CZ20001507A3 - Heteroarylové diazacykloalkány jako cholinergní ligandy v nikotinových acetylcholinových receptorech - Google Patents

Heteroarylové diazacykloalkány jako cholinergní ligandy v nikotinových acetylcholinových receptorech Download PDF

Info

Publication number
CZ20001507A3
CZ20001507A3 CZ20001507A CZ20001507A CZ20001507A3 CZ 20001507 A3 CZ20001507 A3 CZ 20001507A3 CZ 20001507 A CZ20001507 A CZ 20001507A CZ 20001507 A CZ20001507 A CZ 20001507A CZ 20001507 A3 CZ20001507 A3 CZ 20001507A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyridyl
homopiperazine
methyl
alkyl
chloro
Prior art date
Application number
CZ20001507A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ299499B6 (cs
Inventor
Dan Peters
Gunnar M. Olsen
Simon Feldbaek Nielsen
Elsebet Ostergaard Nielsen
Original Assignee
Neurosearch A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch A/S filed Critical Neurosearch A/S
Publication of CZ20001507A3 publication Critical patent/CZ20001507A3/cs
Publication of CZ299499B6 publication Critical patent/CZ299499B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/22—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing two or more pyridine rings directly linked together, e.g. bipyridyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Heteroarylové diazacykloalkany jako cholinergní ligandy v nikotinových acethylcholinových receptorech
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových heteroarylových diazacykloalkanových derivátů, které jsou cholinergními ligandy v nikotinových ACh receptorech. Sloučeniny vynálezu jsou použitelné pro ošetření stavů nebo poruch nebo onemocnění zahrnujících cholinergní systém centrálního nebo periferního nervového systému, bolest, zánětlivé onemocnění, onemocnění zapříčiněné kontrakcemi hladkých svalů a jako pomoc v přerušení nadměrného užívání chemické látky.
Dosavadní stav techniky
Endogenní cholinergní neurotransmiter, acetylcholin, je biologicky aktivní prostřednictvím dvou typů cholinergních receptorů; muskarlnové ACh receptory a nikotinové ACh receptory. Jak je dobře doloženo, muskarlnové ACh receptory kvantitativně převládají nad nikotinovými ACh receptory v mozkové oblasti důležité pro paměť a poznávání, mnoho výzkumů směruje k vývoji prostředků pro ošetření poruch týkajících se paměti, které jsou založeny na syntéze muskarínových ACh receptorových modulátorů. Nedávno však byly objeveny nikotinové ACh receptorové modulátory. S degenerací cholinergního systému se pojí tato onemocnění, jako kupříkladu senilní demence Alzheimera typu, vaskulární demence a kognitivní porucha způsobená organickým poškozením mozku, ke kterému dochází při alkoholismu. Skutečně několik CNS poruch může být přisuzováno cholinergní deficienci, dopaminergní deficienci, adrenergní deficienci nebo serotonergní deficienci. Alzheimerova nemoc je charakterizována hlubokou ztrátou paměti a kognitivních funkcí, které jsou způsobené těžkou deplecí cholinergních neuronů, jako kupříkladu neuronů, které uvolňují acetylcholin. Pozorovalo se též snížení počtu nikotinových ACh receptorů s postupem Alzheimerovy nemoci. Prokázalo se, že neurony v mozkové kůre odumírají s « · • · · postupem Alzheimerovy nemoci, k tomu dochází kvůli nedostatečné stimulaci nikotinových ACh receptorů. Předpokládá se, že léčba pacientů s Alzheimerovou nemocí nikotinovými ACh receptorovými modulátory nebude jenom zlepšovat paměť pacientů, ale krom toho způsobí udržení těchto neuronů při fiWtTak se zdá, že kouření skutečně chrání jednotlivce před neurodegenerací a sloučeniny chovající se jako tento receptor, mohou mít obecně velmi podobný neuroochrannj účinek.
Avšak degenerace cholinergního systému se nevztahuje jenom na jednotlivce trpící na Alzheimerovou nemocí, ale je též pozorována u zdravých starších
V dospělých jedinců a krys. To pak poukazuje na to, že cholinergní systém se účastní a je částečně odpovědný za poruchy paměti, které se projevují u starých živočichů a lidí. Nikotinový receptorový modulátor může být pak použit pro léčbu Alzheimerovy nemoci, ztráty paměti, poškození paměti, AIDS-demence, senilní demence nebo neurodegenerativních poruch.
V Parkinsonově nemoci dochází ke degeneraci dopaminergních neuronů. Jedním projevem onemocnění je ztráta nikotinových receptorů asociována s dopaminergními neurony a možná interference s procesem uvolňování dopaminu. Jestli podpůrné podávaní nikotinu zvýší počet přítomných receptorů, podávaní nikotinových receptorových modulátorů může zlepšit projevy Parkinsonovy nemoci. Jiný stav nebo poruchy nebo onemocnění, jako jsou kupříkladu návyk na drogy, deprese, obezita a narkolepsie, jsou připsány nedostatkům v dopaminergním systému.
Tourettův syndrom je neuropsychiatrická porucha projevující se skupinou neurologických a behaviorálních symptomů. Předpokládá se, že neurotransmiterová dysfunkce se týká předci jenom ještě neznámé patofysiologie a že nikotin bude užitečný v léčbě onemocnění (Devor a kol. The Lancet, vol. 8670 p. 1046, 1989).
Schizofrenie je těžké onemocnění. Neuroleptické sloučeniny se používají pro léčbu onemocnění, účinek sloučenin pravděpodobně spočívá v , p*1?, interakci s dopaminergním systémem. Nikotin byl navrhnut jako účinný /léčbě schizofrenie (Adler a kol. Biol. Psychiatry, Vol. 32, p. 607-616, 1992).
• · · · · · ·
Je známo, že nikotin má účinek na neurotransmiterové uvolnění v několika systémech. Uvolnění acetylcholinu a dopaminu neurony při podávaní nikotinu je uVsd&hO v (J. Neurochem. vol. 43, 1593-1598, 1984) a uvolnění norepinefrinu je referováno Hallem a kol. (Biochem. Pharmacol. vol. 21, 1829-1838, 1972). Uvolnění serotoninu je referováno Herym a kol. (Arch. jint. Pharmacodyn. Ther. vol. 296. p. 91-97, 1977). Uvolnění glutamatu je referováno Tothem a kol. (Neurochem. Res. vol. 17, p. 265-271, 1992).
Serotoninový systém a dysfunkce serotonergního systému se pravděpodobně předpokládají v onemocněních nebo v stavech nebo poruchách takových, jako: úzkost , deprese , poruchy stravování, obsedantnokompulzívnf porucha, panika, nadměrné užívaní chemických látek, alkolismus, bolest, deficit paměti a pseudodemencej Ganserův syndrom, migrénová bolest, bulimie, obezita, předmenstruačnT syndrom nebo syndrom ροϊ4«ιΖ luteální fáze, nadměrné užívání tabáku, posttraumatický syndrom, sociální fóbie, syndrom chronické únavy, předčasná ejakulace, těžkosti s erektivitou, mentální anorexe, poruchy spánku, autismus, trichománič.
Nikotin zvyšuje koncentraci a pracovní výkonnost. Proto sloučeniny projevující nikotinové receptorové modulační vlastnosti budou pravděpodobně těmi sloučeninami, které se použijí pro léčbu poruchy učení, poruchy poznávaní, poruchy pozornosti, poruchy pozornosti-hyperaktivity a dyslexie.
Užívaní tabáku a zvláště kouření cigaretse povqkuje. jako závažný zdravotní problém. Avšak symptomy při poklesu nikotinu spojené s ukončením kouření způsobují těžkosti při odstraňování zlozvyku. Symptomy při poklesu nikotinu zahrnují hněv, anxiositu, těžkosti s koncentrací, nepokoj, sníženou srdeóiÁ frekvenci, zvýšenou chuť do jídla a nabírání na váze. Nikotin sám se projevuje lehkými abstinenčními příznaky·
Abstinenční příznaky z návykových substancí, jako kupříkladu opiáty, benzodiazepíny, ethanol, tabák nebo nikotin, jsou obecně traumatickou zkušeností charakterizovanou úzkostí a frustrací. Nikotin je účinný v ovládaní hněvu, popudlivosti, frustrace a pocitů napětí bez způsobení obecné reakce, jak je de4 prese, ospalost nebo upokojení a sloučeniny mající stejné charakteristiky jako nikotin, mají stejné účinky.
Mírné zmírňování bolesti je normálně realizováno 'NSAID (nesteroidní v . , , protizánětové léčiva), přestože opiáty jsou výhodněji používané na mírnění těžké bolesti. Opiáty mají určité dobře známe7 vedlejší účinky, které zahrnují chemickou závislost a potenciálně nadměrné užívaní, rovněž jako i depresivní účinek na respirační a gastrointestinální systém. Zde tedy pak existuje silná potřeba analgetik, které se neprojevují vedlejšími účinky a které mohou mírnit mírné a těžké bolesti akutního, chronického nebo recidivujícího charakteru, tak jako i migrénovou bolest a pooperační bolest, fantómovou bolest končetiny.
Epibatidin, sloučenina izolovaná z kůže jedovaté žáby, je velmi nadějné analgetikum s přibližné 500 násobnou účinností než morfin. Analgetický účinek není ovlyvňován naloxónem, což indikuje zanedbatelnou příbuznost s opiátovými receptory. Epibatidin je nikotinový cholinergn/receptorový agonista a pak je velmi pravděpodobné, že sloučeniny, které mají receptorový modulační charakter, budou též projevovat silnou analgetickou odezvu. Sloučeniny předkládaného vynálezu mají prokázáno použití na modulaci kontrakcí hladkých svalů a mohou pak být použity pro léčbu nebo prevenci stavu nebo poruch nebo onemocnění inherentních s kontrakcemi hladkého svalu, jako kupříkladu konvulzívní poruchy, srdčtn/angína, předčasný porod, konvulz e, průjem, astma, epilepsie, opožděná diskinéz e, hyperkinéz e.
Dále je dobře známo, že nikotin má účinek na chuť k jídlu a předpokládá se, že modulátory v nikotinovém ACh receptoru mohou být použity jako látky potlačující chuť do jídla pro léčbu obezity a poruch stravování.
Cholinergní receptory hrají důležitý úkol v činnosti svalů, orgánů a obecně centrálním nebo periferním systému. Tam jsou též celkové interakce mezi cholinergnfmi receptory a činností receptorů druhých neurotransmiterů takových jako dopamin, serotonin a noradrenalín.
Je pravděpodobné, že nikotinový receptorový modulátor může být účinný v prevenci nebo v léčbě stavů nebo poruch nebo onemocnění jako:
• · zánět, zánětKvé stavy kůže, Chronova porucha, zánětjivé poruchy střeva, citlivé tlusté střevo, ulcerázní kolitida, průjem, neurodegenerace, perferická neuropatie, amyotrofická laterální skleróza, nocicepce, endokrinní poruchy, tyrotoxikóza, feochromocytóma, hypertenzie, arytmie, mánie, manická deprese, Huntingtonova nemoc.
Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou nikotinové receptorové modulátory a mají potenciál na prokázání nikotinové farmakologie, přednostně bez vedlejších účinků spojených s nikotinem samotným. Dodatečně, od sloučenin se očekává, že budou mít potenciál jako zvyšovače neurotransmitorové sekrece a budou tlumit symptomy spojené s nízkou aktivitou neurotransmiterů.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové heteroarylové diazacykloalkanové deriváty, které jsou použitelné pro léčbu skupiny onemocnění a poruch, které jsou charakterizované snížením cholinergní funkce nebo reagováním na aktivitu nikotinových ACh receptorových antagonistů.
Dalším předmětem vynálezu jsou nové farmaceutické komposice obsahující tyto sloučeniny, tak jakož i způsoby jejich přípravy a způsoby pro ošetření.
Ještě dalším předmětem vynálezu jsou nové sloučeniny, které mají některé jestli ne všechny následující vhodné charakteristiky:
- Selektivní vazba na receptorové subtypy neuronového nAChR’s, jako kupříkladu non-a7 subtypy.
- Nízká afinita ke svalovému subtypu.
- Orální účinnost v in vivo (krysí model) vzbuzení/pozornosti.
- Nízká toxicita in vivo.
- Bez škodlivých vlivů na srdeční frekvenci nebo krevní tlak in vivo.
- Sloučeniny jsou nemutagenní.
Jiné předměty vynálezu budou dále zřejmé oborníkům v oboru.
• · * ·
Vynález pak, mimo jiné, obsahuje následující samotné nebo v kombinaci: Sloučenina představována obecným vzorcem (x)
R1
I (CH2)m (CH,)n
I
R (O jakýkoliv z její enantiomerů nebo jakákoliv její směs, její isotopy nebo její farmaceutický přijatelná sůl;
kde n je 1, 2 nebo 3;
m je 0, 1 nebo 2;
R představuje vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo aralkyl a
R1 představuje aminofenyl, nitrofenyl, hydroxyfenyl, alkoxyfenyl, monocyklická 5 až 6 členná heterocyklická skupina, která může být jednou nebo vícekrát substituována substituenty vybranými ze skupiny obsahující alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy skupinu, cykloalkoxy skupinu, alkenoxy skupinu, alkinoxy skupinu, methylendioxy skupinu, halogen, CF3, OCF3, CN, amino, nitro, -COOR3, -CONR2R3, -NH-CO2R2, NHCO-R2, -OCO-NR2R3; kde R2 a R3 nezávisle představují vodík nebo alkyl;
aryl popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný alkylem, cykloalkylem, cykloalkylalkylem, alkenylem, alkinylem, alkoxy skupinou, cykloalkoxy skupinou, alkenoxy skupinou, alkinoxy skupinou, methylendioxy skupinou, halogenem, CF3, OCF3, CN, amino skupinou a nitro skupinou;
-X-alkyl-Y-alkyl kde X a Y nezávisle představují O, S, NH, N-alkyl nebo Se a alkyl je popřípadě substituován alkoxy skupinou nebo thioalkoxy skupinou;
-X-(alkyl)0-aryl kde oje 0 nebo 1 a X představuje O, S, NH, N-alkyl nebo Se volitelně jednou nebo vícekrát substituován alkylem, cykloalkylem, cykloalkylalkyl alkenylem, alkinylem, alkoxy skupinou, cykloalkoxy skupinou, alkenoxy skupinou, alkinoxy skupinou, methylendioxy skupinou, halogenem, CF3, OCF3, CN amino skupinou a nitro skupinou;
-X-(alkyl)0-Z kde 0 je 0 nebo 1 a X představuje O, S, NH, N-alkyl nebo Se a Z představuje 5- nebo 6- člennou monocyklickou heterocyklickou skupinu; popřípadě jednou nebo vícekrát substituovanou alkylem, cykloalkylem, cykloalkylalkyl alkenylem, alkinylem, alkoxy skupinou, cykloalkoxy skupinou, alkenoxy skupinou, alkinoxy skupinou, methylendioxy skupinou, halogenem, CF3, OCF3, CN, amino skupinou a nitro skupinou;
- monocyklická 5 až 6 členná heterocyklická skupina případně jednou nebo vícekrát substituována alkylem, cykloalkylem, cykloalkylalkylem, alkenylem, alkinylem, alkoxy skupinou, cykloalkoxy skupinou, alkenoxy skupinou, alkinoxy skupinou, methylendioxy skupinou, halogenem, CF3, OCF3, CN, amino skupinou a nitro skupinou;
nebo R1 představuje bicyklickou heterocyklickou skupinu, složenou z 5 až 6 členné monocyklické heterocyklické skupiny kondenzované na benzenový kruh a která může být jednou nebo víc krát substituována substituenty vybranými ze skupiny obsahující alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl alkenyl, alkinyl, alkoxy skupinu, alkoxy-alkoxy skupinu, cykloalkoxy skupinu, alkenoxy skupinu, alkinoxy skupinu, methylendioxy skupinu, halogen, CF3, OCF3, CN, amino skupinu, nitro skupinu, aryl skupinu popřípadě jednou nebo vícekrát substituovanou alkylem, cykloalkylem, cykloalkylalkyl alkenylem, alkinylem, alkoxy skupinou, cykloalkoxy skupinou, alkenoxy skupinou, alkinoxy skupinou, methylendioxy skupinou, halogenem, CF3, OCF3, CN, amino skupinou a nitro skupinou; a monocyklická 5 až 6 členná heterocyklická skupina popřípadě jednou nebo vícekrát substituována alkylem, cykloalkylem, cykloalkylalkyl alkenylem, alkinylem, alkoxy skupinou, cykloalkoxy skupinou, alkenoxy skupinou, alkinoxy • · • : . .......
• ζ .......
···» ♦ ·· * ·· ·· skupinou, methylendioxy skupinou, halogenem, CF3, OCF3, CN, amino skupinou a nitro skupinou;
s výhradou spočívající v tom, že když R1 je hydroxyfenyl, alkoxyfenyl, nitrofenyl nebo aminofenyl, pak man nejsou oboje 2;
Farmaceutická komposice obsahující terapeuticky účinné množství shora uvedené sloučeniny, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Použití shora uvedené sloučeniny na výrobu léčiva pro léčbu onemocnění živočichů, včetně člověka, přičemž onemocnění je citlivé na aktivitu nikotinových ACh receptorových modulátorů.
Výše uvedená sloučenina používaná jako léčivo pro léčbu onemocnění živočichů včetně člověka, přičemž onemocnění je citlivé na aktivitu nikotinových ACh receptorových modulátorů.
Způsob léčení nemoci žijícího živočicha, včetně člověka, kde onemocnění je citlivé na aktivitu nikotinových ACh receptorových modulátorů, zahrnuje krok podání terapeuticky účinného množství výše uvedené sloučeniny živočichovi, včetně člověka, který to potřebuje.
Preferovaným předmětem vynálezu je výše uvedená sloučenina vzorce (I) kde přemosťující skupinou R a R1 je piperazin, homopiperazin, 1,4-diazacyklooktan, 1,5-di-azacykloofctan a 1,3-diazacyklohexan nebo imidazolidin.
Dalším preferovaným předmětem vynálezu jsou výše uvedené sloučeniny vzorce (I) kde R je definováno výše a R1 představuje popřípadě substituovaný heteroaryl připojený na piperazin, homopiperazin, 1,4-diazacykloolttan, 1,5diazacykloofctan, imidazolidin nebo 1,3-diazacyklohexan.
Dalším výhodným předmětem vynálezu je výše uvedená sloučenina vzorce (I) kde R1 představuje izochinolinyl nebo fenyl popřípadě substituovaný nitro skupinou, hydroxy skupinou, amino skupinou nebo alkoxy skupinou nebo pyridyl, chinolinyl, pyridazinyl nebo pyridinyl, které mohou být popřípadě jednou ·· · · · · · * ♦ * • · ··«· · * · · • · « « ······· *· · • · ··· · · · · «···· ·« · ·· ·· nebo vícekrát substituovány alkoxy skupinou, cykloalkoxy skupinou, alkoxyalkoxy skupinou, alkoxycykloalkylem, hydroxyalkoxy skupinou, thioalkoxy skupinou, thioalkylarylem, alkenoxy skupinou, alkinoxy skupinou, karboxylamido skupinou, bicyklickou heterocyklickou skupinou, thioalkoxyarylem, thioarylem, hydroxy skupinou nebo trifluormethansulfonyloxy skupinou, halogenem fenylem případně substituovaným nitro skupinou, monocyklickou 5 až 6 člennou heterocyklickou skupinou případně substituovanou alkylem.
Ještě dalším předmětem vynálezu je výše uvedená sloučenina vzorce (I), kde R1 představuje 3-pyridyl, 3-chinolinyl, 5-methoxy-3-pyridil, 5-chloro-3pyridyl, 5-(4-methyl-l-piperazinyl)-3-pyridyl, 5-ethoxy-3-pyridyl, 6-methoxy3-pyridyl, 5-propyloxy-3-pyridinyl, 5-fenyl-3-pyridyl, 5-(2-methyl-propyloxy)3-pyridyl, 5-propyl-l-en-oxy-3-pyridyl, 2-chlor-5-methoxy-3-pyridyl, 6-chlor5- methoxy-3-pyridyl, 6-brom-5-ethoxy-3-pyridyl, 6-(N-pyrolidinyl)-3-pyridyl,
6- fenyl-3-pyridyl, 5-(3-nitrofenyl)-3-pyridyl, 5-butoxy-3-pyridyl, 5methoxyethoxy-3-pyridyl, 5-(2-methyl-propoxy)-3-pyridyl, 5-(2-hydroxyethoxy)-3-pyridyl, 5-(3-methyl-butoxy)-3-pyridyl, 5-cyklopropylmethoxy-3pyridyl, 5-propyloxy-3-pyridyl, 5-hexyloxy-3-pyridyl, 5-cyklohexylmethoxy-3pyridyl, 6-thioethoxy-3-pyridyl, 5-(2-ethoxy-ethoxy)-3-pyridyl, 5-pentyloxy-3pyridyl, 5-heptyloxy-3-pyridyl, 5-(propyl-l-en-oxy)-3-pyridyl, 5-thiobenzyl-3pyridyl, 5-karboxylamido-3-pyridyl, 5-thiofenyl-3-pyridyl, 5-methoxymethoxy)-3-pyridyl, 5-(3-pyridyl)-3-pyridyl, 5-(l-pyrolyl)-3-pyridyl, 5-(lindolyl)-3-pyridyl, 5,6-dimethoxy-3-pyridyl, 5-ethenyloxy-3-pyridyl, 5cyklopentyloxy-3-pyridyl, 5-(ethoxy-d5)-3-pyridyl, 3-chloro-5-pyridyl, 3-brom5-pyridyl, 4-izochinolinyl, 5-hydroxy-3-pyridyl, 5-trifluormethansulfonyl-oxy3-pyridyl, 5-ethinyl-3-pyridyl, 3-nitrofenyl, 3-aminofenyl, 3-methoxyfenyl, 3hydroxyfenyl, 6-chloro-3-pyridazinyl, 6-fenyl-3-pyridazinyl, 6-chloro-2pyrazinyl, 3,6-dimethyl-2-pyrazinyl, 6-methyl-3-pyridazinyl, 5-trifluormethyl3-pyridyl, 6-bromo-3-pyridyl, 6-chloro-3-pyridyl nebo 3-pyridazinyl.
Výhodným předmětem vynálezu je výše uvedená sloučenina vzorce (I) kde R představuje vodík, nižší alkyl nebo aralkyl.
1
Nej výhodnějším předmětem vynálezu je*sloucemna vzorce (I), uvedená sloucenina je:
4-methyl-l-(3-pyridyl)-piperazin;
4-methyl-l-(3-pyridyl)-piperazin;
4-methyl-l -(5-methoxy-3-pyridyl)-piperazin;
3,5-bis-(4,4'-methyl-l ,1 '-piperazinyl)pyridin; l-(5-chlor-3-pyridyl)-4-methyl-piperazin;
4-methyl-l-(5-fenyl-3-pyridyl)-piperazin;
-(5-ethoxy-3-pvridyl)-4-methyl-piperazin; l-(5-butoxy-3-pyridyl)-4-methyl-piperazin;
4-methyl-l -[5-(propyl-l-en-oxy)-3-pyridyl]-piperazin; l-(5-ethenyloxy-3-pyridyl)-4-methyl-piperazin; l-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-methyl-l,5-diazacyklooktan; l-(6-chlor-3-pyridazinyl)-4-methyl-l ,5-diazacyklooktan; l-(3-pyridyl)-piperazin;
l-(3-pyridyl)-piperazin;
l-(5-methoxy-3-pyridyl)-piperazin;
l-(5-chlor-3-pyridyl)-piperazin;
l-(5-fenyl-3-pyridyl)-piperazin;
l-(5-methoxy-3-pyridyl)-l,5-diazacyklooktan; l-(6-chlor-3-pyridazinyl)-l,5-diazacyklooktan; l-(6-chlor-3-pyridazinyl)-l ,4-diazacyklooktan; l-(5-ethoxy-3-pyridyl)piperazin. ;
l-(5-butoxy-3-pyridyl)piperazin;
1-[5-(propyl-1 -en-oxy)-3-pyridyl]-piperazin;
l-(5-ethenyloxy-3-pyridyl)piperazin;
l-(5-ethoxy-3-pyridyl)-l,5-diazacyklooktan;
l-(5-propoxy-3-pyridinyl)-l,5-diazacyklooktan; l-[5-(propyl-l-en-oxy)-3-pyridyl]-l,5-diazacyklooktan; l-(5-ethenyloxy-3-pyridyl)l ,5-diazacyklooktan; l-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-ethyl-piperazin;
4-methyl-l-(3-pyridyl)-homopiperazin;
c
4-methyl-l-(3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin;
l-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin;
4-methyl-l -(5-fenyl-3-pyridyl)-homopiperazin;
-(5-butoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin;
-(5-methoxyethoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin; 4-methyl-l -[5-(2-methyl-propyloxy)-3-pyridyl]-homopiperazin; l-(5-cyklopropylmethoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin; 4-methyl-l -(5-propyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin; l-(5-hexyloxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin;
4-methyl-l-[5-(3-methyl-butoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin; 4-methyl-l-(6-thioethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
-(5-cyklomethoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin;
4-methyl-l-(5-pentyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(5-heptyloxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin;
4-methyl-l-(5-propyl-l-en-oxy-3-pyridyl)-homopiperazin; 4-methyl-l-(5-thiobenzyl-3-pyridyl)-homopiperazin;
4-methyl-l-[5-(3-pyridyl)“3-pyridyl]-homopiperazin; 4-methyl-l-(3-nitrofenyl)-homopiperazin;
4-methyl-l-(6-chlor-3-pyridazinyl)-homopiperazin; 4-methyl-l-(6-fenyl-3-pyridazinyl)-homopiperazin 4-methyl-l-(3-pyridazinyl)-homopiperazin;
4-methyl-1 -(6-methyl-3-pyridazinyl)-homopiperazin;
-(5-cyklopentyloxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin; 4-benzyl-l -(3-pyridyl)-homopiperazin;
4-ethyl-l-(3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(6-methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(2-chlor-5-methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(6-brom-5-ethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
• · · ·
-[6-(N-pyrolidinyl)-3-pyridyl]-homopiperazin;
l-(6-fenyl-3-pyridyl)-4-homopiperazin;
l-[5-(3-nitrofenyl)-3-pyridyl]-4-homopiperazin;
l-(5-methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(5-fenyl-3-pyridyl)-homopiperazin;
-(5-ethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
-(5-butoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
-(5-methoxyethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
1-[5-(2-methyl-propoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin;
-[5-(2-hydroxy-ethoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin;
1-[5-(3-methyl-butoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin;
l-(5-cyklopropylmethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(5-propyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(5-hexyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(5-cyklohexylmethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(6-thioethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-[5-(2-ethoxy-ethoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin;
l-(5-pentyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(5-heptyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
-[5-(propyl-l-en-oxy)-3-pyridyl]-homopiperazin;
-(5-thiobenzyl-3-pyridyl)-homopiperazin;
-(5-karboxy lamido-3-pyridyl)-homopiperazin;
-(5-thio fenyl-3-pyridyl)-homopiperazin;
1-[(5-methoxy-methoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin; 1-[5-(3-pyridyl)-3-pyridyl]-homopiperazin;
-(5-(l-pyrolyl)-3-pyridyl)-homopiperazin;
-(5-(1 -indolyl)-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(5,6-dimethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(5-ethenyloxy-3-pyridyl)homopiperazin;
-(5-cyklopentyloxy-3-pyridyl)homopiperazin;
l-[5-(ethoxy-d5)-3-pyridyl]-homopiperazin;
l-(3-chlor-5-pyridyl)homopiperazin;
-(3-brom-5-pyridyl)homopiperazin;
• · • ·
-(4-izochinolinyl)-homopiperazin;
1-(5-hy droxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(5-trifluormethansulfonyl-oxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
-(5-ethinyl-3-pyridyl)-homopiperazin;
1-(3-nitro feny l)-homopiperazin;
-(3-aminofenyl)-homopiperazin;
-(3-methoxyfenyl)-homopiperazin;
-(3-hydroxyfenyl)-homopiperazin;
-(6-chlor -3-pyridazinyl)-homopiperazin; l-(6-fenyl-3-pyridazinyl)-homopiperazin;
1-(6-chlor -2-pyrazinyl)-homopiperazin;
-(3,6-dimethyl-2-pyrazinyl)-homopiperazin;
-(6-methyl-3-pyridazinyl)-homopiperazin; l-( 5-trifluormethyl-3-pyr idyl)-homopiperazin;
-(6-brom -3-pyridyl)-homopiperazin;
-(6-chlor -3-pyridyl)-homopiperazin; l-(3-pyridazinyl)-homopiperazin; N-(5-methoxy-3-pyridyl)-ethylendiamín; l-(5-methoxy-3-pyridyl)-imidazolidin; l-(5-methoxy-3-pyridyl)-l ,3-diazacyklohexan;
-(5-benzyloxy-3-pyridyl)-piperazin;
-(5-benzyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
4-methyl-1 -(5-benzyl oxy-3-pyr idyl)-piperazin;
4-methyl-1 -(5-benzyl oxy-3-pyridyl)-homopiperazin; l-(5-thiobenzyloxy-3-pyridyl)-piperazin;
4-methyl-1 -(5-thiobenzyloxy-3-pyridyl)-piperazin;
-(5-fenoxy-3-pyridyl)-piperazin; l-(5-fenoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
4-methyl-1 -(5-fenoxy-3-pyridyl)-piperazin;
4-methyl -1 -(5-fenoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
-(5-thiofenoxy-3-pyridyl)-piperazin;
4-methyl-1 -(5-thiofenoxy-3-pyridyl)-piperazin;
4-methyl-1 -(5-thiofenoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
• · • ·
-(5-(3-pyridyloxy)-3-pyridyl)-piperazin;
-(5-(3-pyridyloxy)-3-pyridyl)-homopiperazin;
4-methyl-1 -(5-(3-pyridyloxy)-3-pyridyl)-piperazin;
4-methyl-l-(5-(3-pyridyloxy)-3-pyridyl)-homopiperazin;
-(5-(2-thiopyridyloxy)-3-pyridyl)-piperazin; l-(5-(2-thiopyridyloxy)-3-pyridyl)-homopiperazin;
4-methyl-1 -(5-(2-thiopyridyloxy)-3-pyridyl)-piperazin; 4-methyl -1 - (5-(2-thiopyridyloxy)-3-pyridyl)-homopiperazin; l-(5-(4-thiopyridyloxy)-3-pyridyl)-piperazin;
-(5-(4-thiopyridyloxy)-3-pyridyl)-homopiperazin;
4-methyl-1 -(5-(4-thiopyridyloxy)-3-pyridyl)-piperazin; 4-methyl-1-( 5-(4-thiopyridyloxy)-3-pyridyl)-homopiperazin; 1 -(5-(2-pyridyl)-3-pyridyl)-piperazin;
l-(5-(3-pyridyl)-3-pyridyl)-piperazin;
-(5-(4-pyridyl)-3-pyridyl)-piperazin;
l-(5-(2-pyridyl)-3-pyridyl)-homopiperazin;
-(5-(4-pyridyl)-3-pyridyl)-homopiperazin;
4-methyl-1 -(5-(2-pyridyl)-3-pyridyl)-piperazin;
4-methyl-1 -(5-(3-pyridyl)-3-pyridyl)-piperazin;
4-methyl-1-(5-(4-pyridyl)-3-pyridyl)-piperazin;
4-methyl-1 -(5-(2-pyridyl)-3-pyridyl)-homopiperazin; 4-methyl-1 -(5-(4-pyridyl)-3-pyridyl)-homopiperazin; l-(5-(2-furanyl)-3-pyridyl)piperazin;
4-methyl-l-(5-(2-furanyl)-3-pyridyl)-piperazin;
l-(5-(3-furanyl)-3-pyridyl)piperazin;
4-methyl-1-( 5-(3-furanyl)-3-pyridyl)piperazin;
l-(5-(2-thienyl)-3-pyridyl)-piperazin;
-(5-(2-thienyl)-3-pyridyl)homopiperazin;
4-methyl-1 -(5-(2-thienyl)-3-pyridyl)-piperazin;
4-methyl -1 - (5-(2-thienyl)-3-pyridyl)homopiperazin;
-(5-(3-thienyl)-3-pyridyl)piperazin;
-(5-(3-thienyl)-3-pyridyl)homopiperazin;
4-methyl -1 -(5-(3-thienyl)-3-pyridyl)piperazin;
• ·
4-methyl-l -(5-(3-thieny 1)-3-pyridyl)homopiperazin;
-(5-(2-thiazolyl)-3-pyridyl)piperazin;
l-(5-(2-thiazolyl)-3-pyridyl)homopiperazin;
4-methyl-l-(5-(2-thiazolyl)-3-pyridyl)piperazin;
4-methyl-1 -(5-(2-thiazolyl)-3-pyridyl)homopiperazin;
-(5-methyl-ethylendioxy)-3-pyridyl)piperazin;
4-methyl-l -(5-(methyl-ethylendioxy)-3-pyridyl)piperazin;
-(5-ethyl-ethylendioxy)-3-pyridyl)piperazin;
4-methyl-1 -(5-(ethyl-ethylendioxy)-3-pyridyl)piperazin;
-(5-(buthyl-ethylendioxy)-3-pyridyl)piperazin; l-(5-(buthyl-ethylendioxy)-3-pyridyl)homopiperazin;
4-methyl-l - (5-buthyl-ethylendioxy)-3-pyridyl)piperazin;
4-methyl-1 -(5-(buthyl-ethyléndioxy)-3-pyridyl)homopiperazin;
-(5-(propyl-ethylendioxy)-3-pyridyl)piperazin; l-(5-propyl-ethylendioxy)-3-pyridyl)homopiperazin;
4-methyl-1-( 5-propyl-ethylendioxy)-3-pyridyl)piperazin;
4-methyl-1 -(5-(propyl-ethylendioxy)-3-pyridyl)homopiperazin; 1-(5-(1,4,7-trioxanonyl)-3-pyridyl)piperazin; l-(5-(l,4,7-trioxynonyl)-3-pyridyl)homopiperazin;
4-methyl-1-(5-(1,4,7-thioxanonyl)-3-pyridyl)piperazin;
4-methyl-l -(5-(1,4,7- trioxanonyl)-3-pyridyl)homopiperazin;
-(5-(1,7-dioxa-4-tia-oktanyl)-3-pyridyl)piperazin;
1-(5-(1,7-dioxa-4-tia-oktanyl)-3-pyridyl)homopiperazin;
4-methyl-1 -(5-(1,7-dioxa-4-tia-oktanyl)-3-pyridyl)piperazin; 4-methyl-1-(5-(1,7-dioxa-4-ťía-o ktanyl)-3-pyridyl)homopiperazin; 1 -(5-(2-methylthio-ethoxy )-3-pyridyl)piperazin;
-(5-(2-methylthio-ethoxy)-3-pyridyl)homopiperazin;
4-methyl-l -(5-(2-methylthio-ethoxy)-3-pyr idyl)piperazin; 4-methyl-1-(5-(2-methylthio-ethoxy)-3-pyridyl)homopiperazin;
-(5-(2-ethylthio-ethoxy)-3-pyridyl)piperazin; l-(5-(2-ethylthio-ethoxy)-3-pyridyl)homopiperazin;
4-methyl-l -(5-(2-ethylthio-ethoxy)-3-pyridyl)piperazin;
4-methyl-1-(5-(2-ethylthio-ethoxy)-3-pyridyl)homopiperazin;
* ♦ · • · • · · · • · · · • · · • · · · • · · · • · · · · · · l-(5-cyklopropylmethoxy)-3-pyridyl)piperazin;
4-methyl-l-(5-cyklopropylmethoxy)-3-pyridyl)piperazin;
-(5-sek-butoxy)-3-pyridyl)piperazin; 4-methyl-l-(5-sek-butoxy)-3-pyridyl)piperazin; l-(5-(izopenthoxy)-3-pyridyl)piperazin; 4-methyl-l-(5-(izopentoxy)-3-pyridyl)piperazin;
-(5-(izopropoxy)-3-pyridyl)piperazin;
-(5-(izopropoxy)-3-pyridyl)homopiperazin; 4-methyl-l-(5-izolpropoxy)-3-pyridyl)piperazin; 4-methyl-l-(3-pyridyl)-l ,4-diazacyklooktan;
-(3-pyridyl)-1,4-diazacyklooktan;
-(3-pyridyl)-1,5 -diazacyklooktan; 4-methyl-l-(3-pyridyl)-l,5-diazacyklooktan;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli
Chemická sloučenina podle vynálezu může být v jakékoliv formě vhodné pro zamýšlené podávaní. Vhodné formy zahrnují farmaceuticky (kupříkladu fyziologicky) přijatelné soli a prekurzorové formy chemické sloučeniny podle vynálezu.
Příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí zahrnují, bez omezení, netoxické anorganické a organické adiční soli, jako acetaty odvozené od kyseliny octové, akonitáty odvozené od kyseliny akonitové, askorbáty odvozené od kyseliny askorbové, benzensulfonáty odvozené od kyseliny benzensulfonové, benzoáty odvozené od kyseliny benzoové, cinnamáty odvozené od kyseliny skořicové, citráty odvozené od kyseliny citrónové, embonáty odvozené od kyseliny embónové, enantháty odvozené od kyseliny enanthové (kyseliny heptanové), formiáty odvozené od kyseliny mravenčí (kyseliny metanové), glutamaty odvozené od kyseliny glutamové, glykoláty odvozené od kyseliny glykolové, chloridy odvozené od kyseliny chlorovodíkové, bromidy • · · · · · » * • · • · • · » · · · «··· • · · · ο · · · · · • · · · ······· · · * • · · * · ···· ··«·· ·· · ·· · · odvozené od kyseliny bromovodíkové, laktáty odvozené od kyseliny mléčné, maleáty odvozené od kyseliny maleinové, malonáty odvozené od kyseliny malonové, mandeláty odvozené od kyseliny mandlové, metansulfonáty odvozené od kyseliny metan sulfonové, naftalen-2-sulfonáty odvozené od kyseliny naftalen2-sulfonové, dusičnany od kyseliny dusičné, chloristany odvozené od kyseliny chloristé, fosforečnany odvozené od kyseliny fosforečné, ftaláty odvozené od kyseliny fialové, salicyláty odvozené od kyseliny salicylové, sorbáty odvozené od kyseliny sorbátové, stearáty odvozené od kyseliny stearové, sukcináty odvozené od kyseliny jantarové, sírany odvozené od kyseliny sírové, tartaráty odvozené od kyseliny vinné, toluen-p-sulfonáty odvozené od kyseliny p-toluen sulfónové a podobně. Tyto soli se mohou připravit postupy dobře známými ze stavu techniky.
Jiné kyseliny, takové jako kyselina oxalová, které nejsou považovány za farmaceuticky přijatelné, mohou být použity pro přípravu solí potřebných jako meziprodukty v syntéze chemické sloučeniny podle vynálezu a její farmaceuticky přijatelné adiční soli.
Kovové soli chemické sloučeniny podle vynálezu zahrnují soli alkalických kovů, jako např. sodné soli chemické sloučeniny podle vynálezu obsahující karboxy skupinu.
Chemická sloučenina podle vynálezu může být poskytnuta v rozpuštěné nebo nerozpuštěné formě společně s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, jako voda, ethanol a podobně. Obecně jsou rozpuštěné formy považovány za ekvivalentní s rozpuštěnými formamip^b cíle. tohoto vynálezu.
Prostorové isomery
Chemické sloučeniny předkládaného vynálezu mohou existovat v (+) a (-) formách stejně tak, jako v racemických formách. Racemáty těchto isomerů a jednotlivé isomery jsou v rámci předmětu předkládaného vynálezu.
·· * ♦ · t λ ► · »
9 · ♦ » ♦ «. · « fi
9 ♦ · · fc · · · · · '·* T‘
9 ·*· «Μ«· ····· · · * · * · ·
Racemické formy mohou být rozděleny na optické enantiomery dobře známými metodami a technikami.
Jeden způsob oddělovaní diastereomérních solí vede přes použití opticky aktivní kyseliny a uvolňování opticky aktivní amino sloučeniny probíhá zpracováním s bází. Další metoda pro dělení racemátů na optické enanthiomery je založena na chromatografii na opticky aktivní matrici. Racemické sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být tedy dělené na jejich optické enantiomery kupříkladu frakční krystalizaci d- nebo 1- (tartaráty, mandeláty nebo kafrosulfonáty) solí.
Chemické sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být též dělené tvorbou diastereomerních amidů, které vznikají reakcí chemických sloučenin předkládaného vynálezu s opticky aktivní karboxylovou kyselinou která je odvozena z (+) nebo (-) fenylalaninu, (+) nebo (-) fenylglycínu, (+) nebo (-) kyseliny kamfánové nebo tvorbou diastereomerních karbamátů, které vznikají reakcí chemické sloučeniny předkládaného vynálezu s opticky aktivním chloroformiátem nebo podobně.
Doplňkové metody pro dělení optických isomerů jsou známy v/technilcy. Takovéto metody jsou popsány v práci: Jaques J., Collet A, & Wilen S v „Enanthiomers, Racemates and Resoluthion“, John Wiley and Sons, New York (1981).
Krom toho, určité chemické sloučeniny vynálezu obsahují dvojné vazby a mohou tedy existovat v dvou formách, formy cis- a trans- (Z- a E- forma) v závislosti na uspořádání substituentů okolo dvojné vazby -C=C-. Chemická sloučenina předkládaného vynálezu může tedy být ve formě cis- nebo trans- (Z- a E- forma) nebo může být směsí těchto dvou forem.
Definice substituentů
Halogen je fluor, chlor, brom nebo jód.
·· ··· · • φ » · φ »* • φ ♦ · · · * ' • · · * , * ’· » Φ · · *··♦»·»» • · · Φ · Η »« • ••ΦΦ ·· Φ · ♦ * ·
Alkyl znamená nerozvětvený nebo rozvětvený řetězec jednoho až osmi uhlíkových atomů, který zahrnuje, ale není omezen jenom na, methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, t-butyl, pentyl a hexyl;
Cykloalkyl znamená cyklický alkyl třech až sedmi uhlíkových atomů, který zahrnuje, ale není omezen jenom na, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl;
Alkenyl znamená skupinu s dvěma až šesti uhlíkovými atomy, který zahrnuje alespoň jednu dvojnou vazbu, ale není omezen jenom na, kupříkladu ethenyl, 1,2- nebo 2,3-propenyl, 1,2-, 2,3-, nebo 3,4-butenyl.
Alkinyl znamená skupinu s dvěma až šesti uhlíkovými atomy, který zahrnuje alespoň jednu trojnou vazbu, ale není omezen jenom na, kupříkladu ethinyl, 1,2- nebo 2,3-propinyl, 1,2- nebo 2,3- nebo 3,4-butinyl.
Cykloalkylalkyl znamená cykloalkyl jak je uvedený výše a alkyl jak je uvedený výše, kupříkladu zahrnuje cyklopropylmethyl.
Alkoxy je O-alkyl, kde alkyl je definován výše.
Cykloalkoxy je O-cykloalkyl, kde cykloalkyl je definován výše.
Alkenoxy je O-alkenyl, kde alkenyl je definován výše.
Alkinoxy je O-alkinyl, kde alkinyl je definován výše.
Thioalkoxy je S-alkyl, kde alkyl je definován výše.
Amino je NH2 nebo NH-alkyl nebo N-(alkyl)2, kde alkyl je definován výše.
Monocyklická 5- až 6-členná heterocyklická skupina zahrnuje, kupříkladu, oxazol-2-yl, oxazol-4-yl, izoxazol-3-yl, izoxazol-5-yl, thiazol-2-yl, thiazol4-yl, thiazol-5-yl, izothiazol-3-yl, izothiazol-5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3-yl, 1,2,4oxadiazol-5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3-yl, 1,2,4-thiadiazol-5-yl, 1,2,5-oxadiazol-3yl, 1,2,5-oxadiazol-4-yl, 1,2,5-thiadiazol-3-yl, 1,2,5-thiadiazol-4-yl, 1imidazolyl, 2-imidazoyl, 4-imidazoyl 1-pyrolyl, 2-pyrolyl, 3-pyrolyl, 2-furanyl, • · «· * • N · • · • · · ·
3- furanyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-pyrimidinyl,
4- pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl a 3pyrazinyl a 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl a 4-pyrazolyl.
Bicyklická heterocyklická skupina složená z 5 až 6 členné monocyklické heterocyklické skupiny a kondenzovaný benzenový kruh znamená 5 až 6 člennou heterocyklickou skupinu jak je uvedená výše, která je kondenzována na benzenový kruh zahrnující kupříkladu 2-,3-,4-,5-,6-,7-benzofuranyl, 1-,2-,4-,5benzimidazolyl, 2-,3-,4-,5-,6-,7-indolyl, 2-,3-,4-,5-,6-,7-,8-chinolinyl a 1-,3-,4,5-,6-,7-,8-izochinolinyl.
Aryl je aromatický uhlovodík, jako fenyl a naftyl.
Aralkyl znamená alkyl jak je uvedený výše a aryl jak je uvedený výše, zahrnuje kupříkladu benzyl, fenethyl.
Isotopy znamenají, že jeden nebo víc atomů v sloučenině substituovaných přírodnými isotopovými atomy a zahrnují i když nejsou omezeny na, deutérium, trícium, 13C, 14C, 131I, 125I, 123I, ,8F.
Dále, sloučeniny tohoto vynálezu mohou existovat v nesolvatovaných tak jako i v solvatovaných formách ve farmaceuticky přijatelných rozpouštědlech, jako voda, ethanol a podobně. Pro cíle tohoto vynálezu jsou obecně solvatované formy považovány za ekvivalentní k nesolvatovaným formám.
Oborníci v oboru ocení, že sloučeniny předkládaného vynálezu obsahují několik chirálních center a že sloučeniny existují ve formě isomerů (jako kupříkladu enantiomery). Vynález zahrnuje všechny takové isomery a jakékoliv jejich směsi zahrnující racemické směsi.
Racemické formy mohou být dělené na optické enantiomery známými metodami, kupříkladu, separací jejich diastereomérních solí opticky aktivní kyselinou a uvolněním opticky aktivní amino sloučeniny zpracováním s bází. Další metoda pro oddělování racemátů na optické enantiomery je založena na chromatografii na opticky aktivní matrici. Racemické sloučeniny předkládaného vynálezu mohou tedy být dělené na jejich optické enantiomery, kupříkladu ···· · · · • · · · · · • · · · · • · · · · · • · · · frakční krystalizaci d- nebo 1- (tartaráty, mandeláty nebo kafrosulfonáty) solí. Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou též být děleny vytvořením diastereomerních amidů reakcí sloučenin předkládaného vynálezu s opticky aktivní karboxylovou kyselinou, která je odvozená od (+) nebo (-) fenylalaninu, (+) nebo (-) fenylglycínu, (+) nebo (-) kamfánové kyseliny nebo vytvořením diastereomerních karbamátů reakcí sloučenin předkládaného vynálezu s opticky aktivním chloroformiátem a podobně.
Mohou se použít i doplňkové metody pro oddělení optických isomerů, známé oborníkům v oboru. Takové metody jsou diskutované J. Jaquesom, A. Colletom, a S. Wilenom v „Enathiomers, Racemates, and Resoluthions“, John Wiley and Sons, New York (1981).
Opticky aktivní sloučeniny mohou být též připraveny z opticky aktivních výchozích materiálů.
Sloučeniny vynálezu mohou být připraveny jakoukoliv konvenční metodou použitelnou pro přípravu analogických sloučenin a jsou popsány v níže uvedených příkladech.
Výchozí materiály na postupy popsané v této patentové přihlášce jsou známé nebo mohou být připraveny známými postupy z komerčně dostupných materiálů.
Sloučenina podle vynálezu může být konvertována na další sloučeninu podle vynálezu použitím konvenčních metod.
Popsané produkty reakcí jsou izolovány konvenčními postupy jako extrakce, krystalizace, destilace, chromatografie a podobně.
Biologie • · • · · · • · • · • · • · « · Λ · ·' 4 · • · · »··*·♦· · • · · · · « Μ · • ·· · · · · ·
Nikotinové ACh receptory v mozku jsou pentamerické struktury složené ze subjednotek rozdílných od těch, které jsou nalezené v kosterních svalech. Byla popsána existence sedmi α-subjednotek (a2-ct7, a9) a třech β-subjednotek v mozku savců.
Dominantní subtyp s vysokou afinitou k nikotinu obsahuje a4 a β2 subjednotky.
Afinita sloučenin vynálezu k nikotinovým ACh receptorům se zkoumala v třech testech na in vitro inhibici navázání 3H-epibatidinu, navázání 3H-abungarotoxinu a navázání 3H-cytizinu jak je popsáno níže:
In vitro inhibice navázání 3H-cytisínu
Dominantní subtyp s vysokou afinitou k nikotinu obsahuje a4 a β2 subjednotky. nAChRs tohoto typu mohou být selektivně označeny nikotinovým agonistou 3H-cytisinem.
Příprava tkáně: Příprava se provádí při 0 - 4 °C s výjimkou( Κ€^Γ-Ιι* uvedeno jinak. Mozková kůra získaná ze samců krys Wistar (150 - 250 g) se homogenizovala 20 sekund v 15 ml trisu, HCl (50 mM, pH 7,4) obsahujícího 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 1 mM MgCl2 a 2,5 mM CaCl2 použitím homogenizátoru „Ultra-Turrax“. Homogenát se centrifugoval při 27 000 x g během 10 minut. Supernatant se odstranil a peleta se resuspendovala v čerstvém pufru a centrifugovala podruhé. Konečná peleta se resuspendovala v čerstvém pufru (35 ml na gram původní tkáně) a použila se na zkoušky vazebnosti.
Zkouška: Podíly 500 μΐ homogenátu se přidají ke 25 μΐ testového roztoku a 25 μΐ 3H-cytisinu (1 nM, konečná koncentrace), míchají se a inkubují během 90 minut při 2 °C. Nespecifická vazebnost je určena použitím (-)-nikotinu (100 μΜ, konečná koncentrace). Po inkubaci se ke vzorkům přidá 5 ml pufru ochlazeného ledem a přímo se nalijí na filtry se skleněným vláknem Whatman GF/C za odsávání a ihned se promyjí 2 x 5 ml ledově studeného pufru. Množství radioaktivity na filtrech se určí pomocí konvenčního kapalního scinti• · • · · · • · · · lačního čítače. Specifická vazebnost je celková vazebnost mínus nespecifická vazebnost.
In vitro inhibice navázání 3H-a-bungarotoxinu krysím mozkem α-bungarotoxin je peptid izolovaný z jedu hada Elepidae Bungarus multicinctus (Mebs a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun., 44(3), 71 1 (1971)) a má vysokou afinitu k neuronovým a neuromuskulárním nikotinovým receptorům, kde působí jako účinný antagonista. 3H-a-bungarotoxin se váže na jedno místo v krysím mozku se specifickým distribučním modelem v krysím mozku (Clarke a kol., J. Neurosci. 5, 1307-1315 (1985)).
3H-oc-bungarotoxin označený nAChR, který je tvořen a7 subjednotkou izoformou nalezenou v mozku a a! izoformou v neuromuskulárním spojení (Changeaux, Fidia Res. Found. Neurosci. Found. Lect. 4, 21-168 (1990). Funkčně, a7 homo-oligomer exprimovaný do oocytů má vetší propustnost pro vápník než neuromuskulární receptory a v určitých případech vetší propustnost než NMDA kanály (Seguela a kol., J. Neurosci. 13, 596-604 (1993).
Příprava tkáně: Příprava se provádí při 0 - 4 °C s výjimkou, hCUl-fi uvedeno jinak. Mozková kůra získaná ze samců krys Wistar (150 - 250 g) se homogenizovala 10 sekund v 15 ml 20 mM „Hepes“ pufru, který obsahuje 118 mM NaCl, 4,8 mM KC1, 1,2 mM MgSO4 a 2,5 mM CaCl2 (pH 7,5) použitím homogenizátoru „Ultra-Turrax“. Tkanivová suspenze se centrifuguje při 27 000 x g během 10 minut. Supernatant (kapalina nad usazeninou) se odstraní a peleta se dvakrát promyje centrifugací při 27 000 x g během 10 minut v 20 ml čerstvého pufru a konečná peleta se resuspenduje v čerstvém pufru obsahujícím 0,01% BSA (35 ml na gram původní tkáně) a použije se na zkoušky vazebnosti.
Zkouška: Podíly 500 μΐ homogenátu se přidají ke 25 μΐ testového roztoku a 25 μΐ 3H-a-bungarotoxinu (2 nM, konečná koncentrace), míchají se a inkubují během 2 hodin při 37 °C. Nespecifická vazebnost se určí použitím (-)• · · • * • · • · · · · • · · · · · » · nikotinu (1 mM, konečná koncentrace). Po inkubaci se k vzorkům přidá 5 ml ledově studeného „Hepes“ pufru obsahujícího 0,05% PEI a vzorky se nalijí přímo na filtry se skleněným vláknem Whatman GF/C (namáčené v 0,1% PEI na alespoň šest hodin) za odsávaní a ihned se promyjí 2 x 5 ml ledově studeného pufru. Množství radioaktivity na filtrech se určí pomocí konvenčního kapalného scintilačního čítače. Specifická vazebnost je celková vazebnost mínus nespecifická vazebnost.
In vitro inhibice navázání 3H-epibatidinu
Epibatidin je alkaloid, který byl poprvé izolován z kůže žáby Ecuadoran Epipedobates tricolor a zjistilo se, že má velmi vysokou afinitu k neuronovým nikotinovým receptorům, kde působí jako účinný antagonista. 3H-epibatidin se váže na dvě místa v krysím mozku, obě tyto místa mají farmakologické profily odpovídající neuronovým nikotinovým receptorům a podobnou mozkovou lokální distribuci (Hougling a kol., Mol. Pharmacol. 48, 280-287 (1995)).
Vysoce afinitní vazebné místo pro 3H-epibatidin je nejjistěji vázáno na subtyp α4β2 nikotinových receptorú. Totožnost místa s nízkou afinitou je ještě neznámá; tedy zdaje toto místo představované druhým nikotinovým receptorem nebo druhým místem na stejném receptorú. Neschopnost α-bungarotoxinu soupeřit o 3H-epibatidinová vazebná místa ukazuje na to, že žádná měřená místa nepředstavují nikotinový receptor složený z a7 subjednotek.
t »
Příprava tkáně: Příprava se provádí při 0 - 4 °C s výjimko^ ncku-h uvedeno jinak. Přední mozek získaný ze samců krys Wistar (150 - 250 g) se homogenizuje 10 - 20 sekund v 20 ml Trisu, HC1 (50 mM, pH 7,4) použitím homogenizátoru „Ultra-Turrax“. Tkanivová suspenze se centrifuguje při 27 000 x g během 10 minut. Supernatant se odstraní a peleta se třikrát promyje centrifugací při 27 000 x g během 10 minut v 20 ml čerstvého pufru a konečná peleta se resuspenduje v čerstvém pufru (400 ml na gram původní tkáně) a použije se na zkoušky vazebnosti.
• * • · « · » · · · · · • · · · ······· · 4 * • · »·· «·«· ····· ·· · ·· ··
Zkouška: Podíly 2,0 ml homogenátu se přidají ke 0,100 ml testovaného roztoku a 0,100 ml 3H-epibatidinu (0,3 nM, konečná koncentrace), míchají se a inkubují se během 60 minut při pokojové teplotě. Nespecifická vazebnost se určí použitím (-)-nikotinu (30 μΜ, konečná koncentrace). Po inkubaci se vzorky nalijí přímo na filtry se skleněným vláknem Whatman GF/C (namáčené v 0,1% PEI na alespoň 20 minut) při odsávání a ihned se promyjí 2 x 5 ml ledově studeného pufru. Množství radioaktivity na filtrech se určí pomocí konvenčního kapalného scintilačního čítače. Specifická vazebnost je celková vazebnost mínus nespecifická vazebnost.
Sloučenina 3H- cytizin ICSo(pM) 3H- epibatidin IC50(pM) 3H- bungarotoxin IC50(pM)
sůl kyseliny 4-methyl-l-(3-pyridyl)piperazin fumarové (1A) 0,06 0,38 6,80
4-methyl-l-(5-methoxy-3-pyridyl)piperazin (3A) 0,068 0,38 32,50
sůl kyseliny l-(5-chlor-3-pyridyl)-4methyl-piperazin fumarové (5A) 0,08 0,65 73,40
sůl kyseliny 4-methyl-l-(5-fenyl-3-pyridyl)-piperazin fumarové (6A) 0,08 1,10 >30
sůl kyseliny l-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4methyl-piperazin fumarové (7A) 0,006 0,09 >30
sůl kyseliny l-(5-methoxy-3-pyridyl)4-methyl-l,5-diazacyklooktan fumarové (11A) 0,04 1,2 >30
sůl kyseliny 1-(3-pyridyl)-piperazin fumarové (IB) 0,13 0,63 >30
sůl kyseliny l-(5-methoxy-3-pyridyl)piperazin fumarové (3B) 0,80 4,50 >30
sůl kyseliny l-(5-chlor-3-pyridyl)piperazin fumarové (4B) 0,31 3,00 >30
sůl kyseliny 1-(5-methoxy-3-pyridyl)1,5-diazacyklooktan fumarové (6B) 0,001 0,0032 2,5
sůl kyseliny 1-(6-chlor-3-pyridazinyl) 1,5-diazacyklooktan fumarové (7B) 0,03 0,15 0,46
sůl kyseliny l-(6-chlor-3-pyridazinyl) 1,4-diazacyklooktan fumarové (8B) 0,55 0,92 5,50
• · « « • · · · • ·
sůl kyseliny l-(5-ethoxy-3pyridyl)pipe-razín fumarové (ID) 0,50 1,00 >30
sůl kyseliny l-(5-butoxy-3-pyridyl)piperazín fumarové (2D) 0,18 1,40 >30
sůl kyseliny 1-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4ethyl-piperazin fumarové (9D) 0,07 0,21 >30
4-methyl-1 -(3-pyridyl)-homopiperazin (IE) 0,15 0,4 4,6
sůl kyseliny 4-methyl-1 -(3-chinolinyl)homopiperazin fumarové (2E) 0,34 4,90 1,80
sůl kyseliny 1 -(5-methoxy-3-pyridyl)4-methyl-homopiperazin fumarové (3E) 0,094 0,75 26,00
sůl kyseliny l-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4methyl-homopiperazin fumarové (4E) 0,05 0,30 >30
sůl kyseliny 4-methyl-l-(5-fenyl-3pyridyl)-homopiperazin fumarové (5E) 0,20 1,50 16,0
sůl kyseliny l-(5-butoxy-3-pyridyl)-4methyl-homopiperazin fumarové (6E) 0,045 0,24 >30
l-( 5-methoxy ethoxy-3-pyridy l)-4methyl-homopiperazin (7E) 0,07 0,55 >30
sůl kyseliny 4-methyl-l-[5-(2-methylpropyloxy)-3-pyridyl]-homopiperazin fumarové (8E) 0,07 0,45 >30
sůl kyseliny l-(5-cyklopropylmethoxy3-pyridyl)-4-methyl-homopiparazin fumarové (9E) 0,078 4,80 >30
sůl kyseliny 4-methyl-l-(5-propyloxy3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (10E) 0,06 0,29 >30
sůl kyseliny 1-(5-hexyloxy-3-pyridyl)4-methyl-homopiperazin fumarové (11E) 0,80 0,25 >30
sůl kyseliny 4-methyl-1 -[5-(3-methylbutoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin fumarové (12E) 0,055 0,27 >30
sůl kyseliny 1-(5-cyklohexylmethoxy3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin fumarové (14E) 0,20 0,48 >30
sůl kyseliny 4-methyl-1-(5-pentyloxy3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (15E) 0,03 0,21 >30
• · · · • ·
sůl kyseliny 1 -(5-heptyloxy-3-pyridyl)4-methyl-homopiperazin fumarové (16E) 0,28 0,70 >30
sůl kyseliny trans-4-methyl-l-(5propyl-l-en-oxy-3-pyridyl)homopiperazin fumarové (17E) 0,02 0,09 >30
sůl kyseliny 4-methyl-1-(5-thiobenzyl3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (18E) 0,60 0,80 15,0
sůl kyseliny 4-methyl-1-[5-(3-pyridyl)3-pyridyl]-homopiperazin fumarové (19E) 0,17 1,80 >30
sůl kyseliny l-(5-cyklopentyloxy-3pyridyl)-4-methyl-homopiperazin fumarové (25E) 0,08 0,61 >30
sůl kyseliny 1 -(3-pyridy 1)homopiperazin fumarové (1F) 0,002 0,005 0,19
sůl kyseliny 1-(3-chinolinyl)homopiperazin fumarové (2F) 0,006 0,084 5,90
sůl kyseliny l-(6-chlor -5-methoxy-3pyridyl)-homopiperazin fumarové (5F) 0,0007 0,005 0,90
sůl kyseliny 1 -(5-methoxy-3-pyridyl)homopiperazin fumarové (1H) 0,002 0,02 3,00
sůl kyseliny l-(5-fenyl-3-pyridyl)homopiperazin fumarové (2H) 0,003 0,02 37,00
sůl kyseliny l-(5-ethoxy-3-pyridyl)homopiperazin fumarové (3H) 0,002 0,04 20,00
sůl kyseliny l-(5-methoxyethoxy-3pyridyl)-homopiperazin fumarové (5H) 0,002 0,02 19,00
sůl kyseliny l-[5-(2-methyl-propoxy)3-pyridyl]-homopiperazin fumarové (6H) 0,002 0,01 >30
sůl kyseliny l-(5-cyklopropylmethoxy3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (9H) 0,001 0,006 >30
sůl kyseliny 1-(5-propyloxy-3pyridyl)-homopiperazin fumarové (10H) 0,0009 0,0054 >30
sůl kyseliny l-(6-chlor -3-pyridazinyl)-homopiperazin fumarové (1K) 0,01 0,06 1,40
sůl kyseliny l-(6-chlor -2-pyrazinyl)hopiopiperazin fumarové (3K) 0,02 _ 0,16 ^60
• · • · · · ·
sůl kyseliny 1-(6-methyl-3pyridazinyl)-homopiperazin fumarové (5K) 0,16 0,74 4,80
sůl kyseliny 1 -(5-trifluormethyl-3pyridyl)-homopiperazin fumarové (6K) 0,009 0,04 6,40
sůl kyseliny 1-(6-brom-3-pyridyl)homopiperazin fumarové (8K) 0,001 0,01 0,62
l-(3-pyridazinyl)-homopiperazin (IL) 0,03 0,25 1,60
sůl kyseliny 1-(2-chinoxalinyl)homopiperazin fumarové (2L) 0,26 2,00 27,00
sůl kyseliny 1 -(5-methoxy-3-pyridyl)3-methyl-imidazolidin fumarové (1M) 0,59 8,80 >30,0
sůl kyseliny 1 -(5-methoxy-3-pyridyl)3-methyl-l,3-diazacyklohexan fumarové (2M) 0,09 2,70 >30
Farmaceutické kompozice
Jakmile je to možné, může být sloučenina podle vynálezu při využití v terapii, podávána jako surová chemická sloučenina, což je pro obsaženou účinnou složku jako farmaceutickou formulaci výhodnější.
Vynález tedy dále poskytuje farmaceutické formulace obsahující sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceutický přijatelnou sůl nebo derivát společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči a, případně, jiné terapeutické a/nebo profylaktické složky. Nosič (nosiče) musí být „přijatelné“ v smyslu kompatibility s jinými složkami formulace a nemůžou být škodlivé pro jejich příjemce.
Farmaceutické formulace jsou vhodné pro orální, rektální, nazální, lokální podaní (zahrnující bukální a sublinguální), vaginální nebo parenterální (zahrnující nitrosvalové, podkožní a nitrožilové) podaní nebo ve formě vhodné pro podaní pomocí inhalace nebo insuflace.
Sloučeniny podle vynálezu, společně s konvenčním adjuvans, nosičem nebo ředidlem mohou být ve formě farmaceutických kompozic a • · · · • « · · · · · * « * • · · · · · · '» 11 • · ·· ······· '» I» • · · · · « · 6 * ····· ·· · · * ·· jednotkových dávek, které se mohou použít ve formě pevné látky jako tablety nebo plněné kapsle nebo v kapalné formě takové jako roztoky, suspenze, emulzie, tinktúry nebo plněné kapsle, všechny určeny na orální použití, ve formě čípků určených na rektální podání; nebo ve formě sterilních injekčních roztoků určených na parenterální (podkožní) použití. Takovéto farmaceutické kompozice a jejich jednotkové dávkové formy mohou obsahovat konvenční složky v konvenčních poměrech s nebo bez doplňkových účinných sloučenin nebo účinných látek a takovéto jednotkové dávkové formy mohou obsahovat jakékoliv vhodné účinné množství účinné složky úměrné se zamýšlenou denní dávkou na použití. Formulace obsahující deset (10) miligramů účinné složky nebo, obecněji 0,1 až sto (100) miligramů na tabletu, jsou tedy vhodné charakteristické jednotkové dávkové formy.
Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být podávány v široké paletě orálních a parenterálních dávkových forem. Je tedy zřejmé pro oborníky v oboru, že následující dávkové formy mohou obsahovat, jako účinnou složku sloučeninu podle vynálezu nebo i farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné nosiče pro přípravu farmaceutických kompozic ze sloučenin předkládaného vynálezu mohou být buď tuhé látky nebo kapalné látky. Tuhá forma preparátů zahrnuje prášky, tablety, pilulky, tobolky, kapsle, čípky a disperzní granule. Pevný nosič může být jedna nebo víc substancí, které mohou též působit jako ředidla, chuťové agens, solubilizátory, rozptylovací agens, pojivá, konzervační prostředky, agens na rozpad tablety nebo balící materiál.
V prášcích, je nosičem pevná látka, jemně rozmleta, která je v směsi s jemně rozmletou účinnou složkou.
V tabletkách, účinná složka je smíchána s nosičem majícím nezbytnou vazebnou kapacitu ve vhodných poměrech a je stlačena do požadovaného tvaru a velikosti.
• ♦
Prášky a tabletky přednostně obsahují od pět nebo deset do asi sedmdesáti procent účinné sloučeniny. Vhodné nosiče jsou uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, traganth, klovatina, methylcelulóza, natrium karboxymethylcelulóza, nízkotající vosk, kakaové máslo a podobně. Termín „přípravek“ je zamýšlen tak, aby obsahoval formulaci účinné sloučeniny s obalujícím materiálem jako nosičem pro vytvoření tobolky, ve které je účinná složka s nebo bez nosičů uzavřena pomocí nosiče, který je tedy v spojení s účinnou sloučeninou. Podobně jsou vytvořeny kapsle a pastilky. Tabletky, prášky, tobolky, pilulky, kapsle a pastilky mohou být použity jako pevné formy vhodné pro orální podání.
Pro přípravu čípků se jako první roztavil lehce tavitelný vosk s přísadou jako glyceridy nebo kakaové máslo a účinná složka se za pomoci míchání homogenně dispergovala. Roztavená homogenní směs je pak nalila do velikostně vhodných lisovacích forem a nechala vychladnout, čímž ztuhne.
Formulace vhodné pro vaginální podání mohou být navrhnuty jako pesary, tampóny, krémy, gely, pasty, pěny nebo spreje obsahující jako přídavek k účinné složce nosiče, které jsou jako vhodné známy v oboru.
Kapalná forma přípravků zahrnuje roztoky, suspenz e a emulze, kupříkladu vodu nebo roztoky voda - propylen glykol. Kupříkladu, parenterální injekční kapalné přípravky mohou být formulovány jako roztoky ve vodném roztoku polyethylen glykol.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být tedy formulovány k parenterálnímu podání (to znamená kupříkladu injekčně, kupříkladu jednorázová injekce nebo nepřetržitá infuze) a mohou být představovány v jednotkové dávce ve formě ampulek, předem naplněné injekční stříkačky, nízko objemové infuze nebo v multi-dávkovacích zásobnících s přidanou konzervační látkou. Komposice se mohou udržovat ve formách jako suspenze, roztoky nebo emulze v olejových nebo vodných pomocných látkách a mohou obsahovat podpůrné agens jako suspenzační, stabilizační a/nebo disperzní agens. Alternativně může být účinná složka v práškové formě získané aseptickou izo* * • · · · • · lácí sterilní pevné látky nebo lyofilizací z roztoku, před použitím se spojí s vhodnou pomocnou látkou, jako kupříkladu sterilní vodou neobsahující pyrogen.
Vodné roztoky vhodné pro orální použití se mohou připravit rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním požadovaných vhodných barviv, ochucovacích prostředků, stabilizačních a zahušťovacích agens.
Vodné suspenze vhodné pro orální použití mohou být vyrobeny dispergováním jemně rozmleté účinné složky ve vodě s viskózním materiálem, jako přírodní nebo syntetické pryže, pryskyřice, methylcelulóza, natrium karboxymethylcelulóza nebo jiné dobře známé suspendační agens.
Také jsou zahrnuty pevné formy přípravků, u kterých je zamýšlena konverze, krátce před použitím, na kapalnou formu přípravku k orálnímu podání. Takovéto kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou obsahovat, jako přídavek k účinné složce, barviva, ochucovací prostředky, stabilizátory a přírodní sladidla, dispergátory, zahušťovadla, solubilizační agens a podobně.
Pro lokální podání na pokožku, mohou být sloučeniny podle vynálezu formulovány jako masti, krémy nebo pleťové vody nebo jako transdermální náplast. Masti a krémy mohou být kupříkladu formulovány s vodnou nebo olejovou bází s přídavkem vhodného zahusťovacího a/nebo gelovacího agens. Pleťové vody mohou být formulovány s vodnou nebo olejovou bází a obecně budou též obsahovat jednu nebo víc emulgačních, stabilizačních, disperzních, suspenzačních, zahušťovacích nebo barvících agens.
Přípravky vhodné pro lokální podání ústy zahrnují pastilky obsahující účinný prostředek v příchuťovém základu, běžně v sacharóze a arabské pryži nebo traganthu: pastilky obsahují účinnou složku v inertní bázi jako želatina a glycerin nebo sacharóza a kloktadla obsahující účinnou složku ve vhodném kapalném nosiči.
Roztoky nebo suspenze jsou aplikovány přímo do nazální dutiny konvenčními prostředky, kupříkladu kapátkem, pipetou nebo sprejem. Formulace • · »»« t • · · · F ·· H η * » · ί· · ' · ♦ • · · » ► * * · · · i r ♦ · » · « a»· · ·» ····· ·· · ·· · · mohou být poskytovány v jednodávkové nebo vícedávkové formě. V případě kapátka nebo pipety může být dosaženo podávání vhodného, stanoveného objemu roztoku nebo suspenze pacientovi. V případě spreje, může být podání dosaženo kupříkladu prostředky dávkovacího rozprašovacího sprejového čerpadla.
Podání do dýchacího ústrojí může být dosaženo prostřednictvím aerosolové formulace, ve které je účinná složka poskytována v natlakovaném balení s vhodnou hnací látkou jako chlorofluorouhlík (CFC) kupříkladu dichlordifluormetan, trichlorfluormetan nebo dichlortetrafluoretan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. Aerosol může též vhodně obsahovat povrchově aktivní látku takovou jako lecitin. Dávka léčiva může být regulována pomocí dávkovacího ventilu.
Jinak účinné složky mohou být poskytnuty ve formě suchého prášku, kupříkladu, prášková směs sloučeniny ve vhodné práškové báze takové jako laktoza, deriváty škrobu jako hydroxypropylmethyl celulosa a polyvinylpyrolidon (PVP). Vhodně bude práškový nosič ve formě gelu v nosní dutině. Prášková kompozice může být podána ve formě jednotkové dávky kupříkladu v kapslích nebo patronách ze želatiny nebo blistrových obalů, z nichž může být prášek podán prostřednictvím inhalátoru.
Formulace určené na podání do respiračního traktu zahrnují intranazální formulace, sloučenina bude běžně ve formě malých částic, kupříkladu řádově 5 mikrometrů nebo méně. Takovouto velikost částic lze získat prostřednictvím známých technik, jako je kupříkladu mikromletí.
Když se vyžaduje, mohou se využít formulace přizpůsobené na trvalé uvolňovaní účinné složky.
Farmaceutické přípravky jsou přednostně v jednotkových dávkových formách. V takové formě je přípravek dělen do jednotkových dávek obsahujících vhodná množství účinné složky. Jednotková dávková forma může být ve formě baleného preparátu, balení pak obsahuje jednotlivá množství přípravku, jako zabalené tablety, kapsle a prášky v nádobkách nebo ampulích.
• · · · • · · · * » • φ » - » • · φ * * r > « » *
9 ♦ · “ .
• •••Φ ·Φ * * » ♦ ·
Taktéž jednotková dávková forma může být samotná tobolka, tableta, kapsle nebo pastilka, nebo jejich jakýkoliv počet v balené formě.
Tablety nebo tobolky pro orální podání a kapaliny na intravenózní podáni jsou upřednostňovanými kompozicemi.
Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou cenné nikotinové ACh receptorové modulátory a jsou proto použity na léčení skupiny onemocnění, které zahrnují cholinergní dysfunkci stejně jako skupinu poruch citlivých na aktivitu nikotinových ACh receptorových modulátorů. Sloučeniny mohou být použity na léčení, prevenci, profylaxi nebo zmírňování onemocnění, poruchy nebo stavu centrálního nebo periferního systému, jako jsou kupříkladu: neurodegenerativní poruchy, poznávací nebo paměťová dysfunkce, Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc, amyotrofická laterální skleróza, Gilles de la Tourettesův syndrom, porucha nedostatku pozornosti při hyperaktivitě, úzkost, deprese, mánie, maniodeprese, schizofrenie, obsesivně-kompulzivní poruchy, poruchy stravování jako kupříkladu mentální anorexie, bulimie, obezita, narkolepsie, nocipercepce, ztráta paměti, paměťová dysfunkce, AIDS-demence, senilní demence, periferní neuropatie, deficit učení, deficit poznávaní, deficit pozornosti, autismus, dyslexe, opožděná dyskineze, hyperkineze, epilepsie, bulimie, post-traumatický syndrom, sociální fóbie, syndrom chronické únavy, poruchy spánku, pseudodemence, Ganserův syndrom, předmenstruační syndrom, syndrom pozdní luteální fáze, syndrom chronické únavy, předčasná ejakulace, těžkosti s erektivitou, mutismus a trichomanie.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být též použity pro léčení zánětových stavů jako kupříkladu: zánětlivé stavy kůže, jako kupříkladu akné a rozacea, Chronova nemoc, zánětlivá střevní onemocnění, ulcerózní kolitida, podrážděné tlusté střevo, průjem.
Taktéž sloučeniny vynálezu mohou být použity pro léčení onemocnění spojených s kontrakcemi hladkého svalu, jako kupříkladu: konvulzivní poruchy, angína pektoris, předčasné porodní stahy, konvulze, průjem, astma, epilepsie, tardivní dyskineza, hyperkinze.
·» *··· » · ♦ F < »1 • » * • · · · ♦· ' *.««♦«,
F · · » l » . · ····» ·· · r <♦ t
Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být použity pro léčení bolesti, jako kupříkladu chronická, akutní a opakující se bolest, postoperační bolest, migrénová bolest nebo fantómová bolest končetiny. Sloučeniny předkládaného vynálezu též mohou být použity na podporu zastavení nadměrného užívaní chemických látek, jako kupříkladu odvykání od kouření, jako i odvykání od jiných produktů, které obsahují nikotin, odvykání od užívání opiátů jako heroin, kokain a morfin a odvykání od užívání benzodiazepinů nebo alkoholu. V kontextu předkládaného vynálezu „léčení“ znamená jak léčení, tak i prevenci, profylaxi a zmírňování symptomů při odvykání a abstinenci stejně jako léčení, které vede k spontánnímu zmenšení užívání návykové substance.
Vhodné množství dávky je 0,1 - 500 miligramů denně, a především 10 70 miligramů denně. Dávka je podávána jednou nebo dvakrát za den, což závisí běžně od exaktního způsobu podávaní, formou, kterou se dávka podává, od postupu léčení, ke kterému je určené podávání, od subjektu a od tělesné hmotnosti subjektu, a dále od preference a zkušenosti lékaře nebo veterináře.
I.p. znamená intraperetoneálně;což je dobře známý způsob podávání.
P.o. znamená perorálně, což je dobře známý způsob podávání.
Vynález potom zahrnuje následující samotné nebo v kombinaci:
Použití jak je uvedeno výše, kde léčenou nemocí je bolest, nemoc centrálního nebo periferního systému, nemoc vyvolaná kontrakcí hladkého svalstva, neurodegenerace, onemocnění zánětem, nadměrné užívání chemické látky nebo abstinenční příznaky způsobené při odvykání nadměrného užívání chemické látky jako při odvykání od kouření;
Použití jak je uvedeno výše, kde nemocí centrálnho nebo periferního systému je Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, paměťová dysfunkce nebo porucha nedostatku pozornosti při hyperaktivitě.
Způsob, jak je uvedeno výše, kde se léčí bolest, nemoc centrálnho nebo periferního systému, nemoc vyvolaná kontrakcí hladkého svalstva, neurodegenerace, onemocnění zánětem, nadměrné užívání chemických látek anebo absti• · · · • » nenční příznaky způsobené přerušením užíváním chemických látek jako při odvykání od kouření.
Způsob, jak je uvedeno výše, kde se léčí nadměrné užívání chemické látky anebo abstinenční příznaky způsobené přerušením užíváním chemické látky, uvedené nadměrné užívání chemické látky je kouření nebo použití jiných nikotin obsahujících produktů a abstinenční příznaky způsobené přerušením užíváním nikotin obsahujících produktů.
Způsob, jak je uvedeno výše, kde se léčí nemoc centrálnho nebo periferního systému, přičemž uvedenou nemocí je Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, paměťová dysfunkce nebo porucha nedostatku pozornosti při hyperaktivitě.
Následující příklady dále ilustrují vynález, avšak nejsou jako omezující.
uvedeny
Příklady provedení vynálezu
Obecně: Všechny reakce s reagenty nebo meziprodukty citlivými na vzduch probíhaly pod dusíkem a v bezvodých rozpouštědlech. V pracovních postupech je síran horečnatý použit jako vysušovací prostředek a rozpouštědla se vypařovala za sníženého tlaku.
Způsob A
Sůl kyseliny 4-methyl-l-(3-pyridyl)-piperazin fumarové (1A)
Roztok l-(3-pyridyl)-piperazinu (0,35 g, 2,1 mmol), kyseliny iznvflVtbcÁ(l,0 g, 21,7 mmol), formaldehyd (0,64 g, 37 %) a voda se smíchaly pod refluxem po dobu 15 hodin. Směs se vypařovala a přidal se hydroxid sodný (30 ml, 1 M). Produkt se extrahoval třikrát ethylacetatem (15 ml). Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. Výtěžek 0,21 g, 34 %. Teplota tání 144,5 - 145,9 °C.
• · · • * · · · · • « * · e J
4-methyl-1 -(3-chinolinyl)-piperazin (2A)
Byl. připraven, způsobem A. Izolován, jako volná báze. Teplota tání
116.5 - 117,0 °C. Tato sloučenina byla předtím známá v literatuře (B. Schonen and F. Zymalkowski, Arch Pharm. (Weinheim) 314, 464 - 470 (1981)).
4-methyl-l-(5-methoxy-3-pyridyl)-piperazin (3A)
Byl připraven způsobem A. Izolován jako volná báze. Teplota tání
67.5 - 68,0 °C.
3,5-bis-[4,4'-methyl-1 ,l'-piperazinyl]pyridin (4A)
Byl připraven: způsobem A. Teplota tání 132 - 133 °C.
Sůl kyseliny 1 -(5-chlor-3-pyridyl)-4-methyl-piperazin fumarové (5A)
Byla připravena způsobem A. Teplota tání 162 - 163 °C.
Sůl kyseliny 4-methyl-l-(5-fenyl-3-pyridyl)-piperazin fumarové (6A)
Byla připravena způsobem A. Teplota tání 179 - 180 °C.
Sůl kyseliny l-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-methyl-piperazin fumarové (7A)
Byla připravena způsobem A. Teplota tání 162,2 - 163,7 °C.
Sůl kyseliny 1-(5-butoxy-3-pyridyl)-4-methyl-piperazin fumarové (8A) • · • · · · * • · · »· ' • · · · · « • « · · • · · · · · ·
Byla připravena způsobem A. Teplota tání 136,9 - 139,2 °C.
Sůl kyseliny trans-4-methyl-l-[5-(propyl-l-en~oxy)-3-pyridyl]-piperazin fumarové (9A)
Byla připravena způsobem A. Teplota tání 145,1 - 145,7 °C.
Sůl kyseliny l-(5-ethenyloxy-3-pyridyl)-4-methyl-piperazin fumarové (10 A)
Byla připravena způsobem A. Teplota tání 136,4 - 138,2 °C.
Sůl kyseliny l-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-methyl-l,5-diazacyklooktan fumarové (11A)
Byla připravena způsobem A. Teplota tání 137 - 139 °C.
Sůl kyseliny l-(6-chlor-3-pyridazinyl)-4-methyl-l,5-diazacyklooktan fumarové (12A)
Byla připravena způsobem A. Teplota tání 166 - 168 °C.
Způsob B
Sůl kyseliny l-(3-pyridyl)-piperazin fumarové (IB)
Roztok l-(3-pyridyl)-4-íerc-butoxykarbonylpiperazinu (1,3 g, 4,9 mmol), trifluoroctové kyseliny (11,3 g, 99 mmol) a dichlormetanu (50 ml) se míchal po dobu 15 hodin. Směs se vypařovala. Přidal se hydroxid sodný (4 M). Produkt se extrahoval třikrát dichlormetanem (50 ml) a izoloval se jako olej. Výtěžek 0,72 g, 90 %. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9' : 1) nasycené kyselinou fumarovou. Teplota tání 161,7 - 164,8 °C.
l-(3-chinolinyl)-piperazin (2B)
Byl připraven způsobem B. Reaktant se získal způsobem C z 3bromchinolinu. Teplota tání 87,7 - 88,5 °C.
Sůl kyseliny l-(5-methoxy-3-pyridyl)-piperazin fumarové (3B)
Byla připravena způsobem B. Reaktant se získal způsobem C z 3-brom-5methoxypyridinu. Teplota tání 168,5 - 170,5 °C.
Sůl kyseliny l-(5-chlor-3-pyridyl)-piperazin fumarové (4B)
Byla připravena způsobem B. Reaktant se získal způsobem C z 3,5dichlorpyridinu. Teplota tání 195 - 196 °C.
Sůl kyseliny l-(5-fenyl-3-pyridyl)-piperazin fumarové (5B)
Byla připravena způsobem B. Reaktant se získal způsobem C z 3-brom-5fenylpyridinu. Teplota tání 167,5 - 168,5 °C.
Sůl kyseliny 1 -(5-methoxy-3-pyridyl)-1,5-diazacyklooktan fumarové (6B)
Byla připravena způsobem B. Reaktanty se získaly způsobem C z 3-brom5-methoxypyridinu a l-řerc-butoxykarbonyl-(l,5-diazacyklooktanu). Teplota tání 158 - 160 °C.
Sůl kyseliny l-(6-chlor-3-pyridazinyl)-l,5-diazacyklooktan fumarové (7B)
Směs 1,5-diazacyklooktanu (2,07 g, 18,1 mmol), 3,6-dichlorpyridazinu (2,70 g, 18,1 mmol) a toluenu (50 ml) se míchala pod refluxem přes noc. Přidal se. vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml, 1 M) po té následovala extrakce se• » dmkrát ethylacetátem (50 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89 :10:1) poskytuje titulní sloučeninu. Výtěžek 1,72 g, 42 %. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9 : 1) nasycené fumarovou kyselinou. Teplota tání 176 - 178 °C.
Sůl kyseliny l-(6-chlor-3-pyridazinyl)-l,4-diazacyklooktan fumarové (8B)
Směs 1,4-diazacyklooktanu (2,07 g, 18,1 mmol), (tento výchozí materiál se připravil podle J. Hernandez-Mora a Nadia Cordero-Antunano, Carib. J. Sci., 14, 77, 1974), 3,6-dichlorpyridazinu (2,70, 18,1 mmol) a toluenu (50 ml) se míchala pod refluxem přes noc. Přidal se vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml, 1M) po čemž následovala extrakce sedmkrát ethylacetátem (40 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89 : 10 : 1) poskytla titulní sloučeninu. Výtěžek 1,2 g, 29 %. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9 : 1), nasycené fumarovou kyselinou. Teplota tání 177 - 179 °C.
Způsob C l-(3-pyridyl)-4-terc-butoxykarbonyl-piperazin
Směs 3-brompyridinu (7,8 g, 49,4 mmol), 1-tercbutoxykarbonylpiperazinu (9,2 g, 49,4 mmol), tetrakis (trifenylfosfin)palladia(O) (286 mg, 0,247 mmol), kalium Zerc-butoxidu (11,1 g, 98,8 mmol) a bezvodého toluenu (100 ml) se míchala při 80 °C po dobu 0,5 hodiny. Přidala se voda (100 ml) a směs se extrahovala třikrát ethylacetátem (75 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89 : 10:1) poskytla titulní sloučeninu jako olej. Výtěžek 1,34 g, 10 %.
Způsob D
Sůl kyseliny 1-(5-ethoxy-3-pyridyl)piperazin fumarové (ID) • · • · • · · · · · • · ·
Směs 3-chlor-5-ethoxypyridinu (6,5 g, 45,8 mmol), piperazinu (19,7 g, 229 mmol), kalium íerc-butoxidu (11,2 g, 91,6 mmol) a 1,2-dimethoxyethanu (150 ml) se míchala pod refluxem po dobu 1 hodiny. Přidal se vodný roztok hydroxidu sodného (1M, 100 ml) a směs se extrahovala dvakrát ethylacetátem (150 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89 : 10: 1) poskytla titulní sloučeninu. Výtěžek 4,6 g, 48 %. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9 : 1) nasycené fumarovou kyselinou. Teplota tání 160,0 - 161,2 °C.
Sůl kyseliny 1 -(5-butoxy-3-pyridyl)piperazin fumarové (2D)
Byla připravena způsobem D. Teplota tání 149,4 - 151,7 °C.
Sůl kyseliny trans-l-[5-(propyl-l-en-oxy)-3-pyridyl]-piperazin fumarové (3D)
Byla připravena způsobem D z 3-chlor-5-(propyl-2-en-oxy)-pyridinu zahrnujícího izomerizaci dvojnásobné vazby. Teplota tání 145,1 - 145,7 °C.
Sůl kyseliny l-(5-ethenyloxy-3-pyridyl)piperazin fumarové (4D)
Byla připravena způsobem D. Teplota tání 136,4 - 138,2 °C.
Sůl kyseliny l-(5-ethoxy-3-pyridyl)-l,5-diazacyklooktan fumarové (5D)
Byla připravena způsobem D z 1,5-diazacyklooktanu (připraveného podle J. Hernandez - Mora „Derivatives of 1,5-diazacyclooctane“ Ph.D. Dissertathion, University of Michigan (1959)) při pokojové teplotě přes noc. Teplota tání
162,5 - 164,5 °C.
Sůl kyseliny l-(5-propyloxy-3-pyridinyl)-l,5-diazacyklooktan fumarové (6D) • ·
4i ”·* ‘
Byla připravena způsobem D z 1,5-diazacyklooktanu při 70 °C přes noc v přítomnosti tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (3 %). Teplota tání 150 - 152 °C.
Sůl kyseliny trans-1 -[5-(propyl-l-en-oxy)-3-pyridyl]-l ,5-diazacyklooktan fumarové (7D)
Byla připravena způsobem D z 3-chlor-5-(propyl-2-en-oxy)-pyridínu zahrnujícího izomerizaci dvojné vazby. Teplota tání 135 - 137 °C.
Sůl kyseliny l-(5-ethenyloxy-3-pyridyl)-l,5-diazacykloctan fumarové (8D)
Byla připravena způsobem D. Teplota tání 142 - 144 °C.
Sůl kyseliny l-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-ethyl-piperazin fumarové (9D)
Směs l-(5-ethoxy-3-pyridyl)-piperazinu (1,4 g, 6,8 mmol), triethylaminu (0,69 g, 6,8 mmol), brometanu (0,88 g, 8,1 mmol) a dimethylformamidu (25 ml). Přidal se vodný roztok hydroxidu sodného (1M, 50 ml) a směs se extrahovala dvakrát ethylacetátem (50 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89 : 10 : 1) poskytla titulní sloučeninu. Výtěžek 0,75 g, 47 %. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9 : 1) nasycené kyselinou fumarovou. Teplota tání 144,8 - 145,9 °C.
Obecný postup pro 3-brom a 3-chlor-5-arylpyridiny:
3-brom-5-fenylpyridin * »
Z?-7 ·ϊ·· · .......
i ζ>
>4.
Směs 3,5-dibrompyridinu (10,0 g, 42,2 mmol), kyseliny fenylborité (4,6 g, 38,0 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (1,45 g, 1,25 mmol), uhličitanu draselného (17,5 g, 127 mmol), vody (63 ml) a 1,2-dimethoxyethanu (126 ml) se míchala pod refluxem přes noc. Přidal se vodný roztok hydroxidu sodného (1 M, 60 ml) a následovala extrakce dvakrát diethyletherem (100 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem jako rozpouštědlem poskytla titulní sloučeninu. Výtěžek 6,1 g, 68 %, teplota tání 42 - 44 °C.
3-brom-6-thioethoxypyridin
Směs thioethoxidu sodného (7,81 g, 92, 9 mmol), 2,5-dibrompyridinu (20,0 g, 84,4 mmol) a dimethylsulfoxidu (100 ml). Směs se míchala při 20 °C přes noc. Přidal se hydroxid sodný (300 ml, 1 M) a směs se extrahovala dvakrát diethyletherem (200 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem : petroletherem, 1 : 2 jako eluent, poskytla titulní sloučeninu jako olej. Výtěžek 16,8 g, 85 %.
Způsob E
4-methyl-1-(3-pyridyl)-homopiperazin (1E)
Směs l-(3-pyridyl)-homopiperazinu (0,42 g, 2,4 mmol), kyseliny mravenčí (3,3 g, 71,7 mmol), formaldehydu (2,1 g, 37 %) a vody (10 ml) se míchala pod refluxem po dobu 15 hodin. Směs se odpařovala a přidal se hydroxid sodný (15 ml, 4 M) a produkt se extrahoval dvakrát ethylacetátem (15 ml). Produkt se získal jako olej. Výtěžek 0,46 g, 100 %.
Sůl kyseliny 4-methyl-l-(3-chinolinyl)-homopiperazin fumarové (2E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 170 - 171 °C.
Sůl kyseliny l-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin fumarové (3E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 145 - 147 °C.
Sůl kyseliny 1 -(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin fumarové (4E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 150 - 152 °C.
Sůl kyseliny 4-methyl-l-(5-fenyl-3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (5E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 161 - 162 °C.
Sůl kyseliny l-(5-butoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin fumarové (6E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 127 - 129 °C.
l-(5-methoxyethoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin (7E)
Byl připraven způsobem E. Izoloval se jako olej.
Sůl kyseliny 4-methyl-l-[5-(2-methyl-propyloxy)-3-pyridyl]-homopiperazin fu marové (8E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 145,7 - 146,9 °C.
Sůl kyseliny 1 -(5-cyklopropylmethoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopirazin fuma rové (9E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 160,4 - 161,9 °C.
• ·
Sůl kyseliny 4-methyl-l-(5-propyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (10 E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 148,8 - 153,5 °C.
Sůl kyseliny l-(5-hexyloxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin fumarové (11E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 128,7 - 130,8 °C.
Sůl kyseliny 4-methyl-l-[5-(3-methyl-butoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin fumarové (12E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 130,4 - 131,9 °C.
Sůl kyseliny 4-methyl-l-(6-thioethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (13E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 119 - 121 °C.
Sůl kyseliny 1 -(5-cyklohexylmethoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin fumarové (14E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 160,4 - 162,0 °C.
Sůl kyseliny 4-methyl-l-(5-pentyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (15E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 129,0 - 130,8 °C.
* · • · ·
Sůl kyseliny l-(5-heptyloxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin fumarové (16E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 120,0 - 121,8 °C.
Sůl kyseliny trans-4-methyl-l-(5-propyl-l-en-oxy-3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (17E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 126,0 - 128 °C.
Sůl kyseliny 4-methyl-l-(5-thiobenzyl-3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (18E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 131 - 133 °C.
Sůl kyseliny 4-methyl-l-[5-(3-pyridyl)-3-pyridyl]-homopiperazin fumarové (19E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 165,5 - 167,5 °C.
4-methyl-1 - (3-nitrofenyl)-homopiperazin (20E)
Byl připraven způsobem E. Teplota tání 163,1 - 164,4 °C.
Sůl kyseliny 4-methyl-l-(6-chlor-3-pyridazinyl)-homopiperazin fumarové (21E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 171 - 172 °C.
Sůl kyseliny 4-methyl-l-(6-fenyl-3-pyridazinyl)-homopiperazin fumarové (22E) • · · ·
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 185 - 186 °C.
Sůl kyseliny 4-methyl-l-(3-pyridazinyl)-homopiperazin fumarové (23E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 137,8 - 139,3 °C.
Sůl kyseliny 4-methyl-l-(6-methyl-3-pyridazinyl)-homopiperazin fumarové (24E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 152 - 153 °C.
Sůl kyseliny l-(5-cyklopentyloxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin fumarové (25E)
Byla připravena způsobem E. Teplota tání 123 - 125 °C.
Sůl kyseliny 4-benzyl-l-(3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (26E) l-(3-pyridyl)-homopiperazin (0,54 g, 3,0 mmol), uhličitan draselný (0,42 g, 3,0 mmol), benzylbromid (0,56 g, 3,3 mmol) v dimethylformamidu (40 ml) se míchaly při 80 °C po dobu jedné hodiny. Přidala se voda (100 ml) a směs se extrahovala dvakrát ethylacetátem (25 ml). Výtěžek 0,39 g, 49 %. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené filmařovou kyselinou. Teplota tání 148,4 - 149,0 °C.
Sůl kyseliny 4-ethyl-l-(3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (27E)
Byla připravena podle 4-benzyl-l-(3-pyridyl)-homopiperazinu z l-(3pyridyl)homopiperazinu. Teplota tání 145,3 - 147,5 °C.
Způsob F • · ·· · * · q · ···· · ·· ♦ ·♦ ··
Sůl kyseliny l-(3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (1F)
Roztok l-(3-pyridyl)-4-/erc-butoxykarbonylhomopiperazinu (0,91 g, 3,3 mmol), trifluoroctové kyseliny (7,5 g, 66 mmol) a dichlormethanu (30 ml) se míchal po dobu 15 hodin. Směs se odpařovala. Přidal se hydroxid sodný (30 ml, 4M). Produkt se extrahoval dvakrát dichlormethanem (30 ml) a izoloval se jako olej. Výtěžek 0,50 g, 85 %. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9 : 1) nasycené fumarovou kyselinou. Teplota tání 172,1 172, 9 °C.
Sůl kyseliny l-(3-chinolinyl)-homopiperazin fumarové (2F)
Byla připravena způsobem F. Teplota tání 181 - 182 °C.
Sůl kyseliny l-(6-methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (3F)
Byla připravena způsobem F. Teplota tání 127 - 128 °C.
Sůl kyseliny 1-(2-chlor-5-methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (4F)
Byla připravena způsobem F. Teplota tání 117 - 118 °C.
Sůl kyseliny 1-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (5F)
Byla připravena způsobem F. Teplota tání 196 - 197 °C.
Sůl kyseliny l-(6-brom-5-ethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (6F)
Byla připravena způsobem F. Teplota tání 181,7 - 183,2 °C.
• · · · • · · · * * * • · ·«»·»· · * * ·· Β » · · · · * • · · » * * . ’ «···· ·· · ·*
Sůl kyseliny l-[6-(N-pyrolidinyl)-3-pyridyl]-homopiperazin fumarové (7F)
Byla připravena způsobem F. Teplota tání 148,6 - 150,5 °C.
Sůl kyseliny 1 -(6-fenyl-3-pyridyl)-4-homopiperazin fumarové (8F)
Byla připravena způsobem F. Teplota tání 180 - 182 °C.
Sůl kyseliny l-[5-(3-nitrofenyl)-3-pyridyl]-4-homopiperazin fumarové (9F)
Byla připravena způsobem F. Teplota tání 186 - 188 °C.
Způsob G l-(3-pyridyl)-4-řerc-butoxykarbonylhomopiperazin
Směs 3-brompyridinu (3,95 g, 25,0 mmol), 1-íerc-butoxykarbonylhomopiperazinu (5,0 g, 25,0 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (145 mg, 0,125 mmol), kalium Zerc-butoxidu (6,1 g, 50,0 mmol) a bezvodého toluenu (75 ml) se míchala při 80 °C po dobu 4 hodin. Přidala se voda (100 ml) a směs se extrahovala třikrát ethylacetátem (50 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89 :10:1) poskytla titulní sloučeninu jako olej. Výtěžek 0,92 g, 13 %.
-(6-methoxy-3-pyridyl)-4-terc-butoxykarbonylhomopiperazin
Byl připraven způsobem G. Izoloval se jako olej.
l-(3-chinolinyl)-4-řerc-butoxykarbonylhomopiperazin
Byl připraven způsobem G. Izoloval se jako olej.
·· • ·
Způsob Η
Sůl kyseliny l-(5-methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (1H)
Směs 3-brom-5-methoxypyridinu (5,6 g, 30,0 mmol), homopiperazinu (15,0 g, 150 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (173 mg, 0,15 mmol), kalium-Zerc-butoxidu (6,7 g, 60 mmol) a bezvodého toluenu (150 ml) se míchala při 80 °C po dobu 4 hodin. Přidala se voda (100 ml) a směs se extrahovala sedem krát ethylacetátem (150 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89 :10:1) poskytla titulní sloučeninu. Výtěžek 3,5 g, 56 %. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9 :1) nasycené fumarovou kyselinou. Teplota tání 161 - 162 °C.
Sůl kyseliny l-(5-fenyl-3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (2H)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 185 - 186 °C.
Sůl l-(5-ethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (3H)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 157,5 - 159 °C.
Sůl kyseliny 1 -(5-butoxy-3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (4H)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 150 - 151 °C.
Sůl kyseliny 1 -(5-methoxyethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (5H)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 126 - 127 °C.
Sůl kyseliny l-[5-(2-methyl-propoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin fumarové (6H)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 121,9 - 123,3 °C.
-[5-(2-hydroxy-ethoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin (7H)
Byl připraven způsobem H. Izoloval se jako olej
Sůl kyseliny 1 -[5-(3-methyl-butoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin fumarové (8H)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 139,9 - 142,0 °C.
Sůl kyseliny l-(5-cyklopropylmethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin fumarové kyseliny (9H)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 154 - 156 °C.
Sůl kyseliny l-(5-propyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (1 OH)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 156,2 - 157,8 °C.
Sůl kyseliny l-(5-hexyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (11H)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 149,5 - 151,8 °C.
Sůl kyseliny l-(5-cyklohexylmethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (12H)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 163,3 - 164,5 °C.
Sůl kyseliny l-(6-thioethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (13H)
9 » » • · * • * · • * * • · · *
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 115-119 °C.
Sůl kyseliny l-[5-(2-ethoxy-ethoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin fumarové (14H)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 139,3 - 140,4 °C.
Sůl kyseliny 1-(5-pentyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (15H)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 155,5 - 156,7 °C.
Sůl kyseliny l-(5-heptyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (16H)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 132,8 - 136,6 °C.
Sůl kyseliny trans-l-[5-(propyl-l-en-oxy)-3-pyridyl]-homopiperazin fumarové (17H)
Byla připravena způsobem H, z 3-chlor-5-(propyl-2-en-oxy)-pyridinu zahrnujícího izomerizací dvojné vazby. Teplota tání 124 - 126 °C.
Sůl kyseliny 1-(5-thiobenzyl-3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (18H)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 148 - 150 °C.
Sůl kyseliny l-(5-karboxylamido-3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (19H)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 149 - 151 °C.
• · • » * ·
Sůl kyseliny l-(5-thiofenyl-3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (20 H)
Byla připravena způsobem H. Teplota tání 177 - 179 °C.
Způsob I
Sůl kyseliny 1 -[(5-methoxy-methoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin fumarové (II)
Směs 3-chlor-5-methoxymethoxypyridinu (10,0 g, 57,6 mmol), homopiperazinu (28,8 g, 288 mmol), 1,3-bis(difenylfosfino)propanpalladiumdichloridu (170 mg, 0,29 mmol), kalium Zerc-butoxidu (12,9 g, 115 mmol) a 1,2dimethoxyethanu (100 ml) se míchala pod refluxem po dobu 3 hodin. Přidal se hydroxid sodný (1 M, 100 ml) a směs se extrahovala dvakrát ethylacetátem (150 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89 : 10 : 1) poskytla titulní sloučeninu jako volnou bázi. Výtěžek 9,7 g, 71 %. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9 : 1) nasycené fumarovou kyselinou. Teplota tání 129,5 - 131 °C.
Sůl kyseliny l-[5-(3-pyridyl)-3-pyridyl]-homopiperazin fumarové (21)
Byla připravena způsobem I. Teplota tání 160 -162 °C.
Způsob J
Sůl kyseliny l-(5-(l-pyrolyl)-3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (1J)
Směs 3-chlor-5-(l-pyrolyl)-pyridin (6,3 g, 35,3 mmol), homopiperazinu (7,06 g, 70,5 mmol), kalium terc-butoxidu (7,91 g, 70,5 mmol) a 1,2dimethoxyetanu (100 ml) se míchala pod refluxem po dobu 3 hodin. Přidal se hydroxid sodný (1 M, 120 ml) a směs se extrahovala třikrát ethylacetátem (100 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem, konc. amoniakem (89 :10:1) poskytla titulní sloučeninu. Výtěžek 3,45 g, 40 %. Odpovídá·* ···♦ jící sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9 : 1) nasycené kyselinou fumarovou. Teplota tání 174 - 175 °C.
Sůl kyseliny l-(5-(l-indolyl)-3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (2J)
Byla připravena způsobem J z 3-chlor-5-(l-indolyl)-pyridinu. Teplota tání 193 -195 °C.
Sůl kyseliny 1 -(5,6-dimethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (3J)
Byla připravena způsobem J z 3-chlor-5,6-dimethoxypyridinu. Teplota tání 150 - 152 °C.
Sůl kyseliny 1 -(5-ethenyloxy-3-pyridyl)homopiperazin fumarové (4J)
Byla připravena způsobem J z 3-chlor-5-ethenyloxypyridinu. Teplota tání 143 . 144 °C.
Sůl kyseliny l-(5-cyklopentyloxy-3-pyridyl)homopiperazin fumarové (5J)
Byla připravena způsobem J. Teplota tání 148 - 150 °C.
Sůl kyseliny 1 -[5-(ethoxy-d5)-3-pyridyl]-homopiperazin fumarové (6J)
Byla připravena způsobem J použitím 3-chlor-5-(penta-deuteriumethoxy)-pyridinu jako výchozího materiálu. Teplota tání 163 - 165 °C.
Sůl kyseliny l-(3-chlor-5-pyridyl)homopiperazin fumarové (7J) «
fc
Byla připravena způsobem J při pokojové teplotě jako reakční teplotě. Teplota tání 144,4 - 146,6 °C.
Sůl kyseliny 1 -(3-brom-5-pyridyl)homopiperazin fumarové (SJ)
Byla připravena způsobem J při pokojové teplotě jako reakční teplotě. Teplota tání 180,7 - 185,4 °C.
Sůl kyseliny l-(4-izochinolinyl)-homopiperazin fumarové (9J)
Směs 4-bromizochinolinu (0,80 g, 3,85 mmol) a homopiperazinu (3,85 g, 38,5 mmol) se míchala při 170 °C přes noc. Přidal se vodný roztok hydroxidu sodného (20 ml, 1 M). Směs se extrahovala třikrát ethylacetátem (30 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89 : 10 : 1) poskytla titulní sloučeninu. Výtěžek 0,40 g, 46 %. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9 : 1) nasycené fumarovou kyselinou. Teplota tání 160 - 162 °C.
3-chlor-5-(l-pyrolyl)-pyridin
Směs 3,5-dichlorpyridinu (10,0 g, 67,6 mmol), pyrolu (5,50 g, 81,1 mmol), hydridu sodného 60 % (3,52 g, 87,9 mmol) a dimethylsulfoxidu (50 ml) se míchala při 70 °C po dobu dvou hodin. Přidal se vodný roztok hydroxidu sodného (200 ml, 1 M) a směs se extrahovala třikrát diethyletherem (100 ml). Směs se odpařovala, čistila chromatografií na silikagelu dichlormethanem a ethanolem (4 %) jako rozpouštědlem. Výtěžek 6,3 g, 52 %. Teplota tání 70,5 72,0 °C.
3-chlor-5-(l-indoly l)-pyridin • · • · · · • · • ·
Byl připraven podle 3-chlor-5-(l-pyrolyl)-pyridinu. Výtěžek 5,9 g, 38 %. Teplota tání 56 - 57 °C.
3-chlor-5-ethenyloxypyridin
Thionyl chlorid (58,6 g, 492, 6 mmol) se přidal ke směsi 1 [3-chlor-5-(2hydroxyethoxy)]pyridinu (14,5 g, 82,1 mmol) a tetrahydrofuranu (100). Směs se míchala po dobu 1 hodiny při 50 °C. Směs se odpařovala. Přidal se hydroxid draselný (9,0 g, 164 mmol) a řerc-butanol (100 ml) a směs se míchala po dobu 3 dní při 100 °C, rozpouštědlo se odpařilo, přidala se voda (150 ml) a extrahovala se dvakrát diethyletherem (100 ml). Výtěžek 6,77 g, 53 %.
Sůl kyseliny l-(5-hydroxy-3-pyridyl)-homopiperazin chlorovodíkové (10J) l-(5-methoxymethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin (8,5 g, 35,9 mmol) se míchal v kyselině chlorovodíkové (4 M, 100 ml) při pokojové teplotě po dobu jedné hodiny. Nadbytek kyseliny chlorovodíkové se odpařil. Krystalický produkt se získal triturací směsi 5% methanolu a etheru. Výtěžek 9,56 g, 100 %. Teplota tání 290 - 300 °C.
Sůl kyseliny 1 -(5-trifluoromethansulfonyl-oxy-3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (11J)
Ke směsi l-(5-trifluoromethansulfonyl-oxy-3-pyridyl)-4-řerc-butoxykarbonyl-homopiperazinu (0,82 g, 1,9 mmol) a dichlormethanu (10 ml) se přidala trifluoroctová kyselina (2,18 g, 19,2 mmol) při pokojové teplotě. Směs se míchala při pokojové teplotě po dobu tří hodin. Přidal se vodný roztok hydroxidu sodného (30 ml) a směs se extrahovala dvakrát dichlormethanem (30 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89 :10:1) poskytla titulní sloučeninu. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9 : 1) nasycené fumarovou kyselinou. Teplota tání 154 - 156 °C. Výtěžek 0,29 g, 35 %.
* · • · • · • · · · ř
l-(5-trifluormethansulfonyl-oxy-3-pyridyl)-4-řerc-butoxykarbonyl-homopiperazin
Ke směsi l-(5-hydroxy-3-pyridyl)-4-/erc-butoxykarbonyl-homopiperazinu (4,0 g, 13,6 mmol), pyridinu (3,23 g, 40,8 mmol) a dichlormethanu (40 ml) se přidal: anhydrid kyseliny trifluormethansulfónové (3,85 g, 13,6 mmol) při 0 C. Směs se nechala reagovat při pokojové teplotě přes noc. Organická fáze se promyla dvakrát vodním roztokem hydroxidu sodného (1 M, 30 ml). Chromatografie na silikagelu ethylacetát - toluenem (2 : 1). Výtěžek 2,26 g, 56 %.
l-(5-hydroxy-3-pyridyl)-4-íerc-butoxykarbonyl-homopiperazin
Směs soli kyseliny l-(5-hydroxy-3-pyridyl)-homopiperazin chlorovodíkové (15,5 g, 58,1 mmol), anhydridu terc-butoxykarbonylu (12,7 g, 58,1 mmol), vodního roztoku hydrogenuhličitanu (1 M, 290 mmol) a dichlormethanu (290 ml) se míchala přes noc. Organická fáze se oddělila a čistila chromatografií na silikagelu, použitím 6 % ethanolu a dichlormethanu jako eluentu. Produkt se izoloval jako olej. Výtěžek 8,17 g, 48 %.
Sůl kyseliny l-(5-ethinyl-3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (12J)
Směs 1 -(5-ethinyl-3-pyridyl)-4-/erc-butoxykarbonyl-homopiperazinu (0,13 g, 0,43 mmol), trifluoroctové kyseliny (0,98 g, 8,6 mmol) a dichlormethanu (10 ml) se míchala po dobu 5 hodin. Přidal se vodný roztok hydroxidu sodného (1 M, 15 ml). Organická fáze se oddělila a vodná fáze se extrahovala dvakrát dichlormethanem (15 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89 :10 : 1) poskytla titulní sloučeninu. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9 : 1) nasycené kyselinou fumarovou. Výtěžek 30 mg, 22 %. Teplota tání 172,5 - 174,0 °C.
• · • · · F l-(5-ethinyl-3-pyridyl)-4-řerc-butoxykarbonyl-homopiperazin.
Směs 1-[5-(3-methy 1-3-hydroxy-butin-l-yl)-3-pyridyl]-4-/erc-butoxykarbonyl-homopiperazinu (0,40 g, 1,1 mmol), hydridu sodného 60 % (4,5 mg, 0,11 mmol) a toluenu (10 ml) se míchala při 110 °C po dobu 3 hodin. Surová směs se čistila chromatografii na silikagelu ethylacetátem : toluenem (3 : 1), která poskytla titulní sloučeninu. Výtěžek 0,13 g, 39 %.
l-[5-(3-methyl-3-hydroxy-butin-l -yl)-3-pyridyl]-4-/erc-butoxykarbony 1-homopiperazin
Směs 1-(5-trifluormethansulfonyl-oxy-3-pyridyl)-4-řerc-butoxykarbonylhomopiperazinu (8,15 g, 1,9 mmol), uhličitanu draselného (0,66 g, 4,8 mmol), jodidu mědného (37 mg, 0,19 mmol), palladia na uhlíku (5 %, 10 mg), trifenylfosfinu (50 mg, 0,19 mmol), chloridu lithného (81 mg, 1,9 mmol) a 1,2dimethoxyetanu (15 ml) se míchala při pokojové teplotě po dobu 30 minut. 2methyl-3-butin-5-ol (1,62 g, 3,8 mmol) rozpuštěný v 1,2-dimethoxyetane (30 ml) se přidal ke směsi, která se míchala pod refluxem přes noc. Surová směs se filtrovala přes celit a přidala se kyselina chlorovodíková (20 ml, 2M) a toluen (30 ml). Organická fáze se odstranila a směs se zalkalizovala vodním roztokem hydroxidu sodného a následně extrahovala ethylacetátem (30 ml). Směs se čistila chromatografii na silikagelu ethylacetátem : toluenem (3 : 1), která poskytla titulní sloučeninu. Výtěžek 0,40 g, 58 %.
-(2-chlor-5-methoxy-3-pyridyl)-4-/erc-butoxykarbonylhomopiperazin a l-(6chlor-5-methoxy-3-pyridyl)-4-řerc-butoxykarbonylhomopiperazin
Vodný roztok chlornanu sodného (16,3 ml, 8,14 mmol) se přidal ke směsi l-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-/erc-butoxykarbonylhomopiperazinu (2,5 g, 8,14 mmol) a dimethylformamidu (185 ml) při pokojové teplotě a míchala po dobu 0,5 hodiny při pokojové teplotě. Přidala se voda (300 ml) a směs se extrahovala dvakrát diethyletherem (200 ml). Směs se oddělila chromatografii na silikagelu • · • * • · · · · · « · * ethylacetátem : toluenem (2 : 1). Titulní sloučeniny se vyloučily ve shora určeném pořadí 2,0 g a 0,5 g, celkový výtěžek 90 %.
l-[5-(3-nitrofenyl)-3-pyridyl]-4-řerc-butoxykarbonylhomopiperazin (13 J)
Směs (S-trifluoromethansulfonyl-oxy-S-pyridylj-A-Zerc-butoxykarbonylhomopiperazinu (3,0 g, 7,1 mmol), 1,3-propandiolu (2,68 g, 35,3 mmol), chloridu lithného (0,90 g, 21,2 mmol), uhličitanu draselného (10,6 ml, 2M), tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (244 mg, 0,21 mmol), kyseliny 3-nitrofenylborité (1,77 g, 10,6 mmol) a 1,2-dimethoxyetanu se míchala pod refluxem dvě hodiny. Přidal se vodný roztok hydroxidu sodného. Směs se extahovala dvakrát ethylacetatem (40 ml). Směs se oddělila chromatografií na silikagelu petroletherem a ethylacetátem, (2 : 1). Produkt se izoloval v kvantitativním výtěžku. Teplota tání 129 - 130 °C.
Sůl kyseliny l-(3-nitrofenyl)-homopiperazin fumarové (14J)
Směs 1 -fluor-3-nitrobenzenu (10,0 g, 71 mmol) a homopiperazinu (21,3 g, 213 mmol) v dioxanu (100 ml) se refluxovala po dobu 15 hodin. Přidala se voda (100 ml) a směs se extrahovala ethylacetátem (100 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89 : 10 : 1) poskytla titulní sloučeninu. Výtěžek 0,69 g, 4 %. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9 : 1) nasycené kyselinou fumarovou. Teplota tání 163,1 - 164,4 °C.
Sůl kyseliny 1-(3-aminofenyl)-homopiperazin fumarové (15J)
Směs 1-(3-nitrofenyl)-homopiperazinu (2,4 g, 12,2 mmol), palladia na uhlíku (0,25 g, 5 %) a ethanolu (75 ml) se míchala pod vodíkem po dobu 24 hodin. Surová směs se filtrovala přes celit. Přidal se vodný roztok hydroxidu sodného (50 ml, 1 M) a směs se extrahovala dvakrát diethyletherem (50 ml). Výtěžek «···«· * · · *· • · · » » · ,.,.
• · 4 Γ ' • « a < ►»···♦• * ’ * ' ' * • « · · · a ι» * « ’ ··
0,61 g, 26 %. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9 : 1) nasycené kyselinou fumarovou. Teplota tání 165,4 - 167,7 °C.
Sůl kyseliny l-(3-methoxyfenyl)-homopiperazin fumarové (16J)
Směs 3-bromanizolu (10,0 g, 53,4 mmol), homopiperazinu (10,7 g, 106,9 mmol), kalium trrc-butoxidu (10,6 g, 106,9 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (62 mg, 0,53 mmol) a 1,2-dimethoxyethanu (100 ml) se míchala pod refluxem po dobu jedné hodiny. Přidal se tetrakis(trifenylfosfín)palladium(0) (286 mg, 0,247 mmol), hydroxid sodný (1 M, 100 ml) a směs se extrahovala dvakrát ethylacetátem (150 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89 : 10 : 1) poskytla titulní sloučeninu jako volnou bázi. Výtěžek 0,79 g, 7 %. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9:1) nasycené kyselinou fumarovou. Teplota tání 164,1 - 165,7 °C.
Sůl kyseliny 1-(3-hydroxyfenyl)-homopiperazin fumarové (17J)
Tribromid bóru (11,1 g, 44,4 mmol) se přidal ke směsi l-(3methoxyfenyl)-homopiperazinu (0,54 g, 2,8 mmol) v dichlormethanu (50 ml) při -70 °C. Reakce se nechala doběhnout při pokojové teplotě přes noc. Precipitované krystalky se filtrovaly a čistily chromatografií na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89 : 10 : 1), která poskytla titulní sloučeninu jako volnou bázi. Výtěžek 0,22 g, 41 %. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9 : 1) nasycené kyselinou fumarovou. Teplota tání 165 °C, rozkl.
Obecný postup pro 3-brom a 3-chlor-5 nebo 6-alkoxypyridiny:
3-brom-5-methoxypyridin
Sodík (2,33 g, 101,3 mmol) se přidal ke methanolu (50 ml) a nechali se zreagovat’. Směs se odpařila. Přidal se 3,5-dibrompyridin (20,0 g, 84,4 mmol) a dimethyl sulfoxid (100 ml). Směs se míchala při 90 °C po dobu dvou hodin. Přidal se hydroxid sodný (400 ml, 1 M) a směs se extrahovala dvakrát diethyletherem (200 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem a 3% ethanolem jako rozpouštědlami poskytla titulní sloučeninu. Výtěžek 10,6 g, 67 %. Teplota tání 30 -32 °C.
Obecný postup pro 3-brom a 3-chlor-5-arylpyridiny:
3-brom-5-fenylpyridin
Směs 3,5-dibrompyridinu (10,0 g, 42,2 mmol), kyseliny fenylborité (4,6 g, 38,0 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) (1,45 g, 1,25 mmol), uhličitanu draselného (17,5 g, 127 mmol), vody (63 ml) a 1,2-dimethoxyetanu (126 ml) se míchala pod refluxem přes noc. Přidal se vodný roztok hydroxidu sodného (1 M, 60 ml) a následovala extrakce dvakrát diethyletherem (100 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem jako rozpouštědlem poskytla titulní sloučeninu. Výtěžek 6,1 g, 68 %. Teplota tání 42 - 44 °C.
3-brom-6-thioethoxypyridin
Směs thioethoxidu sodného (7,81 g, 92,9 mmol), 2,5-dibrompyridinu (20,0 g, 84,4 mmol) a dimethyl sulfoxidu (100 ml). Směs se míchala při 20 °C přes noc. Přidal se hydroxid sodný (300 ml, 1 M) a směs se extrahovala dvakrát diethyletherem (200 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem : petroletherem, (1 : 2) jako eluenty, poskytla titulní sloučeninu jako olej. Výtěžek 16,8 g, 85 %.
3-brom-5-thioethoxypyridin • · · « ·
Byl připraven podle postupu pro 3-brom-6-thioethoxypyridin, použitím reakční teploty 40 °C. Titulní sloučenina se získala jako olej.
Způsob K
Sůl kyseliny l-(6-chlor-3-pyridazinyl)-homopiperazin fumarové (1K)
Směs 3,6-dichlorpyridazinu (5,0 g, 33,5 mmol), homopiperazinu (3,36 g, 33,5 mmol) a 50 ml toluenu se míchala pod refluxem po dobu 0,5 hodiny. Přidal se hydroxid sodný (50 ml, 1 M) a směs se extrahovala třikrát ethylacetatem (100 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89 : 10 : 1) poskytla titulní sloučeninu jako volnou bázi. Výtěžek 2,2 g, 31 %. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9 : 1) nasycené kyselinou fumarovou. Teplota tání 165 - 166 °C.
Sůl kyseliny l-(6-fenyl-3-pyridazinyl)-homopiperazin fumarové (2K)
Byla připravena způsobem K z 2-chlor-6-fenylpyridazinu. Teplota tání 187 - 189 °C.
Sůl kyseliny l-(6-chlor-3-pyrazinyl)-homopiperazin fumarové (3K)
Byla připravena způsobem K z 2,6-dichlorpyrazinu. Teplota tání 180 181 °C.
Sůl kyseliny l-(3,6-dimethyl-2-pyrazinyl)-homopiperazin fumarové (4K)
Byla připravena způsobem K za nepřítomnosti rozpouštědla z 2-chlor-3,6dimethylpyrazinu při 130 °C. Teplota tání 149 - 151 °C.
Sůl kyseliny 1 -(6-methyl-3-pyridazinyl)-homopiperazin fumarové (5K) β ♦
Byla připravena způsobem K za nepřítomnosti rozpouštědla při 130 °C z 3-chlor-6-methyl-pyridazinu. Teplota tání 102 -105 °C.
Sůl kyseliny l-(5-trifluomethyl-3-pyridyI)-homopiperazin fumarové (6K)
Byla připravena způsobem K za nepřítomnosti rozpouštědla při 140 °C přes noc z 3-chlor-5-trifluoromethylpyridinu. Teplota tání 164 - 166 °C.
Sůl kyseliny l-(3-chlor-2-chinoxalinyl)-homopiperazin fumarové (7K)
Byla připravena způsobem K za nepřítomnosti rozpouštědla při 130 °C po dobu 4 hodin z 2,3-dichlorchinoxalinu. Teplota tání 136,2 - 139,9 °C.
Sůl kyseliny l-(6-brom-3-pyridyl)-homopiperazin fumarové (8K) l-(3-pyridyl)-homopiperazin (0,885 g, 5,0 mmol) se rozpustil v acethonitrilu (50 ml). N-bromsukcinimid (1,7 g, 10,0 mmol) se přidal a směs se míchala po dobu 15 minut. Surová směs se odpařila. Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89 : 10 : 1) poskytla titulní sloučeninu jako volnou bázi. Výtěžek 0,50 g, 39 %. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9 : 1) nasycené kyselinou fumarovou. Teplota tání 164 - 166 °C.
l-(6-brom-3-pyridyl)-4-íerc-butoxykarbonyl homopiperazin l-(3-pyridyl)-4-íerc-butoxykarbonyl homopiperazin (25,0 g, 90,1 mmol) se rozpustil v acetonitrilu (400 ml) a ochladil na 0 °C. Přidal se N-bromsukcínimid (19,3 g, 108,2 mmol) v průběhu 10 minut. Přidala se voda (400 ml) a směs se extrahovala dvakrát diethyletherem (200 ml). Chromatografie na silikagelu směsí petrolether : ethylacetát (1 : 1) poskytla sloučeninu jako volnou bázi. Výtěžek 18,7 g, 58 %.
« « • · l-(6-chlor-3-pyridyl)-4-ierc-butoxykarbonyl homopiperazin
Míchaný roztok l-(6-brom-3-pyridyl)-4-/erc-butoxykarbonyl homopiperazinu (3,6 g, 10 mmol) v tetrahydrofuranu (200 ml) se ochladil na -78 °C. Přidal se terc-butyllithium (14,7 ml, 1,5 M) v pentanu v průběhu 10 minut, následovalo míchaní po dobu 5 minut při -78 °C. Přidal se 1,3-dichlor-5,5dimethylhydantoin (1,97 g, 10 mmol) po malých částích. Směs se míchala po dobu 0,5 minuty. Přidal se vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml, 4 M) a reakce se nechala doběhnout při pokojové teplotě. Směs se extrahovala dvakrát diethyletherem (100 ml). Chromatografie na silikagelu směsí petrolether : ethylacetat (1 : 1) poskytla titulní sloučeninu jako volnou bázi. Výtěžek 1,7 g, 55 %.
l-(6-chlor-3-pyridyl)-homopiperazin (9K)
Směs 1 -(6-chlor-3-pyridyl)-4-/erc-butoxykarbonyl homopiperazinu (1,7 g, 5,5 mmol), kyseliny trifluoroctovej (4,5 ml, 55 mmol) a dichlormethanu při pokojové teplotě po dobu jedné hodiny. Směs se odpařila. Chromatografie na silikagelu směsí petrolether : ethylacetát (1 : 1) poskytla titulní sloučeninu jako volnou bázi. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9 : 1) nasycené kyselinou fumarovou. Teplota tání 165 - 167 °C. Výtěžek 0,72 g, 40 %.
-[6-(N-pyrolidinyl)-3-pyridyl]-4-terc-butoxykarbonyl homopiperazin
Míchaný roztok 1 -(6-brom-3-pyridyl)-4-Zerc-butoxykarbonyl homopiperazinu (0,71 g, 2,0 mmol), pyrolidinu (2,0 g, 20 mmol), kalium /erc-butoxidu (0,45 g, 4,0 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)palladia(0) (0,12 g, 0,10 mmol) a 1,2-dimethoxyetanu se míchal pod refluxem přes noc. Přidala se voda (40 ml) a směs se extrahovala dvakrát ethylacetátem (20 ml). Chromatografie na silikagelu směsí petrolether : ethylacetát (1 : 1) poskytla titulní sloučeninu jako volnou bázi. Výtěžek 0,21 g, 30 %.
· • · · O · »· 0 · · ’ · · « ««·*··*· ‘ « » • · · » « Ml··»
4«··« «» · * * · * l-(6-fenyl-3-pyridyl)-4-řerc-butoxykarbonyl homopiperazin (10K) l-(6-brom-3-pyridyl)-4-Zerc-butoxykarbonyl homopiperazin (0,89 g, 2,5 mmol), kyselina fenylboritá (0,37 g, 3,0 mmol), tetrakis(trifenyl- fosfín)palladium(O) (0,15 g, 0,12 mmol), 1,2-dimethoxyethan (50 ml), uhličitan draselný (1,0 g, 7,5 mmol) a voda (7,5 ml) se míchaly pod refluxem přes noc. Přidala se voda (50 ml) a směs se extrahovala dvakrát ethylacetátem (40 ml). Chromatografie na silikagelu směsí petrolether : ethylacetát (1 : 1) poskytla titulní sloučeniny jako olej. Výtěžek 0,83 g, 94 %.
l-(6-brom-5-ethoxy-3-pyridyl)-4-/erc-butoxykarbonyl homopiperazin
N-bromsukcinimid (2,7 g, 15,2 mmol) se přidal ke l-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-/erc-butoxykarbonyl homopiperazinu (4,5 g, 14,0 mmol) při pokojové teplotě. Směs se míchala po dobu 2 minut. Směs se promyla nasyceným siričitanem sodným (100 ml). Chromatografie na silikagelu směsí petrolether : ethylacetat (1 : 1) poskytla titulní sloučeninu jako olej. Výtěžek 3,3 g, 58 %.
Způsob L l-(3-pyridazinyl)-homopiperazin (IL)
Směs l-(3-chlor-6-pyridazinyl)-homopiperazinu (5,56 g, 26,1 mmol), palladia na uhlíku (2,1 g, 10 %) a ethanolu (150 ml) se míchala pod atmosférou vodíku přes noc. Surový produkt se filtroval přes celit a odpařoval se. Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89 : 10 : 1) poskytla titulní sloučeninu jako volnou bázi. Výtěžek 2,78 g, 60 %, 185,0 - 186,9 °C.
Sůl kyseliny l-(2-chinoxalinyl)-homopiperazin fumarové (2L) • · ♦ · · ♦
-(3-chlor-2-chinoxalinyl)65
Byla připravena způsobem L z homopiperazinu. Teplota tání 177 - 180 °C.
N-(5-methoxy-3-pyridyl)-ethylendiamin (3L)
Sodík (4,98 g, 216,7 mmol) se přidal ke methanolu (100 ml) a nechal se reagovat. Směs se odpařila. Přidal se 3,5-dichlorpyridin (25,0 g, 166,7 mmol) a dimethyl sulfoxid (250 ml). Směs se míchala při 70 °C přes noc. Přidal se vodný roztok hydroxidu sodného (500 ml, 1 M) a směs se extrahovala dvakrát diethyletherem (500 ml). Surová směs se míchala společně s ethylendiaminem (50,0 g, 833, 5 mmol), Zerc-butoxidem draselným (37,4 g, 333,4 mmol) a 1,2dimethoxyetanem (500 ml) pod refluxem po dobu 4 hodin. Přidal se vodný roztok hydroxidu sodného (1 1, 1 M) a směs se extrahovala pětkrát ethylacetátem (500 ml). Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89 : 10 : 1) poskytla sloučeninu jako volnou bázi. Výtěžek 13,0 g, 47 %.
Způsob M
Sůl kyseliny 1 -(5-methoxy-3-pyridyl)-3-methyl-imidazolidin fumarové (1M)
Směs N-(5-methoxy-3-pyridyl)-ethylendiaminu (0,76 g, 4,5 mmol), kyseliny mravenčí (6,3 g, 136,4 mmol) a formaldehydu (4,1 g, 136, 4 mmol) se míchala pod refluxem po dobu 2 hodin. Surová směs se odpařila. Přidal se hydroxid sodný (50 ml, 4M) a směs se extrahovala ethylacetátem. Chromatografie na silikagelu dichlormethanem, methanolem a konc. amoniakem (89 :10:1) poskytla titulní sloučeninu jako volnou bázi. Výtěžek 9,7 g, 44 %. Odpovídající sůl se získala přidáním směsi diethyletheru a methanolu (9 : 1) nasycené kyselinou fumarovou. Teplota tání 139 - 142 °C.
Sůl kyseliny l-(5-methoxy-3-pyridyl)-3-methyl-l,3-diazacyklohexan fumarové (2M) • «
Byla připravena způsobem M z N-(5-methoxy-3-pyridyl)-l ,3-propylen diaminu. Teplota tání 149 - 151 °C.

Claims (14)

1. Sloučenina obecného vzorce (I)
R1
I (CH2)m (CH2)n
I
R (O jakékoliv její enanthiomery nebo její jakákoliv směs, její izotopy nebo její farmaceuticky přijatelná sůl;
kde n je 1, 2 nebo 3;
m je 0,1 nebo 2;
R představuje vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo aralkyl a
R1 představuje aminofenyl, nitrofenyl, hydroxyfenyl, alkoxyfenyl, monocyklickou 5 až 6 člennou heterocyklickou skupinu, která může být jednou nebo vícekrát substituována substituenty vybranými ze skupiny obsahující alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, alkenyl, alkinyl, alkoxy, cykloalkoxy, alkenoxy, alkinoxy, alkinoxy, methylendioxy, halogen, CF3, OCF3, CN, amino skupinu, nitro skupinu, -COOR3, -CONR2R3, -NH-CO2R2, NHCOR2, -OCO-NR2R3, kde R2 a R3 nezávisle představují vodík nebo alkyl;
aryl popřípadě jednou nebo vícekrát substituovaný alkylem, cykloalkylem, cykloalkylalkylem, alkenylem, alkinylem, alkoxy skupinou, cykloalkoxy skupinou, alkenoxy skupinou, alkinoxy skupinou, methylendioxy skupinou, halogenem, CF3, OCF3, CN, amino skupinou a nitro skupinou;
-X-alkyl-Y-alky 1 kde X a Y nezávisle představují O, S, NH, Nalkyl nebo Se a alkyl je popřípadě substituován alkoxy skupinou nebo thioalkoxy skupinou
-X-(alkyl)0-aryl kde 0 je 0 nebo 1 a X představuje O, S, NH, Nj y alkyl nebo Se, ρορνύpQcte. jednou nebo vícekrát substituovaný alkylem, cykloalkylem, cykloalkylalkyl alkenylem, alkinylem, alkoxy skupinou, cykloalkoxy skupinou, alkenoxy skupinou, alkinoxy skupinou, methylendioxy skupinou, halogenem, CF3, OCF3, CN, amino skupinou a nitro skupinou,
-X-(alkyl)0-Z kde 0 je 0 nebo 1 a X představuje O, S, NH, N-alkyl nebo Se a Z představuje 5- nebo 6- člennou monocyklickou heterocyklickou skupinu, popřípadě jednou nebo vícekrát substituovanou alkylem, cykloalkylem, cykloalkylalkyl alkenylem, alkinylem, alkoxy skupinou, cykloalkoxy skupinou, alkenoxy skupinou, alkinoxy skupinou, methylendioxy skupinou, halogenem, CF3, OCF3, CN, amino skupinou a nitro;
monocyklická 5 až 6 členná heterocyklická skupina popřípadě jednou nebo vícekrát substituována alkylem, cykloalkylem, cykloalkylalkylem, alkenylem, alkinylem, alkoxy skupinou, cykloalkoxy skupinou, alkenoxy skupinou, alkinoxy skupinou, methyléndioxy skupinou, halogenem, CF3, OCF3, CN, amino skupinou a nitro skupinou;
nebo R1 představuje bicyklickou heterocyklickou skupinu složenou z 5 až 6 členné monocyklické heterocyklické skupiny kondenzované na benzenový kruh a která může být jednou nebo vícekrát substituována substituenty vybranými ze skupiny obsahující alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl alkenyl, alkinyl, alkoxy skupinu, alkoxy-alkoxy skupinu, cykloalkoxy skupinu, alkenoxy skupinu, alkinoxy skupinu, methylendioxy skupinu, halogen, CF3, OCF3, CN, amino skupinu, nitro skupinu, aryl volitelně jednou nebo vícekrát substituovaný alkylem, cykloalkylem, cykloalkylalkyl alkenylem, alkinylem, alkoxy skupinou, cykloalkoxy skupinou, alkenoxy skupinou, alkinoxy skupino, methylendioxy skupinou, halogenem, CF3, OCF3, CN, amino skupinou a nitro skupinou, a monocyklickou 5 až 6 člennou heterocyklickou skupinu popřípadě jednou • « • · · * ······· ’ *- * • · ·»· · · · » ····· ·· · ·· ·· nebo vícekrát substituovanou alkylem, cykloalkylem, cykloalkylalkyl alkenylem, akinylem, alkoxy skupinou, cykloalkoxy skupinou, alkenoxy skupinou, alkinoxy skupinou, methylendioxy skupinou, halogenem, CF3, OCF3, CN, amino skupinou a nitro skupinou;
s výhradou spočívající v tom, že když R1 je hydroxyfenyl, alkoxyfenyl, nitrofenyl nebo aminofenyl pak man nejsou obil· 2.
2. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde R a R1 jsou vázány na piperazin, homopiperazin, 1,4-di-azacyklooktan, 1,5-diazacyklooktan, 1,3diazacyklohexan nebo imidazolidin.
3. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde R1 představuje izochinolinyl nebo fenyl popřípadě substituovaný nitro skupinou, hydroxy skupinou, amino skupinou nebo alkoxy skupinou nebo pyridyl, chinolinyl, pyridazinyl nebo pyridinyl, z kterých všechny mohou být popřípadě jednou nebo vícekrát substituovány alkoxy skupinou, cykloalkoxy skupinou, alkoxyalkoxy skupinou, alkoxycykloalkylem, hydroxyalkoxy skupinou, thioalkoxy skupinou, thioalkylarylem, alkenoxy skupinou, alkinoxy skupinou, karboxylamido skupinou, bicyklickou heterocyklickou skupinou, thioalkoxyarylem, thioarylem, hydroxy nebo trifluoromethansulfonyloxy skupinou, halogenem, fenylem popřípadě substituovaným nitro skupinou; monocyklickou 5 až 6 člennou heterocyklickou skupinou popřípadě substituovanou alkylem.
4. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde R1 představuje 3-pyridyl, 3chinolinyl, 5-methoxy-3-pyridyl, 5-chlor-3-pyridyl, 5-(4-methyl-1 -piperazinyl)-3-pyridyl, 5-ethoxy-3-pyridyl, 6-methoxy-3-pyridyl, 5-propyloxy-3pyridinyl, 5-fenyl-3-pyridyl, 5-(2-methyl-propyloxy)-3-pyridyl, 5-propyl• · ·»·· ♦· » • · · · » ·• · · « · • » · · » ·» • · · · ····* «· · ·* ·· l-en-oxy-3-pyridyl, 2-chlor-5-methoxy-3-pyridyl, 6-chlor-5-methoxy-3pyridyl, 6-brom-5-ethoxy-3-pyridyl, 6-(N-pyrolidinyl)-3-pyridyl, 6-fenyl3-pyridyl, 5-(3-nitrofenyl)-3-pyridyl, 5-butoxy-3-pyridyl, 5methoxyethoxy-3-pyridyl, 5-(2-methyl-propoxy)-3-pyridyl, 5-(2-hydroxyethoxy)-3-pyridyl, 5-(3-methyl-butoxy)-3-pyridyl, 5-cyklopropylmethoxy3-pyridyl, 5-propyl-oxy-3-pyridyl, 5-hexyloxy-3-pyridyl, 5cyklohexylmethoxy-3-pyridyl, 6-thi o ethoxy-3-pyridyl, 5-(2-ethoxyethoxy)-3-pyridyl, 5-pentyloxy-3-pyridyl, 5-heptyloxy-3-pyridyl, 5(propyl -1 -en-oxy)-3-pyridyl, 5-thiobenzyl-3-pyridyl, 5-karboxy lam i do-3pyridyl, 5-thiofenyl-3-pyridyl, 5-methoxy-methoxy)-3-pyridyl, 5-(3pyridyl)-3-pyridyl, 5-( 1 -pyrolyl)-3-pyridyl, 5-( 1 -indolyl)-3-pyridyl, 5,6dimethoxy-3-pyridyl, 5-ethenyloxy-3-pyridyl, 5-cyklopentyloxy-3-pyridyl,
5-(ethoxy-d5)-3-pyridyl, 3-chlor-5-pyridyl, 3-brom-5-pyridyl, 4izochinolinyl, 5-hydroxy-3-pyridyl, 5-trifluoromethansulfonyl-oxy-3pyridyl, 5-etiny 1-3-pyridy 1, 3-nitrofenyl, 3-aminofenyl, 3-methoxyfenyl,
3- hydroxyfenyl, 6-chlor-3-pyridazinyl, 6-fenyl-3-pyridazinyl, 6-chlor-2pyrazinyl, 3,6-dimethyl-2-pyrazinyl, 6-methyl-3-pyridazinyl, 5trifluoromethyl-3-pyridyl, 6-brom-3-pyridyl, 6-chlor-3-pyridyl nebo 3pyridazinyl.
5. Sloučenina vzorce (I), podle nároku 1, kde R představuje vodík, nižší alkyl nebo aralkyl.
6. Sloučenina vzorce (I), podle nároku 1, kde uvedená sloučenina je:
4- methyl-1 - (3-pyridyl)-piperazin;
4-methyl-1 -(3-pyridyl )-piperazin;
4-methyl-1 -(5-methoxy-3-pyridyl)-piperazin;
3,5-bis-[4,4'-methyl-1,1 '-piperazinyljpyridin;
1 -(5-chlor-3-pyridyl)-4-methyl-piperazin;
4-methyl -1 -(5-fenyl-3-pyridyl)-piperazin;
l-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-methyl-piperazin;
l-( 5-butoxy-3-pyr idy l)-4-methyl-piperazin;
4-methyl-1 -[5-(propyl-1 -en-oxy)-3-pyridyl]-piperazin;
1 -(5-ethenyloxy-3-pyridyl)-4-methyl-piperazin;
• · · · l-(5-methoxy-3-pyridyl)-4-methyl- 1,5-diazacyklooktan;
l-(6-chlor-3-pyridazinyl)-4-methyl-1,5-diazacyklooktan;
l-(3-pyridyl)-piperazin;
1 -(3-pyridyl)-piperazin;
1 -(5-methoxy-3-pyridyl)-piperazin;
1 - (5-chlor-3-pyridyl)-piperazin;
1 - (5-feny 1-3 -pyridyl)-piperazin;
1 -(5-methoxy-3-pyridyl)-1,5-diazacyklooktan;
1 -(6-chlor-3-pyridazinyl) -1,5-diazacyklooktan;
1 -(6-chlor-3-pyridazinyl)-1,4-diazacyklooktan;
1 -(5-ethoxy-3-pyridyl)piperazin;
l-(5-butoxy-3-pyridyl)piperazin;
1 -[5-(propyl - l-en-oxy)-3-pyridyl]-piperazin;
1 -(5-ethenyloxy-3-pyridyl)piperazin;
1 -(5-ethoxy-3-pyridyl)-1,5-diazacyklooktan;
1 -(5-propyloxy-3-pyridinyl)-1,5-diazacyklooktan;
l-[5-(propyl -1 -en-oxy)-3-pyridyl]-l ,5-diazacyklooktan;
1-(5-ethenyloxy-3-pyridyl)-1,5-diazacyklooktan; l-(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-ethyl-piperazin;
4-methyl-1 -(3-pyridyl)-homopiperazin;
4-methyl -1 -(3-pyridyl)-homopiperazin;
1 -(5-methoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin;
1 -(5-ethoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin;
4-methyl-1 -(5 -feny 1-3-pyridyl)-homopiperazin;
1 -(5-butoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin;
1 -(5-m ethoxy ethoxy-3-pyridyl)-4-methy 1-homopiperazin; 4-methyl -1 -[5-(2-methyl-propyloxy)-3-pyridyl]-homopiperazin; 1 -(5-cyklopropylmethoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin; 4-methyl-1 -(5-propyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
1-(5-hexyloxy-3-pyr idyl)-4-methy 1-homopiperazin;
4-methyl -1 -[5-(3-methyl-butoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin;
4-methyl-1 -(6-thioethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
1 -(5-cyklohexylmethoxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin;
4-methyl -1 - (5-pentyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
1 -(5-heptyloxy-3-pyridyl)-4-methy 1-homopiperazin;
• · * ·
4-methyl-1-( 5-propy 1-1 -en-oxy-3-pyridyl)-homopiperazin; 4-methyl-1 -(5-thiobenzyl-3-pyridyl)-homopiperazin; 4-methyl -1 -[5-(3-pyridyl)-3-pyridyl]-homopiperazin; 4-methyl-1 -(3-nitrofenyl)-homopiperazin;
4-methyl -1 -(6-chlor-3-pyridazinyl)-homopiperazin; 4-methyl -1 -(6-fenyl-3-pyridazinyl)-homopiperazin 4-methyl -1 - (3-pyridazinyl)-homopiperazin;
4-methyl -1 -(6-methyl-3-pyridazinyl)-homopiperazin;
1 - (5-cyklopentyloxy-3-pyridyl)-4-methyl-homopiperazin; 4-benzyl-1 -(3-pyridyl)-homopiperazin;
4-ethyl -1 -(3-pyridyl)-homopiperazin;
1 -(3-pyridyl)-homopiperazin;
1 -(3-pyridyl)-homopiperazin;
1 -(6-methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
1 -(2-chlor-5-methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin; l-(6-chlor-5-methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin; l-(6-brom-5-ethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
1 -[6-(N-pyrolidinyl)-3-pyridyl]-homopiperazin; l-(6-fenyl-3-pyridyl)-4-homopiperazin;
1 -[5-(3-nitrofenyl)-3-pyridyl]-4-homopiperazin;
1 -(5-methoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
1 -(5-fenyl-3-pyridyl)-homopiperazin;
1 -(5-ethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin; l-(5-butoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
1 -(5-methoxyethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin; l-[5-(2-methyl-propoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin;
1 -[5-(2-hydroxy-ethoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin;
1 - [5-(3-methyl-butoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin;
1 -(5-cyklopropylmethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
1 -(5-propyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
1 -(5-hexyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
1 -(5-cyklohexylmethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
1 -(6-thioethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
1 - [5-(2-ethoxy-ethoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin;
1 1 -(5-pentyloxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
1 -(5-heptyl oxy-3-pyr idyl)-homopiperazin;
1 - [5-(propyl -1 -en-oxy)-3-pyridyl]-homopiperazin;
1 -(5-thiobenzyl-3-pyridyl)-homopiperazin;
1 -(5-karboxy lam ido-3-pyridyl)-homopiperazin;
1 - (5-thiofenvl-3-pyridyl)-homopiperazin;
1 -[(5-methoxy-methoxy)-3-pyridyl]-homopiperazin;
1 - [5-(3-pyridyl)-3-pyridyl]-homopiperazin;
1 - (5-( l-pyrolyl)-3-pyridyl)-homopiperazin;
1-(5-(1 - indolyl)-3-pyridyl)-homopiperazin;
1 -(5,6-dimethoxy-3-pyridyl)-homopiperazin; l-(5-ethenyloxy-3-pyridyl)homopiperazin;
1 -(5-cyklopentyloxy-3-pyridyl)homopiperazin; l-[5-(ethoxy-d5)-3-pyridyl]-homopiperazin;
1 -(3-chlor-5-pyridyl)homopiperazin;
1 -(3-brom-5-pyridyl)homopiperazin;
1 -(4-izochinolinyl)-homopiperazin;
1 -(5-hydroxy-3-pyridyl)-homopiperazin;
1 -(5-trifluormetansulfonyl-oxy-3-pyridyl)-homopiperazin; 1 -(5-etinyl-3-pyridyl)-homopiperazin;
1-(3-nitro feny l)-homopiperazin; l-(3-aminofenyl)-homopiperazin;
1 -(3-methoxy feny l)-homopiperazin;
1 -(3-hydroxyfenyl)-homopiperazin;
1 -(6-chlor-3-pyridazinyl)-homopiperazin; l-(6-fenyl-3-pyridazinyl)-homopiperazin;
1 - (6-chlor-2-pyrazinyl)-homopiperazin;
1 -(3,6-di methyl-2-pyrazinyl)-homopiperazin;
1 -(6-methyl-3-pyridazinyl)-homopiperazin;
1 - (5-trifluormethyl-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(6-brom-3-pyridyl)-homopiperazin;
l-(6-chlor-3-pyridyl)-homopiperazin;
1 -(3-pyridazinyl)-homopiperazin; N-(5-methoxy-3-pyridyl)-ethylendiamin;
1 -(5-methoxy-3-pyridyl)-imidazolidin;
1 -(5-methoxy-3-pyridyl)-1,3-diazacyklohexan;
v » · · »» * • * • « nebo jejich farmaceuticky přijatelná adiční sůl.
• · * * »
7. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
8 Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro použití jako léčivo k léčení onemocnění žijícího živočicha, včetně člověka, kde onemocnění je citlivé na aktivitu nikotinových ACh receptorových modulátorů.
9. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro přípravu léčiva k léčení onemocnění žijícího živočicha, včetně člověka, kde onemocnění je citlivé na aktivitu nikotinových ACh receptorových modulátorů.
10. Použití podle nároku 9, kde léčené onemocnění je bolest, onemocnění v centrálním nebo periferním systému, onemocnění způsobené kontrakcí hladkého svalu, neurodegenerací, záněty, nadměrným užíváním chemické látky nebo abstinenční příznaky způsobené přerušením užívaní chemické látky, jako pomoc při odvykání od kouření.
11. Použití sloučeniny podle nároku 9, kde onemocnění v centrálním nebo periferním systému je Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, paměťová dysfunkcie nebo porucha nedostatku pozornosti při hyperaktivitě.
12. Způsob léčení onemocnění žijícího živočicha, včetně člověka, vyznačující se tím, že onemocnění je citlivé na aktivitu nikotinových ACh tt· ««·· »* » • «. ί · * 1,1 • « , · » »
-, <* · « ·»·.>.··<
» κ · · ·' * ·<«··· * · * receptorových modulátorů, zahrnující krok podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 žijícímu živočichovi, včetně člověka, který to potřebuje.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že bolest, onemocnění v centrálním nebo periferním systému, onemocnění způsobené kontrakcí hladkého svalu, neurodegeneracie, zánětovost, nadměrné užívaní chemické látky nebo abstinenční příznaky způsobené přerušením užívaní chemických látek, jako odvykání od kouření, se léčí podáním terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, živočichovi, který to potřebuje.
14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že onemocnění v centrálním nebo periferním systémi^e Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, paměťová dysfunkce nebo porucha pozornosti při hyperaktivitě^ se léčí podáním terapeuticky účinného množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 živočichovi, který to potřebuje.
CZ20001507A 1997-10-27 1998-10-27 Homopiperazinový derivát, farmaceutická kompoziceho obsahující a jeho použití CZ299499B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK122597 1997-10-27
DK40998 1998-03-24
DK79698 1998-06-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20001507A3 true CZ20001507A3 (cs) 2000-08-16
CZ299499B6 CZ299499B6 (cs) 2008-08-13

Family

ID=27220661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20001507A CZ299499B6 (cs) 1997-10-27 1998-10-27 Homopiperazinový derivát, farmaceutická kompoziceho obsahující a jeho použití

Country Status (26)

Country Link
US (2) US6825189B1 (cs)
EP (2) EP1027336B1 (cs)
JP (1) JP4570773B2 (cs)
KR (1) KR100607838B1 (cs)
CN (1) CN1131211C (cs)
AT (2) ATE278670T1 (cs)
AU (1) AU744539B2 (cs)
BR (1) BR9813279B1 (cs)
CA (1) CA2306093C (cs)
CZ (1) CZ299499B6 (cs)
DE (2) DE69826883T2 (cs)
DK (1) DK1027336T3 (cs)
EE (1) EE04588B1 (cs)
ES (1) ES2230723T3 (cs)
HK (1) HK1031378A1 (cs)
HU (1) HU226859B1 (cs)
IL (2) IL135108A0 (cs)
IS (1) IS5420A (cs)
NO (1) NO317094B1 (cs)
NZ (1) NZ503520A (cs)
PL (1) PL203140B1 (cs)
PT (1) PT1027336E (cs)
RU (1) RU2205179C2 (cs)
SK (1) SK285198B6 (cs)
TR (1) TR200001171T2 (cs)
WO (1) WO1999021834A1 (cs)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7214686B2 (en) 1997-06-30 2007-05-08 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for effecting dopamine release
TR200001171T2 (tr) * 1997-10-27 2000-10-23 Neurosearch A/S Nikotinik asetilkolin reseptörlerinde kolinerjik ligandlar olarak heteroaril diazasikloalkalinler
AU773830B2 (en) * 1999-04-26 2004-06-10 Neurosearch A/S Heteroaryl diazacycloalkanes, their preparation and use
AU774867B2 (en) 1999-05-04 2004-07-08 Neurosearch A/S Heteroaryl diazabicycloalkanes, their preparation and use
GB9914026D0 (en) * 1999-06-17 1999-08-18 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU1996301A (en) * 1999-12-14 2001-06-25 Neurosearch A/S Novel heteroaryl-diazabicycloalkanes
MY145722A (en) * 2000-04-27 2012-03-30 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
US6809105B2 (en) 2000-04-27 2004-10-26 Abbott Laboratories Diazabicyclic central nervous system active agents
MXPA03003264A (es) * 2000-10-13 2003-06-06 Neurosearch As Tratamiento de trastornos afectivos mediante la accion combinada de un agonista del receptor nicotinico y una sustancia monoaminergica.
CA2341952A1 (en) 2001-03-23 2002-09-23 Universite Laval Nicotinic receptor agonists for the treatment of inflammatory pulmonary diseases
US8557804B2 (en) 2002-03-25 2013-10-15 Universite Laval Nicotinic receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases
US8039459B2 (en) 2004-07-15 2011-10-18 Universite Laval Nicotinic receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases
SI1519939T1 (sl) 2002-07-05 2010-04-30 Targacept Inc N-aril diazaspiracikliŽŤne spojine in postopki za njihovo pripravo in njihova uporaba
AU2003254016A1 (en) 2002-07-19 2004-02-09 Catholic Healthcare West Methods and compositions relating to chimeric nicotinic receptor subunits
US7098331B2 (en) 2003-03-05 2006-08-29 Targacept, Inc. Arylvinylazacycloalkane compounds and methods of preparation and use thereof
GB0316915D0 (en) 2003-07-18 2003-08-20 Glaxo Group Ltd Compounds
DK1678172T3 (da) 2003-10-15 2010-04-06 Targacept Inc Azabicykliske forbindelser til lindring af smerte og behandling af sygdomme i centralnervesystemet
AU2005284908B2 (en) 2004-09-13 2011-12-08 Morningside Venture Investments Limited Biosynchronous transdermal drug delivery
BRPI0515483A (pt) 2004-09-20 2008-07-22 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase
AU2005286731A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
BRPI0515505A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores da estearoil-coa desaturase
TW200626139A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CA2580844A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-coa desaturase
CN101044134A (zh) 2004-09-20 2007-09-26 塔加西普特公司 具有烟碱性胆碱能受体活性的氮杂螺烯和氮杂螺烷化合物
BRPI0515488A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de heterocìclicos e seu uso como agentes terapêuticos
CN101090724A (zh) * 2004-09-20 2007-12-19 泽农医药公司 用于抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的吡啶衍生物
BRPI0515489A (pt) 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados heterocìclicos e sua utilização como inibidores de estearoil-coa desaturase
UA88792C2 (ru) 2004-11-10 2009-11-25 Таргасепт, Інк. Гидроксибензоатные соли метаникотиновых соединений
US7459469B2 (en) 2004-11-10 2008-12-02 Targacept, Inc. Hydroxybenzoate salts of metanicotine compounds
AU2006209216A1 (en) * 2005-01-25 2006-08-03 Galenea Corp Substituted arylamine compounds and their use as 5-HT6 modulators
FR2885615B1 (fr) 2005-05-12 2007-06-22 Servier Lab Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2885616B1 (fr) * 2005-05-12 2007-06-22 Servier Lab Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2007130075A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
FR2889188B1 (fr) * 2005-07-28 2007-09-07 Servier Lab Nouveaux composes 1,1-pyridinylaminocyclopropanamines polysubstitues, leur procede de preparation et les compositions phamaceutiques qui les contiennent
JP2009506037A (ja) 2005-08-22 2009-02-12 ターガセプト，インコーポレイテッド ヘテロアリール置換ジアザトリシクロアルカン、その調製方法およびその使用方法
US20070134169A1 (en) * 2005-12-11 2007-06-14 Rabinoff Michael D Methods for smoking cessation or alcohol cessation or other addiction cessation
TWI389889B (zh) 2006-05-09 2013-03-21 Targacept Inc （２ｓ）-（４ｅ）-ｎ-甲基-５-〔３-（５-異丙氧基吡啶）基〕-４-戊烯-２-胺之新穎多晶型
CN101528698A (zh) 2006-05-09 2009-09-09 阿斯利康公司 (2s)-(4e)-n-甲基-5-[3-(5-异丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的盐形式
US7902184B2 (en) 2006-05-30 2011-03-08 Hoffmann-La Roche Inc. Piperazinyl pyrimidine derivatives
WO2008028903A2 (en) 2006-09-04 2008-03-13 Neurosearch A/S Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer
CN103977003A (zh) 2007-04-02 2014-08-13 帕金森氏病研究院 用于降低治疗的副作用的方法和组合物
EP2155689B1 (en) * 2007-05-31 2015-07-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
CN101883771A (zh) 2007-10-01 2010-11-10 科门蒂斯公司 作为α7-烟碱乙酰胆碱受体配体用于治疗阿尔茨海默氏病的奎宁环-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯衍生物
US8697722B2 (en) * 2007-11-02 2014-04-15 Sri International Nicotinic acetylcholine receptor modulators
CN103724328B (zh) 2008-12-19 2015-10-14 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 作为ccr2受体拮抗剂用于治疗炎症、哮喘和copd的环状嘧啶-4-甲酰胺
EP2509982A1 (en) 2009-12-07 2012-10-17 Targacept, Inc. 3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptanes as neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands
ES2674275T3 (es) 2009-12-17 2018-06-28 Centrexion Therapeutics Corporation Antagonistas del receptor CCR2 y usos de los mismos
US9062042B2 (en) 2010-01-11 2015-06-23 Astraea Therapeutics, Llc Nicotinic acetylcholine receptor modulators
CA2789021C (en) * 2010-02-05 2018-02-06 Merck Patent Gmbh Hetaryl-[1,8]naphthyridine derivatives
US20110256064A1 (en) * 2010-04-16 2011-10-20 Ac Immune, S.A. Novel Compounds for the Treatment of Diseases Associated with Amyloid or Amyloid-like Proteins
JP2013526507A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト、その製造方法及び薬物としてのその使用
EP2569295B1 (en) 2010-05-12 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International GmbH New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
EP2571870B1 (en) 2010-05-17 2015-01-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Ccr2 antagonists and uses thereof
CA2799650A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Astrazeneca Ab New process for the preparation of aryl substituted olefinic amines
JP5636094B2 (ja) 2010-05-25 2014-12-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト
WO2011151251A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 antagonists
US8920793B2 (en) * 2011-02-01 2014-12-30 Industrial Cooperation Foundation Chonbuk National University Biodegradable PAOX polymer particle with cationic property
WO2013010839A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel and selective ccr2 antagonists
CN102924390B (zh) * 2012-09-07 2014-12-31 苏州康润医药有限公司 1,5-二氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁酯的合成方法
JP2017524736A (ja) 2014-07-11 2017-08-31 アルファーマゲン，エルエルシー アルファ７−ニコチン性アセチルコリン受容体活性を調節するためのキヌクリジン化合物
AU2016211330A1 (en) 2015-01-28 2017-08-03 Chrono Therapeutics Inc. Drug delivery methods and systems
CN108026087B (zh) 2015-07-02 2021-06-04 中枢疗法公司 氨基嘧啶甲酮衍生物的柠檬酸盐
US11285306B2 (en) 2017-01-06 2022-03-29 Morningside Venture Investments Limited Transdermal drug delivery devices and methods
EP3801732A4 (en) 2018-05-29 2022-04-27 Morningside Venture Investments Limited DRUG DELIVERY METHODS AND SYSTEMS

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985657A (en) * 1959-10-12 1961-05-23 Paul A J Janssen 1-(aroylalkyl)-4-heterocyclylpiperazines
JPS536156B2 (cs) * 1972-10-30 1978-03-04
US4017622A (en) 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
AT330777B (de) 1973-09-08 1976-07-26 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen
SE421695B (sv) * 1975-04-21 1982-01-25 Merck & Co Inc Sett att framstella piperazinylpyraziner
US3994898A (en) * 1975-10-16 1976-11-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1,2,4-Triazolo (4,3-b) pyridazin-3-ones
NL171985C (nl) * 1976-02-10 1983-06-16 Rhone Poulenc Ind Werkwijze voor het bereiden van preparaten met werking tegen schistosomiasis, de aldus verkregen gevormde preparaten en werkwijze voor het bereiden van 1,2-dithioolverbindingen.
GB1542030A (en) * 1976-08-19 1979-03-14 Sterling Drug Inc Cyclic alkylidenyl n-(pyridazinyl)aminomethylenemalomates and their preparation
DE2708187A1 (de) * 1977-02-25 1978-08-31 Thomae Gmbh Dr K Neue pyrido-pyridazin-one
HU176972B (hu) * 1977-06-13 1981-06-28 Gyogyszerkutato Intezet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh piridazinil-gidrazona
US4163849A (en) * 1978-03-17 1979-08-07 Merck & Co., Inc. Piperazinylpyrazines
US4179563A (en) * 1978-05-19 1979-12-18 Warner-Lambert Company 3-Aryloxy-substituted-aminopyridines and methods for their production
JPS5618983A (en) * 1979-07-25 1981-02-23 Eisai Co Ltd Theophylline derivative and its preapration
US4251530A (en) 1980-02-19 1981-02-17 Merck & Co., Inc. 2-{[4-(6-Substituted-2-pyrazinyl)-1-piperazinyl]alkyl}-5-substituted-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridin-3(2H)-one analgesic agents
DE3034001A1 (de) * 1980-09-10 1982-04-22 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer hersellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung
FI70411C (fi) * 1980-12-29 1986-09-19 Pfizer Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat
US5001125A (en) * 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
ZM1785A1 (en) * 1984-03-26 1986-03-27 Janssen Pharmaceutica Nv Anti-virally active phyridazinamines
ES8802151A1 (es) * 1985-07-31 1988-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Un procedimiento para la preparacion de nuevos piridazinaminas.
GB8603120D0 (en) * 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
GB8609630D0 (en) 1986-04-19 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrhythmia agents
SE8701375D0 (sv) 1987-04-02 1987-04-02 Leo Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
MY104343A (en) * 1987-11-23 1994-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel pyridizinamine deravatives
US4876256A (en) 1988-04-29 1989-10-24 Merck & Co., Inc. Alkylpiperazinylpyridines as hypoglycemic agents
SE8803429D0 (sv) 1988-09-28 1988-09-28 Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
US5019574A (en) * 1988-09-30 1991-05-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 3,4-diaminoquinoline and 3,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydroquinoline compounds useful for improving psychoneural function
JPH02167265A (ja) * 1988-09-30 1990-06-27 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規な３，４―ジアミノキノリン及びピリジン系化合物
EP0370560B1 (en) 1988-11-24 1994-01-12 Akzo Nobel N.V. Pharmaceutical composition containing 1-[mono- or bis (trifluoromethyl)-2-pyridinyl] piperazines
JP2843632B2 (ja) * 1989-03-01 1999-01-06 日清製粉株式会社 ピリジンカルボン酸アミド誘導体
US4994456A (en) * 1989-03-01 1991-02-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Pyridinecarboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
NZ233526A (en) * 1989-05-15 1991-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridazine derivatives and their pharmaceutical compositions
CA2071529C (en) * 1989-12-28 2001-03-20 Donna Lee Romero Diaromatic substituted anti-aids compounds
DK0594702T3 (da) * 1991-07-03 1997-07-21 Upjohn Co Substituerede indoler som midler mod AIDS
JPH05345764A (ja) * 1991-11-26 1993-12-27 Asahi Chem Ind Co Ltd 新規アゼピン誘導体、その製造法およびその用途
SE9201239D0 (sv) 1992-04-21 1992-04-21 Kabi Pharmacia Ab Agents for treating substance abuse disorders
TW279864B (cs) 1993-02-19 1996-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv
JPH08507788A (ja) 1993-03-17 1996-08-20 アボツト・ラボラトリーズ 置換脂環式アミン含有大環状免疫調節剤
GB9408185D0 (en) * 1994-04-25 1994-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co New benzamide derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
JP2918002B2 (ja) 1994-11-23 1999-07-12 ニューロゲン コーポレイション アミノメチル アリール化合物；ドーパミンレセプター亜型選択性リガンド
NZ326354A (en) * 1996-01-15 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 3-(substituted-1-piperazinyl)-6-(substituted-1,2,4-thiadiazol-5 -yl)-pyridazine derivatives and medicaments
US5929281A (en) * 1996-04-19 1999-07-27 Tosoh Corporation Process for producing heterocyclic aromatic amine or arylamine
SE9601708D0 (sv) 1996-05-06 1996-05-06 Pharmacia Ab Pyridyl- and pyrimidyl-piperazines in the treatment of substance abuse disorders
GB9614236D0 (en) * 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP3216566B2 (ja) * 1996-07-15 2001-10-09 東ソー株式会社 複素環式芳香族アミン類の製造方法
AU5343498A (en) * 1997-01-21 1998-08-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thiophene compounds and medicinal use thereof
DE19724980A1 (de) * 1997-06-13 1998-12-17 Basf Ag 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
IL133960A0 (en) * 1997-08-15 2001-04-30 Pfizer Prod Inc 2-(4-aryl or heteroaryl-piperazin-1-ylmethyl)-1h-indole derivatives
WO1999019301A1 (fr) 1997-10-14 1999-04-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes de piperazine et utilisation medicale desdits composes
TR200001171T2 (tr) * 1997-10-27 2000-10-23 Neurosearch A/S Nikotinik asetilkolin reseptörlerinde kolinerjik ligandlar olarak heteroaril diazasikloalkalinler
GB9726736D0 (en) 1997-12-18 1998-02-18 Zeneca Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CZ299499B6 (cs) 2008-08-13
BR9813279A (pt) 2000-08-22
JP2001521025A (ja) 2001-11-06
PL203140B1 (pl) 2009-08-31
CN1131211C (zh) 2003-12-17
EE200000178A (et) 2001-04-16
NZ503520A (en) 2002-08-28
NO317094B1 (no) 2004-08-09
CA2306093C (en) 2011-01-04
SK6142000A3 (en) 2000-09-12
EE04588B1 (et) 2006-02-15
ES2230723T3 (es) 2005-05-01
ATE278670T1 (de) 2004-10-15
SK285198B6 (sk) 2006-08-03
US6897219B2 (en) 2005-05-24
PT1027336E (pt) 2005-01-31
HUP0100426A3 (en) 2002-03-28
DK1027336T3 (da) 2005-01-24
HUP0100426A2 (hu) 2002-02-28
KR100607838B1 (ko) 2006-08-04
DE69826883D1 (de) 2004-11-11
DE69842058D1 (de) 2011-01-27
AU9736898A (en) 1999-05-17
WO1999021834A1 (en) 1999-05-06
EP1491532A1 (en) 2004-12-29
IL135108A0 (en) 2001-05-20
RU2205179C2 (ru) 2003-05-27
EP1491532B1 (en) 2010-12-15
US6825189B1 (en) 2004-11-30
HU226859B1 (en) 2009-12-28
HK1031378A1 (en) 2001-06-15
DE69826883T2 (de) 2005-02-03
JP4570773B2 (ja) 2010-10-27
NO20002132L (no) 2000-04-26
US20040072823A1 (en) 2004-04-15
PL340224A1 (en) 2001-01-15
EP1027336A1 (en) 2000-08-16
EP1027336B1 (en) 2004-10-06
NO20002132D0 (no) 2000-04-26
IL135108A (en) 2006-12-31
AU744539B2 (en) 2002-02-28
KR20010031461A (ko) 2001-04-16
IS5420A (is) 2000-03-28
BR9813279B1 (pt) 2010-11-16
ATE491689T1 (de) 2011-01-15
CN1277604A (zh) 2000-12-20
CA2306093A1 (en) 1999-05-06
TR200001171T2 (tr) 2000-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6897219B2 (en) Heteroaryl diazacycloalkanes, their preparation and use
US6392045B1 (en) 9-azobicyclo[3.3.1] non-2-ene derivatives as cholinergic ligands at nicotinic ACH receptors
US6376490B1 (en) Quinoxalinediones
JP4404896B2 (ja) イミダゾール−４−イル−エチニル−ピリジン誘導体
US20070161614A1 (en) Pyridylether derivatives, their preparation and use
US20020045618A1 (en) Heteroaryl diazacycloalkanes, their preparation and use
EP0984943B1 (en) Azacyclooctane and heptane derivatives, their preparation and usein therapy
MXPA00004062A (es) Heteroarildiazacicloalcanos como ligandos colinergicos en receptores de acetilcolina nicotinicos
UA72190C2 (en) Heteroaryl diazacycloalkanes as cholinergic ligands with nicotinic acetyl choline receptors

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20111027