KR20070091019A - 항비만제로서 피페라지닐 피리딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물(이때, R1, R2, X, Y 및 Z는 명세서 및 청구의 범위에 정의된 바와 같음) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라 이들을 포함하는 약제 조성물 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007051594836-PCT00039
상기 화합물은 H3 수용체의 조절과 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.

Description

항비만제로서 피페라지닐 피리딘 유도체{PIPERAZINYL PYRIDINE DERIVATIVES AS ANTI-OBESITY AGENTS}
본 발명은 신규 피리딘 유도체, 이의 제조 방법, 이를 포함한 약제 조성물 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 비만 및 다른 장애를 치료하는 데 유용하다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112007051594836-PCT00001
상기 식에서,
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
R1은 수소, 저급 알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, 저급 할로겐알킬, 저급 하이드 록시알킬, 저급 알콕시알킬, C3-C7-사이클로알킬 및 저급 C3-C7-사이클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 N이고 Y는 C이거나, Y는 N이고 X는 C이고;
m은 0 또는 1이고;
Z는 C(O) 또는 SO2이고;
R2는 저급 알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, 저급 할로겐알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, C3-C7-사이클로알킬, 또는 페닐 또는 저급 알킬로 치환된 C3-C7-사이클로알킬, 저급 C3-C7-사이클로알킬알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환된 페닐, 저급 페닐알킬(이때, 페닐 고리는 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환됨), 치환되지 않은 피리딜, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환된 피리딜, 및 -NR3R4로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는, Z가 C(O)인 경우, R2는 추가로 저급 알콕시 또는 저급 알콕시알콕시일 수 있고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
R4는 저급 알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, 저급 알콕시알킬, C3-C7-사이클로알킬, 페닐로 치환된 C3-C7-사이클로알킬, 저급 C3-C7-사이클로알킬알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환된 페닐, 및 저급 페닐알킬(이때, 페닐은 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 고리를 형성하고; 상기 헤테로사이클 고리는 치환되지 않거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 옥소, 할로겐 및 할로겐알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 페닐 또는 사이클로헥실 고리와 축합되고; 이때, 페닐 또는 사이클로헥실 고리는 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 할로겐알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된다.
상기 화학식 I의 화합물이 히스타민 3 수용체(H3 수용체)에 대한 길항제 및/또는 역 작용제임이 밝혀졌다.
히스타민 (2-(4-이미다졸릴) 에틸아민)은 전신, 예를 들어, 위장관에 널리 분포된 아민 수용체성(aminergic) 신경 전달 물질 중의 하나이다(문헌[Burks 1994 in Johnson L. R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242]). 히스타민은 다양한 소화 병태생리학적 사례, 예를 들면, 위산 분비, 장 운동성(문헌[Leurs et al., Br. J. Pharmacol. 1991, 102, pp. 179-185]), 혈관 운동 반응, 장 염증 반응 및 알레르기 반응(문헌[Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133])을 조절한다. 포유동물의 뇌에서, 히스타민은 배면 시상하부의 조면유두체핵(tuberomammillary necleus) 내에서 중심적으로 발견되는 히스타민성 세포체에서 합성된다. 그곳으로부터, 세포체는 다양한 뇌 영역으로 보내진다(문헌[Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol. 1988, 273, 283-300).
현재까지 공지된 바에 의하면, 히스타민은 중추 신경계(CNS), 및 말초부에서 4개의 다른 히스타민 수용체(히스타민 H1, H2, H3 및 H4 수용체)를 통해 그의 작용이 조정된다.
H3 수용체는 주로 CNS에 편재되어 있다. 자가수용체로서, H3 수용체는 히스타민성 신경 세포로부터의 히스타민 합성 및 분비를 보전적으로(constitutively) 억제한다(문헌[Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157]). 이종수용체로서, H3 수용체는 또한 중추 신경계 및 주변 기관(예를 들면, 폐, 심장혈관계 및 위장관)에 존재하는 물질 중에서 다른 신경 전달 물질, 예를 들면, 아세틸콜린, 도파민, 세로토닌 및 노르에피네프린의 방출을 조절한다(문헌[Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; Blandina et al., The Histamine H3 Receptor, Leurs R. L. and Timmermann H. eds., 1998, pp. 27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands]). H3 수용체는 보전적으로 활성이며, 이것은 심지어 외인성 히스타민이 없는 경우에도 수용체가 강력하게(tonically) 활성화된다는 의미이다. 억제성 수용체, 예를 들면, H3 수용체의 경우에, 이러한 고유의 활성은 신경 전달 물질의 방출을 강력하게 억제한다. 따라서, H3R 길항제가 또한 외인성 히스타민 효과를 차단하는 것 및 수용체를 이의 보전적 활성(억제성) 형태로부터 중성 상태로 바꾸는 것에 대해 역 작용제의 활성을 갖는다는 것은 중요할 수 있다.
포유동물의 CNS에서 H3 수용체의 광범위한 분포는 이 수용체의 생리적 역할을 나타낸다. 따라서, 다양한 징후에 대한 신약의 개발 목표로서 치료법적 가능성이 제안되어 왔다.
길항제, 역 작용제, 작용제 또는 부분적 작용제로서 H3R 리간드의 투여는 뇌와 말초부에 존재하는 히스타민 양 또는 신경 전달 물질의 분비에 영향을 줄 수 있으며, 이에 따라 몇 가지 장애의 치료에 유용할 수 있다. 이러한 장애는 비만(문헌[Masaki et al., Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197]), 심장혈관계 장애(예를 들면, 급성 심근경색증), 치매 및 인지 장애(예를 들면, 주의력결핍 과다활동장애(ADHD) 및 알츠하이머병), 신경계 장애(예를 들면, 정신분열증, 우울증, 간질, 파킨슨병 및 발작 또는 경련), 수면 장애, 기면증, 통증, 위장 장애, 전정 기능 장애(예를 들면, 메니에르병(Morbus Meniere)), 약물 남용 및 멀미(문헌[Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11])를 포함한다.
따라서, 본 발명의 목적은 선택적이고 직접적으로 작용하는 H3 수용체 길항제 또는 역 작용제를 각각 제공하는 것이다. 이러한 길항제/역 작용제는 치료적 활성 물질로서 유용하며, 특히 H3 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명에서, "알킬"이라는 용어는, 단독 또는 다른 기와 조합으로, 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는, 분지형 또는 선형 사슬의 1가의 포화된 지방족 탄화수소 라디칼이다.
"저급 알킬" 또는 "C1-C7-알킬"이라는 용어는, 단독 또는 다른 기와 조합으로, 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 선형 사슬 또는 분지형 사슬 알킬기, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 사슬 또는 분지형 사슬 알킬기, 특히 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 사슬 또는 분지형 사슬 알킬기를 의미한다. 선형 사슬 및 분지형 C1-C7 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, t-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸이며, 바람직하게는 메틸, 에틸 및 아이소프로필이고, 가장 바람직하게는 메틸 및 에틸이다.
"저급 알케닐" 또는 "C3-C7-알케닐"이라는 용어는, 단독 또는 다른 기와 조합으로, 올레핀형 결합 및 7개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 특히 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 포함하는 선형 사슬 또는 분지형 알킬기를 의미한다. 알케닐 기의 예로는 1-프로페닐, 2-프로페닐, 아이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐 및 아이소부테닐이 있다. 바람직한 예는 2-프로페닐이다.
"저급 알키닐" 또는 "C3-C7-알키닐"이라는 용어는, 단독 또는 다른 기와 조합으로, 3중 결합 및 7개 이하, 바람직하게는 6개 이하, 특히 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 포함하는 선형 사슬 또는 분지형 알킬기를 의미한다. 알키닐기의 예는 2-프로피닐(프로파길), 1-메틸-2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-펜틴-3-일이다.
"알콕시"라는 용어는 R′-O-(이때, R′은 알킬임)를 지칭한다. "저급 알콕시"라는 용어는 R′-O-(이때, R′은 저급 알킬임)을 지칭하고, "저급 알킬"이라는 용어는 상기 주어진 의미를 갖는다("C1-C7-알콕시"). 저급 알콕시기는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시이고, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이고, 가장 바람직하게는 메톡시이다.
"저급 알콕시알킬" 또는 "C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기이고, 이때, 저급 알킬기의 1개 이상의 수소 원자가 상기에 정의된 바와 같은 알콕시기로 치환된다. 바람직한 저급 알콕시알킬기는 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 에톡시메틸이고, 이중에서 메톡시메틸이 특히 바람직하다.
"저급 알콕시알콕시" 또는 "C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시"라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시기이고, 여기서 저급 알콕시기의 1개 이상의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 알콕시기로 치환된다. 바람직한 저급 알콕시알콕시기는 메톡시에톡시, 메톡시프로필옥시 및 에톡시에톡시이고, 이중에서 메톡시에톡시가 특히 바람직하다.
"할로겐"이라는 용어는 불소, 염소, 브롬, 요오드를 지칭하며, 이중에서 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C1-C7-알킬"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기이고, 여기서 저급 알킬기의 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 또는 염소, 가장 바람직하게는 불소로 치환된다. 바람직한 할로겐화된 저급 알킬기는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이고, 이중에서 트라이플루오로메틸이 특히 바람직하다.
"저급 하이드록시알킬" 또는 "하이드록시-C1-C7-알킬"은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기이고, 여기서 저급 알킬기의 1개 이상의 수소 원자가 하이드록시기로 치환된다. 저급 하이드록시알킬기의 예는 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이다.
"사이클로알킬" 또는 "C3-C7-사이클로알킬"이라는 용어는 3 내지 7개의 탄소 원자, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 포함하는 사이클로알킬 고리를 의미한다. 상기 사이클로알킬 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 특히 바람직한 것은 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸이다.
"저급 사이클로알킬알킬" 또는 "C3-C7-사이클로알킬-C1-C7-알킬"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기이고, 여기서 저급 알킬기의 1개 이상의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬기로 치환된다. 바람직한 저급 사이클로알킬알킬기의 예는 사이클로프로필메틸 또는 사이클로프로필메틸이다.
"저급 페닐알킬" 또는 "페닐-C1-C7-알킬"이라는 용어는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기이고, 여기서 저급 알킬기의 1개 이상의 수소 원자가 페닐기로 치환된다. 상기 페닐 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 바람직한 저급 페닐알킬기의 예는 벤질, 4-메틸벤질, 4-플루오로벤질, 3-메톡시벤질 및 3,4-다이메톡시벤질이다.
"질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4원, 5원, 6원 및 7원 포화된 헤테로사이클 고리"라는 용어는 추가의 질소, 산소 또는 황 원자를 선택적으로 함유할 수 있는 포화된 N-헤테로사이클 고리를 지칭하며, 예를 들면, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이스옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 아이소티아졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 아제파닐이다. 상기 헤테로사이클 고리는 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 옥소, 할로겐 및 할로겐알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환될 수 있다. 또한, 헤테로사이클 고리는 페닐 또는 사이클로헥실 고리와 축합될 수 있고, 상기 페닐 또는 사이클로헥실 고리는 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 할로겐알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환될 수 있다. 상기 축합된 헤테로사이클 고리의 예는 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린, 옥타하이드로퀴놀린, 3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린, 1,3-다이하이드로아이소인돌 및 2,3-다이하이드로인돌이다.
"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 생물학적 효능과 자유 염기 또는 자유 산(생물학적으로 또는 다른 면에서 바람직하지 않음)의 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 상기 염은 무기산(예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산) 및 유기산(예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 살리실산, 호박산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등)으로 형성된다. 추가로, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 천연 치환 아민을 비롯한 치환된 아민, 고리형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 화학식 I의 화합물은 양성이온(zwitterion)의 형태로 존재할 수 있다. 특히 바람직한 화학식 I의 약학적으로 허용가능한 염은 염산 염이다.
또한, 화학식 I의 화합물은 용매화, 예를 들어 수화될 수 있다. 상기 용매화는 제조 공정의 과정에서 수행되거나, 예를 들어, 초기의 화학식 I의 무수 화합물의 흡습 특성의 결과(수화)로 발생할 수 있다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염이라는 용어는 생리적으로 허용가능한 용매화물(solvate)을 포함한다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만, 원자들의 결합 성질 또는 결합 순서, 또는 공간에서의 원자 배열이 다른 화합물이다. 이와 같이 공간에서의 원자 배열이 다른 이성질체를 "입체 이성질체"라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분입체 이성질체"라고 하고, 포개지지 않는(non-superimposable) 거울상의 입체 이성질체를 "거울상 이성질체(enantiomer)", 또는 때때로 광학 이성질체라고 한다. 4개의 상이한 치환체가 결합된 탄소 원자를 "키랄 중심"이라고 한다.
상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007051594836-PCT00002
상기 식에서,
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
R1은 수소, 저급 알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, 저급 할로겐알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, C3-C7-사이클로알킬 및 저급 C3-C7-사이클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 N이고 Y는 C이거나, Y는 N이고 X는 C이고;
m은 0 또는 1이고;
Z는 C(O) 또는 SO2이고;
R2는 저급 알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, 저급 할로겐알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, C3-C7-사이클로알킬, 또는 페닐 또는 저급 알킬로 치환된 C3-C7-사이클로알킬, 저급 C3-C7-사이클로알킬알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환된 페닐, 저급 페닐알킬(이때, 페닐 고리는 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환됨), 치환되지 않은 피리딜, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환된 피리딜, 및 -NR3R4로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는, Z가 C(O)인 경우, R2는 추가로 저급 알콕시 또는 저급 알콕시알콕시일 수 있고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
R4는 저급 알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, 저급 알콕시알킬, C3-C7-사이클로알킬, 페닐로 치환된 C3-C7-사이클로알킬, 저급 C3-C7-사이클로알킬알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환된 페닐, 및 저급 페닐알킬(이때, 페닐은 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 고리를 형성하고; 상기 헤테로사이클 고리는 치환되지 않거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 옥소, 할로겐 및 할로겐알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 페닐 또는 사이클로헥실 고리와 축합되고; 이때, 페닐 또는 사이클로헥실 고리는 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 할로겐알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된다.
본 발명에 따르면, 치환체 R1은 수소, 저급 알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, 저급 할로겐알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, C3-C7-사이클로알킬 및 저급 C3-C7-사이클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 저급 알킬 또는 C3-C7-사이클로알킬인 것이고, 상기 화합물에서 R1이 C3-C7-사이클로알킬인 것이 좀더 바람직하고, 상기 화합물에서 R1이 에틸 또는 아이소프로필인 것이 가장 바람직하다. 또한, R1이 에틸 또는 아이소프로필인 화학식 I의 화합물도 매우 바람직하다.
m은 0 또는 1의 정수이다. 특히 바람직하게는 화학식 I의 화합물에서 m이 0이다. 그러나, 또한 m이 1인 화학식 I의 화합물도 본 발명의 바람직한 양태이다.
본 발명의 화학식 I의 바람직한 화합물은, R이 수소이고, R2가 저급 알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, 저급 할로겐알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, C3-C7-사이클로알킬, 또는 페닐 또는 저급 알킬로 치환된 C3-C7-사이클로알킬, 저급 C3-C7-사이클로알킬알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환된 페닐, 저급 페닐알킬(이때, 페닐 고리는 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환됨), 치환되지 않은 피리딜, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환된 피리딜, 및 -NR3R4로 이루어진 기로부터 선택되거나, 또는 Z가 C(O)인 경우, R2는 추가로 저급 알콕시 또는 저급 알콕시알콕시일 수 있는 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물의 하나의 그룹은, R2가 저급 알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, 저급 할로겐알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, C3-C7-사이클로알킬, 또는 페닐 또는 저급 알킬로 치환된 C3-C7-사이클로알킬, 저급 C3-C7-사이클로알킬알킬, 저급 페닐알킬(이때, 페닐 고리는 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환됨), 치환되지 않은 피리딜, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환된 피리딜, 및 -NR3R4로 이루어진 기로부터 선택되거나, 또는 Z가 C(O)인 경우, R2는 추가로 저급 알콕시 또는 저급 알콕시알콕시일 수 있는 화합물이다.
이러한 그룹 중에서, 화학식 I의 화합물은, R2가 저급 알킬, C3-C7-사이클로알킬 및 저급 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 좀더 바람직하다.
추가로, 화학식 I의 화합물은, R2가 저급 페닐알킬이며, 이때, 페닐은 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 단일 또는 이중 치환된 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 화학식 I에서, R2는 -NR3R4기이며, 이때, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같은 화합물이 바람직하고, 특히 바람직한 화합물은 R3 및 R4가 저급 알킬인 화합물이다.
화학식 I의 바람직한 화합물의 또 하나의 그룹은, R2가 -NR3R4기이며, 이때, R3이 수소 또는 저급 알킬이고, R4가 저급 알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, 저급 알콕시알킬, C3-C7-사이클로알킬, 페닐로 치환된 C3-C7-사이클로알킬, 저급 C3-C7-사이클로알킬알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환된 페닐, 및 저급 페닐알킬(이때, 페닐은 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
추가로, 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 R2가 -NR3R4기이며, 여기서 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 고리를 형성하고; 상기 헤테로사이클 고리는 치환되지 않거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 옥소, 할로겐 및 할로겐알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 페닐 또는 사이클로헥실 고리와 축합되고; 이때, 페닐 또는 사이클로헥실 고리는 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 할로겐알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 기로 치환된 것이다.
상기 그룹 중에서 특히 바람직한 것은 R3 및 R4가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 고리를 형성한 화합물들이다. 바람직하게는, 상기 헤테로사이클 고리가 치환되지 않거나, 또는 저급 알킬, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 페닐 또는 사이클로헥실 고리와 축합된 것이다. 가장 바람직하게는, R3 및 R4가 질소 원자와 함께 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 2-메틸-피롤리딘, 2-트라이플루오로메틸피롤리딘, 2-아이소프로필피롤리딘, 2-메틸피페리딘, 3-메틸-피페리딘, 4-메틸피페리딘, 2,6-다이메틸피페리딘, 4-플루오로피페리딘, 4,4-다이플루오로-피페리딘, 3,3-다이플루오로피페리딘, 4-트라이플루오로메틸-피페리딘, 옥타하이드로퀴놀린, 3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린, 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린, 1,3-다이하이드로아이소인돌, 2,3-다이하이드로인돌 및 아제판기를 형성한다.
본 발명의 추가적으로 바람직한 화합물은, R2가 -NR3R4기이며, 여기서 R3은 수소이고, R4는 저급 페닐알킬(여기서 페닐은 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환됨)인 화합물이다.
추가로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 바람직하게는, R2가 치환되지 않은 페닐이거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환된 페닐인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 그룹은, Z가 SO2인 화합물이다. 이러한 화합물은 하기 화학식 IA을 갖는 화합물이다:
Figure 112007051594836-PCT00003
상기 식에서,
X, Y, R, R1, R2 및 m은 상기 본원에서 정의된 바와 같다.
추가로, 바람직한 화학식 I의 화합물은, Z가 C(O)인 것이다. 이러한 화합물은 하기 화학식 IB를 갖는 화합물이다:
Figure 112007051594836-PCT00004
상기 식에서,
X, Y, R, R1, R2 및 m은 상기 본원에서 정의된 바와 같다.
이 그룹 중에서, 특히 바람직한 화합물은 Z가 C(O)이고, R2가 -NR3R4인 화합물, 즉 하기 화학식 IC의 화합물이다:
Figure 112007051594836-PCT00005
상기 식에서,
X, Y, R, R1, R3, R4 및 m은 상기 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은, X가 N이고, Y가 C인 화합물, 즉 하기 화학식 ID의 화합물을 포함한다:
Figure 112007051594836-PCT00006
상기 식에서,
R, R1, R2, Z 및 m은 상기 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 X가 C이고, Y가 N인 화학식 I의 화합물, 즉 하기 화학식 IE의 화합물을 추가로 포함한다:
Figure 112007051594836-PCT00007
상기 식에서,
R, R1, R2, Z 및 m은 상기 본원에서 정의된 바와 같다.
특히 바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 R이 수소이다.
또한 바람직한 화학식 I의 화합물은 R이 저급 알킬이고, 특히 바람직한 화합물은 R이 메틸이다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 하기와 같다:
1-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-3-프로필-우레아, 3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-1,1-다이에틸-우레아, N-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-프로피온아마이드, N-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-부티르아마이드, N-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-C-페닐-메탄설폰아마이드, C-(4-클로로-페닐)-N-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메탄설폰아마이드, N-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-3-플루오로-벤젠설폰아마이드, 4-클로로-N-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드, 1-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-3-(4-플루오로-벤질)-우레아, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-프로피온아마이드, N-[2-(4-사이클로펜 틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-부티르아마이드, 사이클로헥산카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-3-메톡시-벤즈아마이드, C-(4-클로로-페닐)-N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메탄설폰아마이드, 사이클로프로판카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 사이클로부탄카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 사이클로펜탄카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-에틸-부티르아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-플루오로-벤즈아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-4-플루오로-벤즈아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-메톡시-벤즈아마이드, 2-클로로-N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-니코틴아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-페닐-아세트아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-(3-메톡시-페닐)-아세트아마이드, [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-카르밤산 아이소부틸 에스터, 1-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-3-프로필-우레아, 1-사이클로헥실-3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-우레아, 피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 모르폴린-4-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 피롤리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 2-메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 3-메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 4-메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 2,6-다이메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 4-플루오로-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 3,3-다이플루오로-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 옥타하이드로-퀴놀린-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 옥타하이드로-아이소퀴놀린-2-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 2-메틸-피롤리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 2-아이소프로필-피롤리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피 리딘-4-일]-아마이드, 2,3-다이하이드로-인돌-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아이소프로필-1-(2-메톡시-에틸)-우레아, 아제판-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-1-에틸-1-페닐-우레아, 3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-1-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-우레아, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-부티르아마이드, 사이클로헥산카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-2-페닐-아세트아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-4-플루오로-벤즈아마이드, 2-(4-클로로-페닐)-N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-3-메틸-부티르아마이드, 1-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-3-프로필-우레아, 1-사이클로헥실-3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-우레아, 1-벤질-3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-우레아, 프로판-1-설폰산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-아마이드, 다이메틸아민-1-설폰산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-아마이드, C-(4-클로로-페닐)-N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-메탄설폰아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-벤젠설폰아마이드, N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-프로피온아마이드, 사이클로프로판카르복시산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아마이드, N-[4- (4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-부티르아마이드, N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-2-메톡시-아세트아마이드, 사이클로펜탄카르복시산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아마이드, N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-2-에틸-부티르아마이드, 사이클로헥산카르복시산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아마이드, N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-2-플루오로-벤즈아마이드, N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-3-플루오로-벤즈아마이드, N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드, N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-2-메톡시-벤즈아마이드, N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-3-메톡시-벤즈아마이드, N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-4-메톡시-벤즈아마이드, 2-클로로-N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-니코틴아마이드, [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스터, 1-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-3-(2-메톡시-페닐)-우레아, 1-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-3-(1-페닐-에틸)-우레아, 사이클로헥산카르복시산 [2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 3-메틸-사이클로헥산카르복시산 [2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 사이클로펜탄카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드, 3-메틸-사이클로헥산카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드, 사이클로헥산카르복시산 [2-(4-사이클로펜틴-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메 틸-아마이드, 3-메틸-사이클로헥산카르복시산 [2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드, 사이클로헥산카르복시산 [2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드, 피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틴-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드, 피롤리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틴-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드, 4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틴-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드, 3-사이클로헥실-1-[2-(4-사이클로펜틴-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-1-메틸-우레아, 3-사이클로펜틸-1-[2-(4-사이클로펜틴-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-1-메틸-우레아, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명에 따른 화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 하기와 같다:
1-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-3-(4-플루오로-벤질)-우레아, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-부티르아마이드, 사이클로헥산카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 사이클로펜탄카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 1-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-3-프로필-우레아, 1-사이클로헥실-3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일]-피리딘-4-일]-우레아, 피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일]-피리딘-4-일]-아마이드, 4,4,-다이플루오로-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일]-피리딘-4-일]-아마이드, 3-메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일]-피리딘-4-일]-아마이드, 4-메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일]- 피리딘-4-일]-아마이드, 2,6-다이메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일]-피리딘-4-일]-아마이드, 4-플루오로-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일]-피리딘-4-일]-아마이드, 옥타하이드로-퀴놀린-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일]-피리딘-4-일]-아마이드, 옥타하이드로-아이소퀴놀린-2-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일]-피리딘-4-일]-아마이드, 아제판-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일]-피리딘-4-일]-아마이드, 사이클로프로판카르복시산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일]-피리딘-2-일]-아마이드, 사이클로펜탄카르복시산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일]-피리딘-2-일]-아마이드, 사이클로헥산카르복시산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일]-피리딘-2-일]-아마이드, 3-메틸-사이클로헥산카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일]-피리딘-4-일]-메틸-아마이드, 4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일]-피리딘-4-일]-메틸-아마이드, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
추가로, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 에스터가 각각 본 발명의 바람직한 양태를 구성한다.
화학식 I의 화합물은 산, 예를 들면, 통상적인 약학적으로 허용가능한 산과산 부가 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레이트, 살리실레이트, 설페이트, 피루베이트, 시트레이트, 락테이트, 만델레이트, 타르타레이트, 메탄설포네이트를 형성할 수 있다. 바람직한 것은 하이드로클로라이드 염이다. 또한, 화학식 I의 화합물의 용매 화합물 및 수화물, 및 이의 염 또한 본 발명의 일부이다.
추가로, 피리딘 고리의 N-원자는 N-옥사이드기로서 존재할 수 있다. 상기 화학식 I의 그러한 N-옥사이드 화합물도 본 발명의 일부이다.
화학식 I의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 광학적으로 순수한 광학 이성질체, 상기 광학 이성질체의 혼합물(예를 들면, 라세미 화합물), 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체의 라세미 화합물 또는 부분입체 이성질체의 라세미 화합물의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적으로 활성인 형태는 예를 들어 라세미 화합물의 분리, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리액을 사용한 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 상기의 형태를 모두 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모(母) 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있다. 화학식 I의 모 화합물을 생산할 수 있는, 생리적으로 허용가능하고, 물질대사적으로 변화가능한 유도체도 또한 본 발명의 범주 내에 든다.
본 발명의 추가적인 양태는 하기의 방법을 포함하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이다:
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 설포닐클로라이드 또는 설파모일클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 IA의 화합물을 수득하는 방법;
(b) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 클로라이드와 반응시켜 하기 화 학식 IB의 화합물을 수득하는 방법;
(c) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 V의 아이소시아네이트와 반응시켜 하기 화학식 IC의 화합물을 수득하는 방법; 또는
(d) 하기 화학식 II의 화합물을 페닐클로로포르메이트로 활성화시켜 하기 화학식 VI의 페닐카르바메이트를 수득하고, 이어서 하기 화학식 VII의 아민과 반응시켜 하기 화학식 IC의 화합물을 수득하는 방법; 및
필요에 따라, 상기 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 방법:
화학식 IA
Figure 112007051594836-PCT00008
화학식 IB
Figure 112007051594836-PCT00009
화학식 IC
Figure 112007051594836-PCT00010
화학식 II
Figure 112007051594836-PCT00011
화학식 III
R2-SO2-Cl
화학식 IV
R2-C(O)Cl
화학식 V
R4-N=C=O
화학식 VI
Figure 112007051594836-PCT00012
화학식 VII
H-NR3R4
상기 식에서,
치환기 X, Y, R, R1, R2, R3, R4 및 m은 제 1 항에서 정의된 바와 같고, 단, 상기 방법 (c)에 따라 제조되는 화학식 IC의 화합물에서 R3은 수소이다.
더 상세하게는, 화학식 I의 화합물은 하기에 제시된 방법, 실시예에서 제시된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 각각의 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 출발 물질은 시판되거나, 하기에 제시된 방법, 본원에 인용된 참고문헌 또는 실시예에 기술된 방법, 또는 당분야에 공지된 방법에 의해 제조 가능하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 집합적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성은 하기 반응식 1에 제시되었다:
Figure 112007051594836-PCT00013
반응의 수행 및 결과 생성물의 정제에 필요한 기술은 당분야에 공지되어 있다. 공정에 대한 하기 설명에서 사용되는 치환체 및 인덱스(index)는 달리 지시되지 않는 한, 본원에서 제시한 의미를 갖는다.
반응식 1에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 하기와 같다:
(a) 염소로 치환된 피리딘 유도체를 피페라진과 커플링시키는 것은 문헌에 널리 기 술되어 있고, 절차도 당분야에 공지되어 있다(상기 반응에 영향을 주는 반응 조건은 문헌에 기술된 실시예를 참고한다: 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]). 2-클로로-4-시아노피리딘(VIII) 또는 2-클로로-4-나이트로피리딘(XI)을 피페라진 유도체 IX(시판되거나, 필요에 따라, 참고문헌에 기술된 방법 또는 당분야에 알려진 방법에 의해 이용가능함)와 반응시켜 각각의 피리딘 유도체 X 및 XIII, 또는 XII로 편리하게 전환시킬 수 있다. 상기 반응은 용매의 존재 또는 부재 하에, 또한 염기의 존재 및 부재 하에 수행될 수 있다. 상기 반응은 용매, 예를 들면, 물 및/또는 다이메틸포름아마이드(DMF)의 존재 하에, 염기, 예를 들면, 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA)의 존재 하에 편리하게 수행될 수 있음이 밝혀졌다. 용매가 상기 반응 또는 관련된 반응물에 영향을 미치지 않고 적어도 어느 정도 반응물을 용해시킨다면, 사용되는 용매의 특성에 대한 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 DMF, 다이클로로메탄(DCM), 다이옥산, 테트라하이드로퓨란(THF) 등이다. 상기 단계에서 사용되는 염기의 특성에 대한 특별한 제한은 없으며, 상기와 같은 종류의 반응에 사용되는 통상적인 염기가 여기에서 모두 사용 가능하다. 상기 염기의 예는 트리에틸아민 및 다이아이소프로필-에틸아민 등을 포함한다. 상기 반응은 넓은 온도 범위에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 실온에서부터 환류 온도까지 가열하면, 반응을 수행하기 편리하다는 것이 밝혀졌다. 또한, 반응에 필요한 시간도 많은 인자, 특히 반응 온도 및 반응물의 특성에 따라 매우 다양할 수 있다. 피리딘 유도체 X 및 XIII, 또는 XII의 제조는 일반적으로 0.5시간 내지 수일의 기간이면 충분하다.
(b) X 또는 XII에 있어서의 각각의 시아노 또는 나이트로 작용기의 환원은, 아미노메틸 피리딘 유도체 IIA(화학식 II의 화합물에서, m이 1인 경우) 또는 아미노피리딘 유도체 IIB(화학식 II의 화합물에서, m이 0인 경우)에 접근하는 다양한 환원 반응 조건 하에서 달성될 수 있다. 상기 반응 중 하나에 대한 반응 조건은 문헌에 널리 기술되어 있으며, 절차는 당분야에 공지되어 있다(상기 반응에 영향을 주는 반응 조건은 문헌에 기술된 실시예를 참고한다: 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999]). X 또는 XII을, 용매 중에서 산의 존재 또는 부재 하에, 레이니 니켈(Raney Nickel) 또는 팔라듐/챠콜(Pd/C) 상에서 수소화시키는 것이 편리함이 밝혀졌다. 용매, 예를 들면, 메탄올 또는 에틸 아세테이트 중에서 반응을 수행하는 것이 편리함이 밝혀졌다. 용매가 상기 반응 또는 관련된 반응물에 영향을 미치지 않고 적어도 어느 정도 반응물을 용해시킨다면, 사용되는 용매의 특성에 대한 특별한 제한은 없다. 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 등을 포함한다. 상기 단계에서 사용되는 산의 특성에 대한 특별한 제한은 없으며, 상기와 같은 종류의 반응에 사용되는 통상적인 염기가 여기에서 모두 사용 가능하다. 상기 산의 예는 아세트산 또는 HCl 등을 포함한다. 상기 환원은 수소를 통해 달성될 수 있으나, 상기와 같은 반응에서 사용되는 다른 환원제도 무엇이나 여기에서 동등하게 사용될 수 있다. 정확한 수소 압력이나 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 상기 반응은 넓은 범위의 온도 및 넓은 범위의 수소 압력에서 일어날 수 있다. 실온에서부터 환류 온도까지 가열하면, 반응을 수행하기 편리하다는 것이 밝혀졌다. 또한, 반응에 필요한 시간도 많은 인자, 특히 반응 온도 및 반응물의 성질에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 피리딘 유도체 IIA(m은 1임)의 제조는 일반적으로 0.5시간 내지 수일의 기간이면 충분하다.
중간체 XIII으로부터 시작하여 클로로 작용기는 넓은 범위의 조건 하에서 암모니아와의 반응에 의해 상응 아민으로 전환될 수 있다. 그러나, XIII을 용매 중에서 또는 비용매 하에, 또는 구리 또는 구리 염의 존재 또는 부재 하에, 암모니아와 반응시키는 것이 편리함이 밝혀졌다. 용매가 상기 반응 또는 관련된 반응물에 영향을 미치지 않고 적어도 어느 정도 반응물을 용해시킨다면, 사용되는 용매의 특성에 대한 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 메탄올, 에탄올 등을 포함한다. 실온에서부터 250℃까지 가열하면, 반응을 수행하기 편리하다는 것이 밝혀졌다. 또한, 반응에 필요한 시간도 많은 인자, 특히 반응 온도 및 반응물의 성질에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 아미노피리딘 유도체 IIC의 제조는 일반적으로 0.5시간 내지 수일의 기간이면 충분하다. 상기 반응에 영향을 주는 반응 조건은 문헌에 기술된 실시예를 참고한다: 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999].
(c) 설폰아마이드, 아마이드, 카바메이트 및 우레아는 당분야에 공지된 방법에 따 라 적합한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 설폰아마이드, 아마이드, 카바메이트 및 우레아에 접근하는 IIA, IIB 또는 IIC의 아미노 잔기의 전환은 문헌에 기술된 방법에 의해 시행될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물에 접근하는 아민 유도체 II의 전환은 각각, 다이클로로메탄과 같은 용매 중에서, 또한 염기의 존재 및 부재하에, II와 적합한 설포닐 클로라이드 또는 설파모일 클로라이드(화학식 III의 화합물)의 반응, 또는 II와 산 클로라이드, 클로로포르메이트 또는 카보네이트 에스터(화학식 IV의 화합물)의 반응, 또는 II와 아이소시아네이트(상기 본원에서 정의된 화학식 V의 화합물)의 반응에 의해 영향을 받는다. 화학식 III, IV 또는 V의 화합물은 시판되거나, 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 용매가 상기 반응 또는 관련된 반응물에 영향을 미치지 않고 적어도 어느 정도 반응물을 용해시킨다면, 사용되는 용매의 특성에 대한 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 클로로포름, 다이옥산 또는 THF 등을 포함한다. 상기 단계에서 사용되는 염기의 특성에 대한 특별한 제한은 없으며, 상기와 같은 종류의 반응에 사용되는 통상적인 염기는 여기에서 모두 동일하게 사용 가능하다. 상기 염기의 예는 트리에틸아민 및 다이아이소프로필-에틸아민 등을 포함한다. 상기 반응은 넓은 온도 범위에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 실온에서부터 환류 온도까지 가열하면, 반응을 수행하기 편리하다는 것이 밝혀졌다. 또한, 반응에 필요한 시간도 많은 인자, 특히 반응 온도 및 반응물의 성질에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 화학식 I의 피리딘 유도체의 제조는 일반적으로 0.5시간 내지 수일의 기간이면 충분하다. 상기 반응에 영향을 주는 반응 조건은 문헌에 기술된 실시예를 참 고한다: 문헌[Comprehensive Organic Transformations: A Guide to functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999].
R2가 상술한 -NR3R4인 화학식 I의 화합물을 수득하기 위해서는, 화학식 II의 화합물을 당분야에 공지된 다양한 조건 하에서 활성화시킬 수 있다. 그러나, 상응하는 화학식 V의 페닐 카바메이트에 접근하기 위하여, 화학식 II의 화합물의 아민 작용기를 페닐클로로포르메이트로 활성화시키는 것이 편리하다는 것이 밝혀졌다. 상기 반응은 용매 및/또는 염기의 존재 또는 부재 하에 수행될 수 있다. 용매가 상기 반응 또는 관련된 반응물에 영향을 미치지 않고 적어도 어느 정도 반응물을 용해시킨다면, 사용되는 용매의 특성에 대한 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 다이클로로메탄(DCM), 클로로포름, THF 등을 포함한다. 상기 단계에서 사용되는 염기의 특성에 대한 특별한 제한은 없으며, 상기와 같은 종류의 반응에 사용되는 통상적인 염기는 여기에서 모두 동일하게 사용 가능하다. 상기 염기의 예는 피리딘, 트라이에틸아민 및 다이아이소프로필에틸아민 등을 포함한다. 상기 반응은 넓은 온도 범위에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 실온에서부터 환류 온도까지 가열하면, 반응을 수행하기 편리하다는 것이 밝혀졌다. 또한, 반응에 필요한 시간도 많은 인자, 특히 반응 온도 및 반응물의 성질에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 페닐카르바메이트 중간체의 제조는 일반적으로 0.5시간 내지 수일의 기간이면 충분하다. 이어서, 반응 혼합물을 화학식 VI의 아민(상기 본원에서 정의된 HNR3R4)으로 처리한다. 상기 반응은 넓은 온도 범위에서 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. 실온에서부터 환류 온도까지 가열하면, 반응을 수행하기 편리하다는 것이 밝혀졌다. 또한, 반응에 필요한 시간도 많은 인자, 특히 반응 온도 및 반응물의 성질에 따라 매우 다양할 수 있다. 그러나, 화학식 I의 화합물의 제조는 일반적으로 0.5시간 내지 수일의 기간이면 충분하다.
(d) 화학식 IID의 화합물(이때, R은 저급 알킬)은 당분야에 공지된 알킬화 방법, 예를 들면, 강염기, 예를 들면, 수산화 칼륨 존재 하의 알킬 아이오다이드와의 알킬화에 의해, N-(2-클로로피리딘-4-일)아세트아마이드(시판됨) 또는 N-(4-클로로피리딘-2-일)아세트아마이드로부터 제조될 수 있다. 이어서, 생성된 화학식 XIV의 N-알킬-아세트아마이드 유도체를 화학식 XV의 적합한 피페라진과 반응시키고, 마지막으로 아세틸기를 강산 조건(4N 염산) 하에 분할하여 화학식 IIa의 화합물(이때, R은 저급 알킬임)을 수득하였다(반응식 2 참조):
Figure 112007051594836-PCT00014
상기 기술된 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 H3 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방용 약제로서 사용될 수 있다. 상기 질병의 예는 비만, 물질대사 증후군(증후군 X), 알츠하이머병, 치매, 나이-관련 기억 기능 장애, 경증 인지 장애, 인지 결핍, 주의력 결핍 과다활동 장애, 간질, 신경병성 통증, 염증성 통증, 편두통, 파킨슨병, 다발경화증, 뇌졸증, 현기증, 정신 분열증, 우울증, 중독, 멀미 및 기면증을 포함한 수면 장애를 포함하는 신경계 질병, 및 천식, 알레르기, 알레르기-유도된 기관지 반응, 울혈, 만성폐쇄폐병 및 위장관 장애를 포함하는 다른 질병이다. 비만의 치료 및/또는 예방용 약제로서의 용도가 바람직하다.
따라서, 또한 본 발명은 상기 정의된 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 상기 정의된 화합물의 치료적 활성 물질, 특히 H3 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질로서의 용도에 관한 것이다. 상기 질병의 예는 비만, 물질대사 증후군(증후군 X), 알츠하이머병, 치매, 나이-관련 기억 기능 장애, 경증 인지 장애, 인지 결핍, 주의력 결핍 과다활동 장애, 간질, 신경병성 통증, 염증성 통증, 편두통, 파킨슨병, 다발경화증, 뇌졸증, 현기증, 정신 분열증, 우울증, 중독, 멀미 및 기면증을 포함한 수면 장애를 포함하는 신경계 질병, 및 천식, 알레르기, 알레르기-유도된 기관지 반응, 울혈, 만성폐쇄폐병 및 위장관 장애를 포함하는 다른 질병이다.
본 발명의 다른 양태에서, 본 발명은 H3 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다. 상기 질병의 예는 비만, 물질대사 증후군(증후군 X), 알츠하이머병, 치매, 나이-관련 기억 기능 장애, 경증 인지 장애, 인지 결핍, 주의력 결핍 과다활동 장애, 간질, 신경병성 통증, 염증성 통증, 편두통, 파킨슨병, 다발경화증, 뇌졸증, 현기증, 정신 분열증, 우울증, 중독, 멀미 및 기면증을 포함한 수면 장애를 포함하는 신경계 질병, 및 천식, 알레르기, 알레르기-유도된 기관지 반응, 울혈, 만성폐쇄폐병 및 위장관 장애를 포함하는 다른 질병이다. 비만 치료 및/또는 예방 방법이 바람직하다.
추가로, 본 발명은 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 H3 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에 대한 용도에 관한 것이다. 상기 질병의 예는 비만, 물질대사 증후군(증후군 X), 알츠하이머병, 치매, 나이-관련 기억 기능 장애, 경증 인지 장애, 인지 결핍, 주의력 결핍 과다활동 장애, 간질, 신경병성 통증, 염 증성 통증, 편두통, 파킨슨병, 다발경화증, 뇌졸증, 현기증, 정신 분열증, 우울증, 중독, 멀미 및 기면증을 포함한 수면 장애를 포함하는 신경계 질병, 및 천식, 알레르기, 알레르기-유도된 기관지 반응, 울혈, 만성폐쇄폐병 및 위장관 장애를 포함하는 다른 질병이다. 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 비만 치료 및/또는 예방에 대한 용도가 바람직하다.
추가적으로, 본 발명은 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 H3 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 대한 용도에 관한 것이다. 상기 질병의 예는 비만, 물질대사 증후군(증후군 X), 알츠하이머병, 치매, 나이-관련 기억 기능 장애, 경증 인지 장애, 인지 결핍, 주의력 결핍 과다활동 장애, 간질, 신경병성 통증, 염증성 통증, 편두통, 파킨슨병, 다발경화증, 뇌졸증, 현기증, 정신 분열증, 우울증, 중독, 멀미 및 기면증을 포함한 수면 장애를 포함하는 신경계 질병, 및 천식, 알레르기, 알레르기-유도된 기관지 반응, 울혈, 만성폐쇄폐병 및 위장관 장애를 포함하는 다른 질병이다. 상기 정의된 화학식 I의 화합물의 비만 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에 대한 용도가 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 유용한 약리학적 특성을 가진다. 특히, 본 발명의 화합물이 히스타민 3 수용체(H3R) 길항제 및/또는 역 작용제임이 밝혀졌다.
하기의 시험은 화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해 수행되었다.
3 H-(R)α-메틸히스타민을 사용한 결합 분석
문헌[Takahashi, K., Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218]에 기술된 바와 같이 제조된 HR3-CHO 멤브레인을 사용하여 포화 결합(saturation binding) 시험을 수행하였다.
적절한 양의 멤브레인(60 내지 80㎍ 단백질/웰(well))을 3H-(R)α-메틸히스타민-다이하이드로클로라이드의 농도를 증가시키면서(0.10에서 10nM까지) 배양하였다. 비특이성 결합을 200배 과량의 냉각된 (R)α-메틸히스타민-다이하이드로브로마이드를 사용하여 측정하였다(최종 농도 500nM). 상기 배양은 실온에서 수행되었다(딥-웰 플레이트 내에서 3시간 동안 흔들어줌). 각각의 웰의 최종 부피는 250㎕였다. 배양 후, GF/B 필터(Tris 50mM 중의 0.5% PEI 100㎕에 미리 침지시켜 200rpm에서 2시간 동안 흔들어줌) 상에서 신속히 여과하였다. 세포-수확기(harvester)를 사용하여 여과하고, 이어서 필터 플레이트를 얼음으로 냉각된 0.5M NaCl을 함유한 세척 완충액으로 5회 세척하였다. 세포 수확 후, 상기 플레이트를 55℃에서 60분간 건조하고, 이어서 섬광액(마이크로신트(Microscint) 40, 각각의 웰에 대해 40㎕)을 첨가하고, 플레이트를 실온에서 200rpm으로 2시간 동안 흔들어준 다음, 패커드 탑-카운터(Packard top-counter)에서 필터 상의 방사능 양을 측정하였다.
결합 완충액 :
50mM의 Tris-HCl, pH 7.4 및 5mM의 MgCl2x6H2O, pH 7.4.
세척 완충액:
50mM의 Tris-HCl, pH 7.4, 및 5mM의 MgCl2x6H2O 및 0.5M NaCl, pH 7.4.
H3R 역 작용제의 친화력에 대한 간접적인 측정:
선택된 화합물의 12가지의 증가 농도(10μM에서 0.3nM의 범위)에 대해 항상 인간 HR3-CHO 세포주의 멤브레인을 사용하여 경쟁 결합 시험을 수행하였다. 적합한 양의 단백질, 예를 들어, Kd에서 약 500cpm 결합력의 RAMH를 실온에서 250㎕ 최종 부피의 96-웰 플레이트 중에서 3H(R)α-메틸히스타민의 존재 하에 배양하였다(1nM 최종 농도 = Kd). 200배 과량의 냉각된 (R)α-메틸히스타민 다이하이드로브로마이드를 사용하여 비특이성 결합을 측정하였다.
모든 화합물을 한 농도에서 2회씩 시험하였다. 50% 초과의 [3H]-RAMH 억제를 보이는 화합물을 다시 시험하여 연속 희석 시험법으로 IC50을 측정하였다. 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식(문헌[Cheng, Y., Prusoff, W. H. (1973) Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108)으로부터 카이(Ki)를 계산하였다.
본 발명의 화합물은 약 1nM 내지 약 1000nM, 바람직하게는 1nM에서 100nM, 더욱 바람직하게는 1nM에서 30nM의 범위내에서 Ki 값을 나타냈다. 하기 표는 본 발명에서 일부 선택된 화합물의 측정값을 나타낸다:
Figure 112007051594836-PCT00015
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 약제, 예를 들어, 경구, 비경구 또는 국소 투여용 제제의 형태로 사용될 수 있다. 예를 들면, 이들은 경구 투여 형태(예컨대, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유탁액 또는 현탁액의 형태), 직장 투여 형태(예컨대, 좌약의 형태), 비경구 투여 형태(예컨대, 주사액 또는 주입액의 형태) 또는 국소 투여 형태(예컨대, 연고, 크림 또는 오일의 형태)로 투여될 수 있다.
제제의 제조는 당업자에 익숙한 방식으로 상기 기술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 적합한, 비독성, 비활성, 치료적으로 호환가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및, 필요에 따라, 통상의 약학적 부형제와 함께 약제 투여 형태로 만듦으로써 수행될 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질 및 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어 락토오스, 콘 스타치 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐로 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들어 식물유, 왁스, 유지 및 반고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 성질에 따라서는, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 불필요함). 용액 및 시럽 제조에 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 자당, 전화당 등 이다. 주사액에 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물유이다. 좌약에 적합한 담체 물질은 예를 들어 천연 또는 경화유, 왁스, 유지 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 국소용 제제에 적합한 담체는 글리세라이드, 반합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방족 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로오스 유도체이다.
통상적인 안정화제, 보존제, 습윤제 및 유화제, 유동성(consistency)-개선제, 향 개선제, 삼투압 변화용 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 마스킹제 및 항산화제가 약학적 부형제로 고려될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 복용량은 제어하고자 하는 질병, 나이, 환자의 개별적인 조건 및 투여 방식에 따라 넓은 제한범위 내에서 변화될 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에 개개인의 필요 사항에 맞출 수 있다. 성인 환자의 경우, 약 1mg 내지 약 1000mg, 특히 약 1mg 내지 약 100mg의 1일 복용량을 고려할 수 있다. 복용량에 따라, 1일 복용량을 몇 회의 복용 단위로써 투여하는 것이 편리하다.
상기 약학적 제제는 편리하게는 화학식 I의 화합물을 약 0.1 내지 500mg, 바람직하게는 0.5 내지 100mg 함유할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 좀더 상세히 예시하는 것이다. 그러나, 이에 의해 본 발명의 범위가 어떤 방식으로든 제한되는 것은 아니다.
중간체 1
1-에틸-4-(4-나이트로-피리딘-2-일)-피페라진
19ml의 DMF 및 20ml의 물 중의 2g(13mmol)의 2-클로로-4-나이트로피리딘, 1.73g(15mmol)의 1-에틸-피페라진 및 0.81g(6mmol)의 N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA)의 혼합물을 24시간 동안 100℃까지 가열하였다. 침전물을 여과하여 제거하고 4ml의 물로 3회 세척하고, 24시간 동안 진공 하에서 건조하여 2.03g(68%)의 황색의 오일로서 표제 화합물((m/e): 236.7(MH+; 100%))을 수득하였다.
중간체 2
2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-아민
30ml의 메탄올 중의 2.03g(9mmol)의 1-에틸-4-(4-나이트로-피리딘-2-일)-피페라진 용액을 0.052g의 Pd/C로 1bar의 수소를 사용하여 3시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 건조된 황색의 고체로서 표제 화합물((m/e): 207.1(MH+; 100%))을 수득하였다.
중간체 3
1-사이클로펜틸-4-(4-나이트로-피리딘-2-일)-피페라진 및
중간체 4
1-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-사이클로펜틸-피페라진
35ml의 DMF 및 12ml의 물 중의 5.6g(35mmol)의 2-클로로-4-나이트로피리딘, 5.75g(37mmol)의 1-사이클로펜틸-피페라진 및 4.59g(35mmol)의 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 혼합물을 3시간 동안 95℃까지 가열하였다. 증발 건조시킨 후, 잔여 물을 150ml의 NaHCO3 수용액 및 150ml의 에틸 아세테이트에 넣었다. 수성 상을 150ml의 에틸 아세테이트로 각각 2회 추출하고, MgSO4로 건조하고, 증발 건조시켰다. 잔여물을 크로마토그래피로 정제하여 2.85g(29%)의 1-사이클로펜틸-4-(4-나이트로-피리딘-2-일)-피페라진((m/e): 277.3(MH+; 100%)) 및 4.47g(47%)의 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-사이클로펜틸-피페라진((m/e): 266.3(MH+; 100%))을 수득하였다.
중간체 5
2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-아민
25ml의 메탄올 중의 2.85g(10mmol)의 1-사이클로펜틸-4-(4-나이트로-피리딘-2-일)-피페라진 및 0.285g의 Pd/C(10%)의 혼합물을 1bar의 수소로, 실온에서 3시간 동안 처리하였다. 여과 후, 혼합물을 증발 건조시켜, 갈색을 띤 고체로서 2.34g(92%)의 표제 화합물((m/e): 247.4(MH+; 100%))을 수득하였다.
중간체 6
4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일-아민
메탄올 중의 5.84g(22mmol)의 1-(2-클로로-피리딘-4-일)-4-사이클로펜틸-피페라진 및 41ml의 7M 암모니아 중의 0.8g의 구리 분말의 혼합물을 18시간 동안 150℃까지 가열하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시키고, 잔여물을 실리카 상에서 다이클로로메탄/메탄올 및 NEt3로부터 구배를 형성시켜 용리하여 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발시켜, 황색을 띤 고체로서 1.29g(24%)의 표제 화합물((m/e): 247.3(MH+; 100%))을 수득하였다.
중간체 7
2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-아이소니코티노나이트릴
5ml의 DMF 중의 2g(14mmol)의 2-클로로-4-시아노피리딘 및 2.34g(15mmol)의 1-사이클로펜틸-피페라진의 혼합물을 16시간 동안 80℃까지 가열하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 잔여물을 100ml의 1M NaHCO3 수용액으로 처리하고, 100ml의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상들을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, 회색의 고체로서 3.4g(92%)의 표제 화합물((m/e): 257.3(MH+; 100%))을 수득하였다.
중간체 8
C-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸아민
10ml의 메탄올 중의 2.8g(11mmol)의 2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-아이소니코티노나이트릴, 15ml의 에틸 아세테이트 및 5ml의 암모니아 용액를 레이니 니켈 상에서 1bar의 수소로, 30℃에서 4시간 동안 수소화시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 잔여물을 20ml의 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 유기상을 증발시킨 후, 잔여물을 예비 HPLC로 역상에서 정제하고, 합한 생성물 분획들을 증발시켜, 황색의 고체로서 1.21g(42%)의 표제 화합물((m/e): 261.3(MH+; 100%))을 수득하였다.
실시예 1
1-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-3-프로필-우레아
1ml의 다이클로로메탄 중의 20.6mg(0.1mmol)의 2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-아민, 15mg(0.15mmol)의 트라이에틸아민 및 9.4mg(0.11mmol)의 1-아이소시아네이토-프로판의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 증발 후, 잔여물을 1ml 메탄올/아세토나이트릴(1/1)에 넣고, 이어서 이를 예비 HPLC로 역상에서 아세토나이트릴/물(0.05% 트라이에틸아민)의 구배로 용리시켰다. 합한 생성물 분획들을 증발 건조시켜, 7.2mg(25%)의 표제 화합물((m/e): 292.3(MH+; 100%))을 수득하였다.
실시예 1의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, 추가의 피리딘 유도체들을 각각의 중간체 2, 5, 6 및 8, 및 표 1에 나열된 시판되는 시약들로부터 각각 합성하였다. 실시예들은 표 1에 정리되어 있으며, 실시예 2 내지 실시예 56을 포함한다:
Figure 112007051594836-PCT00016
Figure 112007051594836-PCT00017
Figure 112007051594836-PCT00018
Figure 112007051594836-PCT00019
Figure 112007051594836-PCT00020
Figure 112007051594836-PCT00021
Figure 112007051594836-PCT00022
Figure 112007051594836-PCT00023
실시예 57
3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-1,1-다이에틸-우레아
6ml의 다이클로로메탄 중의 0.18g(0.73mmol)의 2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-아민, 0.12g(0.74mmol)의 페닐클로로포르메이트 및 0.11g(1.4mmol)의 피리딘의 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 반응시키고, 중간체로서 제조된 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-카르밤산 페닐 에스터((m/e): 367.4(MH+; 100%))를 추가의 정제 없이 사용하였다. 1ml의 상기 용액을 26.7mg(0.36mmol)의 다이에틸아민과 혼합하고, 실온에서 16시간 동안 반응시켰다. 모든 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔여물을 아세토나이트릴/DMF에 넣고, 이어서 아세토나이트릴/물/NEt3의 구배로 용리하면서 역상 예비 HPLC로 정제하고, 생성물 분획들을 증발시켜 10.8mg(53%)의 표제 화합물((m/e): 346.5(MH+; 100%))을 수득하였다.
실시예 57의 합성에 대해 기술한 절차에 따라(페닐클로로포르메이트를 이용한 활성화), 추가의 피리딘 유도체들을 각각의 중간체 2, 5, 6 및 8, 및 표 2에 나열된 시판되는 시약들로부터 각각 합성하였다. 실시예들은 표 2에 정리되어 있으며, 실시예 58 내지 실시예 81을 포함한다:
Figure 112007051594836-PCT00024
Figure 112007051594836-PCT00025
Figure 112007051594836-PCT00026
Figure 112007051594836-PCT00027
중간체 9
2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-아민
(a) 단계 1: N-[2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아세트아마이드
2ml의 DMF 중의 4.6g(27mmol)의 N-(2-클로로피리딘-4-일)아세트아마이드(시판됨) 및 5.2g(41mmol)의 1-(2-프로필)-피페라진의 혼합물을 4시간 동안 150℃까지 가열하였다. 조혼합물을 DCM(1% NEt3) 및 메탄올로부터 형성된 구배로 용리하면서, 실리카 상의 플레쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 생성물 분획들을 증발시켜 백색의 고체로서 3.38g(47%)의 표제 화합물((m/e): 263.4(MH+))을 수득하였다.
(b) 단계 2: 2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-아민
25ml의 다이옥산 중의 2.1g(8mmol)의 N-[2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아세트아마이드 및 10.5ml의 4N HCl의 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔여물을 물 및 NaHCO3 포화 수용액으로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층들을 NaCl 포화 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 증발시켰다. 잔여물을 DCM으로 마쇄하고 건조하여, 백색의 고체로서 1g(57%)의 표제 화합물((m/e): 221.3(MH+))을 수득하였다.
실시예 82
사이클로헥산카르복시산 [2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드
실시예 1의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, 2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-아민(중간체 9) 및 사이클로헥산카르보닐 클로라이드(시판됨)로부터 표제 화합물((m/e): 331.1(MH+))을 합성하였다.
실시예 83
3-메틸-사이클로헥산카르복시산 [2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드
실시예 1의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, 2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-아민(중간체 9) 및 3-메틸-사이클로헥산카르보닐 클로라이드(시판됨)로부터 표제 화합물((m/e): 345.2(MH+))을 합성하였다.
중간체 10
[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드
(a) 단계 1: N-(2-클로로-피리딘-4-일]-N-메틸-아세트아마이드
60ml의 아세톤 중의 10g(59mmol)의 N-(2-클로로피리딘-4-일)아세트아마이드(시판됨), 9.8g(17.6mmol)의 분쇄된 KOH 및 4.1ml(6.4mmol)의 메틸 아이오다이드의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 가열하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔여물을 물에 넣고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층들을 MgSO4로 건조하고, 증발시켜, 회백색의 고체로서 7.1g(66%)의 표제 화합물((m/e): 345.2(MH+))을 수득하였다.
(b) 단계 2: N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-N-메틸-아세트아마이드
4g(22mmol)의 N-(2-클로로-피리딘-4-일)-N-메틸-아세트아마이드 및 3.5g(23mmol)의 1-(사이클로펜틸)-피페라진의 혼합물을 24시간 동안 120℃로 가열하였다. 조생성물을 헵탄 및 에틸 아세테이트(0.1% NEt3)로부터 형성된 구배로 용리하면서 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 생성물 분획들을 증발시켜, 연갈색의 오일로서 3.3g(50%)의 표제 화합물((m/e): 303.3(MH+))을 수득하였다.
(c) 단계 3: [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드
5ml의 물 및 25ml의 다이옥산 중의 3.3g(11mmol)의 N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-N-메틸-아세트아마이드 및 12ml의 4N HCl의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔여물을 아세톤과 다이옥산의 혼합물로 마쇄하고, 진공 하에서 건조하여, 회백색의 고체로서 2.3g(72%)의 표제 화합물(중간체 10)((m/e): 261.2(MH+))을 수득하였다.
실시예 84
사이클로펜탄카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드
실시예 1의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드(중간체 10) 및 사이클로펜탄카르보닐 클로라이드(시판됨)로부터 표제 화합물((m/e): 357.1(MH+))을 합성하였다. 실시예 85
3-메틸-사이클로헥산카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드
실시예 1의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드(중간체 10) 및 3-메틸-사이클로헥산카르보닐 클로라이드(시판됨)로부터 표제 화합물((m/e): 385.2(MH+))을 합성하였다.
실시예 86
사이클로헥산카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드
실시예 1의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드(중간체 10) 및 사이클로헥산카르보닐 클로라이드(시판됨)로부터 표제 화합물((m/e): 371.2(MH+))을 합성하였다.
중간체 11
[2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드
(a) 단계 1: N-[2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-N-메틸-아세트아마이드
4g(22mmol)의 N-(2-클로로-피리딘-4-일)-N-메틸-아세트아마이드 및 2.8g(22mmol) 1-(2-프로필)-피페라진의 혼합물을 24시간 동안 120℃로 가열하였다. 조생성물을 헵탄 및 에틸 아세테이트(0.1% NEt3)로부터 형성된 구배로 용리하면서 실리카 상의 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 생성물 분획들을 증발시켜 연갈색의 오일로서 2.5g(41%)의 표제 화합물((m/e): 277.2(MH+))을 수득하였다.
(b) 단계 2: [2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드
5ml의 물 및 25ml의 다이옥산 중의 2.5g(9mmol)의 N-[2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일)-N-메틸-아세트아마이드 및 10ml의 4N HCl의 혼합물을 상온에서 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔여물을 아세톤과 다이옥산의 혼합물로 마쇄하고, 진공 하에서 건조하여, 밝은 적색의 고체로서 1.8g(76%)의 표제 화합물(중간체 11)((m/e): 235.2(MH+))을 수득하였다.
실시예 87
3-메틸-사이클로헥산카르복시산 [2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드
실시예 1의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, [2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드(중간체 11) 및 3-메틸-사이클로헥산카르보닐 클로라이드(시판됨)로부터 표제 화합물((m/e): 359.2(MH+))을 합성하였다.
실시예 88
사이클로헥산카르복시산 [2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드
실시예 1의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, [2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드(중간체 11) 및 사이클로헥산카르보닐 클로라이드(시판됨)로부터 표제 화합물((m/e): 345.1(MH+))을 합성하였다.
실시예 89
피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드
1ml의 THF 중의 20mg(0.08mmol)의 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드(중간체 10), 46mg(0.08mmol)의 다이포스파겐 및 31mg(0.3mmol)의 NEt3의 혼합물을 43mg(0.5mmol)의 피페리딘(시판됨)으로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔여물을 메탄올/DMF 에 넣고, 이어서 아세토나이트릴/물(0.05% 트라이에틸아민)의 구배로 용리하면서 역상에서 예비 HPLC로 정제하였다. 합한 생성물 분획들을 증발 건조시켜, 백색의 고체로서 15mg(52%)의 표제 화합물((m/e): 372.1(MH+; 100%))을 수득하였다.
실시예 90
피롤리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드
실시예 89의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드(중간체 10), 다이포스겐 및 피롤리딘(시판됨)으로부터 표제 화합물((m/e): 358.0(MH+; 100%)을 합성하였다.
실시예 91
4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드
실시예 89의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드(중간체 10), 다이포스겐 및 4,4-다이플루오로-피페리딘(시판됨)으로부터 표제 화합물((m/e): 408.3(MH+; 100%)을 합성하였다.
실시예 92
3-사이클로헥실-1-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-1-메틸-우레아
실시예 1의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드(중간체 10), 아이소시아네이토-사이클로헥산(시판됨)으로부터 표제 화합물((m/e): 386.4(MH+)을 합성하였다.
실시예 93
3-사이클로펜틸-1-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-1-메틸-우레아
실시예 1의 합성에 대해 기술한 절차에 따라, [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아민 하이드로클로라이드(중간체 10) 및 아이소시아네이토-사이클로펜탄(시판됨)으로부터 표제 화합물((m/e): 372.3(MH+)을 합성하였다.
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름-코팅된 정제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112007051594836-PCT00028
상기 활성 성분을 체로 친 다음, 미세 결정성 셀룰로오스와 혼합하고, 상기 혼합물을 물 중의 폴리비닐피롤리돈 용액과 함께 과립화하였다. 생성된 과립체를 나트륨 스타치 글라이콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축하여, 120 또는 350mg의 각각의 핵을 수득하였다. 상기 핵을 상기 필름 코팅 성분들의 수용액/현탁액으로 피복시켰다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112007051594836-PCT00029
상기 성분들을 체로 치고, 혼합하여 크기 2의 캡슐에 충전하였다.
실시예 C
주사액은 하기 조성물을 함유할 수 있다:
Figure 112007051594836-PCT00030
실시예 D
하기 성분을 함유하는, 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112007051594836-PCT00031
상기 활성 성분을 다른 성분들의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 상기 혼합물을 적합한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전하였다. 상기 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 당분야에서 전형적으로 사용하는 절차에 따라 처리하였다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 봉지(sachet)를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112007051594836-PCT00032
상기 활성 성분을 락토오스, 미세 결정성 셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스와 혼합하고, 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물과 함께 과립화하였다. 생성된 과립체를 마그네슘 스테아레이트 및 향 첨가제와 혼합하고, 봉지에 충전하였다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112007051594836-PCT00033
    상기 식에서,
    R은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R1은 수소, 저급 알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, 저급 할로겐알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, C3-C7-사이클로알킬 및 저급 C3-C7-사이클로알킬알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 N이고 Y는 C이거나, Y는 N이고 X는 C이고;
    m은 0 또는 1이고;
    Z는 C(O) 또는 SO2이고;
    R2는 저급 알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, 저급 할로겐알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, C3-C7-사이클로알킬, 또는 페닐 또는 저급 알킬로 치환된 C3- C7-사이클로알킬, 저급 C3-C7-사이클로알킬알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환된 페닐, 저급 페닐알킬(이때, 페닐 고리는 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환됨), 치환되지 않은 피리딜, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환된 피리딜, 및 -NR3R4로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는, Z가 C(O)인 경우, R2는 추가로 저급 알콕시 또는 저급 알콕시알콕시일 수 있고;
    R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R4는 저급 알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, 저급 알콕시알킬, C3-C7-사이클로알킬, 페닐로 치환된 C3-C7-사이클로알킬, 저급 C3-C7-사이클로알킬알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환된 페닐, 및 저급 페닐알킬(이때, 페닐은 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R3 및 R4는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 고리를 형성하고; 상기 헤테로사이클 고리는 치환되지 않거나, 또는 저급 알킬, 저 급 알콕시, 옥소, 할로겐 및 할로겐알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 페닐 또는 사이클로헥실 고리와 축합되고; 이때, 페닐 또는 사이클로헥실 고리는 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 할로겐알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 저급 알킬 또는 C3-C7-사이클로알킬인
    화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 C3-C7-사이클로알킬인
    화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 에틸 또는 아이소프로필인
    화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0인
    화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1인
    화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R이 수소이고;
    R2가 저급 알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, 저급 할로겐알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, C3-C7-사이클로알킬, 또는 페닐로 치환된 C3-C7-사이클로알킬, 저급 C3-C7-사이클로알킬알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환된 페닐, 저급 페닐알킬(이때, 페닐 고리는 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환됨), 치환되지 않은 피리딜, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환된 피리딜, 및 -NR3R4로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는, Z가 C(O)인 경우, R2는 추가로 저급 알콕시 또는 저급 알콕시알콕시일 수 있는
    화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 저급 알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, 저급 할로겐알킬, 저급 하이드록시알킬, 저급 알콕시알킬, C3-C7-사이클로알킬, 또는 페닐 또는 저급 알킬로 치환된 C3-C7-사이클로알킬, 저급 C3-C7-사이클로알킬알킬, 저급 페닐알킬(이때, 페닐 고리는 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환됨), 치환되지 않은 피리딜, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환된 피리딜, 및 -NR3R4로 이루어진 기로부터 선택되거나; 또는, Z가 C(O)인 경우, R2는 추가로 저급 알콕시 또는 저급 알콕시알콕시일 수 있는
    화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 저급 알킬, C3-C7-사이클로알킬 및 저급 알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된
    화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 저급 페닐알킬(이때, 페닐은 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환된 페닐임)인
    화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 -NR3R4이고, R3 및 R4가 제 1 항에 정의된 바와 같은
    화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R3 및 R4가 저급 알킬인
    화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 11 항에 있어서,
    R3가 수소 또는 저급 알킬이고;
    R4가 저급 알킬, C3-C7-알케닐, C3-C7-알키닐, 저급 알콕시알킬, C3-C7-사이클로알킬, 페닐로 치환된 C3-C7-사이클로알킬, 저급 C3-C7-사이클로알킬알킬, 치환되지 않은 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환된 페닐, 및 저급 페닐알킬(이때, 페닐은 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐알킬로 일- 또는 이-치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된
    화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 11 항에 있어서,
    R3 및 R4가 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 고리를 형성하고; 상기 헤테로사이클 고리는 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 옥소, 할로겐 및 할로겐알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 기로 치환되거나, 또는 페닐 또는 사이클로헥실 고리와 축합되고; 이때, 페닐 또는 사이클로헥실 고리는 치환되지 않거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 및 할로겐알킬로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 기로 치환된
    화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 치환되지 않은 페닐이거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 저급 할로겐 알킬로 일- 또는 이-치환된 페닐인
    화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Z가 SO2인
    화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 C(O)인
    화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 C(O)이고, R2가 -NR3R4인
    화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 N이고, Y가 C인
    화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 C이고, Y가 N인
    화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R이 수소인
    화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R이 메틸인
    화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 제 1 항에 있어서,
    1-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-3-프로필-우레아, 3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-1,1-다이에틸-우레아, N-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-프로피온아마이드, N-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-부티르아마이드, N-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-C-페닐-메탄설폰아마이드, C-(4-클로로-페닐)-N-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메탄설폰아마이드, N-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-3-플루오로-벤젠설폰아마이드, 4-클로로-N-[2-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-벤젠설폰아마이드, 1-[2-(4- 사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-3-(4-플루오로-벤질)-우레아, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-프로피온아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-부티르아마이드, 사이클로헥산카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-3-메톡시-벤즈아마이드, C-(4-클로로-페닐)-N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메탄설폰아마이드, 사이클로프로판카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 사이클로부탄카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 사이클로펜탄카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-에틸-부티르아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-플루오로-벤즈아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-4-플루오로-벤즈아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-메톡시-벤즈아마이드, 2-클로로-N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-니코틴아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-페닐-아세트아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-(4-플루오로-페닐)-아세트아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-2-(3-메톡시-페닐)-아세트아마이드, [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-카르밤산 아이소부틸 에스터, 1-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-3-프로필-우레아, 1-사이클로헥실-3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-우레아, 피페리딘-1-카르복시산 [2-(4- 사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 모르폴린-4-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 피롤리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 2-메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 3-메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 4-메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 2,6-다이메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 4-플루오로-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 3,3-다이플루오로-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 4-트라이플루오로메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 옥타하이드로-퀴놀린-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 옥타하이드로-아이소퀴놀린-2-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 2-메틸-피롤리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 2-트리플루오로메틸-피롤리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 2-아이소프로필-피롤 리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 2,3-다이하이드로-인돌-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아이소프로필-1-(2-메톡시-에틸)-우레아, 아제판-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-1-에틸-1-페닐-우레아, 3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-1-(4-메톡시-페닐)-1-메틸-우레아, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-부티르아마이드, 사이클로헥산카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-2-페닐-아세트아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-4-플루오로-벤즈아마이드, 2-(4-클로로-페닐)-N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-3-메틸-부티르아마이드, 1-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-3-프로필-우레아, 1-사이클로헥실-3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-우레아, 1-벤질-3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-우레아, 프로판-1-설폰산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-아마이드, 다이메틸아민-1-설폰산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-아마이드, C-(4-클로로-페닐)-N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-메탄설폰아마이드, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-메틸]-벤젠설폰아마이드, N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-프로피온아마이드, 사이클로프로판카르복시산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아마이드, N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-부티르아마이드, N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-2-메톡시-아세트아마이드, 사이클로펜탄카르복시산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아마이드, N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-2-에틸-부티르아마이드, 사이클로헥산카르복시산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-아마이드, N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-2-플루오로-벤즈아마이드, N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-3-플루오로-벤즈아마이드, N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-4-플루오로-벤즈아마이드, N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-2-메톡시-벤즈아마이드, N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-3-메톡시-벤즈아마이드, N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-4-메톡시-벤즈아마이드, 2-클로로-N-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-니코틴아마이드, [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-카르밤산 2-메톡시-에틸 에스터, 1-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-3-(2-메톡시-페닐)-우레아, 1-[4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일]-3-(1-페닐-에틸)-우레아, 사이클로헥산카르복시산 [2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 3-메틸-사이클로헥산카르복시산 [2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 사이클로펜탄카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드, 3-메틸-사이 클로헥산카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드, 사이클로헥산카르복시산 [2-(4-사이클로펜틴-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드, 3-메틸-사이클로헥산카르복시산 [2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드, 사이클로헥산카르복시산 [2-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드, 피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틴-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드, 피롤리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틴-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드, 4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틴-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-메틸-아마이드, 3-사이클로헥실-1-[2-(4-사이클로펜틴-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-1-메틸-우레아, 3-사이클로펜틸-1-[2-(4-사이클로펜틴-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-1-메틸-우레아로 이루어진 군으로부터 선택된
    화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 제 1 항에 있어서,
    1-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-3-(4-플루오로-벤질)-우레아, N-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일-부티르아마이드, 사이클로헥산카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 사이클로펜탄카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-아마이드, 1-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-4-일]-3-프로필-우레아, 1-사이클로헥실-3-[2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일]-피리딘-4-일]-우레아, 피페리딘-1-카르복시 산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일]-피리딘-4-일]-아마이드, 4,4,-다이플루오로-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일]-피리딘-4-일]-아마이드, 3-메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일]-피리딘-4-일]-아마이드, 4-메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일]-피리딘-4-일]-아마이드, 2,6-다이메틸-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일]-피리딘-4-일]-아마이드, 4-플루오로-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일]-피리딘-4-일]-아마이드, 옥타하이드로-퀴놀린-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일]-피리딘-4-일]-아마이드, 옥타하이드로-아이소퀴놀린-2-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일]-피리딘-4-일]-아마이드, 아제판-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일]-피리딘-4-일]-아마이드, 사이클로프로판카르복시산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일]-피리딘-2-일]-아마이드, 사이클로펜탄카르복시산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일]-피리딘-2-일]-아마이드, 사이클로헥산카르복시산 [4-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일]-피리딘-2-일]-아마이드, 3-메틸-사이클로헥산카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일]-피리딘-4-일]-메틸-아마이드, 4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카르복시산 [2-(4-사이클로펜틸-피페라진-1-일]-피리딘-4-일]-메틸-아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된
    화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 설포닐클로라이드 또는 설파모 일클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 IA의 화합물을 수득하는 방법;
    (b) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 IB의 화합물을 수득하는 방법;
    (c) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 V의 아이소시아네이트와 반응시켜 하기 화학식 IC의 화합물을 수득하는 방법; 또는
    (d) 하기 화학식 II의 화합물을 페닐클로로포르메이트로 활성화시켜 하기 화학식 VI의 페닐카르바메이트를 수득하고, 이어서 이를 하기 화학식 VII의 아민과 반응시켜 하기 화학식 IC의 화합물을 수득하는 방법; 및
    필요에 따라 상기 화학식 IA, IB 또는 IC의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환하는 방법을 포함하는
    제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 IA
    Figure 112007051594836-PCT00034
    화학식 IB
    Figure 112007051594836-PCT00035
    화학식 IC
    Figure 112007051594836-PCT00036
    화학식 II
    Figure 112007051594836-PCT00037
    화학식 III
    R2-SO2-Cl
    화학식 IV
    R2-C(O)Cl
    화학식 V
    R4-N=C=O
    화학식 VI
    Figure 112007051594836-PCT00038
    화학식 VII
    H-NR3R4
    상기 식에서,
    치환기 X, Y, R, R1, R2, R3, R4 및 m은 제 1 항에서 정의된 바와 같고, 단, 상기 방법 (c)에 따라 제조되는 화학식 IC의 화합물에서 R3은 수소이다.
  26. 제 25 항에 따른 방법으로 제조된, 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  27. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 함유하는 약제 조성물.
  28. 제 27 항에 있어서,
    H3 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제 조성물.
  29. 치료적으로 활성인 물질로 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  30. H3 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적으로 활성인 물질로서 사용되는 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  31. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 사람 또는 동물에 투여하는 것을 포함하는, H3 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방 방법.
  32. H3 수용체의 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방용 약제 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  33. 제 32 항에 있어서,
    비만 치료 및/또는 예방을 위한 것인 용도.
  34. 본원에 실질적으로 기술된 신규 화합물, 이의 제조 방법, 및 예방 및/또는 치료 방법 뿐만 아니라 이의 용도.
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