PL203140B1 - Pochodna homopiperazyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne i zastosowanie tej pochodnej - Google Patents

Pochodna homopiperazyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne i zastosowanie tej pochodnej

Info

Publication number
PL203140B1
PL203140B1 PL340224A PL34022498A PL203140B1 PL 203140 B1 PL203140 B1 PL 203140B1 PL 340224 A PL340224 A PL 340224A PL 34022498 A PL34022498 A PL 34022498A PL 203140 B1 PL203140 B1 PL 203140B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pyridyl
homopiperazine
methyl
alkyl
compound
Prior art date
Application number
PL340224A
Other languages
English (en)
Other versions
PL340224A1 (en
Inventor
Dan Peters
Gunnar M. Olsen
Simon Feldbaek Nielsen
Elsebet Ostergaard Nielsen
Original Assignee
Neurosearch As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch As filed Critical Neurosearch As
Publication of PL340224A1 publication Critical patent/PL340224A1/xx
Publication of PL203140B1 publication Critical patent/PL203140B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/22—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing two or more pyridine rings directly linked together, e.g. bipyridyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna homopiperazyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne i zastosowanie tej pochodnej. Nowe związki są ligandami cholinergicznymi nikotynowych receptorów acetylo-choliny (ACh). Związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu stanów lub zaburzeń albo chorób związanych z układem cholinergicznym ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, bólu, chorób zapalnych, chorób spowodowanych przez skurcz mięśni gładkich i jako środki wspomagające w zaprzestaniu nadużywania substancji chemicznej.
Acetylocholina, endogenny neuroprzekaźnik cholinergiczny, oddziałuje biologicznie poprzez dwa typy receptorów cholinergicznych: muskarynowe receptory ACh i nikotynowe receptory ACh. Ponieważ stwierdzono dokładnie że muskarynowe receptory ACh dominują ilościowo nad nikotynowymi receptorami ACh w obszarach mózgu ważnych dla pamięci i pojmowania, wiele badań ukierunkowanych na odkrycie środków do leczenia zaburzeń związanych z pamięcią, koncentruje się na syntezie modulatorów muskarynowych receptorów ACh. Jednakże ostatnio pojawia się zainteresowanie rozwojem modulatorów nikotynowych receptorów ACh. Szereg chorób jest związanych ze zwyrodnieniem układu cholinergicznego, to jest demencja starcza typu Alzheimera, demencja naczyniowa i upośledzenie poznawcze spowodowane przez chorobę związaną z organicznym uszkodzeniem mózgu, zależną bezpośrednio od alkoholizmu. Istotnie, szereg schorzeń ośrodkowego układu nerwowego (CNS) może być związanych z niedoborem cholinergicznym, niedoborem dopaminonergicznym, niedoborem adrenergicznym lub niedoborem serotoninoergicznym. Choroba Alzheimera objawia się głęboką utratą pamięci i funkcji pojmowania, co jest spowodowane przez ostre wyczerpanie się neuronów cholinergicznych, to jest neuronów które uwalniają acetylocholinę. Wraz z postępem choroby Alzheimera obserwowane jest także zmniejszenie się liczby nikotynowych receptorów ACh. Przyjmuje się, że neurony w korze umierają wraz z postępem choroby Alzheimera, co jest spowodowane brakiem pobudzania przez nikotynowe receptory ACh. Przewiduje się, że leczenie pacjentów cierpiących na chorobę Alzheimera modulatorami nikotynowego receptora ACh, spowoduje nie tylko polepszenie pamięci pacjentów lecz w dodatku będzie działać w kierunku zachowania aktywności tych neuronów. Wydaje się obecnie, że palenie faktycznie zabezpiecza jednostki przed zwyrodnieniem układu nerwowego i związki działające na ten receptor mogą bardzo prawdopodobnie wykazywać ogólne działanie ochronne układu nerwowego.
Jednakże, zwyrodnienie układu cholinergicznego nie jest ograniczone do jednostek cierpiących z tego powodu, to jest na chorobę Alzheimera lecz pojawia się także u osobników dorosłych w podeszłym wieku i u szczurów. Dlatego sugeruje się, że układ cholinergiczny jest uwikłany i częściowo odpowiedzialny za zaburzenia pamięci widoczne u starszych zwierząt i ludzi. Modulator receptora nikotynowego może być tym samym użyteczny w leczeniu choroby Alzheimera, utraty pamięci, zaburzeń pamięci, demencji związanej z AIDS, demencji starczej lub zaburzeń związanych ze zwyrodnieniem neuronów.
Okazuje się, że z chorobą Parkinsona wiąże się zwyrodnienie neuronów dopaminergicznych. Jednym z zaobserwowanych symptomów choroby jest ubytek receptorów nikotynowych związanych z neuronami dopaminergicznymi i moż liwa niezgodność z procesem uwalniania dopaminy. Ponieważ przewlekłe podawanie nikotyny zwiększa liczbę obecnych receptorów, podawanie modulatorów receptora nikotynowego może łagodzić objawy choroby Parkinsona. Do innego stanu lub zaburzeń lub choroby, którym przypisuje się związek z niedoborem w układzie dopaminergicznym, zalicza się uzależnienie od leków, depresję, otyłość i narkolepsję.
Zespół Tourette'a jest zaburzeniem neuropsychiatrycznym obejmującym szereg objawów neurologicznych i behawioralnych. Chociaż patofizjologia jest nadal nieznana, uważa się że zaburzenie to wiąże się z dysfunkcją neuroprzekaźnikową i że nikotyna będzie korzystna w leczeniu tej choroby (Devor i inni, The Lancet, tom 8670, strona 1046, 1989).
Schizofrenia jest ostrą chorobą psychiatryczną. W leczeniu tej choroby stosowano neuroleptyki i uważa się że działanie tych związków polega na wzajemnym oddziaływaniu z układem dopaminergicznym. Nikotynę proponuje się jako skuteczny środek w leczeniu schizofrenii (Adler i inni, Biol. Psychiatry, tom 32, strony 607-616, 1992).
Istnieją doniesienia w których stwierdza się, że nikotyna ma wpływ na uwalnianie neuroprzekaźników w wielu układach. Opisano uwalnianie acetylocholiny i dopaminy przez neurony po podaniu nikotyny (J. Neurochem., tom 43, strony 1593-1598, 1984), uwalnianie noradreliny (Hall i inni, Biochem. Pharmacol., tom 21, strony 1829-1838, 1972), uwalnianie serotoniny (Hery i inni, Arch. Int.
PL 203 140 B1
Pharmacodyn. Ther., tom 296, strony 91-97, 1977), uwalnianie glutaminianu (Toth i inni, Neurochem. Res. Tom 17, strony 265-271, 1992).
Uważa się, że układ serotoninowy i zaburzenia czynności układu serotoninoergicznego są związane z takimi chorobami lub stanami lub zaburzeniami jak niepokój, depresja, zaburzenia w jedzeniu, natręctwo myślowe i czynności przymusowe, panika, nadużywanie substancji chemicznych, alkoholizm, ból, zaniki pamięci i niepokój, otępienie rzekome, zespół Gansera, migrena, bulimia, otyłość, zespół przedmiesiączkowy lub zespół późnej fazy lutealnej, nadużywanie tytoniu, zespół pourazowy, lęk towarzyski, zespół przewlekłego zmęczenia, przedwczesny wytrysk, trudności z erekcją, jadłowstręt psychiczny, zaburzenia snu, autyzm, niemota lub nawyk wyrywania sobie włosów.
Nikotyna polepsza koncentrację i osiągnięcia w pracy. Dlatego związki wykazujące właściwości modulowania receptora nikotynowego, będą prawdopodobnie związkami użytecznymi w leczeniu niedoboru uczenia się, niedoboru poznawania, niedoboru uwagi, zaburzeń związanych z nadczynnością niedoboru uwagi oraz dysleksji.
Używanie tytoniu i szczególnie palenie papierosów jest uznane za ważny problem zdrowotny. Jednakże, objawy ubytku nikotyny związane z zaprzestaniem palenia powodują, że przerwanie tego nawyku jest trudne. Do objawów ubytku nikotyny zalicza się złość, niepokój, trudności w koncentracji, niepokój ruchowy, obniżenie tętna oraz zwiększenie apetytu i przyrost masy ciała. Sama nikotyna łagodzi objawy ubytku.
Uwolnienie od substancji wywołujących nałóg, to jest od środków nasennych, benzodiazepin, etanolu, tytoniu lub nikotyny, jest w zasadzie doznaniem urazowym charakteryzującym się niepokojem i frustracją. Stwierdzono, że nikotyna jest skuteczna w zmniejszeniu złości, pobudliwości, frustracji i uczucia napięcia, bez powodowania ogólnej odpowiedzi w postaci depresji, ospałości lub uspokojenia polekowego i związki mające takie same właściwości jak nikotyna wykazują prawdopodobnie takie samo działanie.
Ból, łagodny do umiarkowanego, leczy się zwykle przy użyciu leków NSAID (niesteroidowe leki przeciwzapalne), podczas gdy środki nasenne stosuje się korzystnie do łagodzenia bólu ostrego. Środki nasenne mają pewne dobrze znane działania uboczne, wliczając w to zależność od związków chemicznych i potencjalne nadużywanie, jak również działanie depresyjne na układ oddechowy i żołądkowo-jelitowy. Dlatego istnieje trwałe zapotrzebowanie na związki o działaniu przeciwbólowym które nie wykazują tych działań ubocznych i które mogą łagodzić słaby, umiarkowany lub srogi ból o charakterze ostrym, chronicznym lub powtarzającym się, jak również migrenę, ból pooperacyjny i ból fantomowy. Epibatydyna (nazwa międzynarodowa - epibatidine), związek wyizolowany ze skóry żaby trującej, jest potencjalnym środkiem przeciwbólowym, w przybliżeniu 500 razy silniejszym od morfiny. Nalokson nie wykazuje działania przeciwbólowego, co oznacza że ma nieznaczne powinowactwo do receptorów opioidowych. Epibatydyna jest agonistą nikotynowego receptora cholinergicznego i tym samym jest bardzo prawdopodobne, że związki posiadające tę właściwość modulowania receptora będą także charakteryzować się silną odpowiedzią przeciwbólową. Związki według obecnego wynalazku okazują się użyteczne w modulowaniu skurczu mięśni gładkich i tym samym można je stosować do leczenia lub zapobiegania stanowi lub zaburzeniom lub chorobom związanym ze skurczem mięśni gładkich, takim jak zaburzenia drgawkowe, dusznica bolesna, poród przedwczesny, konwulsje, biegunka, astma, epilepsja, opóźniona dyskineza i hiperkineza.
Ponadto wiadomo, że nikotyna działa na apetyt i jest do przewidzenia że modulatory nikotynowego receptora ACh mogą być przydatne jako czynniki tłumiące apetyt w leczeniu otyłości i zaburzeń w jedzeniu.
Receptory cholinergiczne pełnią ważną rolę w funkcjonowaniu mięśni, organów i ogólnie układu ośrodkowego lub obwodowego. Istnieje także kompleksowe wzajemne oddziaływanie pomiędzy receptorami cholinergicznymi i działaniem receptorów innych neuroprzekaźników, takich jak dopamina, serotonina i noradrenalina.
Jest prawdopodobne, że związki będące modulatorem receptora nikotynowego mogą być skuteczne w zapobieganiu albo leczeniu stanów lub zaburzeń lub chorób, takich jak zapalenie, stany zapalne skóry, choroba Chrona, stan zapalny jelita, zespół nadpobudliwego jelita, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zespół nadpobudliwego jelita, biegunka, zwyrodnienie układu nerwowego, neuropatia obwodowa, stwardnienie zanikowe boczne, odbieranie bodźców bólowych, zaburzenia wewnątrzwydzielnicze, tyreotoksykoza (nadczynność tarczycy), guz chromochłonny, nadciśnienie, arytmia, stan pobudzenia maniakalnego, depresja maniakalna, choroba Huntingtona i opóźnienie wytrysku.
PL 203 140 B1
Związki według obecnego wynalazku są modulatorami receptora nikotynowego i są potencjalnymi nikotynowymi środkami farmakologicznymi, które korzystnie nie wykazują działań ubocznych związanych z samą nikotyną. Ponadto przypuszcza się, że związki mają zdolność działania jako czynniki zwiększające wydzielanie neuroprzekaźników i tłumiące objawy związane z niską aktywnością neuroprzekaźników.
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne homopiperazyny, które są użyteczne w leczeniu szeregu chorób i zaburzeń charakteryzujących się obniżeniem czynności cholinergicznej lub odpowiadających na aktywność agonistów nikotynowego receptora ACh.
Innym przedmiotem obecnego wynalazku są nowe kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki.
Tak więc, przedmiotem wynalazku są nowe związki, które charakteryzują się niektórymi, jeżeli nie wszystkimi z poniższych, korzystnych właściwości:
- selektywnym wią zaniem z neuronalnymi podtypami receptora nAChR, na przykł ad z podtypami non-a7;
- niskim powinowactwem do podtypu mi ęśniowego;
- skutecznoś cią po podaniu doustnym w badaniu in vivo rozbudzenie/uwaga (model szczura);
- niską toksycznoś cią iv vivo;
- brakiem działań niekorzystnych na tętno lub ciśnienie krwi in vivo;
- nie wykazywaniem przez zwią zki dział ania mutagennego.
W dalszym ciągu niniejszego opisu inne przedmioty wynalazku staną się widoczne dla specjalisty.
Wynalazek obejmuje, pochodną homopiperazyny o wzorze (II)
dowolne jej enancjomery albo dowolną mieszaninę enancjomerów izotopy lub sól dopuszczoną do stosowania w farmacji; w którym to wzorze:
R oznacza atom wodoru, C1-8-alkil lub benzyl; a
R1 oznacza aminofenyl, nitrofenyl, hydroksyfenyl lub C1-8-alkoksyfenyl; lub grupę 3-pirydylową, która może być podstawiona jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-8-alkil, C2-6-alkenyl, C2-6-alkinyl, C1-8-alkoksyl, C3-7-cykloalkoksyl, hydroksy-C1-8alkoksyl, C1-8-tioalkoksyl, C1-8-alkoksy-C1-8-alkoksyl, C2-6-alkenyloksyl, atom chlorowca, -CF3, trifluorometanosulfonyloksyl i grupę o wzorze -CONR2R3, w którym R2 i R3 oznaczają niezależnie atom wodoru i C1-8-alkil; lub grupę pirazynylową, która może być podstawiona jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-8-alkil, C2-6-alkenyl, C2-6-alkinyl, C1-8-alkoksyl, C3-7-cykloalkoksyl, C2-6-alkenyloksyl, atom chlorowca, -CF3 i grupę o wzorze -CONR2R3, w którym R2 i R3 oznaczają niezależnie atom wodoru i C1-8-alkil;
względnie R1 oznacza grupę chinolinylową albo 4-izochinolinową.
Korzystny jest związek o wzorze (II), według wynalazku, w którym R1 oznacza: 3-nitrofenyl, 3-aminofenyl, 3-metoksyfenyl lub 3-hydroksyfenyl.
Szczególnie korzystnym związkiem o wzorze (II) według wynalazku jest:
4-metylo-1-(3-nitrofenylo)-homopiperazyna;
1-(3-nitrofenylo)-homopiperazyna;
1-(3-aminofenylo)-homopiperazyna;
1-(3-metoksyfenylo)homopiperazyna; lub
1-(3-hydroksyfenylo)homopiperazyna;
lub jej sól addycyjna dopuszczona do stosowania w farmacji.
Korzystny jest związek o wzorze (II) według wynalazku, w którym:
R1 oznacza:
3-pirydyl;
5-metoksy-3-pirydyl;
PL 203 140 B1
5-chloro-3-pirydyl;
5-etoksy-3-pirydyl;
6-metoksy-3-pirydyl;
5-propyloksy-3-pirydyl;
5-(2-metylo-propyloksy)-3-pirydyl;
5-propyl-1-en-oksy-3-pirydyl;
5-butoksy-3-pirydyl;
5-metoksyetoksy-3-pirydyl;
5-(2-metylo-propoksy)-3-pirydyl;
5-(3-metylo-butoksy)-3-pirydyl;
5-cyklopropylometoksy-3-pirydyl;
5-propyloksy-3-pirydyl;
5-heksyloksy-3-pirydyl;
5-cykloheksylometoksy-3-pirydyl;
5-(2-etoksy-etoksy)-3-pirydyl;
5-pentyloksy-3-pirydyl;
5-heptyloksy-3-pirydyl;
5-karboksyloamido-3-pirydyl;
5,6-dimetoksy-3-pirydyl;
5-etenyloksy-3-pirydyl;
5-cyklopentyloksy-3-pirydyl;
5-(etoksy-d5)-3-pirydyl;
5-trifluorometanosulfonyl-oksy-3-pirydyl;
5-etynylo-3-pirydyl;
5-trifluorometylo-3-pirydyl;
6-bromo-3-pirydyl; lub
6-chloro-3-pirydyl.
Wyżej stosowany symbol „d5” oznacza izotop deuteru wymienionej grupy lub związku. Szczególnie korzystnym związkiem o wzorze (II) według wynalazku jest: 4-metylo-1-(3-pirydylo)-homopiperazyna;
1-(5-metoksy-3-pirydylo)-4-metylo-homopiperazyna;
1-(5-etoksy-3-pirydylo)-4-metylo-homopiperazyna;
1-(5-butoksy-3-pirydylo)-4-metylo-homopiperazyna;
1-(5-metoksyetoksy-3-pirydylo)-4-metylo-homopiperazyna;
4-metylo-1-[5-(2-metylo-propyloksy)-3-pirydylo]-homopiperazyna;
4-metylo-1-(5-propyloksy-3-pirydylo)-homopiperazyna;
1-(5-heksyloksy-3-pirydylo)-4-metylo-homopiperazyna;
4-metylo-1-[5-(3-metylo-butoksy)-3-pirydylo]-homopiperazyna;
4-metylo-1-(5-pentyloksy-3-pirydylo)-homopiperazyna;
1-(5-heptyloksy-3-pirydylo)-4-metylo-homopiperazyna;
4-metylo-1-(5-propyl-1-en-oksy-3-pirydylo)-homopiperazyna;
1-(5-cyklopentyloksy-3-pirydylo)-4-metylo-homopiperazyna;
4-benzylo-1-(3-pirydylo)-homopiperazyna;
4-etylo-1-(3-pirydylo)-homopiperazyna;
1-(3-pirydylo)-homopiperazyna;
1-(6-metoksy-3-pirydylo)-homopiperazyna;
1-(5-metoksy-3-pirydylo)-homopiperazyna;
1-(5-etoksy-3-pirydylo)-homopiperazyna;
1-(5-butoksy-3-pirydylo)-homopiperazyna;
1-(5-metoksyetoksy-3-pirydylo)-homopiperazyna;
1-[5-(2-metylo-propoksy)-3-pirydylo]-homopiperazyna;
1-[5-(3-metylo-butoksy)-3-pirydylo]-homopiperazyna;
1-(5-propyloksy-3-pirydylo)-homopiperazyna;
1-(5-heksyloksy-3-pirydylo)-homopiperazyna;
1-[5-(2-etoksy-etoksy)-3-pirydylo]-homopiperazyna;
1-(5-pentyloksy-3-pirydylo)-homopiperazyna;
PL 203 140 B1
1-(5-heptyloksy-3-pirydylo)-homopiperazyna;
1-[5-(propyl-1-en-oksy)-3-pirydylo]-homopiperazyna;
1-(5-karboksyloamido-3-pirydylo)-homopiperazyna;
1-[(5-metoksy-metoksy)-3-pirydylo]-homopiperazyna;
1-(5,6-dimetoksy-3-pirydylo)-homopiperazyna;
1-(5-etenyloksy-3-pirydylo)-homopiperazyna;
1-(5-cyklopentyloksy-3-pirydylo)-homopiperazyna;
1-[5-(etoksy-d5)-3-pirydylo]-homopiperazyna;
1-(5-trifluorometanosulfonyl-oksy-3-pirydylo)-homopiperazyna;
1-(5-etynylo-3-pirydylo)-homopiperazyna;
1-(5-trifluorometylo-3-pirydylo)-homopiperazyna;
1-(6-bromo-3-pirydylo)-homopiperazyna; lub
1-(6-chloro-3-pirydylo)-homopiperazyna;
lub jej sól addycyjna dopuszczona do stosowania w farmacji.
1
Korzystny jest związek o wzorze (II) według wynalazku, w którym R1 oznacza:
6-chloro-2-pirazynyl; lub
3,6-dimetylo-2-pirazynyl.
Szczególnie korzystnym związkiem o wzorze (II) według wynalazku jest:
1-(6-chloro-2-pirazynylo)-homopiperazyna; lub
1-(3,6-dimetylo-2-pirazynylo)-homopiperazyna;
lub jej sól addycyjna dopuszczona do stosowania w farmacji.
1
Korzystny jest związek o wzorze (II) według wynalazku, w którym R1 oznacza:
3-chinolinyl; lub
4-izochinolinyl.
Szczególnie korzystnym związkiem o wzorze (II) według wynalazku jest:
1-(4-izochinolinylo)-homopiperazyna;
lub jej sól addycyjna dopuszczona do stosowania w farmacji.
Dalszym aspektem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny noś nik i/lub rozcień czalnik, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonej pochodnej homopiperazyny lub jej sól addycyjną dopuszczoną do stosowania w farmacji.
Innym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonej pochodnej homopiperazyny do wytwarzania leku do leczenia bólu, choroby układu ośrodkowego lub obwodowego, choroby spowodowanej przez skurcz mięśni gładkich, zwyrodnienia w obrębie układu nerwowego, zapalenia, nadużywania substancji chemicznej lub symptomów wychodzenia spowodowanych przez zaprzestanie przyjmowania związku chemicznego, takie jakie towarzyszą zaprzestaniu palenia.
Korzystne jest zastosowanie wyżej określonej pochodnej homopiperazyny, w którym bólem jest ból przewlekły, ból ostry, ból powtarzający się, ból pooperacyjny, migrena i ból kończyny fantomalnej.
Korzystne jest zastosowanie wyżej określonej pochodnej homopiperazyny, w którym chorobą układu ośrodkowego lub obwodowego jest zwyrodnieniowe schorzenie układu nerwowego, dysfunkcja poznawcza lub pamięciowa, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne, zespół Gilles de la Tourettes'a, schorzenia niedoboru uwagi i nadmierna ruchliwość, niepokój, depresja, mania, depresja maniakalna, schizofrenia, natręctwa myślowe i czynności przymusowe, zaburzenia w jedzeniu takie jak jadłowstręt psychiczny, wilczy głód i otyłość, napadowy sen, odbieranie bodźców bólowych, utrata pamięci, zaburzenia czynności pamięci, demencja związana z AIDS, demencja starcza, neuropatia obwodowa, brak zdolności uczenia się, brak zdolności pojmowania, niedobór uwagi, autyzm, dysleksja, opóźniona dykineza, hiperkineza, padaczka, bulimia, zespól pourazowy, lęk socjalny, zespół chronicznego zmęczenia, zaburzenia snu, otępienie rzekome, zespół Gansera, zespół przedmiesiączkowy, zespół późnej fazy lutealnej, przedwczesny wytrysk, kłopoty z erekcją, niemota i nawyk wyrywania sobie włosów.
Korzystne jest zastosowanie wyżej określonej pochodnej homopiperazyny, w którym chorobą związaną ze skurczem mięśni gładkich są zaburzenia drgawkowe, dusznica bolesna, poród przedwczesny, drgawki, biegunka, astma, padaczka, późna dyskineza lub hiperkineza.
Korzystne jest zastosowanie wyżej określonej pochodnej homopiperazyny, w którym chorobą zapalną są stany zapalne skóry jak trądzik i trądzik różowaty, choroba Crohna, choroba zapalna jelita, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zespół nadpobudliwego jelita i biegunka.
PL 203 140 B1
Korzystne jest zastosowanie wyżej określonej pochodnej homopiperazyny, w którym nadużywanie substancji chemicznej lub symptomów wychodzenia spowodowanych przez zaprzestanie przyjmowania substancji chemicznej, a tą substancją chemiczną jest nikotyna lub benzodiazepina lub alkohol albo opioid typu heroiny, kokainy lub morfiny.
Związek opisany powyżej jest stosowany jako lek do leczenia choroby ciała żyjącego zwierzęcia, w tym człowieka, która to choroba jest wrażliwa na aktywność modulatorów nikotynowego receptora ACh.
Tak więc związki według wynalazku znajdą zastosowanie do leczenia choroby ciała żyjącego zwierzęcia, w tym człowieka, która to choroba jest wrażliwa na aktywność modulatorów nikotynowego receptora ACh, obejmujący etap podawania do takiego ciała żyjącego zwierzęcia, w tym człowieka, które tego wymaga, skutecznej leczniczo ilości związku opisanego powyżej.
Sole addycyjne dopuszczone do stosowania w farmacji
Związki chemiczne według wynalazku można dostarczać w dowolnej postaci nadającej się do zamierzonego podawania. Do odpowiednich postaci zalicza się sole dopuszczone do stosowania w farmacji (to jest dopuszczone do stosowania mają c na uwadze uwarunkowania fizjologiczne) oraz w postaci pre- lub proleku zwią zku chemicznego wedł ug wynalazku.
Do przykładów soli addycyjnych dopuszczonych do stosowania w farmacji zalicza się, bez ograniczeń, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem nieorganicznym lub organicznym, takie jak octan pochodzący od kwasu octowego, akonitan pochodzący od kwasu akonitowego, askorbinian pochodzący od kwasu askorbinowego, benzenosulfonian pochodzący od kwasu benzenosulfonowego, benzoesan pochodzący od kwasu benzoesowego, cynamonian pochodzący od kwasu cynamonowego, cytrynian pochodzący od kwasu cytrynowego, embonian pochodzący od kwasu embonowego (kwasu 4,4'-metyleno-bis-(3-hydroksy-2-naftoesowego), enantan pochodzący od kwasu enantowego, mrówczan pochodzący od kwasu mrówkowego, fumaran pochodzący od kwasu fumarowego, glutaminian pochodzący od kwasu glutaminowego, glikolan pochodzący od kwasu glikolowego, chlorowodorek pochodzący od kwasu chlorowodorowego, bromowodorek pochodzący od kwasu bromowodorowego, mleczan pochodzący od kwasu mlekowego, maleinian pochodzący od kwasu maleinowego, malonian pochodzący od kwasu malonowego, fenylohydroksymetanokarboksylan, migdalan pochodzący od kwasu migdałowego, metanosulfonian pochodzący od kwasu metanosulfonowego, naftaleno-2-sulfonian pochodzący od kwasu naftaleno-2-sulfonowego, azotan pochodzący od kwasu azotowego, nadchloran pochodzący od kwasu nadchlorowego, fosforan pochodzący od kwasu fosforowego, ftalan pochodzący od kwasu ftalowego, salicylan pochodzący od kwasu salicylowego, sorbat pochodzący od kwasu sorbinowego, stearynian pochodzący od kwasu stearynowego, bursztynian pochodzący od kwasu bursztynowego, siarczan pochodzący od kwasu siarkowego, winian pochodzący od kwasu winowego, p-toluenosulfonian pochodzący od kwasu p-toluenosulfonowego i tym podobne. Tego typu sole można otrzymać z zastosowaniem dobrze znanych i opisanych procedur w tej dziedzinie.
Inne kwasy, takie jak kwas szczawiowy, których nie można traktować jako dopuszczonych do stosowania w farmacji, mogą nadawać się do otrzymywania soli użytecznych jako półprodukty w trakcie otrzymywania związku chemicznego według wynalazku oraz jego soli addycyjnej dopuszczonej do stosowania w farmacji. Sole związku chemicznego według wynalazku z metalem obejmują sole metali alkalicznych, takie jak sól sodowa związku chemicznego według wynalazku który zawiera grupę karboksylową.
Związek chemiczny według wynalazku można dostarczać w postaci ulegającej solwatacji lub nie ulegającej solwatacji, razem z rozpuszczalnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji, takim jak woda, etanol i tym podobne. Ogólnie, do celów tego wynalazku, postacie ulegające solwatacji są rozumiane jako równoznaczne postaciom rozpuszczonym.
Związki chemiczne według wynalazku mogą występować w dwóch formach enancjomerycznych (+) i (-), jak również w postaci mieszanin racemicznych. Mieszaniny racemiczne tych izomerów, jak również same indywidualne izomery, mieszczą się w zakresie wynalazku.
Mieszaniny racemiczne można rozdzielać na indywidualne enancjomery (antypody optyczne), stosując znane metody i sposoby postępowania. Jednym ze sposobów rozdzielania soli diastereoizomerycznych jest zastosowanie kwasu optycznie czynnego i wydzielenie aminowego związku optycznie czynnego w wyniku reakcji z zasadą. Inny sposób rozdzielenia racematów na antypody optyczne opiera się na rozdziale chromatograficznym, z zastosowaniem fazy stacjonarnej optycznie czynnej. Racematy według obecnego wynalazku można tym samym rozdzielać na ich optyczne antypody, na przykład
PL 203 140 B1 w wyniku krystalizacji frakcjonowanej na przykł ad soli d- lub l- (winianów, fenylohydroksymetanokarboksylanów lub kamforosulfonianów).
Ponadto, pewne związki chemiczne według wynalazku zawierają podwójne wiązania i tym samym mogą istnieć w dwóch formach cis- i trans- (forma Z- i E-), w zależności od rozmieszczenia podstawników wokół podwójnego wiązania -C=C-. Tak więc, związki chemiczne według wynalazku mogą występować w formie cis- lub trans- (forma Z- i E-) lub mogą być mieszaniną tych form.
Określenie chlorowiec oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Określenie alkil oznacza łańcuch prosty lub rozgałęziony, zawierający od jednego do ośmiu atomów, wliczając w to metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl oraz heksyl, lecz nie ograniczając się do tego.
Określenie cykloalkil oznacza alkil cykliczny zawierający od trzech do siedmiu atomów węgla, wliczając w to cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl oraz cykloheksyl, lecz nie ograniczając się do tego.
Określenie alkenyl oznacza grupę zawierającą od dwóch do sześciu atomów węgla, wliczając w to co najmniej jedno podwójne wiązanie, na przykład 1,2- lub 2,3-propenyl, 1,2-, 2,3- lub 3,4-butenyl, lecz nie ograniczając się do tego.
Określenie alkinyl oznacza grupę zawierającą od dwóch do sześciu atomów węgla, wliczając w to co najmniej jedno potrójne wiązanie, na przykład 1,2- lub 2,3-propynyl, 1,2-, 2,3- lub 3,4-butynyl, lecz nie ograniczając się do tego.
Określenie grupa alkoksyl oznacza O-alkil, w którym alkil posiada znaczenie zdefiniowane powyżej.
Określenie grupa cykloalkoksy oznacza O-cykloalkil, w którym cykloalkil posiada znaczenie zdefiniowane powyżej.
Określenie grupa alkenoksy oznacza O-alkenyl, w którym alkenyl posiada znaczenie zdefiniowane powyżej.
Określenie grupa tioalkoksy oznacza S-alkil, w którym alkil posiada znaczenie zdefiniowane powyżej.
Określenie grupa aminowa oznacza NH2 lub NH-alkil lub N-(alkil)2, w których to grupach alkil posiada znaczenie zdefiniowane powyżej.
Określenie izotopy oznacza, że jeden lub większa ilość atomów w związku jest zastąpiona przez występujący w naturze izotop atomów, taki jak deuter, tryt, 13C, 14C, 131J, 125J, 123J, 18F, chociaż nie ograniczając się do nich.
Ponadto, związki według wynalazku mogą istnieć w postaciach nie ulegających solwatacji jak również ulegających solwatacji w rozpuszczalnikach dopuszczonych do stosowania w farmacji, takich jak woda, etanol i tym podobnych. Na ogół, do celów tego wynalazku, postacie ulegające solwatacji są uważane za równorzędne postaciom nie ulegającym solwatacji.
Dla specjalistów jest rzeczą zrozumiałą, że związki według wynalazku mogą zawierać szereg centrów chiralnych i że takie związki istnieją w postaci izomerów (to jest enancjomerów). Wynalazek obejmuje wszystkie takie izomery i dowolne ich mieszaniny, wliczając w to mieszaniny racemiczne.
Postacie racemiczne można rozdzielić na poszczególne enancjomery (antypody optyczne) z zastosowaniem znanych metod, na przykł ad przez rozdzielanie ich soli diastereoizomerycznych z kwasem aktywnym optycznie i uwolnienie aktywnej optycznie aminy związku w wyniku traktowania zasadą. Inna metoda rozdzielania racematów na ich antypody optyczne oparta jest na rozdziale chromatograficznym, z zastosowaniem fazy stacjonarnej optycznie czynnej. Racematy według obecnego wynalazku można tym samym rozdzielać na ich optyczne antypody, na przykład w wyniku krystalizacji frakcjonowanej na przykład soli d- lub l- (winianów, fenylohydroksymetanokarboksylanów lub kamforosulfonianów). Związki chemiczne według wynalazku można także rozdzielać w wyniku utworzenia amidów diastereoizomerycznych, w reakcji związków chemicznych według obecnego wynalazku z optycznie czynnym aktywowanym kwasem karboksylowym, takim jak ten który pochodzi od (+)lub (-)-fenyloalaniny, (+)- lub (-)-fenyloglicyny i (+)- lub (-)-kwasu kamfanowego lub w wyniku utworzenia karbaminianów diastereoizomerycznych, w reakcji związku chemicznego według wynalazku z optycznie czynnym chloromrówczanem lub tym podobnym.
Można stosować inne, dodatkowe metody rozdzielania izomerów optycznych znane specjalistom i będą one oczywiste dla przeciętnego pracownika specjalizującego się w tej dziedzinie. Do metod tych zalicza się takie, które są opisane przez J. Jaquesa, A. Colleta i S. Wilena w „Enantiomers Racemates and Resojutions”, John Wiley and Sons, New York (1981).
Związki optycznie czynne można także otrzymywać z substratów optycznie czynnych.
PL 203 140 B1
Związki według wynalazku można otrzymać dowolną, tradycyjną metodą użyteczną do wytwarzania związków analogicznych oraz w sposób opisany w przykładach zamieszczonych poniżej.
Substraty stosowane w procesach opisanych w obecnym zgłoszeniu patentowym są znane lub można je otrzymać z surowców dostępnych w handlu, z zastosowaniem znanych sposobów.
Związki według wynalazku można przekształcać w inne związki według wynalazku, stosując tradycyjne metody.
Produkty reakcji opisane w niniejszym, wydziela się tradycyjnymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, krystalizacja, destylacja, chromatografia i tym podobne.
Nikotynowe receptory ACh w mózgu są strukturami oligomerowymi składającymi się z pięciu podjednostek, różnych od tych znalezionych w mięśniach szkieletowych. Jak to zostało opisane, w mózgu ssaka występuje siedem podjednostek α (α2-α7, α9) i trzy podjednostki β (β2- β4).
Dominujący podtyp o wysokim powinowactwie do nikotyny zawiera podjednostki α4 i β2.
Powinowactwo związków według wynalazku do nikotynowych receptorów ACh zostało potwierdzone w trzech testach hamowania in vitro wiązania 3H-epibatydyny, wiązania 3H-a-bungaro-toksyny oraz wiązania 3H-cytyzyny, jak to opisano poniżej.
Hamowanie in vitro wiązania cytyzyny
Dominujący podtyp o wysokim powinowactwie do nikotyny zawiera podjednostki α4 i β2. Receptory nAChR tego ostatniego typu można selektywnie znakować przy pomocy agonisty nikotynowego, 3H-cytyzyny.
Preparowanie tkanki
Jeżeli nie podano inaczej, preparaty sporządza się w temperaturze od 0°C do 4°C. Kory mózgowe samców szczura Wistar (150 g - 250 g) homogenizowano przez 20 sekund w 15 ml Tris-HCl (50 mM, pH = 7,4), który zawierał 120 mM NaCl, 1 mM MgCl2 i 2,5 mM CaCl2, z zastosowaniem homogenizatora Ultra-Turrax. Homogenat wirowano przez 10 minut przy 27000 g. Nadsącz odrzucono, a z granulek ponownie sporządzono zawiesinę w świeżym buforze i wirowano drugi raz. Z otrzymanych, końcowych granulek ponownie sporządzono zawiesinę w świeżym buforze (35 ml na 1 g początkowej tkanki) i używano je do prób wiązania.
Próba
Podwielokrotności homogenatu o objętości 500 μΐ dodano do 25 μΐ roztworu badanego i 25 μΐ 3H-cytyzyny (końcowe stężenie - 1 nM), mieszano i inkubowano przez 90 minut w temperaturze 2°C. Wiązanie nieswoiste oznaczano z użyciem (-)-nikotyny (końcowe stężenie - 100 μM). Po inkubacji, do próbek dodano 5 ml buforu chłodzonego lodem i bezpośrednio po tym wylano na filtr z tkaniny szklanej Whatman GF/C, przy podłączeniu do ssawki i natychmiast przemyto 2 x po 5 ml buforu chłodzonego lodem. Ilość radioaktywności na filtrach oznaczano stosując tradycyjne zliczanie scyntylacji cieczy. Wiązanie właściwe oznaczano jako wiązanie całkowite minus wiązanie nieswoiste.
Hamowanie in vitro wiązania 3H-bungarotoksyny w mózgu szczura α-Bungarotoksyna jest peptydem wyizolowanym z jadu węża Elapidae, Bungarus multicinctus (Mebs i inni, Biochem. Biophys. Res. Commun., 44(3), strona 711 (1971)) i ma wysokie powinowactwo do neuronalnych i nerwowo-mięśniowych receptorów nikotynowych, gdzie działa jako potencjalny antagonista. 3H-a-Bungarotoksyna wiąże pojedyncze miejsca w mózgu szczura z unikalnym modelem rozkładu w mózgu szczura (Clarke i inni, J. Neurosci., 5, strony 1307-1315 (1985)).
3H-a-Bungarotoksyna znakuje nAChR utworzony przez izotyp podjednostki α7 znaleziony w mózgu i izotyp a1 w połączeniu nerwowo-mięśniowym (Changeaux, Fidia Res. Found. Neurosci. Found. Lect., 4, strony 21-168 (1990)). Funkcjonalnie, homooligomer α7 który tworzy się w wyniku ekspresji w oocytach ma większą przepuszczalność wapnia niż receptory nerwowo-mięśniowe i w pewnych przypadkach większą niż kanały NMDA (Segue i inni, J. Neurosci., 13, strony 596-604 (1993)).
Preparowanie tkanki
Jeżeli nie podano inaczej, preparaty sporządza się w temperaturze od 0°C do 4°C. Kory mózgowe samców szczura Wistar (150 g - 250 g) homogenizowano przez 10 sekund w 15 ml 20 mM buforu Hepes zawierającego 118 mM NaCl, 4,8 mM KCl, 1,2 mM MgSO4 i 2,5 mM CaCl2 (pH = 7,5), z zastosowaniem homogenizatora Ultra-Turrax. Zawiesinę tkanki wirowano przez 10 minut przy 27000 g. Nadsącz odrzucono, po czym granulki przemyto dwa razy w 20 ml świeżego buforu przez odwirowanie przez 10 minut przy 27000 g i z końcowych granulek ponownie sporządzono zawiesinę w świeżym buforze zawierającym 0,01% BSA (35 ml na g początkowej tkanki) i stosowano je do prób wiązania.
PL 203 140 B1
Próba
Podwielokrotności homogenatu o objętości 500 μΐ dodano do 25 μΐ roztworu badanego i 25 μΐ 3H-bungarotoksyny (końcowe stężenie - 2 nM), mieszano i inkubowano przez 2 godziny w temperaturze 37°C. Wiązanie nieswoiste oznaczano z użyciem (-)-nikotyny (końcowe stężenie - 1 mM). Po inkubacji, do próbek dodano 5 ml buforu hepes chłodzonego lodem, zawierającego 0,05% PEI i bezpośrednio po tym wylano na filtr z tkaniny szklanej Whatman GF/C (wstępnie nasączany przez co najmniej 6 godzin w 0,1% PEI), przy podłączeniu do ssawki i natychmiast przemyto 2 x po 5 ml buforu chłodzonego lodem. Ilość radioaktywności na filtrach oznaczano stosując tradycyjne zliczanie scyntylacji cieczy. Wiązanie właściwe oznaczano jako wiązanie całkowite minus wiązanie nieswoiste.
Hamowanie in vitro wiązania 3H-epibatydyny
Epibatydyna jest alkaloidem, który po raz pierwszy wyizolowano ze skóry żaby Ecuadoran, Epipedoóates tricolorand i stwierdzono, że wykazuje bardzo wysokie powinowactwo do neuronalnych receptorów nikotynowych, gdzie działa jako potencjalny agonista. 3H-Epibatydyna wiąże dwa miejsca w mózgu szczura, przy czym te oba miejsca mają profile farmakologiczne zgodne z neuronalnymi receptorami nikotynowymi i podobne strefowe rozmieszczenie w mózgu (Hougling i inni, Mol. Pharmacol., 48, strony 280-287 (1995)).
Wysokie powinowactwo miejsc wiążących do 3H-epibatydyny jest najprawdopodobniej wiązaniem do podtypu 4β2 receptorów nikotynowych. Tożsamość miejsc o niskim powinowactwie jest nadal nieznana; czy reprezentują drugi receptor nikotynowy czy drugie miejsce w tym samym receptorze. Niezdolność α-bungaro-toksyny do konkurowania w miejscach wiążących z 3H-epibatydyną pokazuje, że żadne ze zmierzonych miejsc nie reprezentuje receptora nikotynowego składającego się z podjednostek α 7.
Preparowanie tkanki
Jeżeli nie podano inaczej, preparaty sporządza się w temperaturze od 0°C do 4°C. Przodomózgowie (móżdżek) samca szczura Wistar (150 g - 250 g) homogenizowano przez 10-20 sekund w 20 ml Tris-HCl (50 mM, pH = 7,4), z zastosowaniem homogenizatora Ultra-Turrax. Zawiesinę tkankową wirowano przez 10 minut przy 27000 g. Nadsącz odrzucono, a granulki przemyto trzy razy w 20 ml świeżego buforu przez odwirowanie przez 10 minut przy 27000 g i z końcowych granulek ponownie sporządzono zawiesinę w świeżym buforze (400 ml na gram tkanki początkowej) i stosowano je do prób wiązania.
Próba
Podwielokrotności homogenatu o objętości 2,0 ml dodano do 0,100 ml roztworu badanego i 0,100 3H-epibatydyny (końcowe stężenie - 0,3 nM), mieszano i inkubowano przez 60 minut w temperaturze pokojowej. Wiązanie nieswoiste oznaczano z użyciem (-)-nikotyny (końcowe stężenie - 30 μM). Po inkubacji, próbki wylano na filtr z tkaniny szklanej Whatman GF/C (wstępnie nasączany przez co najmniej 20 minut w 0,1% PEI), przy podłączeniu do ssawki i natychmiast przemyto 2 x po 5 ml buforu chłodzonego lodem. Ilość radioaktywności na filtrach oznaczano stosując tradycyjne zliczanie scyntylacji cieczy. Wiązanie właściwe oznaczano jako wiązanie całkowite minus wiązanie nieswoiste.
Związek 3H-cytyzyna IC50 (pM) 3H-epibatydyna IC50 (pM) 3H-a-bungaro-toksyna IC50 (pM)
1 2 3 4
fumaran 4-metylo-1-(3-pirydylo)piperazyny (1A) 0,06 0,38 6,80
4-metylo-1-(5-metoksy-3-pirydylo)piperazyna (3A) 0,068 0,38 32,50
fumaran 1-(5-chloro-3-pirydylo)-4-metylopiperazyny (5A) 0,08 0,65 73,40
fumaran 4-metylo-1-(5-fenylo-3-pirydylo)piperazyny (6A) 0,08 1,10 >30
fumaran 1-(5-etoksy-3-pirydylo)-4-metylopiperazyny (7A) 0,008 0,09 >30
fumaran 1-(5-metoksy-3-pirydylo)-4-metylo-1,5-diazacyklooktanu (11A) 0,04 1,2 >30
fumaran 1-(3-pirydylo)piperazyny (1B) 0,13 0,63 >30
fumaran 1-(5-metoksy-3-pirydylo)piperazyny (3B) 0,80 4,50 >30
fumaran 1-(5-chloro-3-pirydylo)piperazyny (4B) 0,31 3,00 >30
PL 203 140 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
fumaran 1-(5-metoksy-3-pirydylo)-1,5-diazacyklooktanu (6B) 0,001 0,0032 2,5
fumaran 1-(6-chloro-3-pirydazynylo)-1,5-diazacyklooktanu (7B) 0,03 0,15 0,46
fumaran 1-(6-chloro-3-pirydazynylo)-1,4-diazacyklooktanu (8B) 055 0,92 5,50
fumaran 1-(5-etoksy-3-pirydylo)piperazyny (1D) 0,50 1,00 >30
fumaran 1-(5-butoksy-3-pirydylo)piperazyny (2D) 0,18 1,40 >30
fumaran 1-(5-etoksy-3-pirydylo)-4-etylopiperazyny (9D) 0,07 0,21 >30
fumaran 4-metylo-1-(3-pirydylo)homopiperazyny (1E) 0,15 0,4 4,6
fumaran 4-metylo-1-(3-chinolinylo)homopiperazyny (2E) 0,34 4,90 1,80
fumaran 1-(5-metoksy-3-pirydylo)-4-metylohomopiperazyny (3E) 0,094 0,75 26,00
fumaran 1-(5-etoksy-3-pirydylo)-4-metylohomopiperazyny (4E) 0,05 0,30 >30
fumaran 4-metylo-1-(5-fenylo-3-pirydylo)homopiperazyny (5E) 0,20 1,50 16,0
fumaran 1-(5-butoksy-3-pirydylo)-4-metylohomopiperazyny (6E) 0,045 0,24 >30
1-(5-metoksyetoksy-3-pirydylo)-4-metylohomopiperazyna (7E) 0,07 0,55 >30
fumaran 4-metylo-1-[5-(2-metylopropyloksy)-3-pirydylo]homopiperazyny (8E) 0,07 0,45 >30
fumaran 1-(5-cyklopropylometoksy-3-pirydylo)-4-metylohomopiperazyny (9E) 0,078 4,80 >30
fumaran 4-metylo-1-(5-propyloksy-3-pirydylo)homopiperazyny (10E) 0,06 0,29 >30
fumaran 1-(5-heksyloksy-3-pirydylo)-4-metylohomopiperazyny (11E) 0,80 0,25 >30
fumaran 4-metylo-1-[5-(3-metylo-butoksy)-3-pirydylo]homopiperazyny (12E) 0,055 0,27 >30
fumaran 1-(5-cykloheksylometoksy-3-pirydylo)-4-metylohomopiperazyny (14E) 0,20 0,48 >30
fumaran 4-metylo-1-(5-pentyłoksy-3-pirydylo)homopiperazyny (15E) 0,03 0,21 >30
fumaran 1-(5-heptyloksy-3-pirydylo)-4-metylohomopiperazyny (16E) 0,28 0,70 >30
fumaran trans-4-metylo-1-(5-propyl-1-enoksy-3-pirydylo)-homopiperazyny (17E) 0,02 0,09 >30
fumaran 4-metylo-1-(5-tiobenzylo-3-pirydylo)homopiperazyny (18E) 0,60 0,80 15,0
fumaran 4-metylo-1-[5-(3-pirydylo)-3-pirydylo]homopiperazyny (19E) 0,17 1,80 >30
fumaran 1-(5-cyklopentyloksy-3-pirydylo)-4-metylohomopiperazyny (25E) 0,08 0,61 >30
fumaran 1-(3-pirydylo)homopiperazyny (1F) 0,002 0,005 0,19
PL 203 140 B1 cd. tabeli
1 2 3 4
fumaran 1-(3-chinolinylo)homopiperazyny (2F) 0,006 0,084 5,90
fumaran 1-(6-chloro-5-metoksy-3-pirydylo)homo- piperazyny (5F) 0,0007 0,005 0,90
fumaran 1-(5-metoksy-3-pirydylo)homopiperazyny (1H) 0,002 0,02 3,00
fumaran 1-(5-fenylo-3-pirydyIo)homopiperazyny (2H) 0,003 0,02 37,00
fumaran 1-(5-etoksy-3-pirydylo)homopiperazyny (3H) 0,002 0,01 20,00
fumaran 1-(5-metoksyetoksy-3-pirydylo)homopiperazyny (5H) 0,002 0,02 19,00
fumaran 1-[5-(2-metylopropoksy)-3-pirydylo]homopiperazyny (6H) 0,002 0,01 >30
fumaran 1-(5-cyklopropylometoksy-3-pirydylo)homopiperazyny (9H) 0,001 0,006 >30
fumaran 1-(5-propyloksy-3-pirydylo)homopiperazyny (10H) 0,0009 0,0054 >30
fumaran 1-(6-chloro-3-pirydazynylo)homopiperazyny (1K) 0,01 0,06 1,40
fumaran 1-(6-chloro-2-pirazynylo)homopiperazyny (3K) 0,02 0,16 5,60
fumaran 1-(6-metylo-3-pirydazynylo)homopiperazyny (5K) 0,16 0,74 4,80
fumaran 1-(5-trifluorometylo-3-pirydylo)homopiperazyny (6K) 0,009 0,04 6,40
fumaran 1-(6-bromo-3-pirydylo)homopiperazyny (8K) 0,001 0,01 0,62
1-(3-pirydazynylo)homopiperazyna (1L) 0,03 0,25 1,60
fumaran 1-(2-chinoksalinylo)homopiperazyny (2L) 0,26 2,00 27,00
fumaran 1-(5-metoksy-3-pirydylo)-3-metyloimidazolidyny (1M) 0,59 8,80 >30,0
fumaran 1-(5-metoksy-3-pirydylo)-3-metylo-1,3-diazacykloheksanu (2M) 0,09 2,70 >30
Kompozycje farmaceutyczne
Jakkolwiek możliwe jest, aby w przypadku użycia do leczenia, związek według wynalazku mógł być podawany w postaci naturalnej substancji chemicznej, korzystne jest stosowanie składnika aktywnego w farmaceutycznej postaci użytkowej.
Dlatego, przedmiotem wynalazku są ponadto farmaceutyczne postacie użytkowe związku według wynalazku lub jego soli dopuszczonej do stosowania w farmacji albo jego pochodnej, razem z jednym lub większą ilością nośników dopuszczonych do stosowania w farmacji i ewentualnie innymi terapeutycznymi i/lub profilaktycznymi składnikami. Nośnik (nośniki) muszą być „dopuszczone do stosowania” w tym sensie, że są zgodne z innymi składnikami postaci użytkowej i nie są szkodliwe dla osoby stosującej tę postać użytkową.
Do farmaceutycznych postaci użytkowych zalicza się te, które nadają się do podawania doustnego, doodbytniczego, donosowego, miejscowego (wliczając w to podawanie dopoliczkowe i podjęzykowe), dopochwowego lub pozajelitowego (wliczając w to podawanie domięśniowe, podskórne i dożylne) albo są w postaci odpowiedniej do podawania przez inhalację lub wdmuchiwanie.
Związki według wynalazku, razem z tradycyjnym środkiem wspomagającym, nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, można stosować do sporządzania kompozycji farmaceutycznych oraz ich dawek jednostkowych i taką postać użytkową można stosować: w postaci stałej, takiej jak tabletki lub napełnione kapsułki; albo w postaci ciekłej, takiej jak roztwory, zawiesiny, emulsje i eliksiry albo w postaci kapsułek wypełnionych tymi cieczami, przy czym wszystkie są do podawania doustnego; w postaci czopków do podawania doodbytniczego; albo w postaci sterylnych roztworów do wstrzyknięć do podawania pozajelitowego (wliczając w to podawanie podskórne). Takie kompozycje farmaceutyczne i postacie
PL 203 140 B1 dawek jednostkowych tych kompozycji, mogą zawierać tradycyjne składniki w zwykle stosowanych proporcjach, wraz z dodatkowymi związkami lub czynnikami aktywnymi albo bez nich, przy czym takie postacie dawek jednostkowych mogą zawierać dowolną, odpowiednią i skuteczną ilość składnika aktywnego, proporcjonalną do zamierzonego do stosowania dziennego zakresu dawkowania. Postacie użytkowe zawierające dziesięć (10) miligramów składnika aktywnego, albo szerzej od 0,1 do 100 miligramów na tabletkę, są odpowiednimi, reprezentatywnymi postaciami dawek jednostkowych.
Związki według obecnego wynalazku można podawać w szerokim zakresie doustnych i pozajelitowych użytkowych postaci dawkowania. Dla specjalistów jest rzeczą oczywistą, że poniższe postacie dawkowania mogą zawierać jako składnik aktywny albo związek według wynalazku albo sól dopuszczoną do stosowania w farmacji związku według wynalazku.
Przy otrzymywaniu kompozycji farmaceutycznych ze związków według obecnego wynalazku, nośnik dopuszczony do stosowania w farmacji może być albo cieczą albo substancją stałą. Do stałych postaci użytkowych zalicza się proszki, tabletki, pigułki, kapsułki, opłatki, czopki i granulki ulegające dyspersji. Stały nośnik może stanowić jedna lub większa ilość substancji, które mogą działać także jako rozcieńczalniki, środki smakowe, solubilizatory, środki poślizgowe, środki rozpraszające, środki wiążące, substancje konserwujące, środki rozsadzające tabletki lub materiał używany do kapsułkowania.
W proszkach noś nik jest miałko rozdrobnioną substancją stałą, która jest zmieszana z miałko rozdrobnionym składnikiem aktywnym.
W tabletkach, skł adnik aktywny jest zmieszany w odpowiednich proporcjach z noś nikiem, który ma niezbędną zdolność wiązania i prasowany w celu uzyskania żądanego kształtu i wymiaru.
Proszki i tabletki zawierają korzystnie od pięciu lub dziesięciu do około siedemdziesięciu procent składnika aktywnego. Do odpowiednich nośników zalicza się węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktozę, pektynę, dekstrynę, skrobię, żelatynę, gumę tragakantową, metylocelulozę, karboksymetylocelulozę sodu, wosk o niskiej temperaturze topnienia, masło kakaowe i tym podobne. Określenie „preparat” odnosi się do postaci użytkowej zawierającej składnik aktywny z materiałem do kapsułkowania jako nośnikiem dostarczającym kapsułkę, w której składnik aktywny, razem z substancjami pomocniczymi lub bez nich, jest otoczony przez nośnik i tym samym jest połączony z nim. Dotyczy to również opłatków i pastylek do ssania. Tabletki, proszki, kapsułki, pigułki, opłatki i pastylki do ssania można użyć jako stałe postacie użytkowe przeznaczone do podawania doustnego.
W celu otrzymania czopków, najpierw topi się wosk o niskiej temperaturze topnienia, taki jak mieszanina glicerydów kwasów tłuszczowych lub masło kakaowe i następnie, stosując mieszanie, tworzy się jednorodną dyspersję składnika aktywnego w tym wosku. Stopioną, jednorodną mieszaninę wlewa się następnie do tradycyjnych posiadających określone wymiary form, po czym pozostawia dla schłodzenia i tym samym zestalenia się.
Do postaci użytkowych nadających się do podawania dopochwowego można zaliczyć pesaria, tampony, kremy, żele, pasty, pianki lub preparat do rozpylania, zawierające oprócz składnika aktywnego takie nośniki które są znane w tej dziedzinie i nadające się do tych celów.
Do ciekłych postaci użytkowych zalicza się roztwory, zawiesiny oraz emulsje, na przykład roztwory wodne lub w mieszaninie woda-glikol propylenowy. Na przykład, ciekłe preparaty do wstrzyknięć pozajelitowych można wykonać w postaci roztworów w uwodnionym glikolu polietylenowym.
Związki według obecnego wynalazku można tym samym zastosować do wykonania postaci użytkowej do podawania pozajelitowego (na przykład poprzez wstrzyknięcie, w tym na przykład jednorazowe szybkie wstrzyknięcie lub wlew ciągły) i może to być postać dawki jednostkowej w ampułkach, we wcześniej napełnionych strzykawkach, w postaci o małej objętości do wlewu lub pojemników zawierających wiele dawek, wraz ze środkiem konserwującym. Kompozycje mogą być w postaci zawiesin, roztworów lub emulsji w nośnikach olejowych lub wodnych i mogą zawierać takie substancje pomocnicze jak środki wspomagające tworzenie zawiesiny, stabilizatory i/lub środki dyspergujące. Odmiennie, składnik aktywny może być w postaci sproszkowanej otrzymanej w wyniku aseptycznego wydzielenia sterylnej substancji stałej lub liofilizacji z roztworu, w celu utworzenia bezpośrednio przed użyciem postaci użytkowej z odpowiednim nośnikiem, na przykład ze sterylną, wolną od pirogenów wodą.
Roztwory wodne nadające się do podawania doustnego, można otrzymać przez rozpuszczenie składnika aktywnego w wodzie i dodanie odpowiednich, środków barwiących, substancji smakowych, stabilizatorów i środków zagęszczających, tak jak jest to w danym przypadku wymagane.
Zawiesiny wodne odpowiednie do podawania doustnego można wykonać przez sporządzenie dyspersji w wodzie subtelnie rozdrobnionego składnika aktywnego, wraz z takim materiałem lepkim
PL 203 140 B1 jak kauczuki naturalne lub syntetyczne, żywice, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodu albo inne dobrze znane środki wspomagające tworzenie zawiesiny.
Wynalazek dotyczy także stałych postaci użytkowych przeznaczonych do przekształcenia, na krótko przed użyciem, w ciekłe postacie użytkowe do podawania doustnego. Do takich ciekłych postaci zalicza się roztwory, zawiesiny i emulsje. Te postacie użytkowe mogą zawierać, w dodatku do składnika aktywnego, środki barwiące, substancje smakowe, stabilizatory, bufory, sztuczne i naturalne substancje słodzące, środki rozpraszające, środki zagęszczające, środki wspomagające rozpuszczanie i tym podobne.
Do podawania miejscowego na naskórek, ze związków według wynalazku można tworzyć takie postacie użytkowe jak maści, kremy lub płyny kosmetyczne albo transdermalne systemy terapeutyczne. Maści i kremy można na przykład sporządzać na podłożach wodnych lub olejowych z dodaniem odpowiednich środków zagęszczających i/lub żelujących. Płyny kosmetyczne można sporządzać na podłożach wodnych lub olejowych i powinny one zwykle zawierać także jeden lub większą ilość środków emulgujących, stabilizatorów, środków dyspergujących, środków wspomagających tworzenie zawiesiny, środków zagęszczających albo środków barwiących.
Do postaci użytkowych nadających się do podawania miejscowego w ustach, zalicza się: pastylki do ssania zawierające składnik aktywny w aromatyzowanym podłożu, którym zwykle jest sacharoza i guma arabska lub guma tragakantowa; pastylki zawierające składnik aktywny w podłożu obojętnym, takim jak żelatyna i gliceryna albo sacharoza i guma arabska; oraz płyny do ust zawierające składnik aktywny w odpowiednim, ciekłym nośniku. Roztwory lub zawiesiny stosuje się bezpośrednio do jamy nosowej w sposób tradycyjny, na przykład przy użyciu zakraplacza lub pipety albo metodą rozpylania. Postacie użytkowe mogą być dawką jednostkową lub mogą to być postacie wielodawkowe. Można to osiągnąć, stosując zakraplacz lub pipetę do postaci wielodawkowych, podając pacjentowi odpowiednią, wcześniej ustaloną objętość roztworu lub zawiesiny. W przypadku rozpylania postaci wielodawkowych, można to osiągnąć na przykład przy pomocy dozującej pompy rozpylającej.
Podawanie do dróg oddechowych można także przeprowadzić przy użyciu aerozoli, w których składnik aktywny znajduje się w pojemniku ciśnieniowym z odpowiednim gazem wytłaczającym, takim jak chlorofluorek węgla (skrót ang. CFC), na przykład dichlorodifluorometanem, trichlorofluorometanem lub dichlorotetrafluoroetanem, dwutlenkiem węgla lub z innym odpowiednim gazem. Korzystnie, aerozol może zawierać także taki środek powierzchniowo czynny jak lecytyna. Dawkę leku można regulować za pomocą zaworu dozującego.
Odmiennie, składniki aktywne mogą występować w postaci suchego proszku, na przykład w postaci sproszkowanej mieszaniny związku w odpowiednim sproszkowanym podłożu, takim jak laktoza, skrobia oraz takie pochodne skrobi jak hydroksypropylometyloceluloza i poliwinylopirolidon (skrót ang. PVP). Korzystnie, nośnik sproszkowany powinien tworzyć żel w jamie nosowej. Kompozycja sproszkowana może być w postaci dawki jednostkowej, na przykład w kapsułkach lub nabojach na przykład z żelatyny albo w postaci blistrów, z których proszek można podawać za pomocą inhalatora.
W postaciach użytkowych przeznaczonych do podawania do dróg oddechowych, wliczając w to postacie użytkowe do podawania wewnątrznosowego, związki powinny zwykle mieć mały wymiar cząstek, na przykład rzędu 5 μm lub mniej. Taki wymiar cząstki można uzyskać znanymi sposobami w tej dziedzinie, na przykład przez mikronizowanie.
W razie potrzeby, można stosować postacie użytkowe przystosowane do przedłużonego uwalniania składnika aktywnego.
Preparaty farmaceutyczne są korzystnie w jednostkowych postaciach dawkowania. W takich postaciach użytkowych preparat jest podzielony na dawki jednostkowe zawierające odpowiednie ilości składnika aktywnego. Postać dawkowania jednostkowego może być preparatem w opakowaniu, które zawiera oddzielne ilości preparatu, takie jak zapakowane tabletki, kapsułki i proszki w fiolkach lub ampułkach. Postać dawkowania jednostkowego może być także samą kapsułką, tabletką, kapsułką z opłatka lub pastylką do ssania albo w opakowaniu może być odpowiednia liczba którejkolwiek z tych postaci.
Korzystnymi kompozycjami są tabletki lub kapsułki do podawania doustnego oraz ciecze do podawania dożylnego.
Związki według obecnego wynalazku są wartościowymi modulatorami nikotynowego receptora ACh i dlatego są użyteczne w leczeniu szeregu dolegliwości związanych z dysfunkcją cholinergiczną, jak również szeregu schorzeń reagujących na aktywność modulatorów nikotynowego receptora ACh. Związki można stosować do leczenia, zapobiegania, profilaktyki lub łagodzenia skutków choroby,
PL 203 140 B1 zaburzenia lub stanu układu ośrodkowego lub obwodowego, takiej jak na przykład: zwyrodnieniowe schorzenia układu nerwowego, dysfunkcja poznawcza lub pamięciowa, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne, zespół Gilles de la Tourettes'a, schorzenia niedoboru uwagi i nadmierna ruchliwość, niepokój, depresja, mania, depresja maniakalna, schizofrenia, natręctwa myślowe i czynności przymusowe, zaburzenia w jedzeniu takie jak jadłowstręt psychiczny, wilczy głód i otyłość, napadowy sen, odbierania bodźców bólowych, utrata pamięci, zaburzenia czynności pamięci, demencja związana z AIDS, demencja starcza, neuropatia obwodowa, brak zdolności uczenia się, brak zdolności pojmowania, niedobór uwagi, autyzm, dysleksja, opóźniona dykineza, hiperkineza, epilepsja, wilczy głód, zespół pourazowy, lęk socjalny, zespół chronicznego zmęczenia, zaburzenia snu, otępienie rzekome, zespół Gansera, zespół przedmiesiączkowy, zespół późnej fazy lutealnej, zespół chronicznego zmęczenia, przedwczesny wytrysk, kłopoty z erekcją, niemota i nawyk wyrywania sobie włosów.
Związki według tego wynalazku można także stosować w leczeniu stanów zapalnych, takich jak na przykład: stany zapalne skóry jak trądzik i trądzik różowaty, choroba Chrona, choroba zapalna jelita, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zespół nadpobudliwego jelita i biegunka.
Związki według wynalazku można także stosować do leczenia chorób związanych ze skurczem mięśni gładkich, takich jak na przykład: zaburzenia drgawkowe, dusznica bolesna, poród przedwczesny, drgawki, biegunka, astma, epilepsja, późna dikineza i hiperkineza.
Związki według tego wynalazku można stosować do leczenia bólu, takiego jak na przykład: ból przewlekły, ból ostry i ból powtarzający się, ból pooperacyjny, migrena lub ból kończyny fantomalnej. Związki według obecnego wynalazku można stosować jako środki towarzyszące zaprzestaniu nadużywania substancji chemicznej, jak na przykład zaprzestaniu palenia jak również zaprzestaniu używania innych substancji zawierających nikotynę, zaprzestaniu używania takich opioidów jak heroina, kokaina i morfina oraz zaprzestanie używania benzodiazepin lub alkoholu. Stosowane tutaj określenie „leczenie” oznacza zarówno leczenie jak i zapobieganie, profilaktykę i łagodzenie objawów wychodzenia z nałogu i abstynencji, jak również leczenie dające w wyniku zmniejszone przyjmowanie substancji narkotycznych.
Odpowiedni zakres dawki dziennej wynosi od 0,1 mg do 500 mg i szczególnie od 10 mg do 70 mg, podawanej jeden lub dwa razy dziennie, w zależności jak zwykle od wymaganego sposobu podawania, stosowanej postaci użytkowej, wskazania z powodu którego stosuje się podawanie, obiektu któremu podaje się dawkę i jego masy ciała i ponadto od preferencji i doświadczenia lekarza lub weterynarza opiekującego się obiektem.
I.p. oznacza wewnątrzotrzewnowo, co jest dobrze znaną drogą podawania.
P.o. oznacza doustnie, co jest dobrze znaną drogą podawania.
Wynalazek obejmuje ponadto poniższe zastosowania:
Zastosowanie jak powyżej, w którym chorobą leczoną jest ból, choroba w obrębie układu ośrodkowego lub obwodowego, choroba spowodowana przez skurcz mięśni gładkich, zwyrodnienie w układzie nerwowym, zapalenie, nadużywanie substancji chemicznej lub symptomy wychodzenia spowodowane przez zaprzestanie przyjmowania związku chemicznego, takie jakie towarzyszą zaprzestaniu palenia.
Zastosowanie jak powyżej, w którym chorobą w obrębie układu ośrodkowego lub obwodowego jest choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, zaburzenia czynności pamięci lub zaburzenie niedoboru uwagi związane z nadmierną ruchliwością.
Poniższe przykłady są dodatkową ilustracją wynalazku i nie można ich interpretować jako ograniczenie wynalazku.
P r z y k ł a d y
Uwaga ogólna
Wszystkie reakcje w których stosowano reagenty wrażliwe na atmosferę powietrza, zostały przeprowadzone w atmosferze azotu i w rozpuszczalnikach bezwodnych. W procedurach roboczych czynnikiem suszącym był siarczan magnezu. Rozpuszczalniki odparowywano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Metoda A
Fumaran 4-metylo-1-(3-pirydylo)piperazyny (1A)
Roztwór 1-(3-pirydylo)piperazyny (0,35 g, 2,1 mmola), kwasu mrówkowego (1,0 g, 21,7 mmoli), formaldehydu (0,64 g, 37%) i wody (2 ml) mieszano przez 15 godzin w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę odparowano i następnie dodano wodorotlenek sodu (30 ml, 1M), po czym produkt
PL 203 140 B1 trzykrotnie ekstrahowano octanem etylu (15 ml). Odpowiednią sól otrzymano przez dodanie mieszaniny eteru etylowego i metanolu (9:1), nasyconej kwasem fumarowym. Wydajność 0,21 g, 34%. Temperatura topnienia 144,5-145,9°C.
4-Metylo-1-(3-chinolinylo)piperazyna (2A)
Związek otrzymano sposobem według metody A i wydzielono w postaci wolnej zasady. Temperatura topnienia 116,5-117,0°C. Związek ten był uprzednio znany w literaturze (B. Schonen i F. Zymalkowski, Arch Pharm. (Weinheim), 314, strony 464 - 470 (1981)).
4-Metylo-1-(5-metoksy-3-pirydylo)piperazyna (3A)
Związek otrzymano sposobem według metody A i wydzielono w postaci wolnej zasady. Temperatura topnienia 67,5-68,0°C.
3,5-bis-(4,4'-Metylo-1,1'-piperazynylo)pirydyna (4A)
Związek otrzymano sposobem według metody A. Temperatura topnienia 132-133°C.
Fumaran 1-(5-chloro-3-pirydylo)-4-metylopiperazyny (5A)
Związek otrzymano sposobem według metody A. Temperatura topnienia 162-163°C.
Fumaran 4-metylo-1-(5-fenylo-3-pirydylo)piperazyny (6A)
Związek otrzymano sposobem według metody A. Temperatura topnienia 179-180°C.
Fumaran 1-(5-etoksy-3-pirydylo)-4-metylopiperazyny (7A)
Związek otrzymano sposobem według metody A. Temperatura topnienia 162,2-163,7°C.
Fumaran 1-(5-butoksy-3-pirydylo)-4-metylopiperazyny (8A)
Związek otrzymano sposobem według metody A. Temperatura topnienia 136,9-139,2°C.
Fumaran trans-metylo-1-[5-(propyl-1-enoksy)-3-pirydylo]piperazyny (9A)
Związek otrzymano sposobem według metody A. Temperatura topnienia 145,1-145,7°C.
Fumaran 1-(5-etenyIoksy-3-pirydyIo)-4-metylopiperazyny (10A)
Związek otrzymano sposobem według metody A. Temperatura topnienia 136,4-138,2°C.
Fumaran 1-(5-metoksy-3-pirydylo)-4-metylo-1,5-diazacyklooctanu (11A)
Związek otrzymano sposobem według metody A. Temperatura topnienia 137-139°C.
Fumaran 1-(6-chloro-3-pirydazynylo)-4-metylo-1,5-diazacyklooctanu (12A)
Związek otrzymano sposobem według metody A. Temperatura topnienia 166-168°C.
Metoda B
Fumaran 1-(3-pirydylo)piperazyny (1B)
Roztwór 1-(3-pirydylo)-4-tert-butoksykarbonylopiperazyny (1,3 g, 4,9 mmola), kwasu trifluorooctowego (11,3 g, 99 mmoli) i dichlorometanu (50 ml) mieszano przez 15 godzin. Mieszaninę odparowano i następnie dodano wodorotlenek sodu (4M). Produkt trzykrotnie ekstrahowano dichlorometanem (50 ml) i wydzielono w postaci oleju. Wydajność 0,72 g, 90%. Odpowiednią sól otrzymano przez dodanie mieszaniny eteru etylowego i metanolu (9:1), nasyconej kwasem fumarowym. Temperatura topnienia 161,7-164,8°C.
1-(3-chinolinylo)piperazyna (2B)
Związek otrzymano sposobem według metody B. Reagent otrzymano z 3-bromochinoliny, sposobem według metody C. Temperatura topnienia 87,7-88,5°C.
Fumaran 1-(5-metoksy-3-pirydylo)piperazyny (3B)
Związek otrzymano sposobem według metody B. Reagent otrzymano z 3-bromo-5-metoksypirydyny, sposobem według metody C. Temperatura topnienia 168,5-170,5°C.
Fumaran 1-(5-chloro-3-pirydylo)piperazyny (4B)
Związek otrzymano sposobem według metody B. Reagent otrzymano z 3,5-dichloropirydyny, sposobem według metody C. Temperatura topnienia 195-196°C.
Fumaran 1-(5-fenylo-3-pirydylo)piperazyny (5B)
Związek otrzymano sposobem według metody B. Reagent otrzymano z 3-bromo-5-fenylopirydyny, sposobem według metody C. Temperatura topnienia 167,5-168,5°C.
Fumaran 1-(5-metoksy-3-pirydylo)-1,5-diazacyklooktanu (6B)
Związek otrzymano sposobem według metody B. Reagenty otrzymano z 3-bromo-5-metoksypirydyny i 1-tert-butoksykarbonylo-(1,5-diazacyklooktanu), sposobem według metody C. Temperatura topnienia 158-160°C.
Fumaran 1-(6-chloro-3-pirydazynyIo)-1,5-diazacyklooktanu (7B)
Mieszaninę 1,5-diazacyklooktanu (2,07 g, 18,1 mmoli), 3,6-dichloropirydazyny (2,70 g, 18,1 mmoli) i toluenu (50 ml) mieszano przez okres nocy, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu (50 ml, 1M), po czym ekstrahowano
PL 203 140 B1 siedem razy octanem etylu (50 ml). Związek wymieniony w tytule otrzymano po obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem dichlorometanu, metanolu i stężonego amoniaku (89:10:1). Wydajność 1,72 g, 42%. Odpowiednią sól otrzymano przez dodanie mieszaniny eteru etylowego i metanolu (9:1), nasyconej kwasem fumarowym. Temperatura topnienia 176-178°C.
Fumaran 1-(6-chloro-3-pirydazynyIo)-1,4-diazacykIooktanu (8B)
Mieszaninę 1,4-diazacyklooktanu (2,07 g, 18,1 mmoli) (ten substrat otrzymano zgodnie ze sposobem opisanym przez J. Hernandez-Mora i Nadię Cordero-Antunano, Carib. J. Sci.,14, strona 77, 1974), 3,6-dichloropirydazyny (2,70 g, 18,1 mmoli) i toluenu (50 ml) mieszano przez okres nocy, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu (50 ml, 1M), po czym ekstrahowano siedem razy octanem etylu (40 ml). Związek wymieniony w tytule otrzymano po obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem dichlorometanu, metanolu i stężonego amoniaku (89:10:1). Wydajność 1,2 g, 29%. Odpowiednią sól otrzymano przez dodanie mieszaniny eteru etylowego i metanolu (9:1), nasyconej kwasem fumarowym. Temperatura topnienia 177-179°C.
Metoda C
1-(3-Pirydylo)-4-tert-butoksykarbonylopiperazyna
Mieszaninę 3-bromopirydyny (7,8 g, 49,4 mmoli), 1-tert-butoksykarbonylopiperazyny (9,2 g, 49,4 mmoli), tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (286 mg, 0,247 mmola), tert-butanolanu potasu (11,1 g, 98,8 mmoli) i bezwodnego toluenu (100 ml) mieszano przez 30 minut w temperaturze 80°C. Następnie dodano wodę (100 ml) i całość trzykrotnie ekstrahowano octanem etylu (75 ml). Związek wymieniony w tytule, w postaci oleju, otrzymano po obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem dichlorometanu, metanolu i stężonego amoniaku (89:10:1). Wydajność 1,34 g, 10%.
Metoda D
Fumaran 1-(5-etoksy-3-pirydylo)piperazyny (1D)
Mieszaninę 3-chloro-5-etoksypirydyny (6,5 g, 45,8 mmoli), piperazyny (19,7 g, 229 mmoli), tert-butanolanu potasu (11,2 g, 91,6 mmoli) i 1,2-dimetoksyetanu (150 ml) mieszano przez 1 godzinę w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu (1M, 100 ml) i całość dwukrotnie ekstrahowano octanem etylu (150 ml). Związek wymieniony w tytule otrzymano po obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem dichlorometanu, metanolu i stężonego amoniaku (89:10:1). Wydajność 4,6 g, 48%. Odpowiednią sól otrzymano przez dodanie mieszaniny eteru etylowego i metanolu (9:1), nasyconej kwasem fumarowym. Temperatura topnienia 160,0-161,2°C.
Fumaran 1-(5-butoksy-3-pirydylo)piperazyny (2D)
Związek otrzymano sposobem według metody D. Temperatura topnienia 149,4-151,7°C.
Fumaran trans-1-[5-(propyl-1-enoksy)-3-pirydylo]piperazyny (3D)
Związek otrzymano sposobem według metody D z 3-chloro-5-(propyl-2-enoksy)pirydyny, stosując izomeryzację wiązania podwójnego. Temperatura topnienia 145,1-145,7°C.
Fumaran 1-(5-etenyloksy-3-pirydylo)piperazyny (4D)
Związek otrzymano sposobem według metody D. Temperatura topnienia 136,4-138,2°C.
Fumaran 1-(5-etoksy-3-pirydylo)-1,5-diazacyklooktanu (5D)
Związek otrzymano sposobem według metody D, z 1,5-diazacyklooktanu (otrzymanego sposobem opisanym przez J. Hernandez-Mora w „Derivatives of 1,5-diazacyklooctane”, rozprawa doktorska, University of Michigan (1939)), w temperaturze pokojowej przez okres nocy. Temperatura topnienia 162,5-164,5°C.
Fumaran 1-(5-Propyloksy-3-pirydynylo)-1,5-diazacyklooktanu (6D)
Związek otrzymano sposobem według metody D, z 1,5-diazacyklooktanu, w temperaturze 70°C, przez okres nocy i w obecności tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (3%). Temperatura topnienia 150-152°C.
Fumaran trans-1-[5-(propyl-1-enoksy)-3-pirydylo]-1,5-diazacyklooktanu (7D)
Związek otrzymano sposobem według metody D z 3-chloro-5-(propyl-2-enoksy)pirydyny, stosując izomeryzację wiązania podwójnego. Temperatura topnienia 135-137°C.
Fumaran 1-(5-etenyloksy-3-pirydylo)-1,5-diazacyklooktanu (8D)
Związek otrzymano sposobem według metody D. Temperatura topnienia 142-144°C.
Fumaran 1-(5-etoksy-3-pirydylo)-4-etylopiperazyny (9D)
Do mieszaniny 1-(5-etoksy-3-pirydylo)piperazyny (1,4 g, 6,8 mmoli), trietyloaminy (0,69 g, 6,8 mmoli), bromoetanu (0,88 g, 8,1 mmoli) i dimetyloformamidu (25 ml) dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu (1M, 50 ml) i następnie całość dwukrotnie ekstrahowano octanem etylu (50 ml). Związek
PL 203 140 B1 wymieniony w tytule otrzymano po obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem dichlorometanu, metanolu i stężonego amoniaku (89:10:1). Wydajność 0,75 g, 47%. Odpowiednią sól otrzymano przez dodanie mieszaniny eteru etylowego i metanolu (9:1), nasyconej kwasem fumarowym. Temperatura topnienia 144,8-145,9°C.
Ogólna procedura otrzymywania 3-bromo- i 3-chloro-5-arylopirydyn
3-Bromo-5-fenylopirydyna
Mieszaninę 3,5-dibromopirydyny (10,0 g, 42,2 mmole), kwasu fenyloborowego (4,6 g, 38,0 mmoli), tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (1,45 g, 1,25 mmola), węglanu potasu (17,5 g, 127 mmoli), wody (63 ml) i 1,2-dimetoksyetanu (126 ml) mieszano przez okres nocy, w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu (1M, 60 ml) i dwukrotnie ekstrahowano eterem etylowym (100 ml). Związek wymieniony w tytule otrzymano po obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem dichlorometanu jako rozpuszczalnika. Wydajność 6,1 g, 68%. Temperatura topnienia 42-44°C.
3- Bromo-6-tioetoksypirydyna
Mieszaninę tioetoksylanu sodu (7,81 g, 92,9 mmole), 2,5-dibromopirydyny (20,0 g, 84,4 mmoli) i dimetylosulfotlenku (100 ml) mieszano przez okres nocy w temperaturze 20°C. Następnie dodano wodorotlenek sodu (300 ml, 1M) i dwukrotnie ekstrahowano eterem etylowym (200 ml). Związek wymieniony w tytule, w postaci oleju, otrzymano po obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem jako eluentu mieszaniny dichlorometan:eter naftowy (1:2). Wydajność 16,8 g, 85%.
Metoda E
4- Metylo-1-(3-pirydylo)homopiperazyna (1E)
Roztwór 1-(3-pirydylo)homopiperazyny (0,42 g, 2,4 mmole), kwasu mrówkowego (3,3 g, 71,7 mmoli), formaldehydu (2,1 g, 37%) i wody (10 ml) mieszano przez 15 godzin, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę odparowano i dodano wodorotlenek sodu (15 ml, 4M), po czym całość ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (15 ml). Otrzymano produkt w postaci oleju. Wydajność 0,46 g, 100%.
Fumaran 4-metylo-1-(3-chinolinylo)homopiperazyny (2E)
Związek otrzymano sposobem według metody E. Temperatura topnienia 170-171°C.
Fumaran 1-(5-metoksy-3-pirydylo)-4-metylohomopiperazyny (3E)
Związek otrzymano sposobem według metody E. Temperatura topnienia 145-147°C.
Fumaran 1-(5-etoksy-3-pirydylo)-4-metylohomopiperazyny (4E)
Związek otrzymano sposobem według metody E. Temperatura topnienia 150-152°C.
Fumaran 4-metylo-1-(5-fenylo-3-pirydylo)homopiperazyny (5E)
Związek otrzymano sposobem według metody E. Temperatura topnienia 161-162°C.
Fumaran 1-(5-butoksy-3-pirydylo)-4-metylohomopiperazyny (6E)
Związek otrzymano sposobem według metody E. Temperatura topnienia 127-129°C.
1-(5-Metoksyetoksy-3-pirydylo)-4-metylohomopiperazyna (7E)
Związek otrzymano sposobem według metody E i wydzielono w postaci oleju.
Fumaran 4-metylo-1-[5-(2-metylopropyloksy)-3-pirydylo]homopiperazyny (8E)
Związek otrzymano sposobem według metody E. Temperatura topnienia 145,7-146,9°C.
Fumaran 1-(5-cyklopropylometoksy-3-pirydylo)-4-metylohomopiperazyny (9E)
Związek otrzymano sposobem według metody E. Temperatura topnienia 160,4-161,9°C.
Fumaran 4-metylo-1-(5-propyloksy-3-pirydylo)homopiperazyny (10E)
Związek otrzymano sposobem według metody E. Temperatura topnienia 148,8-153,5°C.
Fumaran 1-(5-heksyloksy-3-pirydylo)-4-metylohomopiperazyny (11E)
Związek otrzymano sposobem według metody E. Temperatura topnienia 128,7-130,8°C.
Fumaran 4-metylo-1-[5-(3-metylobutoksy)-3-pirydylo]homopiperazyny (12E)
Związek otrzymano sposobem według metody E. Temperatura topnienia 130,4-131,9°C.
Fumaran 4-metylo-1-(6-tioetoksy-3-pirydylo)homopiperazyny (13E)
Związek otrzymano sposobem według metody E. Temperatura topnienia 119-121°C.
Fumaran 1-(5-cykloheksylometoksy-3-pirydyIo)-4-metylohomopiperazyny (14E)
Związek otrzymano sposobem według metody E. Temperatura topnienia 160,4-162,0°C.
Fumaran 4-metylo-1-(5-pentyloksy-3-pirydylo)homopiperazyny (15E)
Związek otrzymano sposobem według metody E. Temperatura topnienia 129,0-130,8°C.
Fumaran 1-(5-heptyloksy-3-pirydylo)-4-metylohomopiperazyny (16E)
Związek otrzymano sposobem według metody E. Temperatura topnienia 120,2-121,8°C.
Fumaran trans-4-metylo-1-(5-propyl-1-enoksy-3-pirydylo)homopiperazyny (17E)
PL 203 140 B1
Związek otrzymano sposobem według metody E. Temperatura topnienia 126-128°C.
Fumaran 4-metylo-1-(5-tiobenzylo-3-pirydylo)homopiperazyny (18E)
Związek otrzymano sposobem według metody E. Temperatura topnienia 131-133°C.
Fumaran 4-metylo-1-[5-(3-pirydylo)-3-pirydylo]homopiperazyny (19E)
Związek otrzymano sposobem według metody E. Temperatura topnienia 165,5-167,5°C.
4-Metylo-1-(3-nitrofenylo)homopiperazyna (20E)
Związek otrzymano sposobem według metody E. Temperatura topnienia 163,1-164,4°C.
Fumaran 4-metylo-1-(6-chloro-3-pirydazynylo)homopiperazyny (21E)
Związek otrzymano sposobem według metody E. Temperatura topnienia 171-172°C.
Fumaran 4-metylo-1-(6-fenylo-3-pirydazynylo)homopiperazyny (22E)
Związek otrzymano sposobem według metody E. Temperatura topnienia 185-186°C.
Fumaran 4-metylo-1-(3-pirydazynylo)homopiperazyny (23E)
Związek otrzymano sposobem według metody E. Temperatura topnienia 137,8-139,3°C.
Fumaran 4-metylo-1-(6-metylo-3-pirydazynylo)homopiperazyny (24E)
Związek otrzymano sposobem według metody E. Temperatura topnienia 152-153°C.
Fumaran 1-(5-cyklopentyloksy-3-pirydylo)-4-metylohomopiperazyny (25E)
Związek otrzymano sposobem według metody E. Temperatura topnienia 123-125°C.
Fumaran 4-benzylo-1-(3-pirydylo)homopiperazyny (26E)
Roztwór 1-(3-pirydylo)homopiperazyny (0,54 g, 3,0 mmole), węglanu potasu (0,42 g, 3,0 mmole), bromku benzylu (0,56 g, 3,3 mmola) w dimetyloformamidzie (40 ml) mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 80°C. Nastę pnie dodano wodę (100 ml) i cał o ść ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (25 ml). Wydajność 0,39 g, 49%. Odpowiednią sól otrzymano przez dodanie mieszaniny eteru etylowego i metanolu (9:1), nasyconej kwasem fumarowym. Temperatura topnienia 148,4-149,0°C.
Fumaran 4-etylo-1-(3-pirydylo)homopiperazyny (27E)
Związek otrzymano w sposób zastosowany przy otrzymywaniu 4-benzylo-1-(3-pirydylo)homopiperazyny, przy czym jako substrat zastosowano 1-(3-pirydylo)homopiperazynę. Temperatura topnienia 145,3-147,5°C.
Metoda F
Fumaran 1-(3-pirydylo)homopiperazyny (1F)
Roztwór 1-(3-pirydylo)-4-tert-butoksykarbonylohomopiperazyny (0,91 g, 3,3 mmole), kwasu trifluorooctowego (7,5 g, 66 mmoli) i dichlorometanu (30 ml) mieszano przez 15 godzin. Mieszaninę odparowano i następnie dodano wodorotlenek sodu (30 ml, 4M). Otrzymany produkt ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem (30 ml) i wydzielono w postaci oleju. Wydajność 0,50 g, 85%. Odpowiednią sól otrzymano przez dodanie mieszaniny eteru etylowego i metanolu (9:1), nasyconej kwasem fumarowym. Temperatura topnienia 172,1-172,9°C.
Fumaran 1-(3-chinolinylo)homopiperazyny (2F)
Związek otrzymano sposobem według metody F. Temperatura topnienia 181-182°C.
Fumaran 1-(6-metoksy-3-pirydylo)homopiperazyny (3F)
Związek otrzymano sposobem według metody F. Temperatura topnienia 127-128°C.
Fumaran 1-(2-chloro-5-metoksy-3-pirydylo)homopiperazyny (4F)
Związek otrzymano sposobem według metody F. Temperatura topnienia 117-118°C.
Fumaran 1-(6-chloro-5-metoksy-3-pirydylo)homopiperazyny (5F)
Związek otrzymano sposobem według metody F. Temperatura topnienia 196-197°C.
Fumaran 1-(6-bromo-5-etoksy-3-pirydylo)homopiperazyny (6F)
Związek otrzymano sposobem według metody F. Temperatura topnienia 181,7-183,2°C.
Fumaran 1-[6-(N-pirolidynylo)-3-pirydylo]homopiperazyny (7F)
Związek otrzymano sposobem według metody F. Temperatura topnienia 148,6-150,5°C.
Fumaran 1-(6-fenylo-3-pirydylo)-4-homopiperazyny (8F)
Związek otrzymano sposobem według metody F. Temperatura topnienia 180-182°C.
Fumaran 1-[5-(3-nitrofenylo)-3-pirydylo]-4-homopiperazyny (9F)
Związek otrzymano sposobem według metody F. Temperatura topnienia 186-188°C.
Metoda G
1-(3-pirydylo)-4-tert-butoksykarbonylohomopiperazyna
Mieszaninę 3-bromopirydyny (3,95 g, 25,0 mmoli), 1-tert-butoksykarbonylohomopiperazyny (5,0 g, 25,0 mmoli), tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (145 mg, 0,125 mmola), tert-butoksylanu potasu (6,1 g, 50,0 mmoli) i bezwodnego toluenu (75 ml) mieszano przez 4 godziny w temperaturze 80°C. Następnie
PL 203 140 B1 dodano wodę (100 ml), po czym całość ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu (50 ml). Związek wymieniony w tytule, w postaci oleju, otrzymano po obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem mieszaniny dichlorometanu, metanolu i stężonego amoniaku (89:10:1). Wydajność 0,92 g, 13%.
1-(6-Metoksy-3-pirydylo)-4-tert-butoksykarbonylohomopiperazyna
Związek otrzymano sposobem według metody G. Wydzielono w postaci oleju.
1-(3-Chinolinylo)-4-tert-butoksykarbonylohomopiperazyna
Związek otrzymano sposobem według metody G. Wydzielono w postaci oleju.
Metoda H
Fumaran 1-(5-metoksy-3-pirydylo)homopiperazyny (1H)
Mieszaninę 3-bromo-5-metoksypirydyny (5,6 g, 30,0 mmoli), homopiperazyny (15,0 g, 150 mmoli), tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (173 mg, 0,15 mmola), tert-butoksylanu potasu (6,7 g, 60 mmoli) i bezwodnego toluenu (150 ml) mieszano przez 4 godziny w temperaturze 80°C. Następnie dodano wodę (100 ml), po czym całość ekstrahowano siedmiokrotnie octanem etylu (150 ml). Związek wymieniony w tytule otrzymano po obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem mieszaniny dichlorometanu, metanolu i stężonego amoniaku (89:10:1). Wydajność 3,5 g, 65%. Odpowiednią sól otrzymano przez dodanie mieszaniny eteru etylowego i metanolu (9:1), nasyconej kwasem fumarowym. Temperatura topnienia 161-162°C.
Fumaran 1-(5-fenylo-3-pirydylo)homopiperazyny (2H)
Związek otrzymano sposobem według metody H. Temperatura topnienia 185-186°C.
Fumaran 1-(5-etoksy-3-pirydylo)homopiperazyny (3H)
Związek otrzymano sposobem według metody H. Temperatura topnienia 157,5-159°C.
Fumaran 1-(5-butoksy-3-pirydylo)homopiperazyny (4H)
Związek otrzymano sposobem według metody H. Temperatura topnienia 150-151°C.
Fumaran 1-(5-metoksyetoksy-3-pirydylo)homopiperazyny (5H)
Związek otrzymano sposobem według metody H. Temperatura topnienia 126-127°C.
Fumaran 1-[5-(2-metylopropoksy)-3-pirydylo]homopiperazyny (6H)
Związek otrzymano sposobem według metody H. Temperatura topnienia 121,9-123,3°C.
1-[5-(2-Hydroksyetoksy)-3-pirydylo]homopiperazyna (7H)
Związek otrzymano sposobem według metody H. Związek wydzielono w postaci oleju.
Fumaran 1-[5-(3-metylobutoksy)-3-pirydylo]homopiperazyny (8H)
Związek otrzymano sposobem według metody H. Temperatura topnienia 139,9-142,0°C.
Fumaran 1-(5-cyklopropylometoksy-3-pirydylo)homopiperazyny (9H)
Związek otrzymano sposobem według metody H. Temperatura topnienia 154-156°C.
Fumaran 1-(5-propyloksy-3-pirydylo)homopiperazyny (10H)
Związek otrzymano sposobem według metody H. Temperatura topnienia 156,2-157,8°C.
Fumaran 1-(5-heksyloksy-3-pirydylo)homopiperazyny (11H)
Związek otrzymano sposobem według metody H. Temperatura topnienia 149,5-151,8°C.
Fumaran 1-(5-cykloheksylometoksy-3-pirydylo)homopiperazyny (12H)
Związek otrzymano sposobem według metody H. Temperatura topnienia 163,3-164,5°C.
Fumaran 1-(6-tioetoksy-3-pirydylo)homopiperazyny (13H)
Związek otrzymano sposobem według metody H. Temperatura topnienia 115-119°C.
Fumaran 1-[5-(2-etoksyetoksy)-3-pyrydylo]homopiperazyny (14H)
Związek otrzymano sposobem według metody H. Temperatura topnienia 139,3-140,4°C.
Fumaran 1-(5-pentyloksy-3-pirydylo)homopiperazyny (15H)
Związek otrzymano sposobem według metody H. Temperatura topnienia 155,5-156,7°C.
Fumaran 1-(5-heptyloksy-3-pyrydylo)homopiperazyny (16H)
Związek otrzymano sposobem według metody H. Temperatura topnienia 132,8-136,6°C.
Fumaran trans-1-[5-(propyl-1-enoksy)-3-pirydylo]homopiperazyny (17H)
Związek otrzymano sposobem według metody H, stosując jako substrat 3-chloro-5-(propyl-2-enoksy)pirydynę, stosując izomeryzację wiązania podwójnego. Temperatura topnienia 124-126°C.
Fumaran 1-(5-tiobenzylo-3-pirydylo)homopiperazyny (18H)
Związek otrzymano sposobem według metody H. Temperatura topnienia 148-150°C.
Fumaran 1-(5-karboksyloamido-3-pirydylo)homopiperazyny (19H)
Związek otrzymano sposobem według metody H. Temperatura topnienia 149-151°C.
PL 203 140 B1
Fumaran 1-(5-tiofenylo-3-pirydylo)homopiperazyny (20H)
Związek otrzymano sposobem według metody H. Temperatura topnienia 177-179°C.
Metoda I
Fumaran 1-[(5-metoksymetoksy)-3-pirydylo]homopiperazyny (1I)
Mieszaninę 3-chloro-5-metoksymetoksypirydyny (10,0 g, 57,6 mmoli), homopiperazyny (28,8 g, 288 mmoli), dichlorku 1,3-bis(difenylofosfina)propanopalladu (170 mg, 0,29 mmola), tert-butoksylanu potasu (12,9 g, 115 mmoli) i 1,2-dimetoksyetanu (100 ml) mieszano przez 3 godziny, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie dodano wodorotlenek sodu (1M, 100 ml), po czym całość ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (150 ml). Związek wymieniony w tytule, w postaci wolnej zasady, otrzymano po obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem mieszaniny dichlorometanu, metanolu i stężonego amoniaku (89:10:1). Wydajność 9,7 g, 71%. Odpowiednią sól otrzymano przez dodanie mieszaniny eteru etylowego i metanolu (9:1), nasyconej kwasem fumarowym. Temperatura topnienia 129,5-131°C.
Fumaran 1-[5-(3-pirydylo)-3-pyridylo]homopiperazyny (2I)
Związek otrzymano sposobem według metody I. Temperatura topnienia 160-162°C.
Metoda J
Fumaran 1-[5-(1-pirolilo)-3-pirydylo]homopiperazyny (1J)
Mieszaninę 3-chloro-5-(1-pirolilo)pirydyny (6,3 g, 35,3 mmoli), homopiperazyny (7,06 g, 70,5 mmoli), tert-butoksylanu potasu (7,91 g, 70,5 mmoli) i 1,2-dimetoksyetanu (100 ml) mieszano przez 3 godziny, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie dodano wodorotlenek sodu (1M, 120 ml), po czym całość ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu (100 ml). Związek wymieniony w tytule otrzymano po obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem mieszaniny dichlorometanu, metanolu i stężonego amoniaku (89:10:1). Wydajność 3,45 g, 40%. Odpowiednią sól otrzymano przez dodanie mieszaniny eteru etylowego i metanolu (9:1), nasyconej kwasem fumarowym. Temperatura topnienia 174-175°C.
Fumaran 1-[5-(1-Indolilo)-3-pirydylo]homopiperazyny (2J)
Związek otrzymano sposobem według metody J, stosując jako substrat 3-chloro-5-(1-indolilo)pirydynę. Temperatura topnienia 193-195°C.
Fumaran 1-(5,6-dimetoksy-3-pirydyIo)homopiperazyny (3J)
Związek otrzymano sposobem według metody J, stosując jako substrat 3-chloro-5,6-dimetoksypirydynę. Temperatura topnienia 150-152°C.
Fumaran 1-(5-etenyloksy-3-pirydylo)homopiperazyny (4J)
Związek otrzymano sposobem według metody J, stosując jako substrat 3-chloro-5-etenyIoksypirydynę. Temperatura topnienia 143-144°C.
Fumaran 1-(5-cykIopentyIoksy-3-pirydylo)homopiperazyny (5J)
Związek otrzymano sposobem według metody J. Temperatura topnienia 148-150°C.
Fumaran 1-[5-(etoksy-d5)-3-pirydylo]homopiperazyny (6J)
Związek otrzymano sposobem według metody J, stosując jako substrat 3-chloro-5-(etoksy-d5)pirydynę. Temperatura topnienia 163-165°C.
Fumaran 1-(3-chloro-5-pirydylo)homopiperazyny (7J)
Związek otrzymano sposobem według metody J, prowadząc reakcję w temperaturze pokojowej. Temperatura topnienia 144,4-146,6°C.
Fumaran 1-(3-bromo-5-pirydylo)homopiperazyny (8J)
Związek otrzymano sposobem według metody J, prowadząc reakcję w temperaturze pokojowej. Temperatura topnienia 180,7-185,4°C.
Fumaran 1-(4-izochinolinyIo)homopiperazyny (9J)
Mieszaninę 4-bromoizochinoliny (0,80 g, 3,85 mmola) i homopiperazyny (3,85 g, 38,5 mmoli) mieszano przez okres nocy w temperaturze 170°C. Następnie dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu (20 ml, 1M), po czym całość ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu (30 ml). Związek wymieniony w tytule otrzymano po obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem mieszaniny dichlorometanu, metanolu i stężonego amoniaku (89:10:1). Wydajność 0,40 g, 46%. Odpowiednią sól otrzymano przez dodanie mieszaniny eteru etylowego i metanolu (9:1), nasyconej kwasem fumarowym. Temperatura topnienia 160-162°C.
3-ChIoro-5-(1-pirolilo)pirydyna
Mieszaninę 3,5-dichloropirydyny (10,0 g, 67,6 mmoli), pirolu (5,50 g, 81,1 mmoli), 60% wodorku sodu (3,52 g, 87,9 mmoli) i dimetylosulfotlenku (50 ml) mieszano przez 2 godziny w temperaturze 70°C.
PL 203 140 B1
Następnie dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu (200 ml, 1 M), po czym całość ekstrahowano trzykrotnie eterem etylowym (100 ml). Mieszaninę odparowano i następnie oczyszczano metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem jako rozpuszczalnika mieszaniny dichlorometanu i etanolu (4%). Wydajność 6,3 g, 52%. Temperatura topnienia 70,5-72°C.
3-Chloro-5-(1-indolilo)pirydyna
Związek otrzymano w sposób zastosowany przy otrzymywaniu 3-chloro-5-(1-pirolilo)pirydyny. Wydajność 5,9 g, 38%. Temperatura topnienia 56-57°C.
3-Chloro-5-etenyloksypirydyna
Chlorek tionylu (58,6 g, 492,6 mmoli) dodano do mieszaniny 1-[3-chloro-5-(2-hydroksyetoksy)]pirydyny (14,5 g, 82,1 mmole) i tetrahydrofuranu (100), po czym całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 50°C. Następnie mieszaninę odparowano, do pozostałości dodano wodorotlenek potasu (9,0 g, 164 mmole) i tert-butanol (100 ml) i następnie całość mieszano przez trzy dni w temperaturze 100°C. Rozpuszczalnik odparowano, dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie eterem etylowym (100 ml). Wydajność 6,77 g, 53%.
Chlorowodorek 1-(5-hydroksy-3-pirydylo)homopiperazyny (10J)
1-(5-Metoksymetoksy-3-pirydylo)homopiperazynę (8,5 g, 35,9 mmoli) mieszano przez 1 godzinę w kwasie chlorowodorowym (4M, 100 ml), utrzymując w temperaturze pokojowej. Nadmiar kwasu chlorowodorowego odparowano. Związek krystaliczny otrzymano w wyniku ucierania z mieszaniną 5% metanolu i eteru. Wydajność 9,56 g, 100%. Temperatura topnienia 290-300°C.
Fumaran 1-(5-trifluorometanosuIfonyloksy-3-pirydylo)homopiperazyny (11J)
Do mieszaniny 1-(5-trifluorometanosuIfonyloksy-3-pirydylo)-4-tert-butoksykarbonylohomopiperazyny (0,82 g, 1,9 mmola) i dichlorometanu (10 ml) dodano w temperaturze pokojowej kwas trifluorooctowy (2,18 g, 19,2 mmoli), po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu (30 ml) i mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem (30 ml). Związek wymieniony w tytule otrzymano po obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem mieszaniny dichlorometanu, metanolu i stężonego amoniaku (89:10:1). Odpowiednią sól otrzymano przez dodanie mieszaniny eteru etylowego i metanolu (9:1), nasyconej kwasem fumarowym. Temperatura topnienia 154-156°C. Wydajność 0,29 g, 35%.
1-(5-TrifluorometanosulfonyIoksy-3-pirydyIo)-4-tert-butoksykarbonylohomopiperazyna
Do mieszaniny 1-(5-hydroksy-3-pirydylo)-4-tert-butoksykarbonylohomopiperazyny (4,0 g, 13,6 mmoli), pirydyny (3,23 g, 40,8 mmoli) i dichlorometanu (40 ml) dodano w temperaturze 0°C bezwodnik trifluorometanosulfonowy (3,85 g, 13,6 mmoli). Mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej na okres nocy, dla przereagowania. Fazę organiczną przemyto dwukrotnie wodnym roztworem wodorotlenku sodu (1M, 30 ml). Obróbkę chromatograficzną prowadzono na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę octan etylu:toluen (2:1). Wydajność 2,26 g, 56%.
1-(5-Hydroksy-3-pirydylo)-4-tert-butoksykarbonylohomopiperazyna
Mieszaninę chlorowodorku 1-(5-hydroksy-3-pirydylo)homopiperazyny (15,5 g, 58,1 mmoli), bezwodnika tert-butoksykarboksylowego (12,7 g, 58,1 mmoli), wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (1M, 290 mmoli) i dichlorometanu (290 ml) mieszano przez okres nocy. Fazę organiczną oddzielono i oczyszczono metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem jako eluentu mieszaniny 6% etanolu i dichlorometanu. Produkt wydzielono w postaci oleju. Wydajność 8,17 g, 48%.
Fumaran 1-(5-Etynylo-3-pyrydylo)homopiperazyna (12J)
Mieszaninę 1-(5-etynylo-3-pirydylo)-4-tert-butoksykarbonylohomopiperazyny (0,13 g, 0,43 mmola), kwasu trifluorooctowego (0,98 g, 8,6 mmoli) i dichlorometanu (10 ml) mieszano przez 5 godzin. Następnie dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu (1M, 15 ml), oddzielono fazę organiczną, po czym fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem (15 ml). Związek wymieniony w tytule otrzymano po obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem mieszaniny dichlorometanu, metanolu i stężonego amoniaku (89:10:1). Odpowiednią sól otrzymano przez dodanie mieszaniny eteru etylowego i metanolu (9:1), nasyconej kwasem fumarowym. Wydajność 30 mg, 22%. Temperatura topnienia 172,5-174,0°C.
1-(5-Etynylo-3-pirydylo)-4-tert-butoksykarbonylohomopiperazyna
Mieszaninę 1-[5-(3-metyIo-3-hydroksybutyn-1-ylo)-3-pirydylo]-4-tert-butoksykarbonylohomopiperazyny (0,40 g, 1,1 mmola), 60% wodorku sodu (4,5 mg, 0,11 mmola) i toluenu (10 ml) mieszano przez 3 godziny w temperaturze 110°C. Związek wymieniony w tytule otrzymano w wyniku oczyszczania chromatograficznego na żelu krzemionkowym, z użyciem mieszaniny octan etylu:toluen (3:1). Wydajność 0,13 g, 39%.
PL 203 140 B1
1-[5-(3-Metylo-3-hydroksybutyn-1-ylo)-3-pirydylo]-4-tert-butoksykarbonylohomopiperazyna
Mieszaninę 1-(5-trifluorometanosulfonyloksy-3-pirydylo)-4-tert-butoksykarbonylohomopiperazyny (8,15 g, 1,9 mmola), węglanu potasu (0,66 g, 4,8 mmole), jodku miedzi(I) (37 mg, 0,19 mmola), palladu na węglu (5%, 10 mg), trifenylofosfiny (50 mg, 0,19 mmola), chlorku litu (81 mg, 1,9 mmola) i 1,2-dimetoksyetanu (15 ml) mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie do mieszaniny dodano 2-metylo-3-butyn-2-ol (1,62 g, 3,8 mmola) rozpuszczony w 1,2-dimetoksyetanie (30 ml), po czym mieszano przez okres nocy w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Surową mieszaninę przefiltrowano przez celit, po czym dodano kwas chlorowodorowy (20 ml, 2M) i toluen (30 ml). Fazę organiczną odrzucono, po czym mieszaninę zalkalizowano wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu (30 ml). Związek wymieniony w tytule otrzymano po oczyszczeniu mieszaniny metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem mieszaniny octan etylu:toluen (3:1). Wydajność 0,40 g, 58%.
1-(2-Chloro-5-metoksy-3-pirydylo)-4-tert-butoksykarbonylohomopiperazyna i 1-(6-chloro-5-metoksy-3-pirydylo)-4-tert-butoksykarbonylohomopiperazyna
Do mieszaniny 1-(5-metoksy-3-pirydylo)-4-tert-butoksykarbonylohomopiperazyny (2,5 g, 8,14 mmoli) i dimetyloformamidu (185 ml) dodano w temperaturze pokojowej wodny roztwór podchlorynu sodu (16,3 ml, 8,14 mmoli) i mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie dodano wodę (300 ml), po czym mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie eterem etylowym (200 ml). Mieszaninę rozdzielono metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem mieszaniny octan etylu:toluen (2:1). Związki wymienione w tytule eluowano w sposób wskazany powyżej i uzyskano odpowiednio 2,0 g oraz 0,5 g, przy całkowitej wydajności wynoszącej 90%.
1-[5-(3-Nitrofenylo)-3-pirydylo]-4-tert-butoksykarbonylohomopiperazyna (13J)
Mieszaninę (5-trifluorometanosulfonyloksy-3-pirydylo)-4-tert-butoksykarbonylohomopiperazyny (3,0 g, 7,1 mmoli), 1,3-propanodiolu (2,68 g, 35,3 mmoli), chlorku litu (0,90 g, 21,2 mmoli), węglanu potasu (10,6 ml, 2M), tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (244 mg, 0,21 mmola), kwasu 3-nitrofenyloborowego (1,77 g, 10,6 mmoli) i 1,2-dimetoksyetanu mieszano przez 2 godziny, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu. Mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (40 ml). Następnie mieszaninę poddano rozdziałowi chromatograficznemu na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem mieszaniny eter naftowy:octan etylu (2:1). Produkt wydzielono z wydajnością ilościową. Temperatura topnienia 129-130°C.
Fumaran 1-(3-nitrofenylo)homopiperazyny (14J)
Mieszaninę 1-fluoro-3-nitrobenzenu (10,0 g, 71 mmoli) i homopiperazyny (21,3 g, 213 mmoli) w dioksanie (100 ml) utrzymywano przez 15 godzin w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodano wodę i następnie mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (100 ml). Związek wymieniony w tytule otrzymano po obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem mieszaniny dichlorometanu, metanolu i stężonego amoniaku (89:10:1). Wydajność 0,69 g, 4%. Odpowiednią sól otrzymano przez dodanie mieszaniny eteru etylowego i metanolu (9:1), nasyconej kwasem fumarowym. Temperatura topnienia 163,1-164,4°C.
Fumaran 1-(3-aminofenylo)homopiperazyny (15J)
Mieszaninę 1-(3-nitrofenylo)homopiperazyny (2,4 g, 12,2 mmoli), palladu na węglu (0,25 g, 5%) i etanolu (75 ml) mieszano przez 24 godziny, utrzymując w atmosferze wodoru. Surową mieszaninę przefiltrowano przez celit. Dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu (50 ml, 1M) i następnie ekstrahowano dwukrotnie eterem etylowym (50 ml). Wydajność 0,61 g, 26%. Odpowiednią sól otrzymano przez dodanie mieszaniny eteru etylowego i metanolu (9:1), nasyconej kwasem fumarowym. Temperatura topnienia 165,4-167,7°C.
Fumaran 1-(3-metoksyfenylo)homopiperazyny (16J)
Mieszaninę 3-bromoanizolu (10,0 g, 53,4 mmole), homopiperazyny (10,7 g, 106,9 mmoli), tert-butoksylanu potasu (10,6 g, 106,9 mmoli), tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (62 mg, 0,53 mmol) i 1,2-dimetoksyetanu (100 ml) mieszano przez 1 godzinę, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodano tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0) (286 mg, 0,247 mmola) i wodorotlenek sodu (1M, 100 ml) i następnie mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (150 ml). Związek wymieniony w tytule, w postaci wolnej zasady, otrzymano po obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem mieszaniny dichlorometanu, metanolu i stężonego amoniaku (89:10:1). Wydajność 0,79 g, 7%. Odpowiednią sól otrzymano przez dodanie mieszaniny eteru etylowego i metanolu (9:1), nasyconej kwasem fumarowym. Temperatura topnienia 164,1-165,7°C.
PL 203 140 B1
Fumaran 1-(3-hydroksyfenylo)homopiperazyny (17J)
Do mieszaniny 1-(3-metoksyfenylo)homopiperazyny (0,54 g, 2,8 mmola) w dichlorometanie (50 ml) dodano w temperaturze -70°C trójbromek boru (11,1 g, 44,4 mmole). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej na okres nocy dla osiągnięcia końca reakcji. Wytrąconą substancję krystaliczną przefiltrowano i oczyszczono metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem mieszaniny dichlorometanu, metanolu i stężonego amoniaku (89:10:1), otrzymując związek wymieniony w tytule w postaci wolnej zasady. Wydajność 0,22 g, 41%. Odpowiednią sól otrzymano przez dodanie mieszaniny eteru etylowego i metanolu (9:1), nasyconej kwasem fumarowym. Temperatura topnienia 165°C, z rozkładem.
Ogólna procedura dla 3-bromo- i 3-chloro-5- lub 6-alkoksypirydyn
3-Bromo-5-metoksypirydyna
Do metanolu (50 ml) dodano sód (2,33 g, 101,3 mmoli) i pozostawiono do przereagowania, po czym mieszaninę zatężono. Następnie dodano 3,5-dibromopirydynę (20,0 g, 84,4 mmole) i dimetylosulfotlenek (100 ml). Całość mieszano przez 2 godziny w temperaturze 90°C, po czym dodano wodorotlenek sodu (400 ml, 1M) i mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie eterem etylowym (200 ml). Związek wymieniony w tytule otrzymano w wyniku obróbki chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako rozpuszczalnika dichlorometanu i 3% etanolu. Wydajność 10,6 g, 67%. Temperatura topnienia 30-32°C.
Ogólna procedura dla 3-bromo- i 3-chloro-5-arylopirydyn
3-bromo-5-fenylopirydyna
Mieszaninę 3,5-dibromopirydyny (10,0 g, 42,2 mmole), kwasu fenyloborowego (4,6 g, 38,0 mmoli), tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (1,45 g, 1,25 mmola), węglanu potasu (17,5 g, 127 mmoli), wody (63 ml) i 1,2-dimetoksyetanu (126 ml) mieszano przez okres nocy, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu (1M, 60 ml), po czym ekstrahowano dwukrotnie eterem etylowym (100 ml). Związek wymieniony w tytule otrzymano w wyniku obróbki chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako rozpuszczalnika dichlorometanu. Wydajność 6,1 g, 68%. Temperatura topnienia 42-44°C.
3-Bromo-6-tioetoksypirydyna
Mieszaninę tioetoksylanu sodu (7,81 g, 92,9 mmole), 2,5-dibromopirydyny (20,0 g, 84,4 mmole) i dimetylosulfotlenku (100 ml) mieszano przez okres nocy w temperaturze 20°C. Następnie dodano wodorotlenek sodu (300 ml, 1M), po czym mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie eterem etylowym (200 ml). Związek wymieniony w tytule, w postaci oleju, poddano obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z użyciem jako eluentu mieszaniny dichlorometan:eter naftowy (1:2). Wydajność 16,8 g, 85%.
3-Bromo-5-tioetoksypirydyna
Związek otrzymano takim samym sposobem jak 3-bromo-6-tioetoksypirydynę, z zastosowaniem temperatury reakcji wynoszącej 40°C. Związek wymieniony w tytule otrzymano w postaci oleju.
Metoda K
Fumaran 1-(6-chloro-3-pirydazynylo)homopiperazyny (1K)
Mieszaninę 3,6-dichloropirydazyny (5,0 g, 33,5 mmole), homopiperazyny (3,36 g, 33,5 mmole) i 50 ml toluenu mieszano przez 30 minut, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie dodano wodorotlenek sodu (50 ml, 1M), po czym mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu (100 ml). Związek wymieniony w tytule, w postaci wolnej zasady, otrzymano po obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem mieszaniny dichlorometanu, metanolu i stężonego amoniaku (89:10:1). Wydajność 2,2 g, 31%. Odpowiednią sól otrzymano przez dodanie mieszaniny eteru etylowego i metanolu (9:1), nasyconej kwasem fumarowym. Temperatura topnienia 165-166°C.
Fumaran 1-(6-fenylo-3-pirydazynylo)homopiperazyny (2K)
Związek otrzymano sposobem według metody K, stosując jako substrat 2-chloro-6-fenylopirydazynę. Temperatura topnienia 187-189°C.
Fumaran 1-(6-chloro-2-pirazynylo)homopiperazyny (3K)
Związek otrzymano sposobem według metody K, stosując jako substrat 2,6-dichloropirazynę. Temperatura topnienia 180-181°C.
PL 203 140 B1
Fumaran 1-(3,6-dimetylo-2-pirazynylo)homopiperazyny (4K)
Związek otrzymano sposobem według metody K, prowadząc reakcję w temperaturze 130°C i stosując jako substrat 2-chloro-3,6-dimetylopirazynę, bez używania rozpuszczalnika. Temperatura topnienia 149-151°C.
Fumaran 1-(6-metylo-3-pirydazynylo)homopiperazyny (5K)
Związek otrzymano sposobem według metody K, prowadząc reakcję w temperaturze 130°C i stosując jako substrat 3-chloro-6-metylopirydazynę, bez używania rozpuszczalnika. Temperatura topnienia 102-105°C.
Fumaran 1-(5-trifluorometylo-3-pirydylo)homopiperazyny (6K)
Związek otrzymano sposobem według metody K, prowadząc reakcję przez okres nocy w temperaturze 140°C i stosując jako substrat 3-chloro-5-trifluorometylopirydynę, bez używania rozpuszczalnika. Temperatura topnienia 164-166°C.
Fumaran 1-(3-chloro-2-chinoksalinylo)homopiperazyny (7K)
Związek otrzymano sposobem według metody K, prowadząc reakcję przez 4 godziny w temperaturze 130°C i stosując jako substrat 2,3-dichlorochinoksalinę, bez używania rozpuszczalnika. Temperatura topnienia 136,2-139,9°C.
Fumaran 1-(6-bromo-3-pirydylo)homopiperazyny (8K)
W acetonitrylu (50 ml) rozpuszczono 1-(3-pirydylo)homopiperazynę (0,885 g, 5,0 mmoli), po czym dodano N-bromoimid kwasu bursztynowego (1,7 g, 10,0 mmoli) i następnie całość mieszano przez 15 minut. Surową mieszaninę odparowano. Związek wymieniony w tytule, w postaci wolnej zasady, otrzymano po obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem mieszaniny dichlorometanu, metanolu i stężonego amoniaku (89:10:1). Wydajność 0,50 g, 39%. Odpowiednią sól otrzymano przez dodanie mieszaniny eteru etylowego i metanolu (9:1), nasyconej kwasem fumarowym. Temperatura topnienia 164-166°C.
1-(6-bromo-3-pirydylo)-4-tert-butoksykarbonylohomopiperazyna
W acetonitrylu (400 ml) rozpuszczono 1-(3-pirydylo)-4-tert-butoksykarbonylohomopiperazynę (25,0 g, 90,1 mmoli) i oziębiono do temperatury 0°C. Następnie w czasie 10 minut dodawano N-bromoimid kwasu bursztynowego (19,3 g, 108,2 mmoli). Dodano wodę (400 ml), po czym całość ekstrahowano dwukrotnie eterem etylowym (200 ml). Związek wymieniony w tytule, w postaci wolnej zasady, otrzymano po obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem mieszaniny eter naftowy:octan etylu (1:1). Wydajność 18,7 g, 58%.
1-(6-chloro-3-pirydylo)-4-tert-butoksykarbonylohomopiperazyna
Roztwór 1-(6-bromo-3-pirydylo)-4-tert-butoksykarbonylohomopiperazyny (3,6 g, 10 mmoli) w tetrahydrofuranie (200 ml) oziębiono w trakcie mieszania do temperatury -78°C. Do tego roztworu, dodawano przez 10 minut, w trakcie mieszania, roztwór tert-butylolitu (14,7 ml, 1,5M) w pentanie, po czym przez 5 minut kontynuowano mieszanie w temperaturze -78°C. Następnie dodano w małych porcjach 1,3-dichloro-5,5-dimetylohydantoinę (1,97 g, 10 mmoli). Całość mieszano przez 0,5 minuty i następnie dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu (100 ml, 4M), po czym mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej dla zakończenia reakcji. Następnie mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie eterem etylowym (100 ml). Związek wymieniony w tytule, w postaci wolnej zasady, otrzymano po obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem mieszaniny eter naftowy:octan etylu (1:1). Wydajność 1,7 g, 55%.
1-(6-chloro-3-pirydylo)homopiperazyna (9K)
Mieszaninę 1-(6-chloro-3-pirydylo)-4-tert-butoksyferbonylohomopiperazyny (1,7 g, 5,5 mmoli), kwasu trifluorooctowego (4,5 ml, 55 mmoli) i dichlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym odparowano. Związek wymieniony w tytule, w postaci wolnej zasady, otrzymano po obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem mieszaniny eter naftowy:octan etylu (1:1). Odpowiednią sól otrzymano przez dodanie mieszaniny eteru etylowego i metanolu (9:1), nasyconej kwasem fumarowym. Temperatura topnienia 165-167°C. Wydajność 0,72 g, 40%.
1-[6-(N-Pirolidynylo)-3-pirydylo]-4-tert-butoksykarbonylohomopiperazyna
Roztwór 1-(6-bromo-3-pirydylo)-4-tert-butoksykarbonylohomopiperazyny (0,71 g, 2,0 mmole), pirolidyny (2,0 g, 20 mmoli), tert-butoksylanu potasu (0,45 g, 4,0 mmole), tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (0,12 g, 0,10 mmola) i 1,2-dimetoksyetanu mieszano przez okres nocy, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodano wodę (40 ml), po czym mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (20 ml). Związek wymieniony w tytule, w postaci wolnej zasady, otrzymano po obróbce
PL 203 140 B1 chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem mieszaniny eter naftowy:octan etylu (1:1). Wydajność 0,21 g, 30%.
1-(6-fenylo-3-pirydylo)-4-tert-butoksykarbonylohomopiperazyna (10K)
1-(6-Bromo-3-pirydylo)-4-tert-butoksykarbonylohomopiperazynę (0,89 g, 2,5 mmoli), kwas fenyloborowy (0,37 g, 3,0 mmole), tetrakis(trifenylofosfina)pallad(0) (0,15 g, 0,12 mmola), 1,2-dimetoksyetan (50 ml), węglan potasu (1,0 g, 7,5 mmoli) i wodę (7,5 ml) mieszano przez okres nocy, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie dodano wodę (50 ml), po czym ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu (40 ml). Związek wymieniony w tytule, w postaci oleju, otrzymano po obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem mieszaniny eter naftowy:octan etylu (1:1). Wydajność 0,83 g, 94%.
1-(6-bromo-5-etoksy-3-pirydylo)-4-tert-butoksykarbonylohomopiperazyna
N-bromoimid kwasu bursztynowego (2,7 g, 15,2 mmoli) dodano w temperaturze pokojowej do 1-(5-etoksy-3-pirydylo)-4-tert-butoksykarbonylohomopiperazyny (4,5 g, 14,0 mmoli), po czym całość mieszano przez 2 minuty. Mieszaninę przemyto nasyconym roztworem siarczynu sodu (100 ml). Związek wymieniony w tytule, w postaci oleju, otrzymano po obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem mieszaniny eter naftowy:octan etylu (1:1). Wydajność 3,3 g, 58%.
Metoda L
1-(3-Pirydazynylo)homopiperazyna (1L)
Mieszaninę 1-(3-Chloro-6-pirydazynylo)homopiperazyny (5,56 g, 26,1 mmoli), palladu na węglu (2,1 g, 10%) i etanolu (150 ml) mieszano w atmosferze wodoru przez okres nocy. Surowy produkt przefiltrowano przez celit i odparowano. Związek wymieniony w tytule, w postaci wolnej zasady, otrzymano po obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem mieszaniny dichlorometanu, metanolu i stężonego amoniaku (89:10:1). Wydajność 2,78 g, 60%. Temperatura topnienia 185,0-186,9°C.
Fumaran 1-(2-chinoksalinylo)homopiperazyny (2L)
Związek otrzymano sposobem według metody L, stosując jako substrat 1-(3-chloro-2-chinoksalinylo)homopiperazynę. Temperatura topnienia 177-180°C.
N-(5-Metoksy-3-pirydylo)etylenodiamina (3L)
Do metanolu (100 ml) dodano sód (4,98 g, 216,7 mmoli) i pozostawiono do przereagowania, po czym mieszaninę odparowano. Następnie dodano 3,5-dichloropirydynę (25,0 g, 166,7 mmoli) i dimetylosulfotlenek (250 ml). Całość mieszano przez okres nocy w temperaturze 70°C. Następnie dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu (500 ml, 1M), po czym mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie eterem etylowym (500 ml). Surową mieszaninę mieszano przez 4 godziny razem z etylenodiaminą (50,0 g, 833,5 mmole), tert-butoksylanem potasu (37,4 g, 333,4 mmole) i 1,2-dimetoksyetanem (500 ml), utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu i następnie mieszaninę ekstrahowano pięciokrotnie octanem etylu (500 ml). Związek wymieniony w tytule, w postaci wolnej zasady, otrzymano po obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem mieszaniny dichlorometanu, metanolu i stężonego amoniaku (89:10:1). Wydajność 13,0 g, 47%.
Metoda M
Fumaran 1-(5-metoksy-3-pirydylo)-3-metyloimidazolidyny (1M)
Mieszaninę N-(5-metoksy-3-pirydylo)etylenodiaminy (0,76 g, 4,5 mmoli), kwasu mrówkowego (6,3 g, 136,4 mmoli) i formaldehydu (4,1 g, 136,4 mmoli) mieszano przez 2 godziny, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Surową mieszaninę odparowano. Następnie dodano wodorotlenek sodu (50 ml, 4M), po czym mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Związek wymieniony w tytule, w postaci wolnej zasady, otrzymano po obróbce chromatograficznej na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem mieszaniny dichlorometanu, metanolu i stężonego amoniaku (89:10:1). Wydajność 9,7 g, 44%. Odpowiednią sól otrzymano przez dodanie mieszaniny eteru etylowego i metanolu (9:1), nasyconej kwasem fumarowym. Temperatura topnienia 139-142°C.
Fumaran 1-(5-metoksy-3-pirydylo)-3-metylo-1,3-diazacykloheksanu (2M)
Związek otrzymano sposobem według metody M, stosując jako substrat N-(5-metoksy-3-pirydylo)-1,3-propylenodiaminę. Temperatura topnienia 149-151°C.

Claims (16)

1. Pochodna homopiperazyny o wzorze (II) dowolne jej enancjomery albo dowolna mieszanina enancjomerów izotopy lub sól dopuszczona do stosowania w farmacji; w którym to wzorze:
R oznacza atom wodoru, C1-8-alkil lub benzyl; a 1
R1 oznacza aminofenyl, nitrofenyl, hydroksyfenyl lub C1-8-alkoksyfenyl; lub grupę 3-pirydylową, która może być podstawiona jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-8-alkil, C2-6-alkenyl, C2-6-alkinyl, C1-8-alkoksyl, C3-7-cykloalkoksyl, hydroksy-C1-8alkoksyl, C1-8-tioalkoksyl, C1-8-alkoksy-C1-8-alkoksyl, C2-6-alkenyloksyl, atom chlorowca, -CF3, trifluorometanosulfonyloksyl i grupę o wzorze -CONR2R3, w którym R2 i R3 oznaczają niezależnie atom wodoru i C1-8-alkil; lub grupę pirazynylową, która może być podstawiona jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-8-alkil, C2-6-alkenyl, C2-6-alkinyl, C1-8-alkoksyl, C3-7-cykloalkoksyl, C2-6-alkenyloksyl, atom chlorowca, -CF3 i grupę o wzorze -CONR2R3, w którym R2 i R3 oznaczają niezależnie atom wodoru i C1-8-alkil;
względnie R1 oznacza grupę chinolinylową albo 4-izochinolinową.
2. Związek o wzorze (II), według zastrz. 1, w którym R1 oznacza: 3-nitrofenyl, 3-aminofenyl, 3-metoksyfenyl lub 3-hydroksyfenyl.
3. Związek o wzorze (II) według zastrz. 2, którym jest:
4- metylo-1-(3-nitrofenylo)-homopiperazyna;
1-(3-nitrofenylo)-homopiperazyna;
1-(3-aminofenylo)-homopiperazyna;
1-(3-metoksyfenylo)-homopiperazyna; lub
1-(3-hydroksyfenylo)-homopiperazyna;
lub jej sól addycyjna dopuszczona do stosowania w farmacji.
4. Związek o wzorze (II) według zastrz. 1, w którym 1
R1 oznacza:
3-pirydyl;
5- metoksy-3-pirydyl;
5-chloro-3-pirydyl;
5- etoksy-3-pirydyl;
6- metoksy-3-pirydyl;
5-propyloksy-3-pirydyl;
5-(2-metylo-propyloksy)-3-pirydyl;
5-propyl-1-en-oksy-3-pirydyl;
5-butoksy-3-pirydyl;
5-metoksyetoksy-3-pirydyl;
5-(2-metylo-propoksy)-3-pirydyl;
5-(3-metylo-butoksy)-3-pirydyl;
5-cyklopropylometoksy-3-pirydyl;
5-propyloksy-3-pirydyl;
5-heksyloksy-3-pirydyl;
5-cykloheksylometoksy-3-pirydyl;
5-(2-etoksy-etoksy)-3-pirydyl;
5-pentyloksy-3-pirydyl;
5-heptyloksy-3-pirydyl;
5-karboksyloamido-3-pirydyl;
PL 203 140 B1
5.6- dimetoksy-3-pirydyl;
5-etenyloksy-3-pirydyl;
5-cyklopentyloksy-3-pirydyl;
5-(etoksy-d5)-3-pirydyl;
5-trifluorometanosulfonyl-oksy-3-pirydyl;
5-etynylo-3-pirydyl;
5- trifluorometylo-3-pirydyl;
6- bromo-3-pirydyl; lub
6-chloro-3-pirydyl.
5. Związek o wzorze (II) według zastrz. 4, którym jest: 4-metylo-1-(3-pirydylo)-homopiperazyna; 1-(5-metoksy-3-pirydylo)-4-metylo-homopiperazyna; 1-(5-etoksy-3-pirydylo)-4-metylo-homopiperazyna; 1-(5-butoksy-3-pirydylo)-4-metylo-homopiperazyna; 1-(5-metoksyetoksy-3-pirydylo)-4-metylo-homopiperazyna; 4-metylo-1-[5-(2-metylo-propyloksy)-3-pirydylo]-homopiperazyna; 4-metylo-1-(5-propyloksy-3-pirydylo)-homopiperazyna; 1-(5-heksyloksy-3-pirydylo)-4-metylo-homopiperazyna; 4-metylo-1-[5-(3-metylo-butoksy)-3-pirydylo]-homopiperazyna; 4-metylo-1-(5-pentyloksy-3-pirydylo)-homopiperazyna; 1-(5-heptyloksy-3-pirydylo)-4-metylo-homopiperazyna; 4-metylo-1-(5-propyl-1-en-oksy-3-pirydylo)-homopiperazyna; 1-(5-cyklopentyloksy-3-pirydylo)-4-metylo-homopiperazyna; 4-benzylo-1-(3-pirydylo)-homopiperazyna; 4-etylo-1-(3-pirydylo)-homopiperazyna; 1-(3-pirydylo)-homopiperazyna; 1-(6-metoksy-3-pirydylo)-homopiperazyna; 1-(5-metoksy-3-pirydylo)-homopiperazyna; 1-(5-etoksy-3-pirydylo)-homopiperazyna; 1-(5-butoksy-3-pirydylo)-homopiperazyna; 1-(5-metoksyetoksy-3-pirydylo)-homopiperazyna; 1-[5-(2-metylo-propoksy)-3-pirydylo]-homopiperazyna; 1-[5-(3-metylo-butoksy)-3-pirydylo]-homopiperazyna; 1-(5-propyloksy-3-pirydylo)-homopiperazyna; 1-(5-heksyloksy-3-pirydylo)-homopiperazyna; 1-[5-(2-etoksy-etoksy)-3-pirydylo]-homopiperazyna; 1-(5-pentyloksy-3-pirydylo)-homopiperazyna; 1-(5-heptyloksy-3-pirydylo)-homopiperazyna; 1-[5-(propyl-1-en-oksy)-3-pirydylo]-homopiperazyna; 1-(5-karboksyloamido-3-pirydylo)-homopiperazyna; 1-[(5-metoksy-metoksy)-3-pirydylo]-homopiperazyna; 1-(5,6-dimetoksy-3-pirydylo)-homopiperazyna; 1-(5-etenyloksy-3-pirydylo)-homopiperazyna; 1-(5-cyklopentyloksy-3-pirydylo)-homopiperazyna; 1-[5-(etoksy-d5)-3-pirydylo]-homopiperazyna; 1-(5-trifluorometanosulfonyl-oksy-3-pirydylo)-homopiperazyna; 1-(5-etynylo-3-pirydylo)-homopiperazyna; 1-(5-trifluorometylo-3-pirydylo)-homopiperazyna; 1-(6-bromo-3-pirydylo)-homopiperazyna; lub 1-(6-chloro-3-pirydylo)-homopiperazyna;
lub jej sól addycyjna dopuszczona do stosowania w farmacji.
6. Związek o wzorze (II) według zastrz. 1, w którym R1 oznacza: 6-chloro-2-pirazynyl; lub
3.6- dimetylo-2-pirazynyl.
PL 203 140 B1
7. Związek o wzorze (II) według zastrz. 6, którym jest:
1-(6-chloro-2-pirazynylo)-homopiperazyna; lub
1-(3,6-dimetylo-2-pirazynylo)-homopiperazyna;
lub jej sól addycyjna dopuszczona do stosowania w farmacji.
8. Związek o wzorze (II) według zastrz. 1, w którym R1 oznacza:
3- chinolinyl; lub
4- izochinolinyl.
9. Związek o wzorze (II) według zastrz. 8, którym jest:
1-(4-izochinolinylo)-homopiperazyna;
lub jej sól addycyjna dopuszczona do stosowania w farmacji.
10. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub rozcieńczalnik, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej homopiperazyny jak określono w zastrz. 1 lub jej sól addycyjną dopuszczoną do stosowania w farmacji.
11. Zastosowanie pochodnej homopiperazyny jak określono w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia bólu, choroby układu ośrodkowego lub obwodowego, choroby spowodowanej przez skurcz mięśni gładkich, zwyrodnienia w obrębie układu nerwowego, zapalenia, nadużywania substancji chemicznej lub symptomów wychodzenia spowodowanych przez zaprzestanie przyjmowania związku chemicznego, takie jakie towarzyszą zaprzestaniu palenia.
12. Zastosowanie według zastrz. 11, w którym bólem jest ból przewlekły, ból ostry, ból powtarzający się, ból pooperacyjny, migrena i ból kończyny fantomalnej.
13. Zastosowanie według zastrz. 12, w którym chorobą układu ośrodkowego lub obwodowego jest zwyrodnieniowe schorzenie układu nerwowego, dysfunkcja poznawcza lub pamięciowa, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, choroba Huntingtona, stwardnienie zanikowe boczne, zespół Gilles de la Tourettes'a, schorzenia niedoboru uwagi i nadmierna ruchliwość, niepokój, depresja, mania, depresja maniakalna, schizofrenia, natręctwa myślowe i czynności przymusowe, zaburzenia w jedzeniu takie jak jadłowstręt psychiczny, wilczy głód i otyłość, napadowy sen, odbieranie bodźców bólowych, utrata pamięci, zaburzenia czynności pamięci, demencja związana z AIDS, demencja starcza, neuropatia obwodowa, brak zdolności uczenia się, brak zdolności pojmowania, niedobór uwagi, autyzm, dysleksja, opóźniona dykineza, hiperkineza, padaczka, bulimia, zespół pourazowy, lęk socjalny, zespół chronicznego zmęczenia, zaburzenia snu, otępienie rzekome, zespół Gansera, zespół przedmiesiączkowy, zespół późnej fazy lutealnej, przedwczesny wytrysk, kłopoty z erekcją, niemota i nawyk wyrywania sobie włosów.
14. Zastosowanie według zastrz. 11, w którym chorobą związaną ze skurczem mięśni gładkich są zaburzenia drgawkowe, dusznica bolesna, poród przedwczesny, drgawki, biegunka, astma, padaczka, późna dyskineza lub hiperkineza.
15. Zastosowanie według zastrz. 11, w którym chorobą zapalną są stany zapalne skóry jak trądzik i trądzik różowaty, choroba Crohna, choroba zapalna jelita, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zespół nadpobudliwego jelita i biegunka.
16. Zastosowanie według zastrz. 11, w którym nadużywanie substancji chemicznej lub symptomów wychodzenia spowodowanych przez zaprzestanie przyjmowania substancji chemicznej, a tą substancją chemiczną jest nikotyna lub benzodiazepina lub alkohol albo opioid typu heroiny, kokainy lub morfiny.
PL340224A 1997-10-27 1998-10-27 Pochodna homopiperazyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne i zastosowanie tej pochodnej PL203140B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK122597 1997-10-27
DK40998 1998-03-24
DK79698 1998-06-19
PCT/DK1998/000465 WO1999021834A1 (en) 1997-10-27 1998-10-27 Heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands at nicotinic acetylcholine receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL340224A1 PL340224A1 (en) 2001-01-15
PL203140B1 true PL203140B1 (pl) 2009-08-31

Family

ID=27220661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL340224A PL203140B1 (pl) 1997-10-27 1998-10-27 Pochodna homopiperazyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne i zastosowanie tej pochodnej

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6825189B1 (pl)
EP (2) EP1491532B1 (pl)
JP (1) JP4570773B2 (pl)
KR (1) KR100607838B1 (pl)
CN (1) CN1131211C (pl)
AT (2) ATE491689T1 (pl)
AU (1) AU744539B2 (pl)
BR (1) BR9813279B1 (pl)
CA (1) CA2306093C (pl)
CZ (1) CZ299499B6 (pl)
DE (2) DE69826883T2 (pl)
DK (1) DK1027336T3 (pl)
EE (1) EE04588B1 (pl)
ES (1) ES2230723T3 (pl)
HK (1) HK1031378A1 (pl)
HU (1) HU226859B1 (pl)
IL (2) IL135108A0 (pl)
IS (1) IS5420A (pl)
NO (1) NO317094B1 (pl)
NZ (1) NZ503520A (pl)
PL (1) PL203140B1 (pl)
PT (1) PT1027336E (pl)
RU (1) RU2205179C2 (pl)
SK (1) SK285198B6 (pl)
TR (1) TR200001171T2 (pl)
WO (1) WO1999021834A1 (pl)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7214686B2 (en) 1997-06-30 2007-05-08 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release
ATE491689T1 (de) * 1997-10-27 2011-01-15 Neurosearch As Heteroaryl diazacycloalkane als cholinergische ligande für nikotin-acetylcholin-rezeptoren
AU773830B2 (en) * 1999-04-26 2004-06-10 Neurosearch A/S Heteroaryl diazacycloalkanes, their preparation and use
NZ513575A (en) 1999-05-04 2003-07-25 Neurosearch As Heteroaryl diazabicycloalkanes useful for treating or preventing a disease or a disorder responsive to the activity of nAChR modulators
GB9914026D0 (en) * 1999-06-17 1999-08-18 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2003516988A (ja) 1999-12-14 2003-05-20 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ 新規ヘテロアリール−ジアザビシクロアルカン類
US6809105B2 (en) 2000-04-27 2004-10-26 Abbott Laboratories Diazabicyclic central nervous system active agents
MY137020A (en) * 2000-04-27 2008-12-31 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
ES2269467T3 (es) * 2000-10-13 2007-04-01 Neurosearch A/S Tratamiento de transtornos afectivos por la accion combinada de un agonista del receptor nicotinico y una sustancia monoaminergenica.
CA2341952A1 (en) 2001-03-23 2002-09-23 Universite Laval Nicotinic receptor agonists for the treatment of inflammatory pulmonary diseases
US8039459B2 (en) 2004-07-15 2011-10-18 Universite Laval Nicotinic receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases
US8557804B2 (en) 2002-03-25 2013-10-15 Universite Laval Nicotinic receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases
MXPA05000370A (es) 2002-07-05 2005-04-19 Targacept Inc Compuestos n-aril diazaespiraciclicos y metodos de preparacion y usos de los mismos.
WO2004009775A2 (en) 2002-07-19 2004-01-29 Targacept, Inc. Methods and compositions relating to chimeric nicotinic receptor subunits
US7098331B2 (en) 2003-03-05 2006-08-29 Targacept, Inc. Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof
GB0316915D0 (en) 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2007533641A (ja) 2003-10-15 2007-11-22 ターガセプト，インコーポレイテッド 疼痛緩和および中枢神経系障害治療のためのアザビシクロ化合物
JP5254616B2 (ja) 2004-09-13 2013-08-07 クロノ セラピューティクス、インコーポレイテッド 生物学的同調性（ｂｉｏｓｙｎｃｈｒｏｎｏｕｓ）経皮的薬物送達
US20080167321A1 (en) * 2004-09-20 2008-07-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridine Derivatives For Inhibiting Human Stearoyl-Coa-Desaturase
BRPI0515488A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de heterocìclicos e seu uso como agentes terapêuticos
US8071603B2 (en) 2004-09-20 2011-12-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
CA2580787A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
JP4958786B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環誘導体および治療薬としてのそれらの使用
CN101948462A (zh) 2004-09-20 2011-01-19 塔加西普特公司 具有烟碱性胆碱能受体活性的氮杂螺烯和氮杂螺烷化合物
WO2006034341A2 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
US7592343B2 (en) 2004-09-20 2009-09-22 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine-piperazine compounds and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
EP1799668A1 (en) 2004-09-20 2007-06-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
US7459469B2 (en) 2004-11-10 2008-12-02 Targacept, Inc. Hydroxybenzoate salts of metanicotine compounds
UA88792C2 (ru) 2004-11-10 2009-11-25 Таргасепт, Інк. Гидроксибензоатные соли метаникотиновых соединений
WO2006081332A1 (en) * 2005-01-25 2006-08-03 Epix Delaware, Inc. Substituted arylamine compounds and their use as 5-ht6 modulators
FR2885616B1 (fr) 2005-05-12 2007-06-22 Servier Lab Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2885615B1 (fr) 2005-05-12 2007-06-22 Servier Lab Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
BRPI0611187A2 (pt) 2005-06-03 2010-08-24 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados aminotiazàis como inibidores da estearoil-coa desaturase humana
FR2889188B1 (fr) * 2005-07-28 2007-09-07 Servier Lab Nouveaux composes 1,1-pyridinylaminocyclopropanamines polysubstitues, leur procede de preparation et les compositions phamaceutiques qui les contiennent
BRPI0614874A2 (pt) 2005-08-22 2011-04-19 Targacept Inc diazatricicloalcanos substituìdos com heteroarila, métodos para sua preparação e uso dos mesmos
US20070134169A1 (en) * 2005-12-11 2007-06-14 Rabinoff Michael D Methods for smoking cessation or alcohol cessation or other addiction cessation
TWI389889B (zh) 2006-05-09 2013-03-21 Targacept Inc （２ｓ）-（４ｅ）-ｎ-甲基-５-〔３-（５-異丙氧基吡啶）基〕-４-戊烯-２-胺之新穎多晶型
WO2007134038A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Astrazeneca Ab Salt forms of (2s)-(4e)-n-methyl-5-[3-(5-isopropoxypyridin)yl]-4-penten-2-amine
AU2007267184A1 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidinyl pyrimidine derivatives
EP2083921A2 (en) 2006-09-04 2009-08-05 Neurosearch A/S Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
WO2008122049A2 (en) 2007-04-02 2008-10-09 Parkinson's Institute Methods and compositions for reduction of side effects of therapeutic treatments
US8653262B2 (en) 2007-05-31 2014-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists and uses thereof
MX2010003375A (es) 2007-10-01 2010-05-17 Comentis Inc Derivados de 1h-indol-3-carboxilato de quinuclidin-4-ilmetilo como ligandos del receptor de acetilcolina alfa 7 nicotinico para el tratamiento de enfermedad de alzheimer.
US8697722B2 (en) * 2007-11-02 2014-04-15 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
PL2379525T3 (pl) 2008-12-19 2016-01-29 Centrexion Therapeutics Corp Cykliczne pirymidyno-4-karboksamidy jako antagoniści receptora CCR2 do leczenia stanów zapalnych, astmy oraz COPD
MX2012006484A (es) 2009-12-07 2012-08-01 Targacept Inc 3,6-diazabiciclo [3.1.1] heptanos como ligandos de receptores nicotinicos neuronales de acetilcolina.
JP5632014B2 (ja) 2009-12-17 2014-11-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト及びこれらの使用
WO2011085389A1 (en) * 2010-01-11 2011-07-14 Astraea Therapeutics, Llc Nicotinic acetylcholine receptor modulators
ES2667049T3 (es) * 2010-02-05 2018-05-09 Merck Patent Gmbh Derivados de heteroaril-[1,8]naftiridina
EP2377860A1 (en) * 2010-04-16 2011-10-19 AC Immune S.A. Novel compounds for the treatment of diseases associated with amyloid or amyloid-like proteins
EP2569298B1 (en) 2010-05-12 2015-11-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
EP2569295B1 (en) 2010-05-12 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International GmbH New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
JP5647339B2 (ja) 2010-05-17 2014-12-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２アンタゴニスト及びこれらの使用
US8703802B2 (en) 2010-05-20 2014-04-22 Targacept, Inc. Process for the preparation of aryl substituted olefinic amines
EP2576542B1 (en) 2010-05-25 2015-04-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic amide derivatives of pyridazine-3-carboxylic acids and their use in the treatment of pulmonary, pain, immune related and cardiovascular diseases
US8962656B2 (en) 2010-06-01 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists
KR101281084B1 (ko) * 2011-02-01 2013-07-09 전북대학교산학협력단 양이온성을 지닌 생분해성 ｐａｏｘ 고분자 미립구
EP2731941B1 (en) 2011-07-15 2019-05-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel and selective ccr2 antagonists
CN102924390B (zh) * 2012-09-07 2014-12-31 苏州康润医药有限公司 1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯的合成方法
TW201617342A (zh) 2014-07-11 2016-05-16 阿法馬根公司 調節α７活性之啶類
EP3250258A4 (en) 2015-01-28 2018-09-05 Chrono Therapeutics, Inc. Drug delivery methods and systems
WO2017004537A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Centrexion Therapeutics Corporation (4-((3r,4r)-3-methoxytetrahydro-pyran-4-ylamino)piperidin-1-yl)(5-methyl-6-(((2r,6s)-6-(p-tolyl)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)methylamino)pyrimidin-4yl)methanone citrate
JP2020503950A (ja) 2017-01-06 2020-02-06 クロノ セラピューティクス インコーポレイテッドＣｈｒｏｎｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． 経皮薬剤送達の装置及び方法
US11596779B2 (en) 2018-05-29 2023-03-07 Morningside Venture Investments Limited Drug delivery methods and systems

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985657A (en) * 1959-10-12 1961-05-23 Paul A J Janssen 1-(aroylalkyl)-4-heterocyclylpiperazines
JPS4966691A (pl) * 1972-10-30 1974-06-27
US4017622A (en) 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
AT330777B (de) 1973-09-08 1976-07-26 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen
EG12387A (en) * 1975-04-21 1978-12-31 Merck & Co Inc Process for preparing of piperazinyl pyrazines
US3994898A (en) * 1975-10-16 1976-11-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,4-Triazolo (4,3-b) pyridazin-3-ones
NL171985C (nl) * 1976-02-10 1983-06-16 Rhone Poulenc Ind Werkwijze voor het bereiden van preparaten met werking tegen schistosomiasis, de aldus verkregen gevormde preparaten en werkwijze voor het bereiden van 1,2-dithioolverbindingen.
GB1542030A (en) * 1976-08-19 1979-03-14 Sterling Drug Inc Cyclic alkylidenyl n-(pyridazinyl)aminomethylenemalomates and their preparation
DE2708187A1 (de) * 1977-02-25 1978-08-31 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrido-pyridazin-one
HU176972B (hu) * 1977-06-13 1981-06-28 Gyogyszerkutato Intezet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh piridazinil-gidrazona
US4163849A (en) * 1978-03-17 1979-08-07 Merck & Co., Inc. Piperazinylpyrazines
US4179563A (en) * 1978-05-19 1979-12-18 Warner-Lambert Company 3-Aryloxy-substituted-aminopyridines and methods for their production
JPS5618983A (en) * 1979-07-25 1981-02-23 Eisai Co Ltd Theophylline derivative and its preapration
US4251530A (en) 1980-02-19 1981-02-17 Merck & Co., Inc. 2-{[4-(6-Substituted-2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]alkyl}-5-substituted-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one analgesic agents
DE3034001A1 (de) * 1980-09-10 1982-04-22 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer hersellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung
FI70411C (fi) * 1980-12-29 1986-09-19 Pfizer Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat
US5001125A (en) * 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
JPS60226862A (ja) * 1984-03-26 1985-11-12 ジヤンセン・フア−マシユ−チカ・ナ−ムロ−ゼ・フエンノ−トシヤツプ 抗ウイルス活性ピリダジンアミン類
ES8802151A1 (es) * 1985-07-31 1988-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Un procedimiento para la preparacion de nuevos piridazinaminas.
GB8603120D0 (en) * 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
GB8609630D0 (en) 1986-04-19 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrhythmia agents
SE8701375D0 (sv) 1987-04-02 1987-04-02 Leo Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
MY104343A (en) * 1987-11-23 1994-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel pyridizinamine deravatives
US4876256A (en) 1988-04-29 1989-10-24 Merck & Co., Inc. Alkylpiperazinylpyridines as hypoglycemic agents
SE8803429D0 (sv) 1988-09-28 1988-09-28 Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
EP0361489A3 (en) * 1988-09-30 1991-06-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel 3,4-diaminoquinoline and pyridine compounds
JPH02167265A (ja) * 1988-09-30 1990-06-27 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規な３，４―ジアミノキノリン及びピリジン系化合物
ES2061953T3 (es) 1988-11-24 1994-12-16 Akzo Nv Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica.
JP2843632B2 (ja) * 1989-03-01 1999-01-06 日清製粉株式会社 ピリジンカルボン酸アミド誘導体
US4994456A (en) * 1989-03-01 1991-02-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
NZ233526A (en) * 1989-05-15 1991-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridazine derivatives and their pharmaceutical compositions
MX9203454A (es) * 1989-12-28 1992-08-01 Upjohn Co Compuestos anti sida diaromaticos substituidos.
ES2097341T3 (es) * 1991-07-03 1997-04-01 Upjohn Co Indoles sustituidos como farmacos para el tratamiento del sida.
JPH05345764A (ja) * 1991-11-26 1993-12-27 Asahi Chem Ind Co Ltd 新規アゼピン誘導体、その製造法およびその用途
SE9201239D0 (sv) 1992-04-21 1992-04-21 Kabi Pharmacia Ab Agents for treating substance abuse disorders
TW279864B (pl) * 1993-02-19 1996-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv
CA2156064A1 (en) 1993-03-17 1994-09-29 Megumi Kawai Substituted alicyclic amine-containing macrocyclic immunomodulators
GB9408185D0 (en) * 1994-04-25 1994-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co New benzamide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
MX9703671A (es) 1994-11-23 1997-12-31 Neurogen Corp Compuesto de aminometil arilo y ligandos selectivos del subtipo de receptor de la dopamina.
DE69705819T2 (de) * 1996-01-15 2002-04-11 Janssen Pharmaceutica N.V., Beerse Angiogenesis hemmende pyridazinamine
US5929281A (en) 1996-04-19 1999-07-27 Tosoh Corporation Process for producing heterocyclic aromatic amine or arylamine
SE9601708D0 (sv) 1996-05-06 1996-05-06 Pharmacia Ab Pyridyl- and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders
GB9614236D0 (en) * 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP3216566B2 (ja) * 1996-07-15 2001-10-09 東ソー株式会社 複素環式芳香族アミン類の製造方法
JP3185222B2 (ja) * 1997-01-21 2001-07-09 ウェルファイド株式会社 チオフェン化合物およびその医薬用途
DE19724980A1 (de) * 1997-06-13 1998-12-17 Basf Ag 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
ID23803A (id) * 1997-08-15 2000-05-11 Pfizer Prod Inc Turunan-turunan 2-(4-aril atau heteroaril-piperazin-1-ilmetil)-1h-indola
NZ504465A (en) 1997-10-14 2001-11-30 Welfide Corp 1-Phenylacylamino substituted piperazine derivatives which are 4-substituted by a heteroaryl group
ATE491689T1 (de) * 1997-10-27 2011-01-15 Neurosearch As Heteroaryl diazacycloalkane als cholinergische ligande für nikotin-acetylcholin-rezeptoren
GB9726736D0 (en) 1997-12-18 1998-02-18 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0100426A2 (hu) 2002-02-28
AU744539B2 (en) 2002-02-28
ATE491689T1 (de) 2011-01-15
ES2230723T3 (es) 2005-05-01
CA2306093C (en) 2011-01-04
EE200000178A (et) 2001-04-16
NO317094B1 (no) 2004-08-09
DE69842058D1 (de) 2011-01-27
US6897219B2 (en) 2005-05-24
SK285198B6 (sk) 2006-08-03
CA2306093A1 (en) 1999-05-06
EE04588B1 (et) 2006-02-15
BR9813279A (pt) 2000-08-22
NZ503520A (en) 2002-08-28
CZ299499B6 (cs) 2008-08-13
US20040072823A1 (en) 2004-04-15
KR20010031461A (ko) 2001-04-16
BR9813279B1 (pt) 2010-11-16
HK1031378A1 (en) 2001-06-15
HU226859B1 (en) 2009-12-28
HUP0100426A3 (en) 2002-03-28
JP4570773B2 (ja) 2010-10-27
RU2205179C2 (ru) 2003-05-27
PL340224A1 (en) 2001-01-15
EP1491532A1 (en) 2004-12-29
CN1131211C (zh) 2003-12-17
DE69826883D1 (de) 2004-11-11
SK6142000A3 (en) 2000-09-12
JP2001521025A (ja) 2001-11-06
WO1999021834A1 (en) 1999-05-06
US6825189B1 (en) 2004-11-30
NO20002132L (no) 2000-04-26
CN1277604A (zh) 2000-12-20
PT1027336E (pt) 2005-01-31
DE69826883T2 (de) 2005-02-03
KR100607838B1 (ko) 2006-08-04
TR200001171T2 (tr) 2000-10-23
NO20002132D0 (no) 2000-04-26
AU9736898A (en) 1999-05-17
CZ20001507A3 (cs) 2000-08-16
IS5420A (is) 2000-03-28
IL135108A (en) 2006-12-31
EP1491532B1 (en) 2010-12-15
DK1027336T3 (da) 2005-01-24
IL135108A0 (en) 2001-05-20
EP1027336A1 (en) 2000-08-16
EP1027336B1 (en) 2004-10-06
ATE278670T1 (de) 2004-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6897219B2 (en) Heteroaryl diazacycloalkanes, their preparation and use
CN104703987B (zh) 具有咪唑并吡嗪酮骨架的pde9抑制剂
US20070161614A1 (en) Pyridylether derivatives, their preparation and use
US20020045618A1 (en) Heteroaryl diazacycloalkanes, their preparation and use
US6420395B1 (en) Azacyclooctane and heptane derivatives, their preparation and use in therapy
MXPA00004062A (es) Heteroarildiazacicloalcanos como ligandos colinergicos en receptores de acetilcolina nicotinicos
UA72190C2 (en) Heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands with nicotinic acetyl choline receptors

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20111027