C7-사이클로알킬, 페닐로 치환된 C3-C7-사이클로알킬, C3-C7-사이클로알킬-C1-C7-알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로겐 또는 할로겐-C1-C7-알킬로 일- 또는 이-치환된 페닐, 및 페닐-C1-C7-알킬(이때, 페닐 고리는 치환되지 않거나, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로겐 또는 할로겐-C1-C7-알킬로 일- 또는 이-치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 10 항에 있어서,R3 및 R4가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 고리를 형성하고; 상기 헤테로사이클 고리가 치환되지 않거나, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 옥소, 할로겐 및 할로겐-C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 페닐 또는 사이클로헥실 고리와 축합되고; 이때, 페닐 또는 사이클로헥실 고리가 치환되지 않거나, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로겐 및 할로겐-C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,R2가 치환되지 않은 페닐이거나, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로겐 또는 할로겐-C1-C7-알킬로 일- 또는 이-치환된 페닐인화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,Z가 SO2인화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,X가 C(O)인화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,X가 C(O)이고, R2가 -NR3R4인화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,X가 N이고, Y가 C인화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,X가 C이고, Y가 N인화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,R이 수소인화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,R이 메틸인화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,1-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-3-프로필-우레아,3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-1,1-다이에틸-우레아,N-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-프로피온아마이드,N-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-부티르아마이드,N-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-C-페닐-메탄설폰아마이드,C-(4-클로로-페닐)-N-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메탄설폰아마이드,N-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-3-플루오로-벤젠설폰아마이드,4-클로로-N-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드,1-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-3-(4-플루오로-벤질)-우레아,N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-프로피온아마이드,N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-부티르아마이드,사이클로헥산카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-3-메톡시-벤즈아마이드,C-(4-클로로-페닐)-N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메탄설폰아마이드,사이클로프로판카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,사이클로부탄카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,사이클로펜탄카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-에틸-부티르아마이드,N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-플루오로-벤즈아마이드,N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-4-플루오로-벤즈아마이드,N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-메톡시-벤즈아마이드,2-클로로-N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-니코틴아마이드,N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-페닐-아세트아마이드,N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아마이드,N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-(3-메톡시-페닐)-아세트아마이드,[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-카르밤산 아이소부틸 에스터,1-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-3-프로필-우레아,1-사이클로헥실-3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-우레아,피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,모르폴린-4-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,피롤리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,2-메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,3-메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,4-메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,2,6-다이메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,4-플루오로-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,3,3-다이플루오로-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,옥타하이드로-퀴놀린-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,옥타하이드로-아이소퀴놀린-2-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,2-메틸-피롤리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,2-트라이플루오로메틸-피롤리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,2-아이소프로필-피롤리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,2,3-다이하이드로-인돌-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아이소프로필-1-(2-메톡시-에틸)-우레아,아제판-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-1-에틸-1-페닐-우레아,3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-1-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-우레아,N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-부티르아마이드,사이클로헥산카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-아마이드,N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-2-페닐-아세트아마이드,N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-4-플루오로-벤즈아마이드,2-(4-클로로-페닐)-N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-3-메틸-부티르아마이드,1-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-3-프로필-우레아,1-사이클로헥실-3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-우레아,1-벤질-3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-우레아,프로판-1-설폰산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-아마이드,다이메틸아민-1-설폰산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-아마이드,C-(4-클로로-페닐)-N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-메탄설폰아마이드,N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-벤젠설폰아마이드,N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-프로피온아마이드,사이클로프로판카르복시산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아마이드,N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-부티르아마이드,N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-2-메톡시-아세트아마이드,사이클로펜탄카르복시산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아마이드,N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-2-에틸-부티르아마이드,사이클로헥산카르복시산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아마이드,N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-2-플루오로-벤즈아마이드,N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-3-플루오로-벤즈아마이드,N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드,N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-2-메톡시-벤즈아마이드,N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-3-메톡시-벤즈아마이드,N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-4-메톡시-벤즈아마이드,2-클로로-N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-니코틴아마이드,[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스터,1-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-3-(2-메톡시-페닐)-우레아,1-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-3-(1-페닐-에틸)-우레아,사이클로헥산카르복시산 [2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,3-메틸-사이클로헥산카르복시산 [2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,사이클로펜탄카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드,3-메틸-사이클로헥산카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드,사이클로헥산카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드,3-메틸-사이클로헥산카르복시산 [2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드,사이클로헥산카르복시산 [2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드,피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드,피롤리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드,4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드,3-사이클로헥실-1-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-1-메틸-우레아, 및3-사이클로펜틸-1-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-1-메틸-우레아로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,1-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-3-(4-플루오로-벤질)-우레아,N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-부티르아마이드,사이클로헥산카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,사이클로펜탄카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,1-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-3-프로필-우레아,1-사이클로헥실-3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-우레아,피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,3-메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,4-메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,2,6-다이메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,4-플루오로-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,옥타하이드로-퀴놀린-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,옥타하이드로-아이소퀴놀린-2-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,아제판-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드,사이클로프로판카르복시산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아마이드,사이클로펜탄카르복시산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아마이드,사이클로헥산카르복시산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아마이드,3-메틸-사이클로헥산카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드, 및4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 설포닐클로라이드 또는 설파모일클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 IA의 화합물을 수득하는 단계;(b) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 IB의 화합물을 수득하는 단계;(c) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 V의 아이소시아네이트와 반응시켜 하기 화학식 IC의 화합물을 수득하는 단계; 또는(d) 하기 화학식 II의 화합물을 페닐클로로포르메이트로 활성화시켜 하기 화학식 VI의 페닐카르바메이트를 수득하고, 이어서 이를 하기 화학식 VII의 아민과 반응시켜 하기 화학식 IC의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:화학식 IA화학식 IB화학식 IC화학식 II화학식 IIIR2-SO2-Cl화학식 IVR2-C(O)Cl화학식 VR4-N=C=O화학식 VI화학식 VIIH-NR3R4상기 식에서,치환기 X, Y, R, R1, R2, R3, R4 및 m은 제 1 항에서 정의된 바와 같고, 단, 상기 단계 (c)에 따라 제조되는 화학식 IC의 화합물에서 R3은 수소이다.
- 삭제
- 삭제
- 치료적으로 활성인 물질로 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
- H3 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 또는 예방을 위한 치료적으로 활성인 물질로 사용되는 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 24 항에 있어서,화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP04106620.0 | 2004-12-16 | ||
EP04106620 | 2004-12-16 | ||
PCT/EP2005/013072 WO2006063718A1 (en) | 2004-12-16 | 2005-12-07 | Piperazinyl pyridine derivatives as anti-obesity agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20070091019A KR20070091019A (ko) | 2007-09-06 |
KR100909318B1 true KR100909318B1 (ko) | 2009-07-24 |
Family
ID=36113864
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020077016289A KR100909318B1 (ko) | 2004-12-16 | 2005-12-07 | 항비만제로서 피페라지닐 피리딘 유도체 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7456175B2 (ko) |
EP (1) | EP1828134B1 (ko) |
JP (1) | JP2008524131A (ko) |
KR (1) | KR100909318B1 (ko) |
CN (1) | CN101080392B (ko) |
AT (1) | ATE412636T1 (ko) |
AU (1) | AU2005315923A1 (ko) |
BR (1) | BRPI0517032A (ko) |
CA (1) | CA2590339A1 (ko) |
DE (1) | DE602005010744D1 (ko) |
ES (1) | ES2314744T3 (ko) |
MX (1) | MX2007007027A (ko) |
RU (1) | RU2386618C2 (ko) |
WO (1) | WO2006063718A1 (ko) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100903248B1 (ko) * | 2004-12-03 | 2009-06-17 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | H3 길항제로서 3-치환된 피리딘 유도체 |
WO2007118900A1 (en) * | 2006-04-19 | 2007-10-25 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Heterocyclic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5ht6 receptor |
KR20080112394A (ko) | 2006-04-19 | 2008-12-24 | 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 | 세로토닌 5ht6 수용체의 조절에 반응하는 장애를 치료하기 위해 적합한 헤테로사이클릭 아릴설폰 |
WO2008076805A2 (en) * | 2006-12-15 | 2008-06-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors |
JP5658662B2 (ja) | 2008-06-12 | 2015-01-28 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプJanssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | ヒスタミンh4受容体のジアミノピリジン、ピリミジン、及びピリダジンモジュレーター |
WO2010141805A1 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heterocyclic amides as modulators of trpa1 |
AR077033A1 (es) * | 2009-06-11 | 2011-07-27 | Hoffmann La Roche | Compuestos inhibidores de las quinasas de janus y su uso en el tratamiento de enfermedades inmunologicas |
SG10202010119TA (en) | 2010-11-15 | 2020-11-27 | Abbvie Inc | NAMPT And Rock Inhibitors |
CZ303950B6 (cs) * | 2011-12-12 | 2013-07-10 | Masarykova Univerzita | Zpusob prípravy 1-(pyridin-4-yl)piperazinu a jeho 1,1-dialkyl-1-ium derivátu |
AU2013229229B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-10-19 | Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) | 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use |
NO3044221T3 (ko) | 2013-09-11 | 2018-07-21 | ||
KR102662391B1 (ko) * | 2021-12-10 | 2024-05-03 | 원광대학교산학협력단 | 벤자제피노인돌 유도체 및 이의 제조 방법 |
KR102662394B1 (ko) * | 2021-12-10 | 2024-05-03 | 원광대학교산학협력단 | 스피로[인돌린-3,2'-피페리딘] 유도체 및 이의 제조 방법 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0233051A2 (en) * | 1986-02-07 | 1987-08-19 | Pfizer Limited | Antiarrhythmic Agents |
US20030236259A1 (en) | 2002-02-05 | 2003-12-25 | Rolf Hohlweg | Novel aryl- and heteroarylpiperazines |
US20040019039A1 (en) | 2001-07-02 | 2004-01-29 | Dorwald Florencio Zaragoza | Substituted piperazines and diazepanes |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0141927B1 (en) * | 1983-08-18 | 1991-10-30 | Beecham Group Plc | Antiviral guanine derivatives |
GB8724765D0 (en) * | 1987-10-22 | 1987-11-25 | Beecham Group Plc | Process |
AU2319100A (en) * | 1999-01-28 | 2000-08-18 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Amide derivatives and drug compositions |
JP2005502623A (ja) * | 2001-07-02 | 2005-01-27 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 置換ピペラジンおよびジアゼパン |
US7320979B2 (en) * | 2003-04-14 | 2008-01-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg. | N-[(piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds |
US20040204422A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Abbott Gmbh & Co. Kg. | N-[(Piperazinyl)hetaryl]arylsulfonamide compounds |
BRPI0413059A (pt) * | 2003-07-29 | 2006-10-31 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados de piridila e seu uso como agentes terapêuticos |
KR100903248B1 (ko) * | 2004-12-03 | 2009-06-17 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | H3 길항제로서 3-치환된 피리딘 유도체 |
-
2005
- 2005-12-07 ES ES05822659T patent/ES2314744T3/es active Active
- 2005-12-07 EP EP05822659A patent/EP1828134B1/en not_active Not-in-force
- 2005-12-07 DE DE602005010744T patent/DE602005010744D1/de active Active
- 2005-12-07 AU AU2005315923A patent/AU2005315923A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-07 MX MX2007007027A patent/MX2007007027A/es active IP Right Grant
- 2005-12-07 RU RU2007126976/04A patent/RU2386618C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-12-07 KR KR1020077016289A patent/KR100909318B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-12-07 CN CN2005800429976A patent/CN101080392B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-12-07 CA CA002590339A patent/CA2590339A1/en not_active Abandoned
- 2005-12-07 WO PCT/EP2005/013072 patent/WO2006063718A1/en active Application Filing
- 2005-12-07 BR BRPI0517032-0A patent/BRPI0517032A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-12-07 AT AT05822659T patent/ATE412636T1/de active
- 2005-12-07 JP JP2007545896A patent/JP2008524131A/ja not_active Ceased
- 2005-12-12 US US11/301,052 patent/US7456175B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-10-07 US US12/246,523 patent/US7612076B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0233051A2 (en) * | 1986-02-07 | 1987-08-19 | Pfizer Limited | Antiarrhythmic Agents |
US20040019039A1 (en) | 2001-07-02 | 2004-01-29 | Dorwald Florencio Zaragoza | Substituted piperazines and diazepanes |
US20030236259A1 (en) | 2002-02-05 | 2003-12-25 | Rolf Hohlweg | Novel aryl- and heteroarylpiperazines |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE602005010744D1 (de) | 2008-12-11 |
US7456175B2 (en) | 2008-11-25 |
EP1828134B1 (en) | 2008-10-29 |
AU2005315923A1 (en) | 2006-06-22 |
KR20070091019A (ko) | 2007-09-06 |
CN101080392A (zh) | 2007-11-28 |
JP2008524131A (ja) | 2008-07-10 |
EP1828134A1 (en) | 2007-09-05 |
CA2590339A1 (en) | 2006-06-22 |
ATE412636T1 (de) | 2008-11-15 |
BRPI0517032A (pt) | 2008-09-30 |
ES2314744T3 (es) | 2009-03-16 |
US20060135528A1 (en) | 2006-06-22 |
RU2386618C2 (ru) | 2010-04-20 |
CN101080392B (zh) | 2010-05-05 |
MX2007007027A (es) | 2007-07-04 |
WO2006063718A1 (en) | 2006-06-22 |
US20090042903A1 (en) | 2009-02-12 |
RU2007126976A (ru) | 2009-01-27 |
US7612076B2 (en) | 2009-11-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100909318B1 (ko) | 항비만제로서 피페라지닐 피리딘 유도체 | |
KR100903248B1 (ko) | H3 길항제로서 3-치환된 피리딘 유도체 | |
KR100660309B1 (ko) | 시아노페닐 유도체 | |
JP6279605B2 (ja) | 自己免疫疾患および炎症性疾患の処置に使用するためのレチノイド関連オーファン受容体ガンマ(RORγ)のモジュレーター | |
RU2391338C2 (ru) | Производные хинолина | |
ES2476840T3 (es) | Derivados de piridina-2-carboxamida como antagonistas de MGLUR5 | |
JP5031771B2 (ja) | H3受容体活性を有するシクロヘキシルスルホンアミド誘導体 | |
WO2005100334A1 (en) | Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors | |
KR20090033885A (ko) | N-(아미노헤테로아릴)-1h-인돌-2-카르복스아미드 유도체,및 그의 제조법 및 치료 용도 | |
NZ541632A (en) | Novel derivatives of benzimidazole and imidazo-pyridine and their use as medicaments | |
TW201103933A (en) | CXCR3 receptor antagonists | |
AU2010296420A1 (en) | Glycine compound | |
JP2014521618A (ja) | 置換複素環アザ誘導体 | |
JPWO2018021447A1 (ja) | ドーパミンd3受容体拮抗作用を有する含窒素縮環化合物 | |
PT88543B (pt) | Processo para a preparacao de compostos derivados de amidina | |
EP3130589A1 (en) | Heterocyclic aza compounds | |
JP2006504675A (ja) | アリールカルバメートから誘導される化合物、製造法及び使用 | |
Sparatore et al. | Quinolizidinyl derivatives of 2, 3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazole-1-carboxylic acid and 1-homolupinanoyl benzimidazolones as ligands for 5-HT3 and 5-HT4 receptors | |
JP2019127467A (ja) | ドーパミンd3受容体拮抗作用を有する含窒素縮環化合物を含有する医薬組成物 | |
CA2813189A1 (en) | Novel methylcyclohexane derivatives and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |