JP2509683B2 - 特定の３―置換２―アルキルベンゾフラン誘導体 - Google Patents

特定の３―置換２―アルキルベンゾフラン誘導体

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JP2509683B2 JP63509314A JP50931488A JP2509683B2 JP 2509683 B2 JP2509683 B2 JP 2509683B2 JP 63509314 A JP63509314 A JP 63509314A JP 50931488 A JP50931488 A JP 50931488A JP 2509683 B2 JP2509683 B2 JP 2509683B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬学的な活性を有する化合物に関し、より
詳しくは、新規な、薬学的に活性な３−置換２−アルキ
ルベンゾフラン誘導体およびそれらの調製法に関するも
のである。
本発明に関連する化合物は、次の一般式で表わされ； 薬学的に受容できるそれらの塩も含む。式中Ｘは直接結
合または１から４の炭素原子を含む置換もしくは非置換
アルキレン鎖であり、R5は低級アルキル基であり、R6は
水素またはメチルであり、Amはアミノ、低級モノおよび
ジアルキルアミノ、ピベリジノ、ピペラジノ、Ｎ−低級
アルキルピペリジノ、ピロリジノおよびモフォリノ基で
あり、Y1およびY2は同一で水素、ハロゲン、メチル、ま
たはエチルであり、そしてｎは１から５の範囲の整数で
ある。
“１から４の炭素原子を含む置換もしくは非置換アル
キレン鎖”という用語はさらに限定しない限り、１から
４のあいだの炭素原子の飽和脂肪族炭化水素鎖であっ
て、ひとつもしくはそれ以上の置換を有したもしくは有
しないものを意味する。置換体はこの化合物の薬学的活
性が有効水準以下に減らされないものに制限され、ま
た、直鎖もしくは枝状アルキルまたはシクロアルキル
基，アリール基，アルコキシ基，およびエステル置換体
を含む。“低級アルキル”とは、１から６の炭素原子を
含む、直鎖状，枝状，または環状の飽和脂肪族炭化水素
基を意味する。“低級モノおよびジアルキルアミノ”と
は１から６の炭素原子を含むひとつもしくはふたつの直
鎖状，枝状，または環状の飽和脂肪族炭化水素基をもつ
アミノ基を呼ぶ。ふたつの基が存在する時、それらは同
じかもしくは異なる。例えば、メチルアミノ，ジメチル
アミノ，エチルアミノ，ジエチルアミノ,n−プロピルア
ミノ，イソプロピルアミノ等である。さらに限定しない
限り、ハロゲンはフッ素，塩素，臭素およびヨウ素を意
味している。
本発明に関連する化合物は血管拡張薬および抗不整脈
薬として有用である。この目的に好ましい上記第Ｉ式の
化合物は、ここで式のＸが であり、R1および／またはR2は水素，低級アルキル基，
式−OR3（R3は低級アルキル基である），または （R4はハロゲンまたは低級アルキル基である）であり、
R5は１から４の炭素原子を含む低級アルキル基であり、
R6は水素であり、Amは第Ｉ式のために上記のように定義
したとおりであり、Y1およびY2は同一であり、それらは
水素，臭素，ヨウ素，またはメチルであり、ｎは１から
３の範囲の数である。特に好ましい化合物は、Ｘが （R2は水素およびR1は水素、またはR3が低級アルキル基
である−OR3であり、またはR1は のR4が水素もしくは低級アルキル基である であり、R5はブチル、R6は水素、Amはアミノまたは低級
モノおよびジアルキルアミノ、Y1およびY2は同一で水
素，臭素，ヨウ素，またはメチル,nは１から３の整数で
ある。最も好ましくは、Ｘが （R2が水素およびR1は水素、またはR3が１から４の炭素
原子を含む低級アルキル基である−OR3であり、またはR
1はR4が水素または１から４の炭素原子を含む低級アル
キル基である である）であり、R5はブチル、R6は水素、Amはアミノ，
エチルアミノまたはジエチルアミノであり、Y1およびY2
は両方とも水素，両方ともヨウ素，または両方ともメチ
ルのいずれかであり、そしてｎは１である。中でも最も
好ましい化合物は、R1およびR2が両方とも水素であり、
特別に所望できる化合物である。
R6が水素である第Ｉ式の化合物はまず初めに、式中X,
R5，Y1，Y5が第Ｉ式と同じ意味を有する下記第II式に表
わされる化合物のアルカリ金属塩を、式中R6が水素、お
よびｎが１から５の数である第III式に表わされるジブ
ロモアルカンとジメチルホルムアミドのような不活性な
有機溶媒中で縮合させて調製する。
その結果得られる第IV式のブロモアルコキシ−置換化合
物を、式中Amが第Ｉ式と同じ意味をもつ第Ｖ式のアミン
と、ベンゼンのような不活性の溶媒中で縮合させ、第Ｉ
式の化合物が製造される。
Ｈ−Am Ｖ もうひとつの方法として、Amが第二級アミンではな
く、R6が水素またはメチルである時は、第II式の化合物
のアルカリ金属塩は、式中Ｚがハロゲン原子である第VI
式に表わされるアミンと縮合でき、第Ｉ式の化合物が製
造される。
第II式で表わされる化合物は、多くの反応経路によっ
て合成できる。後にさらに明らかにするつもりである
が、多くのこのような化合物が、式中Ａが単結合，直接
結合もしくは鎖の中に１から３の炭素原子を含む置換も
しくは非置換アルカレン鎖で、R5，Y1，およびY2は第Ｉ
式に定義される第VII式で表わされるケトンの中間体を
還元もしくは還元後さらに行う反応により調製できる。
Ａが直接結合である時、第VII式のケトンは、中間体と
して公知であり、米国特許No.3,248,401号および3,920,
707号に開示されており、ゆえにこの特許は参考により
編入される。
Ａが０から３個の炭素原子を含む置換または非置換ア
ルカレン鎖を表わす時、第VII式で表わされるケトン中
間体は、第IX式の2,6−置換アニソールと、式中ｍが０
から３の整数、R7およびR8がR1およびR2と同じかもしく
はその前駆体である第VII式の酸塩化物とフリーデルク
ラフツアシル化反応させ、次いでアニソールをピリジン
塩酸で脱メチル化することにり調製できる。
第VIII式の酸塩化物は、第Ｘ式の３−カルボキシ−２−
アルキルベンゾフランから、式中Ｏが０から２の数で、
R7およびR8は第VIII式で定義された第XI式のアルケング
リニヤール試薬とCdCl2の存在下で反応させることによ
り、第XII式の第二級アルコールを形成する。
第XII式のアルコールは、ピリジン中のスルホニルクロ
ライドと反応させた後、リチウムトリエチルボロ水素化
合物と反応させることにより、脱水して第XIII式に相当
するアルケンとすることができる。第XIII式のアルケン
置換ベンゾフラン化合物は、亜鉛の存在下でのオージネ
ーション（ozination）により第VIII式の酸塩化物に転
換され、そしてその結果生成する第XIV式のアルデヒド
を、スルホニルクロライドで反応させた後、リン酸過マ
ンガン酸（冷却）を使用して酸化することにり、カルボ
ン酸に転換される。
Ｘが直接結合である時、第Ｉ式で表わされる化合物
は、Y1およびY2が第Ｉ式にて定義される第XV式の化合物
をK2CO3の存在下で、アセトン中の臭化巣酸エチルと初
めに反応させて第XVIの化合物を形成することにより調
製される。第XVI式の化合物は、無水酢酸および酢酸ナ
トリウムの存在下でパーキン縮合した後に、エステル基
をR5基に転換して、第XVII式の化合物に転換される。こ
の置換アニソール部分の脱メチル化により、すでに述べ
たように第Ｉ式の化合物を調製する際に使用できるＸが
直接結合である第II式の化合物が生成する。
第XV式の化合物は、第IX式の置換アニソールをサリシ
ロイルクロライドでフリーデルクラフツアシレーション
反応することにより調製できる。
上述した第Ｉ式の特に好ましい化合物（即ち、Ｘが で、R2は水素およびR2は水素またはR3が低級アルキル基
である−OR3，またはR4が水素または低級アルキル基で
ある であるもの）は、次式： （式中、R4，R5，R6，Y1およびY2，およびｎは第Ｉ式で
定義された）のケトンを還元することにより生成するア
ルコール中間体を経て有利に調製される。第XVII式のケ
トンは公知であり、それらの合成法は米国特許No.3,24
8,401号および3,920,707号に開示されており、ゆえにこ
れらの特許は参考により編入される。Y1およびY2が同一
のハロゲンである第Ｉ式の化合物を製造するためには、
Y1およびY2がハロゲンである第XVIII式の化合物の還元
が、この分子に他の影響を与えることなしに、ケトン基
をアルコールに還元する条件下で実施される。テトラヒ
ドロフラン−メタノール混合液（10:1v/v）中の硼水素
化ナトリウム塩を約０℃で使用する還元システムは、第
XIX式に表わされるアルコールを高収率で生産する。
Y1およびY2が両方とも水素、両方ともメチルまたは両
方ともエチルである、本発明の化合物を調製するために
は、Y1およびY2が両方とも水素、両方ともメチルまたは
両方ともエチルである第XIV式のケトンが、第XX式で示
されるアルコール中間体を製造するために同様に還元さ
れる。もうひとつの方法としては、Y1およびY2が両方と
も水素である化合物を製造するためには、Y1およびY2が
両方ともハロゲンである第XVIII式化合物の還元を、ケ
トン基をアルコールに還元するとともにベンゼン環を脱
ハロゲン化して第XX式のアルコールを製造する還元シス
テムを使用して達成することができる。20℃でPdCl2触
媒存在下のメタノール中の硼水素化ナトリウム塩が、還
元および脱ハロゲン化を達成するために好ましい還元シ
ステムである。
Ｘが であり、およびR1（およびR2）が水素である第Ｉ式の化
合物は、第XIX式およびXX式の中間体から、アルコール
基をさらに還元することにより、製造される。第XIX式
（Y1およびY2は両方ともハロゲン，メチル，またはエチ
ルである）またはXX式（Y1およびY2は両方とも水素であ
る）の化合物は、トリフルオロ酢酸中の硼水素化ナトリ
ウム塩と０℃で適当な溶媒中で反応させるとそれぞれ、
第XXI式およびXXIIの化合物を生成する。
第XIX式およびXX式のアルコールは、Ｘが R2は水素、R1はR3が低級アルキル基の−OR3である化合
物を製造するための中間体としても使用される。第XIX
式またはXVII式のアルコールを相当するアルコキシドに
転換し、そして第R3X式のアルキルハロゲン化物と反応
させるウイリアムソン合成法（Williamson synthesis）
は、第XXIII式（Y1およびY2は両方ともハロゲン，メチ
ル，またはエチル）およびXXIV式（Y1およびY2は両方と
も水素）で表わされるエステルを製造するために使用さ
れる。
（R2は水素）である第Ｉ式の化合物を製造するために
は、第XIX式およびXX式のアルコールがエステル化され
る。
のアシルハロゲン化物は、それぞれ第XIX式またはXX式
のアルコールと反応させることができ、好ましくは、例
えば、ピリジンのような酸スカベンジャーとして働くこ
とのできる溶媒の存在下で、それぞれ第XXV式（ハロゲ
ン化された（（Y1およびY2は両方ともハロゲン，メチ
ル，またはエチル）またはXXIV式（Y1およびY2は両方と
もハロゲン）を生成する： 第Ｉ式の化合物は、例えば、塩酸，臭化水素酸，硫
酸，およびリン酸のような無機酸および、酢酸，酒石
酸，マレイン酸，クエン酸およびトルエンスルホン酸の
ような有機酸のような薬学的に受容できる酸と反応し、
酸付加塩を形成する。
上記第Ｉ式の化合物およびそれらの塩は、不整脈症状
の治療および血管拡張が所望される時の治療に有効であ
る。本発明で提供される新規の薬学的に活性のある薬剤
は、例えば治療状況の緊急度に達するように調整された
調剤で非経口または経口性の薬剤投与形態で体内に投与
することができる。
この薬学的な投与形態は、薬学的ブラクティスに受容
される様式に従って、エマルジョン，サスペンション，
タブレット，カプセル，パウダー等が供給する従来の液
状または固体状の運搬物中に活性成分を取り入れること
により調整される。乳化剤，分散剤，および他の薬学的
に受容できるアジュバンドと同様に、広範なキャリアー
または希釈剤を薬学的な投与形態の中に取り入れること
ができる。
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するために
提示したものであり、制限を考慮したものではない。
実施例Ｉ （２−ｎ−ブチル−３−ベンゾフラニル）４−〔２−
（ジエチルアミノ）エトキシル〕−3,5−ジヨードフェ
ニルメタノールの調製。
1mmole（645mg）のケトン，（２−ｎ−ブチル−３−
ベンゾフラニル）４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキ
シル〕−3,5−ジヨードフェニル−メタノンを30mlのTH
F:MeOH（10:1v/v）に溶解する。硼水素化ナトリウム
（1.2mmole,45.42mg）をその溶液に加え、この混合液を
開始物質が消費されるまで（15分間）、０℃で攪拌し続
ける。過剰な硼水素化化合物は、水（0.5ml）を滴下す
ることにより消失させる。揮発性の成分は減圧下（ロー
タエバポレーター）で除去する。この残渣（10ml）に水
を加えた後、塩化メチレン（10ml）を加えた。この塩化
メチレンの相は、水相より分離され、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。この塩化メチレン溶媒は減圧下で除去
し、この生成物をカラムクロマトグラフィー（塩化メチ
レンを使用するシリカゲル支持体）で精製し、塩化メチ
レンを減圧下に蒸発させて回収した。この生成物の融点
は、106-107℃であり、収率は理論値の50％以上であっ
た。（この塩酸塩の融点は143-145℃である。） 実施例II （２−ｎ−ブチル−３−ベンゾフラニル）４−〔２−
（ジエチルアミノ）エトキシル〕−フェニル メタノー
ルの調製。
1mmole（645mg）のケトン、（２−ｎ−ブチル−３−
ベンゾフラニル）４−〔２−（ジエチルアミノ）エトキ
シル〕−3,5−ジヨードフェニルメタノンを10mlのメタ
ノールに溶解する。二塩化パラジウム（2mmole,354mg）
をこの混合液に加え、二塩化パラジウムが懸濁するよう
に振とうする。この混合液の温度は20℃に合わせる。硼
水素化ナトリウム（10mmole,379mg）を加え、反応が完
了するまで攪拌する（１時間）。この二塩化パラジウム
は過により除去し、この過物に水を加える。エーテ
ル抽出を行い、目的物をこのエーテル相より減圧下の蒸
発により取り出す。この生成物は、カラムクロマトグラ
フィー（塩化メチレンを使用するシリカゲル）にて精製
し、結果として50％以上の生成物、融点203℃（分解）
が得られる。
実施例III （２−ｎ−ブチル−３−ベンゾフラニル）４−〔２−
（ジエチルアミノ）エトキシル〕−3,5−ジヨードフェ
ニルメタンの調製。
実施例Ｉにより調製した1mmole（647mg）のアルコー
ルを塩化メチレン（5ml）に溶解する。硼水素化ナトリ
ウム（38mg,10mmole）を10mlのトリフルオロ酢酸に加
え、０℃まで冷却する。この塩化メチレン溶液を、この
トリフルオロ酢酸溶液にゆっくりと加え、この混合液を
30分、０℃にて攪拌する。過剰な硼水素化化合物は水
（0.5ml）を滴下することにより消失させる。揮発性の
成分は、減圧下（ロータエバポレーター）で除去する。
水をこの残渣（25ml）に加えた後、塩化メチレン（25m
l）を加える。この塩化メチレン相を分離し、25mlの５
％水酸化ナトリウム溶液および25mlの水で２回洗浄す
る。この塩化メチレン溶液は硫酸ナトリウム上で乾燥
し、その後短い（5cm）塩基性アルミナカラムに通す。
この溶液を乾燥し生成したものは、融点80-81℃であり7
0％以上の収率である。（この塩酸塩の融点は119-121℃
である。） 実施例IV メトキシ（２−ｎ−ブチル−３−ベンゾフラニル）４−
〔２−（ジエチルアミノ）エトキシル〕−3,5−ジヨー
ドフェニルメタンの調製。
実施例Ｉに従って調製した1mmole（647mg）のアルコ
ールを10mlのTHFに溶解する。この溶液を−78℃に冷却
し、シクロヘキサン中のリチウムジイソプロピルアミド
（1.1mmole,1.5M溶液の0.73ml）をゆっくりと加える。
ヨウ化メチル（1.2mmole,0.17g）を加え、この混合液が
室温になるまで放置する（30分）。揮発性の成分は減圧
下（ロータエバポレーター）で除去し、この残渣を塩化
メチレンに溶解する。この塩化メチレン溶液は、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、実施例Ｉのようにシリカゲル
カラムを通して精製する。この生成物は融点96-98℃で
あり、この溶媒を蒸発して得たものは、理論収量の90％
以上であった。
実施例Ｖ （２−ｎ−ブチル−３−ベンゾフラニル）４−〔２−
（ジエチルアミノ）エトキシル〕−3,5−ジヨードフェ
ニルメチルピバレイトの調製。
実施例Ｉに従って調製した1mmole（647mg）のアルコ
ールをピリジン（4ml）に溶解する。過剰の（ピパロイ
ルクロライド）（5mmole,605mg）をピリジン溶液に加
え、開始のアルコールが完全に消費されるまで65℃にて
加熱する（約12時間）。揮発性の物質は減圧下（ロータ
エバポレーター）で除去する。この残渣を塩化メチレン
に溶解し、この塩化メチレン溶液を25mlの５％水酸化ナ
トリウム溶液にて２回および25mlの水にて１回洗浄す
る。この塩化メチレン溶液を硫酸ナトリウム上にて乾燥
した後、短い（5cm）塩基性アルミナカラムに通した。
この溶媒の蒸発により生成する産物は90％以上の収率で
ある。（この塩酸塩の融点は108-110℃。）

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式： （式中、Ｘは直接結合、または１から４の炭素原子を含
    む置換もしくは非置換アルキレン鎖であり、その際置換
    基は枝状または直鎖状のアルキル、シクロアルキル、ア
    リール、アルコキシ、R4が水素または低級アルキルであ
    る式： を有する基から成る群より選択された基であり、R5は低
    級アルキル基であり、R6は水素またはメチル基であり、
    Amはアミノ、低級モノおよびジアルキルアミノ、ピペリ
    ジノ、ピペラジノ、Ｎ−低級アルキルピペラジノ、ピロ
    リジノおよびモルフォリノ基より成る群より選択される
    基であり、Y1およびY2は同一で、水素、ハロゲン、メチ
    ルおよびエチルから成る群から選択され、ｎは１から５
    の範囲の整数である。） で表わされる化合物およびその薬学的に受容できる塩。
  2. 【請求項２】式中Ｘが式： を有するアルキレン鎖を表し、R1またはR2のいずれかが
    水素、およびもう一方のR1またはR2が水素、R3が低級ア
    ルキル基である式：−OR3を有する基およびR4が水素ま
    たは低級アルキル基である式： を有する基より成る群より選択され、R5はブチル基であ
    り、R6は水素であり、Amはアミノ、低級モノ、およびジ
    アルキルアミノより成る群から選択される基であり、そ
    してY1およびY2は同一で、水素、臭素、ヨウ素およびメ
    チルから成る群より選択され、ｎは１から３の範囲の整
    数である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】式中R2は水素であり、R1は水素、R3が低級
    アルキル基である式： −OR3を有する基およびR4が水素または低級アルキル基
    である式： を有する基より成る群より選択される基であり、R5はブ
    チル基であり、R6は水素であり、Amはアミノ、エチルア
    ミノ、およびジアルキルアミノより成る群から選択さ
    れ、Y1およびY2は同一であり水素、ヨウ素およびメチル
    から成る群より選択され、ｎは１から３の範囲の整数で
    ある請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】式中R2は水素であり、R1は水素、R3が炭素
    原子数１から４の低級アルキル基である−OR3およびR4
    が水素または炭素原子数１から４の低級アルキルであ
    る。 から成る群より選択される基であり、R5はｎ−ブチルで
    あり、R6が水素であり、Amはアミノ、エチルアミノまた
    はジエチルアミノであり、Y1およびY2は同一で水素、ヨ
    ウ素およびメチルより成る群から選択され、ｎは１の整
    数である、請求項２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】式中R1およびR2がともに水素である請求項
    ４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】（２−ｎ−ブチル−３−ベンゾフラニル）
    ４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシル］−3,5−ジ
    ヨードフェニルメタンである請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】（２−ｎ−ブチル−３−ベンゾフラニル）
    ４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシル］−フェニル
    メタンである請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】メトキシ（２−ｎ−ブチル−３−ベンゾフ
    ラニル）４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシル］−
    3,5−ジョードフェニルメタンである請求項１に記載の
    化合物。
  9. 【請求項９】メトキシ（２−ｎ−ブチル−３−ベンゾフ
    ラニル）４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシル］−
    フェニルメタンである請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】（２−ｎ−ブチル−３−ベンゾフラニ
    ル）４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシル］−3,5
    −ジヨードフェニルメチルピバレイトである請求項１に
    記載の化合物。
  11. 【請求項１１】（２−ｎ−ブチル−３−ベンゾフラニ
    ル）４−［２−（ジエチルアミノ）エトキシル］−フェ
    ニルメチルピバレイトである請求項１に記載の化合物。
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