DK169129B1

DK169129B1 - 1-(4-Alkansulfonamidophenyl)-4-(4-alkansulfonamidophenylalkyl)piperazin-derivater, disse forbindelser til anvendelse som lægemidler, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af antiarytmiske lægemidler samt mellemprodukter ved fremstilling af forbindelserne

Info

Publication number: DK169129B1
Application number: DK411687A
Authority: DK
Inventors: Peter Edward Cross; John Edward Glyn Kemp
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 1986-08-09
Filing date: 1987-08-07
Publication date: 1994-08-22
Also published as: DK411687A; PT85506B; JPH0567150B2; US4797401A; EP0257864B1; GR3001231T3; IE872120L; ES2031509T3; DK411687D0; GB8619472D0; IE60030B1; PT85506A; ATE58898T1; EP0257864A1; JPS6344572A; DE3766570D1

Description

DK 169129 B1

Denne opfindelse angår hidtil ukendte sulfonamider, som er antiarytmiske midler.

Forbindelserne ifølge opfindelsen forlænger varigheden af 5 virkningspotentialet i hjertemuskel og ledningsvæv og forøger derved uimodtageligheden for præmature stimuli. Således er de Klasse III antiarytmiske midler ifølge klassifikationen af Vaughan Williams (Anti-Arrythmic Action, E.M. Vaughan Williams, Academic Press, 1980). De 10 er effektive i atrier, ventrikler og ledningsvæv både in vitro og in vivo og er derfor nyttige til forhindring og behandling af en lang række forskellige ventrikulære og supraventrikulære arytmier, inclusive atrial og ventriku-lær fibrillation. Fordi de ikke ændrer den hastighed, 15 hvormed impulser ledes, har de mindre tilbøjelighed end gængse lægemidler (mest Klasse I) til at udløse eller forværre arytmier og frembringer også færre neurologiske bivirkninger. Nogle af forbindelserne har nogen positiv inotrop aktivitet og er derfor særlig gavnlige hos 20 patienter med skadet hjertepumpefunktion.

Forbindelserne ifølge opfindelsen er forbindelser med den almene formel 2 3

25 R R

RSO_NH—η— X—CH- J ^W 'V-NHSO.R1 2 ---(I)

2 A=/ 2 \=/ J

35 0 30 hvori R og R er ens eller forskellige og betyder (C^-C4)alkyl, (C3-C?)cycloakyl, -CH2CF3, -CH2C1, -CF3 eller -NH2, R^ og R^ er ens eller forskellige og betyder H, halogen , CF3 eller (C^-C^)alkoxy, og X betyder -CH2~, -C- eller -CH(OH)-, og farmaceutisk acceptable salte deraf.

2 DK 169129 Bl 2 "Halogen" betyder F, Cl, Br eller I. Alkyl- og alkoxy-grupper med 3 og 4 carbonatomer kan være ligekædede eller forgrenede.

5 R og R* er hver for sig fortrinsvis (C.. -C.) alkyl. R og 1 2 1 4 3 R er mest foretrukket CH«. R er fortrinsvis H, og R er J 2 3 fortrinsvis H, CH^, Cl eller F. R og R er mest foretrukket Η. X er fortrinsvis -CH^-.

10 Den foretrukne forbindelse har formlen: ch 3so2nh—^ (ch2 ) 2—t/ \ —^ nhso2ch3 15 De farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formlen (I) inkluderer syreadditionssalte dannet ud fra syrer, som danner ikke-toksiske syreadditionssalte indeholdende farmaceutisk acceptable anioner, såsom hydro-chlorider, hydrobromider, hydroiodider, sulfater eller 20 hydrogensulfater, phosphater eller hydrogenphosphater, acetater, maleater, fumarater, lactater, tartrater, citrater, gluconater, benzonater, methansulfonater, besyla-ter og p-toluensulfonater. Forbindelserne danner også metalsalte, og eksempler derpå er jordalkalimetal- og alka-25 limetalsalte, f.eks. natrium- og kaliumsaltene. Saltene kan fremstilles ved konventionel teknik.

Til bedømmelse af forbindelsernes virkninger på atrial uimodtagelighed monteres marsvine-hemiatrier i et bad 30 indeholdende fysiologisk saltopløsning, og den ene ende forbindes med en krafttransducer. Vævene stimuleres ved 1 Hz under anvendelse af feltelektroder. Den effektive re-fraktærperiode (ERP) måles ved indførelse af præmature stimuli (S2) efter hver 8. grundstimulus (S1). S1S2~kob-35 lingsintervallet forøges gradvist, indtil S2 reproducerbart udløser et forstærket respons. Dette interval defineres som ERP'en. Den koncentration af forbindelsen, som 3 DK 169129 Bl kræves til at forøge ERP med 25% (ED2g) bestemmes derpå.

ERP måles også i marsvine-højre-papillærmuskler inkuberet i fysiologisk saltopløsning. Musklerne stimuleres i den ene ende under anvendelse af bipolære elektroder, og det 5 propagerede elektrogram optegnes ved den modsatte ende via en enpolet overfladeelektrode. ERP bestemmes som ovenfor under anvendelse af ekstrastimulus-teknikken. Ledningstiden opnås fra et digitalt lageroscilloscop ved måling af intervallet mellem stimulusartefakten og elek-10 trogrammets maksimum (det vil sige den tid der kræves for impulsen til at bevæge sig gennem musklens længde.

Forbindelsen 1-(4-methansulfonamidophenyl)-4-(4-methan- sulfonamidophenethyl)piperazin, som fremstilles ifølge 15 det efterfølgende eksempel 1, udviser en ED25 på 5,7 x 10~7 M ved den ovenstående prøvning.

Atriale og ventrikulære ERP'er måles også i anæstitisere-de eller vågne hunde ved ekstrastimulus-teknikken, medens 20 atriet eller den højre ventrikel paces med en konstant hastighed.

Forbindelserne med formlen (I) kan indgives alene, men vil almindeligvis blive indgivet i blanding med en farma-25 ceutisk bærer valgt under hensyntagen til den påtænkte indgivningsvej og farmaceutisk standardpraksis. De kan indgives både til patienter, som lider af arytmier, og også profylatisk til dem, som sandsynligvis vil udvikle arytmier. F.eks. kan de indgives oralt i form af tablet-30 ter indeholdende sådanne excipienter som stivelse eller lactose, eller i kapsler enten alene eller i blanding med expicienter, eller i form af eliksirer eller suspensioner indeholdende aromatiserende eller farvende midler. De kan injiceres parenteralt, f.eks. intravenøst, intramusculært 35 eller subcutant. Til parenteral indgivning anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, som kan indeholde andre opløste stoffer, f.eks. tilstrækkeligt salte 4 DK 169129 B1 eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk.

Til indgivning på mennesker ved kurativ eller profylaktisk behandling af hjertetilstande, såsom ventrikulære og 5 supraventrikulære arytmier, herunder atrial og ventriku-lær fibrillation, forventes det, at orale doseringer af forbindelserne ifølge opfindelsen vil være i området 1-75 mg dagligt, taget i op til 4 delte doser pr. dag, for en voksen gennemsnitspatient (70 kg). Doseringer til intra-10 venøs indgivning vil forventes at være i området 0,5-10 mg pr. enkeltdosis efter behov. En alvorlig hjertearytmi behandles fortrinsvis ad den intravenøse vej for at frembringe en hurtig overførsel til den normale rytme. For en typisk voksen patient kan individuelle tabletter eller 15 kapsler således f.eks. indeholde 1-25 mg aktiv forbindelse i et egnet farmaceutisk acceptabelt medium eller bærestof. Variationer kan forekomme afhængigt af det behandlede individs vægt og tilstand, som det vil være kendt for medicinsk personel.

20 Således tilvejebringer opfindelsen også farmaceutiske præparater, som er særegne ved, at de indeholder en forbindelse med formlen (I) som defineret ovenfor eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen med et farma-25 ceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.

Forbindelserne og præparaterne ifølge opfindelsen kan anvendes til forhindring eller reduktion af hjertearytmier hos et menneske, hvorved det pågældende menneske indgives 30 en effektiv mængde af en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf eller af et farmaceutisk præparat ifølge opfindelsen.

Opfindelsen angår endvidere forbindelserne med formlen 35 (I) og farmaceutisk acceptable salte deraf til anvendelse som lægemiddel.

DK 169129 B1 5

Opfindelsen angår endvidere anvendelsen af en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af et lægemiddel til forhindring eller reduktion af hjertearytmier.

5

Opfindelsen inkluderer også mellemprodukterne med formlen R2 R3 io r4“^^_x_ch2—\Z)‘-C=)>""r4 2 3 hvori X, R og R er som defineret for formel (I), og 4 hvert R , som er det samme, betyder -N09 eller -NH0. Mest 2 3^ Δ foretrukket er X -CH2~, og R og R er H.

15

Forbindelserne med formlen (I) kan fremstilles ad de følgende almene reaktionsveje: (1) Denne reaktionsvej, hvorved der fremstilles forbin-20 delser, hvori R og R^ er ens, kan belyses alment som følger: R2 R3 —CH2 ^ ^ ^"^2 (IIi 25 \ / RS02Y eller (RS02)20 [Y = Cl-eller Br] R2 RS02NH-^~^— x —CH2 — i/ \ —^~~^-NHS02R (IA) 2 3 hvor R, R , R og X er som defineret for formel (I). Til 35 fremstilling af forbindelser, hvori R er -NH2 kan kun sulfamychlorid eller -bromid anvendes ved denne reaktion.

6 DK 169129 B1

Reaktionen udføres typisk i et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel, f.eks. dichlormethan eller dioxan, og fortrinsvis i nærvær af en base, f.eks. pyridin. Fortrinsvis udføres reaktionen imidlertid under anvendelse 5 af pyridin som opløsningsmiddel. Almindeligvis skrider reaktionen tilfredsstillende frem ved en temperatur på fra omkring 0 ° til omkring 25 °C, det vil sige opvarmning er sædvanligvis ikke nødvendig. Reaktionen udføres typisk ved stuetemperatur. Produktet kan isoleres og ren-10 ses ved konventionel teknik.

Når X er -CH(OH)-, kan det være fordelagtigt at beskytte hydroxygruppen ved konventionel teknik før asyleringen, hvorefter den beskyttende gruppe fjernes.

15

Udgangsmaterialerne med formlen (II) kan opnås ved konventionel teknik, som det er kendt for fagfolk, og de følgende eksempler belyser typiske synteser af disse forbindelser. Typiske reaktionsveje belyses alment som føl-20 ger: *3 25 ^-(2^0 ♦ “("") '-' R '-' m2\ / X-CH2^r

Base.

30 ^ R3 R2

Reduktion f/ \ ^ \ // ‘ ^ (II) ^“aTMFro- 35 DK 169129 B1 7 I det ovenstående reaktionsskema betyder Q en afgående gruppe, såsom halogen, (-C^)alkansulfonyloxy, phenyl-sulfonyloxy eller p-toluensulfonyloxy, og de øvrige sub-stituenter er som defineret for formel (I). Q er f or-5 trinsvis Br.

Det første trin i reaktionsskemaet, som fører til forbindelserne (II), udføres typisk i et overskud af piperazin, typisk omkring 3 gange vægten af halogenbenzen-derivatet, 10 og med en lille mængde med opløsningsmiddel, f.eks. di-oxan, i en mængde på f.eks. 1 ml pr. g af halogenbenzen-derivatet og ved tilbagesvalingstemperaturen. Produktet udfældes almindeligvis ved fortynding af den afkølede reaktionsblanding med vand.

15

Det andet trin udføres typisk under opvarmning med tilbagesvaling i et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel med kp. 60-160 °C, f.eks. acetonitril, ethanol eller butanol, og fortrinsvis i nærvær af en base, såsom natrium-20 hydrogencarbonat, kaliumcarbonat eller triethylamin. Na-triumiodid kan også tilsættes som katalysator.

Det afsluttende trin kan udføres under anvendelse af konventionelle reduktionsmidler, f.eks. hydrogen i nærvær af 25 en palladium- eller nikkelkatalysator, tin og saltsyre, tin(II)-chlorid eller natriumdithionit. Hvis X er en car-bonylgruppe, og der ikke ønskes reduktion til -CH(OH)-, bør der vælges et reduktionsmiddel, som selektivt reducerer nitro (f.eks. natriumdithionit).

30

Alternativt er det somme tider fordelagtigt i det første trin af det ovenstående reaktionsskema at anvende en monobeskyttet piperazin, typisk 1-acetylpiperazin, i stedet for piperazin selv [se eksempel 3(A) og 4(A)]. Under 35 sådanne omstændigheder udføres reaktionen med halogenben-zenderivatet typisk enten under anvendelse af ækvimolære mængder af halogenbenzenen og 1-acetylpiperazinet i nær- 8 DK 169129 B1 vær af en base eller under anvendelse af 1 mol af halo-genbenzenen og 2 mol 1-acetylpiperazin. Reaktionen udføres typisk i et organisk opløsningsmiddel, såsom methanol eller dimethylformamid, ved f.eks. fra stuetemperatur til 5 150 °C. Den beskyttende gruppe fjernes derpå ved konven tionel teknik, før det andet trin. Acetylgrupper fjernes fortrinsvis med vandig mineralsyre eller base, fortrinsvis saltsyre under opvarmning med tilbagesvaling.

10 (2) Forbindelser, hvori R og R1 begge er -NH^, fremstil les imidlertid mest hensigtsmæssigt ved en modifikation af reaktionsvej (1) ved omsætning af mellemproduktet med formlen (II) med sulfamid, typisk ved 75-150 °C, og fortrinsvis under opvarmning med tilbagesvaling, i et egnet 15 opløsningsmiddel, f.eks. dioxan.

(3) Denne reaktionsvej, hvorved der kan fremstilles forbindelser, hvori R og R^ er ens eller forskellige, kan belyses alment som følger: -^-6— · 06-*·- 25 (III) (IV) hvor R, R^, Rg, Rg og X er som defineret for formel (I), og Q betyder en afgående gruppe, såsom halogen, (ci“ )alkansulfonyloxy, benzensulfonyloxy eller p-toluen-30 sulfonyloxy.

De foretrukne afgående grupper er methansulfonyloxy og brom.

35 Reaktionen udføres typisk i et organisk opløsningmiddel, såsom methanol, ethanol eller dichlormethan, ved f.eks. fra stuetemperatur til 100 °C. Det er almindeligvis øns- 9 DK 169129 B1 keligt at udføre reaktionen i nærvær af en base, såsom triethylamin. Faktisk kan et syreadditionssalt af (IV), f.eks. hydrochloridet, anvendes som udgangsmateriale, når der er overskud af base til stede i reaktionsblandingen.

5 Produktet (I) kan isoleres og renses ved konventionelle metoder.

Udgangsmaterialerne med formlerne (III) og (IV), hvoraf nogle er kendte forbindelser, kan opnås ved konventionel 10 teknik som belyst i de følgende eksempler. Typiske reaktionsveje belyses alment som følger, idet substituenterne er som tidligere defineret: r3 r3 u) i JL „ / \ \ Reduktion /TfA / \

15 NO —f V-N N-COCH -> NH -V y—N N-COCH

W/ V_7 (Hr Pd/C) \=/ \_v (1) R1SO Cl

Fjernelse af beskyt-tende gruppe V

3 (HC1) 20 j i ^ R S02NH-^ y—N^ ym (IV) 25 (b) R3 R3’ ^ j y Sulfamid /—j-Λ / - · · \ 3Q m2\ y~ °°Η3 -^NH2S02NH-^ ^N-COCH3

Fjernelse af acetylgruppe (HCl) Ψ R3

35 misoYM-f' \—t/^*iH

2 \=/ v_/ (IVA) 10 DK 169129 B1 (c) 2 r2

R R

H2N-^yX-CH2OH -p- ' 5 (IIIA) Når R er -NH2, foretrækkes den følgende reaktionsvej (d): (d) 2 2

R P

10 fW A

H2N \ / x_ch20h + (ch ) c.nhsOjCI—^(ch3)3c.nhso2nh-v y— X-CH2OH

ch3so2ci, R2 r2 pyridin 15 /1\ CF.COH /ί"Λ h2n.so2nh-v y—x-ch2oso2ch^—j—2(ch3)3c.nhso2nh—a y— x-ch2oso2ch3 (HIB) 20 (4) De følgende almene reaktionsveje kan også anvendes til fremstilling af forbindelser, hvori R og R^ er ens eller forskellige: 2 3

R R

2S «.QA ~ (V> R1S09Y, (r^o ) o . eller sulfamid r

Forbindelse (I) 30 eller e2 e3 ^ RS02y, (rso2)2o eller-sulfamid

Forbindelse (I) — <vi> 17 DK 169129 B1 (D) 1-(2-Chlor-4-methansulfonamidophenyl)-4-(4-methan-sulfonamidophenethyl)piperazin f~'\ / \ f~\ CH,S02C1

Cl 10 C^3S02^H—^ ^~N\ ^J~CH2CH2~^ NHS02CH3

Cl

Den i overskriften angivne forbindelse (0,52 g) blev fremstillet på lignende måde som proceduren fra eksempel 15 1 (C) ud fra methansulfonylchlorid (0,44 g), l-(4-amino- 2-chlorphenyl)-4-(4-aminophenethyl)piperazin (0,55 g) og pyridin (10 ml).

Produktets smp. var 212-215 °C (fra methanol/ethylace-20 tat).

NMR (CD3S0CD3) 6 - 2,55-2,58 (m, 4H); 2,72 (m, 2H); 2,94 (m, 8H); 3,33 (s, 4H); 7,10-7,23 (m, 7H); 9,63 (bs, 2H) ppm.

25

Analyse %

Fundet: C 49,4; H 5,6; N 11,1;

Beregnet for C20H27C1N4°4S2: C 49,3; H 5,6; N 11,5.

30

Eksempel 3 (A) l-Acetyl-4-(3-fluor-4-nitrophenyl)piperazin F + «y-Q. -;> no2-^ NQN-coch3 F / 18 DK 169129 B1 2,4-Difluornitrobenzen (4,92 g) og 1-acetylpiperazin (8,05 g) blev opløst i methanol (10 ml), holdt natten over (17 timer) ved stuetemperatur og derpå fortyndet med methylenchlorid (10 ml). Opløsningen blev vasket med vand 5 (2 x 10 ml), og methylenchloridlaget blev vasket med vand (2 x 40 ml) og inddampet til en viskos orange olie (7,76 g), som langsomt størknede. Dette produkt blev opløst i methanol (5 ml), og der tilsattes ether (15 ml), hvilket udfældede et gult fast stof (0,20 g), som blev smidt væk.

10 Filtratet blev inddampet til en viskos olie (7,3 g), som blev opløst i 25 ml 20% methanol i ether og chromatogra- φ feret under svagt tryk på "Merck 60 H" siliciumdioxid af tic-kvalitet, idet der blev udviklet og elueret med det samme opløsningsmiddel, og man først opsamlede den uøn- 15 skede isomer l-acetyl-4-(5-fluoro-2-nitrophenyl)piperazin (4,73 g) fra 120-250 ml eluat, identificeret ved en lave- 19 ste HF kobling på 5,8 Hz ved F-NMR, hvilket kun stemmer overens med fravær af hydrogen para til fluor, efterfulgt af det ønskede l-acetyl-4-(3-fluor-4-nitrophenyl)pipera-20 zin (1,61 g), et gult fast stof fra 28-630 ml eluat, identificeret ved en para-HF kobling på -1,0 Hz ved F-NMR.

NMR (CDClg) 6 = 2,18 (s, 3H); 3,48 (m, 4H); 3,69 (m, 2H); 25 3,82 (t, 2H); 6,53-6,64 (m, 2H); 8,08 (t, IH) ppm.

Produktet blev anvendt direkte i det næste trin.

(B) 1-(3-Fluor-4-nitrophenyl)piperazin-hydrochlorid 30 2N HC1 MO —(f ')—N N-COCH -7 r w 35 \h.HC1

F

19 DK 169129 B1 l-Acetyl-4-(3-fluor-4-nitrophenyl)piperazin (1,08 g) og 2N saltsyre (20 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 30 minutter. Opløsningen blev derpå inddampet til tørhed, remanensen udrevet med methanol, det hele inddampet igen 5 for at fjerne saltsyre, og remanensen krystalliseret fra methanol/ethanol, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse 0,78 g) smp. 271-273 °C.

NMR (CD3SOCD3) δ = 3,18 (t, 4H); 3,65 (t, 4H); 6,92 (d, 10 IH); 7,04 (d, IH); 8,03 (dd, IH); 9,68 (bs, 2H) ppm.

Analyse %

Fundet: C 45,9; H 4,9; N 16,2; 15 Beregnet for cioH12FN3°2.HCL C 45,9; H 5,1; N 16,1.

(C) 1-(3-Fluor-4-nitrophenyl)-4-(4-nitrophenethyl)pipera-zin 20 + „2-fy CH2CH2Br

F

25 K2co3 y=J \_/

F

1-(3-Fluor-4-nitrophenyl)piperazin-hydrochlorid (0,50 g), 4-nitrophenethylbromid (0,44 g), natriumiodid (0,29 g) og 30 kaliumcarbonat (0,27 g) i acetonitril (11 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 2,75 time. Blandingen blev derpå inddampet til tørhed, opdelt mellem 5% methanol i dichlormethan og vand, og den organiske fraktion chroma-tograferet over siliciumdioxid, idet der blev udviklet og 35 elueret med 5% methanol i dichlormethan, hvilket gav det rene produkt som et gult fast stof (0,19 g), Rf 0,57 (5% CH30H/CH2C12 på siliciumdioxid. Produktet blev anvendt 20 DK 169129 B1 direkte i det næste trin.

(D) 1-(3-Fluor-4-aminophenyl)-4-(4-aminophenethyl)pipera-

zin _ H

s -syry-a-iy-, wc-^

F

f~\_ ^ jT\ 10 2 y=/ w

F

1-(3-Fluor-4-nitrophenyl)-4-(4-nitrophenethyl)piperazin (0,19) og 10% palladium på kul (150 mg) blev hydrogeneret 15 ved 405 kPa og 60 °C, indtil hydrogenoptagelsen var fuldført. Katalysatoren blev derpå frafiltreret, opløsningsmidlet afdampet, og det resterende produkt (0,06 g) anvendt direkte i det næste trin.

20 NMR (CDC13) δ = 2,55-2,82 (bm, 6H); 2,94-3,24 (bm, 6H); 3,63 (bs, 4H); 6,40-7,06 (komplex, 7H) ppm.

(E) 1-(3-Fluor-4-methansulfonamidophenyl)-4-(4-methansul-fonamidophenethyl)piperazin 25

F

CH3S02NH^y / \-CH2CH2 NHS02CH3

F

1-(3-Fluor-4-aminophenyl)-4-(4-aminophenethyl)piperazin 35 (0,06 g) blev opløst i pyridin (4,5 ml), og der tilsattes methansulfonylchlorid (0,13 g). Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur natten over, pyridinet fjernet ved af- 21 DK 169129 B1 dampning, og remanensen chromatograferet over siliciumdi-oxid, idet der blev udviklet og elueret med 10% methanol i dichlormethan. Fraktionerne indeholdende produktet blev inddampet, hvilket gav en remanens (0,030 g), som blev 5 krystalliseret fra methanol, hvilket gav den rene i overskriften angivne forbindelse (0,016 g) smp. 232-234 °C.

NMR (CDClg): δ = 2,54 (m, 6H); (m, 2H),·. 2,89 (s, 3H); 2,94 (s, 3H); 3,14 (m, 4H); 6,70-6,85 (m, 2H); 7,08 + 10 7,12 (3H); 7,18 + 7,22 (2H); 9,35 (vbs, 2H) ppm.

Analyse %

Fundet: C 51,1; H 5,9; N 11,9; 15 Beregnet for ^qI^FN^O^S^ C 51,0; H 5,8; N 11,9.

Eksempel 4 (A) l-Acetyl-4-(3-methyl-4-nitrophenyl)piperazin 20 *2®3 CH COt/ + F—\ 7“110 2 ^ 3 \_V \=( CH3 25 cVOH^y-^\i®2 CH^ 1-Acetylpiperazin (6,23 g), 5-fluor-2-nitrotoluen (7,51 30 g) og natriumcarbonat (5,12 g) i dimethylformamid (40 ml) blev omrørt ved 100 °C natten over, inddampet, og remanensen opdelt mellem ethylacetat og vand. Det organiske lag blev tørret (natriumsulfat), inddampet, og remanensen chromatograferet over "Merck" siliciumdioxid af tlc-35 kvalitet, idet der blev udviklet og elueret med 5% methanol i dichlormethan, udbytte 10,92 g af den i overskriften angivne forbindelse. En lille portion blev omkrystal- DK 169129 B1 22 liseret fra methanol/ethylacetat, smp. 133-137 °C.

NMR (CDC13) 6 = 2,18 (s, 3H); 2,64 (s, 3H); 3,43 (m, 4H); 3,66 (m, 2H); 3,81 (m, 2H); 6,69 (m, 2H), 8,11 (d, IH) 5 Ppm·

Analyse %

Fundet: C 58,9; H 6,6; N 16,2; 10 Beregnet for C 59,3; H 6,5; N 16,0.

(B) l-Acetyl-4-(4-amino-3-methylphenyl)piperazin /~\ /“V_ H2

CH.COH N-(' >—_X

CH3 CHCON^ ^N ft ^2 20 3 CH3 l-Acetyl-4-(3-methyl-4-nitrophenyl)piperazin (0,5 g) og 5% palladium på kul (0,1 g) i ethanol (20 ml) blev hydrogeneret ved 60 °C og 414 kPa i 2 timer, hvorefter kataly-25 satoren blev frafiltreret, og filtratet inddampet. Remanensen blev opdelt mellem dichlormethan og vand, og det vandige lag ekstraheret to gange til med dichlormethan.

De kombinerede organiske lag gav 0,42 g remanens (af den i overskriften angivne forbindelse) ved inddampning. Den-30 ne blev omkrystalliseret, smp. 126-129 °C.

NMR (CDC13) δ = 2,14 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 3,01 (m, 4H); 3,43 (bs, 2H); 4,60 (m, 2H); 4,87 (m, 2H).

35 23 DK 169129 B1

Analyse %

Fundet: C 66,7; H 8,2; N 17,9;

Beregnet for C^^H^gN^O: C 66,9; H 8,2; N 18,0.

5 (C) l-Acetyl-4-(4-methansulfonamido-3-methylphenyl)pipe-razin ΓΛ Γ\ chæ2cl CH CON N—(' XV-NH __\ 3 v_/ w' 2 Pyridin' 10 ch3 /“λ _jr\_

CH CON N —(' 'V-NHSO-CH

3 \_/ \—/ 2 3 15 ch^ l-Acetyl-4-(4-amino-3-methylphenyl)piperazin (7,89 g) blev opløst i pyridin (130 ml). Der tilsattes dråbevis methansulfonylchlorid (7,9 ml) under omrøring. Blandingen 20 blev efter 2 timer reduceret i volumen ved inddampning og derpå omrørt natten over. Den resulterende opslæmning blev opdelt mellem vand (125 ml) og dichlormethan (100 ml), og det vandige lag blev yderligere ekstraheret med dichlormethan (2 x 100 ml), 5% methanol i dichlormethan 25 (2 x 100 ml) og ethylacetat (2 x 125 ml). De kombinerede organiske lag blev tørret (natriumsulfat) og inddampet, og remanensen blev chromatograferet i 5% methanol i dichlormethan over siliciumdioxid af tic-kvalitet, hvorved de produktholdige fraktioner efter inddampning gav et 30 skum (5,93 g), Rf 0,29 (5% methanol i dichlormethan/sili-ciumdioxid), der blev anvendt direkte i trin (D). En lille prøve fra et andet forløb blev omkrystalliseret fra ethylacetat/hexan, smp. 153-154 °C.

35 NMR (CDClg) δ = 2,14 (s, 2,34 (s, 3H); 2,97 (s, 3H); 3,17 (m, 4H); 3,61 (t, 2H); 3,76 (t, 2H); (s, IH); 6,76 (m, 2H); 7,28 (m, IH) ppm.

DK 169129 B1 24

Analyse %

Fundet: C 54,0; H 6,8; N 13,4;

Beregnet for C^I^NgOgS: C 54,0; H 6,8; N 13,5.

5 (D) 1-(4-Methansulfonamido-3-methylphenyljpiperazin k hydrat i) 2N HCl CH.CON ^N—V /—NHSOCH -> 10 3 \-V \=( M Na2C03 CH3

Hl/ ^N—// NHSO-CH

X5 V_/-\=f 3 CH3 l-Acetyl-4-(4-methansulfonamido-3-methylphenyl)piperazin (5,93 g) og 2N saltsyre (85 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer, afkølet, inddampet til et lavt vo-20 lumen, gjort basisk med natriumcarbonat til pH 9-10 og ekstraheret med 5 x 100 ml 5% methanol i dichlormethan.

De organiske lag blev kombineret og inddampet, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som et brunt skum (4,78 g) snip. 79-81 °C.

25 NMR (CDC13) δ = 2,13 (s, 3H); 2,96 (s, 3H); 3,05 (m, 4H); 3,15 (m, 4H); 6,76 (m, 2H); 7,16 (m, IH).

Analyse % 30

Fundet: C 52,6; H 6,8; N 15,2;

Beregnet for C12HigN302S.1/4 H20: C 52,6; H 7,2; N 15,3.

35 DK 169129 B1 25 (E) 4-Methansulfonamidophenethyl-methansulfonat ch3so2ci NH0—f V CH CH OH - '\=/ Pyridin< ch3so2nh-^ ch2ch2oso2ch3 4-Aminophenethylalkohol (2,74 g) blev opløst i dichlorme-10 than (10 ml) og pyridin (5 ml), og derpå tilsattes me-thansulfonylchlorid (2 x 2,52 g) i 2 portioner med 1 times mellemrum under omrøring ved 0 °C. Efter yderligere 2 timer blev blandingen gjort sur (til pH ca. 2) med 2N saltsyre. Den i overskriften angivne forbindelse (4,85 g) 15 blev filtreret fra to-fase-blandingen. Det organiske lag plus en yderligere dichlormethanekstrakt af det vandige lag gav yderligere 0,95 g produkt efter tørring (natriumsulfat) og inddampning. De kombinerede faste stoffer blev vasket med ether og omkrystalliseret fra ethylacetat, 20 hvilket gav et udbytte af den i overskriften angivne forbindelse på 4,13 g snip. 135-137 °C.

NMR [(CD3)2C0] δ = 3,07 (s, 3H); 3,10 (s, 3H); 3,15 (t, 2H); 4,52 (t, 2H); 7,36 (s, 4H); 8,47 (bs, IH) ppm.

25

Analyse %

Fundet: C 40,6; H 5,2,; N 4,9;

Beregnet for c10Hi5NO5S2: C 40'9'* H 5'2; N 4'8* 30 35 26 DK 169129 B1 (F) 1-(4-Methansulfonamido-3-methylphenyl)-4-(4-methan-sulfonamidophenethyl)piperazin

Ht/ \—<^ ^-nhso2ch3 + W—(>h2cW3 CH3 /T\ /“λ f~\ -^ CH3S02NH / N\ /P"CH2CH2 \ / NHS02CH3

CEL

10 3 4-Methansulfonamidophenethyl-methansulfonat (1,47 g) og l-(4-methansulfonamido-3-methylphenyl)piperazin ¼ hydrat (1,37 g) i ethanol (15 ml) blev opvarmet under tilbage-svaling natten over, inddampet til tørhed og opdelt imel-15 lem ethylacetat og vand. Den i overskriften angivne for bindelse (0,2 g) blev filtreret fra to-fase-blandingen og omkrystalliseret fra methanol/acetone, hvilket gav et udbytte på 0,128 g, smp. 235-237 °C.

20 NMR (CD3S0CD3) δ = 2,23 (s, 3H); 2,54 (m, 6H); 2,72 (t, 2H); 2,87 (s, 3H); 2,94 (s, 3H); 3,11 (m, 4H); 6,70-6,84 (m, 2H); 7,03-7,12 (s, 3H); 7,13-7,21 (d, 2H); 9,13 (bs, 2H) ppm.

25 Analyse %

Fundet: C 54,3; H 6,4; N 12,0;

Beregnet for C2iH30N4°4S2: C 54'0; H 6'5; N 12rQ- 30 Eksempel 5 (A) l-Acetyl-4-(4-aminophenyl)piperazin ΓΛ Γ\ "2 /^\ /ΓΛ 35 3 >^Λν=/ 2 Raney Hi ' 3 \_J Λ=/ 2 DK 169129 B1 27 l-Acetyl-4-(4-nitrophenyl)piperazin [DE patentskrift nr.

1 239 940; Chem. Abs., 67, 101031z (1967)] 76,64 g i ethanol (1000 ml) blev hydrogeneret over Raney-nikkel ved 40 6C og 414 kPa i 4 timer. Katalysatoren blev derpå fra-5 filtreret, og filtratet inddampet til et resterende fast stof, som blev krystalliseret fra ethylacetat, hvilket gav et udbytte af den i overskriften angivne forbindelse på 47,88 g, smp. 129-130 °C.

10 NMR (CDClg) δ - 2,12 (s, 3H); 2,90-3,90 (t, 4H); 3,50-3,8 (m, 4H); 6,52, 6,67, 6,72 6,88 (ABq, 4H) ppm.

Analyse % 15 Fundet: C 65,8; H 7,8; N 19,5;

Beregnet for ^ΐ2Ηΐ7Ν30: c 65,7; H 7,8; N 19,2.

(B) l-Acetyl-4-(4-methansulfonamidophenyl)piperazin ,__ ,-x CH^SO-Cl 20 / \ /Γ\ »nj 3 2 CH3col,v_yH-\==/ 2 pjrito ^ CH .CON N—(' y NHSO-CH _ 3 v_y \=/ 25

Til l-acetyl-4-(4-aminophenyl)piperazin (10,96 g) i iskoldt pyridin (100 ml) sattes dråbevis methansulfony1-chlorid (6,3 g). Blandingen blev derpå omrørt ved stuetemperatur natten over, og pyridinet fjernet i vacuum.

30 Remanensen blev udrevet med vandig natriumhydrogencarbo-natopløsning, og det resulterende faste stof blev vasket med vand og krystalliseret fra methanol/ethylacetat (aktivt kul). Udbyttet af den i overskriften angivne forbindelse var 9,97 g, smp. 165-167 °C.

NMR (CDClg) δ = 2,17 (s, 3H); 2,97 (s, 3H); 3,16 (m, 4H); 3,63 (t, 2H); 3,77 (t, 3H); 6,67 (s, IH); 6,91 (d, 2H); 35 DK 169129 B1 28 7,20 (d, 2H) ppm.

Analyse % 5 Fundet: C 52,4; H 6,3; N 14,1;

Beregnet for c^3H2gN3°3S: c ^2,5; H 6,4; N 14,1.

(C) 1-(4-Methansulfonamidophenyl)piperazin-hydrochlorid -> y-v 5N HC1 ίο / \ /ΡΛ CH CON N—(' NHSO.CH, -> 3 \_y \=y 2 3 7 CH^SO^MH—1^_^NH.HCl l-Acetyl-4~(4-methansulfonamidophenyl)piperazin (9,6 g) og 5N saltsyre (100 ml) blev opvarmet til 100 °C i en time, opløsningsmidlet afdampet, og remanensen tørret ved 20 azeotrop destillation med toluen. Remanensen blev krystalliseret fra ethanol, hvilket gav et udbytte af den i overskriften angivne forbindelse på 8,26 g, smp. 230 °C (dec).

i 25 NMR (CDgSOCDg) 6 = 2,85 (s, 3H); 3,15 (s, 4H); 3,30 (m, 4H); 6,95 (d,2H); 7,10 (d, 2H); 9,27 (bs, 2H); 9,37 (s, IH) ppm.

Analyse % 30

Fundet: C 44,5; H 6,3; N 14,0;

Beregnet for C1;lH17N302S.HC1: C 45,3; H 6,2; N 14,4.

35 DK 169129 B1 29 (D) 1-(4-Methansulfonamidophenyl)-4-(4- (4-methansulfon-amido-phenyl)piperazin CH3S02NH-<^ i/ \jH.HCl + CH3S02NH—^ COCE^Br -^ch3so2nh~^ y~CQCH2-/ ^-nhso2ch3 10 1-(4-Methansulfonamidophenyl)piperazin-hydrochlorid (1,18 g), 4-methansulfonamidophenacylbromid (1,16 g) [se J.Med. Chem, 9^ 88 (1966)], triethylamin (0,82 g), methanol (10 ml) og dichlormethan (10 ml) blev opvarmet kort for at opnå homogenitet, hvorefter blandingen blev omrørt ved 15 stuetemperatur i 4 timer og derpå inddampet til tørhed, og remanensen blev udrevet og vasket med vand og derpå krystalliseret fra methanol/acetone. Udbyttet af den i overskriften angivne forbindelse var 0,88 g, smp. 222-225 °C (dec.).

20 NMR (CD3S0CD3) 6 = 2,62 (bs, 4H); 3,10 (bs, 8H); 3,34 [s, 2H (+H20)]; 3,82 (s, 2H); 6,88 (d, 2H); 7,07 (d, 2H); 7,27 (d, 2H); 7,98 (d, 2H); 9,22 (s, IH); 10,31 (bs, IH) ppm.

25

Analyse %

Fundet: C 51,2; H 5,2; N 11,7;

Beregnet for C20H26N4°5S2 C 51'5; H 5'6; N 12,0.

30 35 30 DK 169129 B1

Eksempel 6 1-(4-Methansulfonamidophenyl)-4-[2-hydroxy-2-(4-methan-sulfonamidophenyl)ethyl)piperazin

5 _ _ y—V

CH3S02NH—^ (Λ-α,οο nhso2ch3

NaBH4 /ΓΛ / \ _______ ^ --pr CH3S02NH—^ /~N\ ^n-CH2CH (OH) —^ —NHS02CH3 1-(4-Methansulfonamidophenyl)-4-(4-methansulfonamidophen-acyl)piperazin [se eksempel 5 (D)] 0,77 g) blev opløst i ethanol (3 ml) og dimethylformamid (5 ml). Derpå tilsat-15 tes portionsvis natriumborhydrid (0,125 g) i løbet af 5 minutter, og blandingen blev omrørt i 2½ time ved stuetemperatur. Derpå tilsattes yderligere 25 mg natriumborhydrid, og reaktionsblandingen blev opvarmet til 60 eC i 2 timer. Der tilsattes yderligere 20 mg borhydrid, og 20 reaktionsblandingen blev opvarmet til 70 °C i 4½ time. Derefter blev blandingen fortyndet med vand, hvilket udfældede det urene produkt indeholdende noget ureduceret udgangsmateriale (0,51 g efter tørring). Dette urene produkt blev opvarmet under tilbagesvaling i 4½ time i etha-25 nol (35 ml), idet der tilsattes natriumborhydrid (110 mg) portionsvis under de første 2 timer. Blandingen blev derpå inddampet, og remanensen blev vasket med vand og krystalliseret fra methanol, hvilket gav et udbytte af den rene i overskriften angivne forbindelse på 0,118 g, smp.

30 230-232 eC (dec.).

NMR (CD3SOCD3) 6 = 2,37-2,56 (m, 2H); 2,62 (m, 4H); 2,85 (s, 3H); 2,94 (s, 3H); 4,72 (m, IH); 5,02 (d, IH); 6,90 (d, 2H); 7,06 (d, 2H); 7,14 (d, 2H); 7,32 (d, 2H); 9,1- 35 9,8 (bs, 2H) ppm.

DK 169129 B1 11 12 3 hvor R, R , R , R og X er som defineret for formel (I), undtagen at R og R i sulfonsyreanhydridet ikke er NI^, og Y er som defineret under reaktionsvej (1). Reaktionerne med sulfonyl- eller sulfamylhalogenidet og -anhydridet 5 kan udføres på lignende måde som beskrevet for reaktionsvej (1), og reaktionerne med sulfamid som beskrevet for reaktionsvej (2).

Udgangsmaterialerne (V) og (VI) er igen tilgængelige kon-10 ventionelt, f.eks. som følger: *2 RSQ2Nh-(Y X— ch2oso2ch3 + m/ y*-^~~^-No2 15 R2 \ f r3 x ~ch2 _

Reduktion af nitro Ψ

Forbindelse (V).

25 En analog sekvens kan udføres til opnåelse af forbindelserne (VI).

(5) Fremstillingen af forbindelser, hvor X er -CH(OH)-, udføres mest hensigtsmæssigt ved reduktion af de tilsva-30 rende carbonylforbindelser (X = CO) på konventionel måde, f.eks. under anvendelse af et anionisk hydridderivat af bor eller aluminium. Det foretrukne reduktionsmiddel er natriumborhydrid, hvormed reaktionen typisk udføres i et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel, f.eks. ethanol 35 eller methanol, eventuelt med dimethylformamid eller vand som medopløsningsmiddel ved temperaturer på fra stuetemperatur til f.eks. 100 °C. Det er sædvanligvis mest hen- j 12 DK 169129 B1 sigtsmæssigt at udføre reaktionen under opvarmning med tilbagesvaling. De forbindelser, hvori X er -CO-, kan også reduceres til forbindelser, hvori X er -CI^-, ved anvendelse af et passende reduktionsmiddel, såsom Zn/HCl.

5

De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen.

Eksempel 1 10 (A) 1-(4-Nitrophenyl)-4-(4-nitrophenethyl)piperazin + BrCH.CH.,-^ \-N0~ NaHCO- 15 2λ=/ \_y 2 2\=/ 2 - v-n ^»—ch ch—(i \jjo, 2\=/ V_/ 2 2\=/ 2 20 l-(4-nitrophenyl)piperazin (4,14 g), 4-nitrophenethylbro-mid (4,6 g) og natriumhydrogencarbonat (3,4 g) i acetoni-tril (75 ml) blev omrørt under opvarmning med tilbagesvaling i en dag og derpå inddampet til tørhed. Remanensen 25 blev derpå udrevet med vand (300 ml), filteret, vasket med vand (300 ml), og det resulterende faste stof blev krystalliseret fra ethylacetat, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (3,62 g), smp. -143-145 °C.

30 NMR (CDClg) 6 = 2,4-2,8 (m, 6H); 2,96 (m, 2H); 3,46 (t, 4H); 6,84 (d, 2H); 7,40 (d, 2H); 8,16 (d, 2H); 8,18 (d, 2H) ppm.

Analyse %

Fundet: C 60,6; H 5,6; N 15,8;

Beregnet for ciqH20N4°4: C ^0,7? H 5,7; N 15,7.

35 DK 169129 B1 13 (B) 1-(4-Aminophenyl)-4-(4-aminophenethyl)piperazin g2 2 5 ”2’C3K3ct2cb2C3’nb2 10 l-(4-Nitrophenyl)-4-(4-nitrophenethyl)piperazin (3,35 g) i methanoldenatureret sprit (400 ral) blev hydrogeneret ved 45 'C og 414 kPa over 10% Pd/C (ca. 300 mg) i 3 timer. Katalysatoren blev derpå fjernet ved filtrering, og 15 filtratet inddampet til tørhed, hvilket gav et næsten hvidt resterende stof, som blev krystalliseret fra ethyl-acetat (aktivkul); udbytte af den i overskriften angivne forbindelse 2,1 g, smp. 156-158 °C.

20 NMR (CDC13) 6 = 2,55-2,8 (m, 8H); 3,10 (m, 4H); 3,3-3,65 (m, 4H); 6,6-6,7 (m, 4H); 6,85 (d, 2H); 7,02 (d, 2H) ppm.

Analyse % 25 Fundet: C 72,9; H 8,2; N 18,9;

Beregnet for C]_gH24N4: C 72,8; H 8,3; N 18,8.

(C) 1-(4-Methansulfonamidophenyl)-4-(4-methansulfonamido-phenethyl)piperazin 30 Γ\ /“\ /ΓΛ CH3S02C1 nh2-// J—n n-ch2ch2-^ Vnh2 _>

Pyridin 35 /~\ f~\ CH3S02NH—^ ^—N N-CH2CH2—V-NHS02CH3 DK 169129 B1 14 1- (4-Aminophenyl) -4( 4-aminophenethyl) piper azin (1,9 g) blev opløst i tørt pyridin (15 ml), og der tilsattes dråbevis methansulfonylchlorid (1,85 g) under omrøring. Blandingen blev omrørt natten over, inddampet til tørhed, 5 og remanensen udrevet med vandig natriumhydrogencarbonat-opløsning. Det uopløselige produkt blev vasket med vand og udludet med ethylacetat/methanol, hvorefter blandingen blev afkølet og filtreret, hvilket gav den rene i overskriften angivne forbindelse (2,1 g) som et hvidt fast 10 stof, smp. 254-256 °C (dec).

NMR CDgSOCDg) δ = 2,33 (m, gH); 2,70 (m, 2H); 2,84 (s, 3H); 2,94 (s, 3H); 6,88 (d, 2H); 7,08 (d, 2H); 7,11 (d, 2H); 7,19 (d, 2H); 9,40 (bs, 2H)ppm.

15

Analyse %

Fundet: C 52,9? H 6,2; N 12,3;

Beregnet for C2oH28N4°4S2: C 53,1; H 6,2; N 12,4.

20

Eksempel 2 (A) l-(2-Chlor-4-nitrophenyl)piperazin „2-Q-c, + .0. -7" y 30 3,4-Dichlornitrobenzen (10 g), piperazin (30 g) og dioxan (10 ml) blev omrørt i 4 timer under forsigtig opvarmning med tilbagesvaling (indre temperatur 120-130 °C.) Blandingen blev derpå afkølet, og der tilsattes vand (50 ml).

Det ønskede produkt udkrystalliserede og blev frafiltre-35 ret, vasket med vand og tørret. Udbytte af den i overskriften angivne forbindelse 11,32 g. En lille portion (0,6 g) blev omkrystalliseret fra petroleumsether kp. 60- 15 DK 169129 B1 80 °C/ethylacetat, hvilket gav produktet (0,36 g) smp. 100-102 °C.

NMR (CDClg) 6 « 2,9-3,3 (m, 8H); 6,98 (d, IH); 7,91 (d, 5 %H); 8,02-8,18 (m, 1%H) ppm.

Analyse %

Fundet: C 49,6; H 5,0; N 17,2; 10 Beregnet for ^10^2^^3^2: c 49,7; H 5,0; N 17,4.

(B) 1-(2-Chlor-4-nitrophenyl)-4-(4-nitrophenethyl)pipera-zin 15 nq2—^ ^~l/ \h + BrCH2CH2 —^ *1°2 NaHC°3 y

Cl m2~\^\^U™2Ca2-{^y-',02

Cl

Den i overskriften angivne forbindelse smp. 102-104°C, blev fremstillet på lignende måde som proceduren fra eksempel 1 (A) ud fra l-(2-chlor-4-nitrophenyl)-piperazin 25 (1,2 g), 4-nitrophenethylbromid (1,15 g) og natriumhydro- gencarbonat (0,85 g). Udbyttet af den i overskriften angivne forbindelse var 0,37 g (fra ethylacetat), smp. 100-102 “C. En anden charge havde et smp. på 102-104 °C (fra ethylacetat/methanol).

30 NMR (CDC13) δ = 2,73 (m, 6H); 2,96 (m, 2H); 3,26 (m, 4H); 7,06 (d, IH); 7,40 (d, 2H); 8,09-8,18 (m 3H); 8,26 (d, IH) ppm.

35 DK 169129 B1 16

Analyse %

Fundet: C 55,4; H 4,8; N 14,4;

Beregnet for C^gH^gClN^O^: C 55,3; H 4,9; N 14,3.

5 (C) 1-(4-Amino-2-Chlorphenyl)-4-(4-aminophenethyl)pipe-razin "i'OKDMW0·"2 ;

Cl

NH—ft \—U VcHCH —NH

15 ^

Cl 1-(2-Chlor-4-nitrophenyl)-4-(4-nitrophenethyl)piperazin (1,0 g), tin(II)-chlorid-dihydrat (5,7 g) og ethanol (50 ml) blev omrørt under opvarmning med tilbagesvaling i 20 1,25 time, hvorpå blandingen blev inddampet til et lavt volumen og sat til vandig 5% natriumhydroxidopløsning (100 ml). Blandingen blev derpå ekstraheret tre gange med dichlormethan, og de kombinerede organiske ekstrakter blev tørret (natriumsulfat) og inddampet, hvilket gav en 25 gul olie, som størknede. Udbytte af den i overskriften angivne forbindelse 0,6 g, smp. 109-112 °C. Den blev anvendt i det næste trin uden yderligere rensning.

NMR (CDClg) δ = 2,6-2,8 (m, 8H); 3,03 (bs, 4H); 3,55 (s, 30 2H); 3,59 (s, 2H); 6,58 (m, IH); 6,66 (d, 2H); 6,76 (d, IH); 6,94 (d, IH); 7,04 (d, 2H) ppm.

Analyse % 35 Fundet: C 64,6; H 7,0; N 16,6;

Beregnet for ci8H23C1N4: C 65,3; H 7,0; N 16,9.

31 DK 169129 B1

Analyse %

Fundet: C 50,9; H 6,1; N 11,9;

Beregnet for c2oH28N4°5S2: c 51'3; H 6'0' N 12'0· 5

Eksempel 7 1-(4-Methansulfonamidophenyl)-4-(4-methansulfonamidophen-ethyl)piperazin-hydrochlorid-hemihydrat 10 1-(4-Methansulfonamidophenyl)-4-(4-methansulfonamidophen-ethyl)piperazin [1,61 g - se eksempel 1 (C)] blev opløst i 2N saltsyre (3,9 ml), og reaktionsblandingen blev inddampet til tørhed, hvilket gav et fast stof indeholdende 15 et spor af en rødlig urenhed. Dette faste stof blev opløst i methanol (250 ml) og kogt med aktivt kul (0,5 g), filtreret, og filtratet inddampet til omkring 65 ml, igen behandlet med aktivt kul (1,5 g) og igen filtreret. Filtratet blev inddampet til ca. 20 ml, filtreret, og der 20 tilsattes ether (20 ml). Opløsningen blev derpå inddampet til omkring 20 ml, og der tilsattes mere ether (10 ml). Opløsningen fik lov at afkøles, og de resulterende krystaller blev frafiltreret, vasket med ether/methanol (40 ml 1:1 og derpå 30 ml 2:1) og derefter med ether (30 ml) 25 og endelig tørret i vacuum. Udbyttet af det rene i overskriften angivne salt var 1,37 g, smp. 254-256 °C (dec.).

Analyse % 30 Fundet: C 48,43; H 5,86; N 11,9;

Beregnet for C20H28N4°4S2'HC1'^H2: C 48'22; H 6/07? H 11,25.

35

Claims

2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, 1 3 2 3 at R og R begge er CH , R er H, og R er H, CHg, Cl eller F. 20
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har formlen ch.so^nh -// \—(CH-) 0—if \-fX -NHSO-CH 25 3 2 2 2 V_/ 2 3
4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge ethvert af 30 kravene 1-3 og et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
5. Forbindelser med formlen (I) og farmaceutisk acceptable salte deraf ifølge ethvert af kravene 1-3 til anven- 35 delse som lægemiddel. 33 DK 169129 B1
6. Anvendelse af en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf ifølge ethvert af kravene 1-3 til fremstilling af et lægemiddel til forhindring eller reduktion af hjertearytmier. 5
7. Forbindelser med formlen *2 io 2 3 4 hvori X, R og R er som defineret i krav 1, og de to R , 2 som er ens, er -NO eller -N^.
8. Forbindelser ifølge krav 7, kendetegnet ved, at R^ og R^ er H, og X er -CI^-. 20 25 30 35