DE3133519C2

DE3133519C2 -

Info

Publication number: DE3133519C2
Application number: DE19813133519
Authority: DE
Inventors: Walter Von Dipl.-Chem. Dr. 6072 Dreieich Bebenburg, (Verstorben), De; Siegfried 6000 Frankfurt De Pauluhn
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Asta Medica GmbH
Priority date: 1980-09-13
Filing date: 1981-08-25
Publication date: 1989-02-09
Also published as: DE3133519A1

Description

Das 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)- pyridin-Hydrochlorid ist in der deutschen Patentschrift 17 95 858 beschrieben. Die Verbindung ist antiphlogistisch und analgetisch wirksam. Die Herstellung dieses Hydrochlorids erfolgt durch Hydrierung von 2-Amino-3-nitro-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin in Gegenwart von Raney-Nickel bei 30 atü und anschließender Umsetzung der vom Katalysator abfiltrierten Hydrierlösung mit Chlorameisensäureethylester. Bei der Herstellung des Hydrochlorids im technischen Maßstab entstehen jedoch intensiv blau gefärbte Nebenprodukte, die vollständig nur schwer oder überhaupt nicht entfernbar sind.

Die Erfindung betrifft die durch die Patentansprüche gekennzeichneten Gegenstände.

Das 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)- pyridin-maleat ist einfacher und leichter in der für einen Arzneimittelwirkstoff geforderten Reinheit herzustellen. Darüber hinaus ist das erfindungsgemäße Maleat besonders gut zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen geeignet und besitzt eine sehr gute Verträglichkeit. Das Maleat besitzt die gleiche pharmakodynamische Wirkung wie das entsprechende Hydrochlorid.

Das 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)- pyridin-maleat wird unter den üblichen Bedingungen als eine Mischung von 2 Kristallmodifikationen A und B isoliert, wobei eine solche Mischung wechselnde Gehalte an den beiden Modifikationen A und B aufweist. Im allgemeinen schwankt der Gehalt an Modifikation A beispielsweise zwischen 0 und 50% (der Rest ist jeweils Modifikation B). Derartige Gemische fallen im allgemeinen bei der Herstellung in einer watte- beziehungsweise filzartigen Form an.

Es wurde weiterhin gefunden, daß die bei der Herstellung des Maleats in üblicher Weise erhaltene Mischung der beiden Kristallmodifikationen A und B mit einem Gehalt an Modifikation A zwischen 0 bis 50% (der Rest besteht jeweils aus Modifikation B) durch bestimmte Maßnahmen in der Zusammensetzung der Komponenten A und B verändert werden kann, so daß nun zum Beispiel reproduzierbare Gemische erhalten werden können mit Gehalten von 60 bis 90%, vorzugsweise 65 bis 85% an Modifikation A (der Rest ist Modifikation B).

Ein solches Gemisch mit einem Gehalt an der Kristallmodifikation A zwischen 60 und 90% fällt in nichtverfilzten kürzeren Nadeln an, die technologisch besser isoliert werden können (sie sind zum Beispiel besser und schneller filtrierbar).

Die Kristallmodifikation A des 2-Amino-3-carb ethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-Maleats beziehungsweise Maleatgemische, die mit der Modifikation A angereichert sind (Gehalt an Modifikation A zum Beispiel 60% bis 90%), besitzen überraschenderweise gegenüber der B-Modifikation beziehungsweise gegenüber Gemischen, deren Gehalt an Modifikation B höher als 40% ist, beispielsweise 50% und mehr, Vorteile hinsichtlich der Weiterverarbeitung, insbesondere hinsichtlich der galenischen Verarbeitung zu einem Arzneimittel.

Diese Vorteile bestehen in folgendem:

1. Die Kristalle besitzen im Trockenzustand eine bessere Rieselfähigkeit.
2. Bei der maschinellen Abfüllung wird eine wesentlich geringere Menge Gleitmittel (Mg-Stearat) benötigt.
3. Die Kristalle besitzen eine bessere Benetzbarkeit.

Günstige, mit Modifikation A angereicherte Maleatgemische sind zum Beispiel solche mit einem Gehalt an Modifikation A zwischen 70 bis 85%, vorzugsweise 75 bis 85%, insbesondere 78 bis 82%.

Die Herstellung des erfindungsgemäßen 2-Amino-3-carb ethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-maleats erfolgt durch Umsetzen von 1 Mol 2-Amino-3-carbethoxy amino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin mit 1,1 bis 1,5, vorzugsweise 1,1 Mol Maleinsäure (zweckmäßig unter Stickstoffatmosphäre) unter Rühren in einem hierfür üblichen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Zweckmäßig erfolgt diese Maleatherstellung bei einer Temperatur zwischen 20°C und 60°C, beispielsweise zwischen 25°C und 55°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 50°C, wobei das Maleat bei Temperaturen unterhalb 50°C auskristallisiert. Hierbei entsteht beispielsweise eine Mischung der beiden Kristallmodifikationen A und B mit wechselndem Gehalt, beispielsweise liegt der Gehalt an Modifikation A zwischen 0 und 50% (der Rest ist Modifikation B).

Durch Erhitzen der so erhaltenen Suspension auf 30°C bis zur Siedetemperatur des zur Maleatherstellung verwendeten organischen Lösungsmittels (zum Beispiel auf 40 bis 130°C beziehungsweise 40 bis 100°C) insbesondere auf 50 bis 80°C, vorzugsweise auf 60 bis 70°C für die Dauer von 5 bis 180 Minuten (zum Beispiel 20 bis 120 Minuten) erhält man eine Maleat- Mischung, in der die A-Kristallmodifikation überwiegt und mindestens zu mehr als 60% vorliegt. Im allgemeinen erhält man auf diese Weise ein Maleat-Gemisch mit einem Anteil an der A-Kristallmodifikation von 60 bis 90% Anteil Modifikation A. Der übrige Teil der Maleat-Mischung besteht aus der B-Kristallmodifikation.

Um ein für die Weiterverarbeitung günstiges Maleat (das heißt ein Maleat mit einem Anteil an Modifikation A von mehr als 60%) zu erhalten, sollen die Konzentrationen des 2-Amino-3-carbethoxyamino-6- (p-fluor-benzylamino)-pyridins und der Maleinsäure in dem verwendeten Lösungsmittel unter Berücksichtigung der Reaktionstemperatur so gewählt werden, daß unmittelbar nach dem Zusammengeben von Base und Maleinsäure die Kristallisation des Maleats beginnt. Beispielsweise setzt man eine Lösung der Pyridin-Base in Isopropanol oder Ethanol ein, die zum Beispiel 1 kg Pyridin-Base in 35 bis 38 Liter Isopropanol oder Ethanol enthält. Die entsprechende Menge Maleinsäure (1,1 bis 1,5 Mol bezogen auf 1 Mol Base) wird zweckmäßig als Lösung in dem gleichen Lösungsmittel zugegeben, wobei vorzugsweise Lösungen in Isopropanol oder Ethanol verwendet werden, die in 7 bis 9 Liter dieser Alkohole 1 kg Maleinsäure enthalten.

Erfolgt die Reaktion des 2-Amino-3-carbethoxyamino- 6-(p-fluor-benzylamino)-pyridins mit Maleinsäure bei einer Temperatur, die höher als 60°C ist, dann erhält man im allgemeinen ein Maleat, welches aus der reinen Modifikation B besteht beziehungsweise mit Modifikation B angereichert ist und nicht oder nur noch schwer in die Modifikation A beziehungsweise ein Gemisch mit überwiegendem Gehalt an Modifikation A umgewandelt werden kann.

Als Lösungsmittel für die Herstellung des Maleats kommen beispielsweise in Betracht: niedere aliphatische C₁-C₆-Alkohole (vorzugsweise mit mindestens 2 C-Atomen, wie Ethanol, Isopropanol), gesättigte cyclische Ether (Dioxan, Tetrahydrofuran), dipolar aprotische Mittel wie Amide, C₁-C₄-Alkylamide beziehungsweise C₁-C₄-Dialkylamide von aliphatischen C₁-C₄-Carbonsäuren (Dimethylformamid, Dimethylacetamid), Tetramethylharnstoff, Sulfolan oder Dimethylsulfoxid. Diese Lösungsmittel können auch als Gemische untereinander verwendet werden. Ebenso sind Mischungen mit Wasser möglich.

Zur Entfernung einer gegebenenfalls auftretenden Blaufärbung wird aus dem so erhaltenen Rohmaleat in üblicher Weise die Base freigesetzt, wobei zweckmäßig unter Stickstoff gearbeitet wird. Diese Base wird dann in einem üblichen Lösungsmittel (Isopropanol, Ethanol, Methanol) gelöst, mit 3 bis 12, vorzugsweise 5 bis 10 Gewichtsprozent Aktivkohle (bezogen auf die Base) versetzt und kurze Zeit (5 bis 20 Minuten, vorzugsweise 10 Minuten) auf 50 bis 80°C, vorzugsweise 65 bis 70°C erwärmt. Dann wird von der Kohle abfiltriert. Die vorstehend angegebene Kohlebehandlung kann auch mit einer Umkristallisation kombiniert werden. Das heißt, das 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)- pyridin wird in Gegenwart der gleichen Menge Aktivkohle aus einem der oben angegebenen Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser, umkristallisiert (zweckmäßig unter Stickstoff), wobei die Lösung vor der Filtration maximal 10 Minuten mit der Kohle in Kontakt sein soll. Vorzugsweise erfolgt eine derartige Umkristallisation aus Isopropanol. Als Aktivkohle kommen beispielsweise in Frage: aktivierte Pflanzen-Holzkohlen, die durch reine Wasserdampfaktivierung hergestellt und gegebenenfalls durch Nachbehandlung mit Mineralsäure und entionisiertem Wasser auf einen sehr niedrigen Aschegehalt gebracht werden, das heißt vegetabilische Aktivkohlen, die sich bei geringem Gesamtaschegehalt durch niedrige Schwermetallgehalte auszeichnen. Solche Kohlepulver erfüllen zum Beispiel die Anforderungen des DAB 8 (West) (DAB = Deutsches Arzneibuch, 8. Ausgabe von 1978). Polycyclische Kohlenwasserstoffe sind innerhalb der vorgeschriebenen Grenzen nicht nachweisbar. Geeignet sind zum Beispiel Medizinalkohle-Pulver nach DAB 8 (West) mit folgender Porenverteilung:

Mikroporen (Durchmesser 0-200 nm): 0,6 ml/g
Mesoporen (Durchmesser 200-3000 nm): 0,15 ml/g
Makroporen (Durchmesser größer als 3000 nm): 0,5 ml/g.

Weiterhin kommen gewaschene (das heißt mit Mineralsäure und entionisiertem Wasser nachbehandelte) und gepulverte Entfärbungs-Aktivkohlen in Frage, die hinsichtlich Aschegehalt, Schwermetallgehalt und fluoreszierender Stoffe die Anforderungen des DAB 8 erfüllen und nicht so feinporig wie die Medizinalkohle sind. Derartige Entfärbungs- Aktivkohlen besitzen beispielsweise folgende Porenverteilung:

Mikroporen: 0,2-0,4 ml/g, insbesondere 0,4 ml/g
Mesoporen: 0,2-0,5 ml/g, insbesondere 0,2 ml/g
Makroporen: ca. 0,5 ml/g, insbesondere 0,5 ml/g.

Solche Entfärbungs-Aktivkohlen werden beispielsweise von der Degussa Aktiengesellschaft hergestellt und sind unter den geschützten Bezeichnungen Eponit (zum Beispiel Eponit 114 Spezial, Eponit 113 Spezial, mit Phosphorsäure neutralisierte Kohlen wie Eponit 113 Np, Eponit 114 Np) und Carbopuron im Handel.

Wird aus dieser mit Kohle behandelten Base nun wieder in der vorstehend beschriebenen Weise das Maleat hergestellt, so weist dasselbe keine Blaufärbung mehr auf.

Die Freisetzung der Base aus dem Rohmaleat erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandeln des Maleats in einem wie oben für die Herstellung des Maleats angegebenen Lösungsmittel (vorzugsweise Isopropanol, Ethanol) mit basischen Stoffen wie Ammoniak, tertiären Aminen (niedere Trialkylamine wie Triethylamin), Alkalicarbonaten, Alkalihydroxiden bei Temperaturen zwischen 10 bis 40°C, vorzugsweise 20 bis 30°C, insbesondere 20 bis 25°C.

Ein Gemisch mit einem Gehalt zwischen 60 und 90% an der Kristallmodifikation A kann man beispielsweise auch erhalten, wenn die Umsetzung des 2-Amino-3-carb ethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridins mit Maleinsäure in Gegenwart von ungelösten Impfkristallen durchgeführt wird. Vorzugsweise verwendet man hierbei als Impfkristalle solche der A-Modifikation beziehungsweise Kristalle eines mit der Modifikation A angereicherten Gemisches. Das so erhaltene Gemisch kann zum Beispiel ebenfalls zwischen 60 bis 90%, beispielsweise 70 bis 85% Modifikation A enthalten. Zur Durchführung wird beispielsweise eine auf 20 bis 80°C (beispielsweise auf 25 bis 70°C), insbesondere 25 bis 60°C gehaltene Lösung von 1 Mol 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor- benzyl-amino)-pyridin in einem wie oben angegebenen Lösungsmittel, vorzugsweise Ethanol oder Isopropanol, unter Rühren mit einem Gemisch von 1,1 bis 1,5 Mol, vorzugsweise 1,1 Mol Maleinsäure in dem gleichen Lösungsmittel, dem Impfkristalle, vorzugsweise der Modifikation A beziehungsweise Impfkristalle eines wie oben angegeben mit A angereicherten Gemisches (60 bis 90% A) ungelöst zugemischt sind, versetzt. Die Temperatur der Mischung kann zwischen 20°C und 80°C liegen, beispielsweise zwischen 25°C und 70°C, vorzugsweise zwischen 25°C und 60°C. Dann wird sofort auf 0 bis 25°C, vorzugsweise 5 bis 15°C, insbesondere 8°C abgekühlt und die auskristallisierte Substanz abgeschleudert.

Weiterhin kann man ein beliebiges Maleatgemisch, beispielsweise ein auf übliche Weise erhaltenes Maleatgemisch mit überwiegendem Anteil an Modifikation B (zum Beispiel 90 bis 55% B) oder ein Maleatgemisch mit hohem A-Anteil (zum Beispiel 60 bis 90% A) durch Erhitzen ohne Lösungsmittel auf Temperaturen zwischen 40 bis 180°C, vorzugsweise 80 bis 150°C, insbesondere 80 bis 130°C in ein Gemisch mit größerem Gehalt an Modifikation B (11-100% B) beziehungsweise sogar reine Modifikation B umwandeln. Zweckmäßig wird das Gemisch hierbei in ständiger mechanischer Bewegung gehalten (zum Beispiel geschüttelt). Die Dauer einer solchen Umwandlung kann zum Beispiel zwischen 10 Minuten und 14 Tagen liegen. Das eingesetzte Ausgangs-Maleatgemisch erhält man beispielsweise durch die bereits beschriebene Umsetzung von 2-Amino- 3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin mit Maleinsäure, gegebenenfalls Ausfällen des Maleats durch Zusatz von Wasser, Abschleudern beziehungsweise Abfiltrieren des Maleats und Trocknung desselben im Vakuum bei Raumtemperatur.

Eigenschaften der Kristallmodifikation B sowie von Gemischen der beiden Kristallmodifikationen A und B.

Modifikation B
F.: 177,7-177,8°C (Mettler-FP-1-Gerät)
177,3° (Differential-Kalorimetrie)

Das IR-Spektrum in KBr wird durch die Abbildungen gemäß Fig. 2a (I, II) und 2b wiedergegeben. Fig. 2b gibt einen vergrößerten Ausschnitt des Spektrums gemäß Abb. 2a im Bereich zwischen 1100 und 1200 cm^-1 wieder, in dem jeweils die für die Modifikationen A und B charakteristischen Banden liegen. Das Analoge gilt für alle Spektren mit der zusätzlichen Bezeichnung b.

Maxima im IR-Spektrum: 3318, 3179, 1691, 1658, 1512, 1348, 1270, 1229, 1158, 1120, 1071, 861, 821, 779, 650 cm^-1.

Beschreibung des Mettler-FP-1-Geräts

Nach Definition ist der Schmelzpunkt die Temperatur, bei welcher eine Substanz vom festen in den flüssigen Zustand übergeht. Dabei verändern die meisten Substanzen ihre optischen Eigenschaften. Im Mettler-FP-1 werden die Proben von einer Lichtquelle durchleuchtet. Photozellen sprechen auf die Zunahme der Lichtdurchlässigkeit der Probensubstanzen beim Schmelzen an und lösen dadurch die Resultatzählwerke aus. Die Probenröhrchen stecken in einem geheizten Metallzylinder. Dessen Temperatur steigt elektrisch geregelt mit einem vorwählbaren Gradienten stetig und linear an. Ein mechanisches Zählwerk zeigt die momentane Ofentemperatur in digitaler Form an; drei mitlaufende Nebenzählwerke fixieren die Schmelzpunkte.

Die Charakterisierung der Modifikationen A und B sowie die Bestimmung der Anteile dieser Modifikationen in den Gemischen erfolgt zum Beispiel durch die im folgenden beschriebene quantitative IR-spektroskopische Analyse:

Prinzip der Methode

2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)- pyridin-Maleat besteht aus einem Gemisch der Kristallmodifikationen A und B. Die Modifikationen A und B unterscheiden sich im IR-Spektrum stark. Zur quantitativen Bestimmung der Anteile A und B eignet sich eine Doppelbande bei 1160 und 1170 cm^-1. Die reine Modifikation B wird durch eine Bande bei 1160 cm^-1 charakterisiert; die reine Modifikation A durch eine Bande bei 1170 cm^-1. Gemische bestehend aus den Modifikationen A und B sind entsprechend ihrer Zusammensetzung durch das gleichzeitige Auftreten beider Banden in jeweils abgeschwächter Form charakterisiert. Aus dem Höhenverhältnis der Banden kann man den Anteil A beziehungsweise B berechnen.

Die Bedeutung der Kristallmodifikation B liegt unter anderem auch darin, daß mit ihrer Hilfe der genaue Gehalt von Mischungen mit verschiedenen Gehalten an Modifikation A und B wie im folgenden angegeben wird, bestimmt werden kann.

Herstellung des KBr-Preßlings (Diese Herstellung der Preßlinge gilt für sämtliche IR-Spektren dieser Anmeldung)

Beim Mischen und Mahlen von KBr und 2-Amino-3-carb ethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin-Maleat ohne Lösungsmittel kann eine Umwandlung von Modifikation A in Modifikation B erfolgen. Deshalb ist es erforderlich, den KBr-Preßling genau nach Vorschrift herzustellen.

Einwaage:
0,8 bis 1,0 mg 2-Amino-3-carbethoxy amino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin- Maleat und 300 mg KBr

Mahlen und Mischen:
Elektromechanische Schwingmühle mit einer Leistungsaufnahme von 300 Voltampere (Firma Perkin Elmer)
Chromstahlkapsel mit einer Stahlkugel Mahldauer: bis 15 Sekunden, insbesondere 10 bis 15 Sekunden. Eine Mahldauer von mehr als 15 Sekunden ist zu vermeiden.

Pressen:
13-mm-Preßwerkzeug SPEAC F. Oriel
Entlüftung: 2 Minuten bei 5 Torr
Pressen: 2 Minuten mit 8 Tonnen.

IR-Aufnahme und Auswertung

Gerät:
Perkin Elmer Gitterspektrophotometer 521
Ordinatendehnung: 1 ×
Slit-Programm: 10
Gain: ca. 3
Attenuator Speed: 11
Scan Time: 2/2
Supression: 5
Signal. Ampl. Verstärker Resonse: 3

Um die Banden zwecks besserer Auswertung zu vergrößern, wird eine Jalousie-Blende in den Vergleichsstrahl gesetzt und bei 1140 cm^-1 die Ordinate auf 90 bis 100% Transmission oder 0,0 bis 0,01 Extinktion eingestellt und anschließend der Bereich von 1220 bis 1130 cm^-1 registriert. Zur Auswertung der Bandenhöhe werden die beiden Minima bei 1180 bis 1140 cm^-1 miteinander verbunden und die Bandenhöhe bei 1170 und 1160 bis zu dieser Verbindungslinie gemessen.

Die Auswertung der Bandenhöhe wird beispielsweise in Fig. 7 verdeutlicht. Die linke Darstellung von Fig. 7 zeigt den Ausschnitt des IR-Spektrums eines Gemisches mit 85% Modifikation A zwischen 1100-1200 cm^-1. Die rechte Darstellung von Fig. 7 zeigt das IR-Spektrum der reinen Modifikation B zwischen 1100-1200 cm^-1.

Die Berechnung des Gehalts einer Mischung an Modifikation A aufgrund des Spektrums für die reine Modifikation B (siehe Fig. 7) erfolgt nach folgender Formel:

h _A = Bandenhöhe bei 1170 cm^-1;
h _B = Bandenhöhe bei 1160 cm^-1
Standardabweichung s _A = 5%.

Maleat-Gemische mit verschiedenem Gehalt an den beiden Kristallmodifikationen A und B können außer durch das IR-Spektrum auch durch einen definierten Schmelzbereich gekennzeichnet werden. Im folgenden sind einige Schmelzbereiche für derartige Gemische bestimmter Zusammensetzungen angegeben (Bestimmung der Schmelzpunkte erfolgte mit dem Mettler-FP-1-Gerät):


F. 0°C
84% A- 16% B
175,5-176,0
77% A- 23% B	175,6-176,0
71% A- 29% B	176,5-176,7
56% A- 44% B	177,0-177,3
48% A- 52% B	176,4-177,0
31% A- 69% B	177,0-177,0
0% A-100% B	177,7-177,8

Das zur Herstellung des erfindungsgemäßen Maleats verwendete 2-Amino-3-carbethoxyamino- 6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin kann ausgehend von 2,6-Dichlor-3-nitro-pyridin über das 2-Amino- 3-nitro-6-chlor-pyridin (siehe DE-PS 17 95 797) und weitere Umsetzung der letzteren Verbindung mit p-Fluor-benzylamin, anschließender Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe und Acylierung der Aminogruppe mit Chlorameisensäureethylester in hierfür bekannter Weise (siehe belgische Patente 6 98 384 und 7 64 362) erhalten werden. Falls bei der Umsetzung mit Chlorameisensäureethylester nicht in Gegenwart eines basischen Stoffes gearbeitet wird, erhält man das Hydrochlorid, aus dem dann die freie Base durch Behandeln mit basischen Stoffen (zum Beispiel tertiären Aminen, wie Triethylamin) erhalten wird. Beispielsweise kann man wie folgt arbeiten: In eine Lösung von 21,3 kg 2,6-Dichlor-3-nitropyridin (90%ig, wasserfeucht) in 100 Liter Isopropanol leitet man unter Rühren bei 20-30°C 6,8 kg (400 Mol) Ammoniakgas ein (es kann auch flüssiger Ammoniak eingetropft werden). Dann rührt man 24 Stunden bei Zimmertemperatur. Das entstandene 2-Amino-3-nitro- 6-chlor-pyridin wird in Suspension weiter umgesetzt, nachdem die Prüfung auf nichtumgesetztes 2,6-Dichlor- 3-nitro-pyridin mittels Dünnschichtchromatographie oder Gaschromatographie negativ ist. Zu der Suspension des 2-Amino-3-nitro-6-chlor-pyridins läßt man bei Raumtemperatur eine Lösung von p-Fluorbenzylamin in Isopropanol (siehe weiter unten) unter Rühren zulaufen. Anschließend werden 22,3 kg Triethylamin eingetropft und das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß gerührt. Darauf läßt man 100 Liter Wasser zulaufen und die Verbindung 2-Amino-3-nitro-6-(p- fluorbenzylamino)-pyridin auskristallisieren. Sie wird abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet (Ausbeute: 21 kg; F.: 179-181°C).

Die p-Fluorbenzylamin-Lösung wird beispielsweise wie folgt erhalten:
Eine Lösung von 18,6 kg p-Fluorbenzaldehyd in 60 Liter Isopropanol wird in einem Autoklaven unter Stickstoff mit 4 kg Raney-Nickel versetzt. Man leitet 10,2 kg Ammoniak ein und erhitzt den verschlossenen Autoklaven unter Rühren 3 Stunden auf 80°C. Sodann wird mit Stickstoff gespült und mit 5 bis 10 bar Wasserstoff bei 50-65°C hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird noch 1 Stunde nachgerührt, vom Katalysator abfiltriert; die so erhaltene Lösung wird direkt weiterverarbeitet.

17,6 kg des so erhaltenen 2-Amino-3-nitro-6-(p- fluorbenzylamino)-pyridins werden in 60 Liter Dioxan unter Zusatz von 12 kg Magnesiumsulfat und 2 kg Raney-Nickel bei 2 bis 30 bar und 60-80°C hydriert. Die Lösung wird unter sorgfältigem Luftabschluß filtriert. Nach Zusatz von weiteren 30 Litern Dioxan (dient zum Auswaschen des Filterkuchens) werden zu dem Filtrat unter Stickstoff 7,7 Liter Chlorameisensäureethylester sowie 11,7 Liter Triethylamin unter Kühlung zugetropft; es findet eine exotherme Reaktion statt. Die Temperatur steigt auf ca. 75°C. Anschließend wird 2 Stunden nachgerührt. Hat die Innentemperatur 30°C erreicht, wird das Kühlwasser gesperrt. Die Isolierung des 2-Amino-3-carbethoxyamino-6- (p-fluor-benzylamino)-pyridins erfolgt zum Beispiel über das Maleat: Das wie oben angegeben erhaltene Hydriergemisch wird über ein Druckfilter filtriert und mit 510 Liter Isopropanol von 25°C vermischt. Hinzu kommen nochmals 30 Liter Isopropanol, die zum Waschen des Filterkuchens verwendet werden. Diese Lösung des Hydriergemisches wird nun mit einer warmen Lösung von 12 kg Maleinsäure in 60 Liter Isopropanol unter Rühren versetzt (zweckmäßig in mehreren Chargen).

Das entsprechende Maleat fällt sofort aus. Der pH- Wert ist jeweils zu überprüfen und sollte bei 3 bis 4 liegen. Die so erhaltene Suspension wird auf ca. 20°C gekühlt, abgeschleudert und mit 30 Liter Isopropanol gewaschen. Das so erhaltene Rohmaleat kann durch anschließendes Erhitzen (beispielsweise in Isopropanol) wie vorstehend angegeben in ein mit der Modifikation A angereichertes Gemisch (zum Beispiel 60 bis 90% Modifikation A) umgewandelt werden, wobei das anschließende Erhitzen gegebenenfalls bis zu zweimal wiederholt wird. Günstiger ist jedoch die folgende Weiterverarbeitung: Das wie oben angegeben erhaltene Rohmaleat (32,66 kg, isopropanolfeucht, 74,5%) wird in einer Rührapparatur, in der 50 Liter Isopropanol vorgelegt sind, mit 20 Litern wäßrigem, konzentriertem Ammoniak in die freie Base überführt. Dabei wird das Maleat und der Ammoniak abwechselnd eingefüllt. Es wird unter Stickstoff gearbeitet. Nachdem alles Maleat und Ammoniak zugegeben sind, werden 61 Liter Wasser zugegeben und eine Stunde nachgerührt. Die freie Base des 2-Amino-3-carbethoxyamino- 6-(p-fluor-benzylamino)-pyridins wird abgeschleudert mit Wasser neutral gewaschen und im Vakuum bei 55°C getrocknet. Diese Rohbase besitzt einen Schmelzpunkt von 117 bis 120°C. Das Dünnschichtchromatogramm (Laufmittel Methanol/Chloroform 8 : 2) zeigt einen Hauptfleck R_f 0,72 sowie zwei Spuren von Nebenflecken: R_f 0,78 und 0,80. Das IR-Spektrum in KBr (Fig. 1, I und II) zeigt Maxima bei: 3371, 3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838, 803, 584, 497 cm^-1. Das IR-Spektrum ändert sich nicht, wenn diese Rohbase wie eingangs angegeben mit Aktivkohle behandelt wird (zum Beispiel 10 Minuten lang in Isopropanol bei 50 bis 60°C); lediglich die beiden Nebenflecke im Dünnschichtchromatogramm werden noch schwächer und der Schmelzpunkt liegt nun nach vorhergehendem Sintern (115°C) bei 117°C.

Eine 5%ige Lösung in Ethanol zeigt noch Grünfärbung, die sich innerhalb von 12 Stunden unter Luftzutritt verstärkt.

Die so erhaltene Rohbase des 2-Amino-3-carbethoxyamino- 6-(p-fluor-benzylamino)-pyridins kann nach der bereits beschriebenen Reinigung mit Aktivkohle direkt für die Herstellung des farblosen Maleats eingesetzt werden. Ebenso kann auch eine auf anderem Wege erhaltene Rohbase nach der bereits beschriebenen Kohlebehandlung eingesetzt werden, wobei im allgemeinen hierbei eine größere Menge an Aktivkohle erforderlich ist als bei einer aus dem Maleat gewonnenen Rohbase: Wird beispielsweise die Umsetzung mit dem Chlorameisensäureethylester ohne Anwesenheit eines zusätzlichen basischen Stoffes (wie zum Beispiel Triethylamin) durchgeführt, so erhält man das Hydrochlorid des 2-Amino-3-carb ethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridins (F.: 214- 215°C), welches gegebenenfalls aus Isopropanol umkristallisiert werden kann. Aus diesem Hydrochlorid erhält man die Rohbase durch Behandeln mit einem basischen Stoff (tertiäre Amine wie Triethylamin, Alkalicarbonate, Alkalihydroxide) in einem üblichen Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel. Beispielsweise kann die Rohbase mit F.: 117 bis 120°C aus dem Hydrochlorid in methanolischer Lösung durch Zusatz von wäßrigem Ammoniak erhalten werden.

Die oben beschriebene Rohbase des 2-Amino-3-carbethoxy amino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridins kann jedoch statt dessen oder auch nochmals in Gegenwart von Aktivkohle umkristallisiert werden. Hierzu werden 15,9 kg Rohbase unter Stickstoff in 48 Liter Isopropanol bei 75°C heiß gelöst, mit Aktivkohle versetzt und nach 10 Minuten filtriert. Unter gelegentlichem Rühren erfolgt Auskristallisation. Die Base wird abgeschleudert mit 5 Liter Isopropanol gewaschen und im Vakuum bei 55°C getrocknet. Im Dünnschichtchromatogramm (Laufmittel Methanol/Chloroform 8 : 2) zeigt sich ein Hauptfleck R_f 0,72 sowie sehr schwache Spuren von zwei Nebenflecken (R_f 0,78 und 0,80). Das IR-Spektrum ist identisch mit dem IR-Spektrum der Rohbase gemäß Fig. 1, I und II. Eine 5%ige Lösung in Ethanol ist farblos, die sich im Verlauf von 20 Stunden unter Luftzutritt grün färbt.

Die vorstehend beschriebene Base ist ebenso zur Herstellung eines reinen Maleats und der entsprechenden Modifikationsgemische geeignet.

Die günstigste Herstellungsmethode ist die folgende: Das 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)- pyridin wird wie angegeben in das Maleat überführt. Aus diesem Maleat wird wie beschrieben die Base hergestellt (Rohbase). Diese Base wird wie angegeben mit Aktivkohle behandelt und/oder in Gegenwart von Aktivkohle umkristallisiert. Die so erhaltene Base wird nun wiederum wie bereits angegeben (zweckmäßig unter Stickstoff) in das Maleat überführt.

Beispiel 1 Herstellung der reinen Kristallmodifikation B des 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)- pyridin-Maleats

Eine bei 60°C bereitete Lösung von 30,0 g (0,1 Mol) 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzyl amino)-pyridin (Rohbase von F. 117°C (Sintern bei 115°C), die 10 Minuten in Isopropanol bei 50 bis 60°C mit Aktivkohle behandelt wurde; R_f 0,72 in Methanol/ Chloroform 8 : 2; IR in KBr siehe Fig. 1, I und II; Maxima bei: 3371, 3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838, 803, 584, 497 cm^-1) in 1080 ml Isopropanol wird mit einer Lösung von 12,8 g (0,11 Mol) Maleinsäure in 96 ml Isopropanol bei 60-62°C versetzt, die Impfkristalle der Modifikation B enthält. Man kühlt auf 17°C und schleudert die auskristallisierte Verbindung ab. Die Impfkristalle der Modifikation B erhält man beispielsweise durch trockenes Erhitzen eines gemäß Beispiel 4 erhaltenen Maleatgemisches während 2 Stunden auf 150°C im Trockenzustand.

Ausbeute: 96,6% der Theorie.
F.: 177,7-177,8°C (Mettler-FP-1-Gerät)
IR-Spektrum in KBr: siehe Fig. 2a (I, II) und 2b.

Beispiel 2 Herstellung eines 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p- fluor-benzylamino)-pyridin-maleats mit einem Gehalt an Kristallmodifikation A von 80% (∓5% Fehlergrenze)

30 g (0,1 Mol) 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor- benzylamino)-pyridin (Rohbase von F.: 117°C (Sintern bei 115°C) wie bei Beispiel 1; R_f 0,72 in Methanol/ Chloroform 8 : 2; IR in KBr siehe Fig. 1, I und II. Maxima bei: 3371, 3360, 3200, 2982, 1698, 1621, 1505, 1425, 1286, 1255, 1220, 1162, 1105, 1073, 850, 838, 803, 584, 497 cm^-1) werden bei 65°C in 1100 ml Isopropanol gelöst, auf 25°C abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 12,8 g (0,11 Mol) Maleinsäure in 98 ml Isopropanol bei 25°C versetzt. Das als watteartiger Niederschlag anfallende "Maleat" erhitzt man in der vorliegenden Suspension 60 Minuten auf 60°C, läßt auf 25°C abkühlen und schleudert ab.

Ausbeute: 96% der Theorie.
F.: 175,2-175,7°C (Mettler-FP-1-Gerät)

Das so erhaltene "Maleat" besteht zu 80% aus der Kristallmodifikation A und zu 20% aus der Kristallmodifikation B (Fehlergrenze ∓5%).

IR-Spektrum in KBr siehe Fig. 3a (I, II) und 3b.

Beispiel 3 Herstellung eines 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p- fluor-benzylamino)-pyridin-maleats mit einem Gehalt an Kristallmodifikation A von 71% (±5% Fehlergrenze)

Eine bei 65°C bereitete Lösung von 45 g 2-Amino-3- carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin (Base wie Beispiel 2) in 1626 ml Ethanol wird mit einem Gemisch von 18,9 g Maleinsäure in 146 ml Ethanol, dem Impfkristalle einer mit Modifikation A angereicherten Mischung (Gehalt an A = 80%, gemäß Beispiel 2 erhalten) ungelöst zugemischt waren, versetzt. Man kühlt sofort auf 8°C und schleudert die auskristallisierte Verbindung ab.

Ausbeute: 94,1% der Theorie.
F.: 176,5-176,7°C (Mettler-FP-1-Gerät)
IR-Spektrum in KBr siehe Fig. 4a (I, II) und 4b.
Maxima bei: 3430, 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1630, 1571, 1520, 1390, 1362, 1280, 1229, 1170, 1127, 1076, 970, 865, 656 cm^-1.

Beispiel 4 Herstellung eines 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor- benzylamino)-pyridin-maleats mit einem Gehalt an Kristallmodifikation A von 84% (∓5% Fehlergrenze)

In einer heizbaren, mit Stickstoff begasten 500-Liter- Rührapparatur (Pfaudler-Apparatur) werden 370 Liter Isopropanol auf 50°C erwärmt, 43,0 kg (141,29 Mol) 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)- pyridin (Base wie in Beispiel 2) zugegeben und die Temperatur des Gemisches auf 70°C erhöht. Nach Zugabe einer Aufschlämmung von 4,3 kg Aktivkohle in 13 Liter Isopropanol wird die Lösung 10 Minuten bei 70°C gehalten und unter Stickstoffdruck über eine Filterpresse filtriert. Das Filtrat leitet man unter Stickstoffbegasung sofort in eine 2000-Liter- Rührapparatur (Pfaudler-Apparatur), in der 1151 Liter Isopropanol vorgelegt sind. Diese Lösung wird auf 25°C eingestellt und unter Beibehaltung dieser Temperatur unter Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 18,04 kg Maleinsäure in 138 Liter Isopropanol versetzt. Das Maleat fällt in rührbarer, voluminöser Form an. Man erhitzt eine Stunde auf 60°C, kühlt auf 18-20°C, schleudert das Maleat ab und wäscht mit 3 × 15 Liter eiskaltem Isopropanol. Die isolierte Verbindung wird im Vakuum bei 50°C getrocknet.

Ausbeute: 95% der Theorie.
Das so erhaltene Maleat besteht zu 84% aus der Kristallmodifikation A.
F.: 175,5-176,0°C (Mettler-FP-1-Gerät)
IR-Spektrum in KBr siehe Fig. 5a (I, II) und 5b.
Maxima bei: 3430, 3300, 3218, 1920, 1710, 1645, 1626, 1571, 1520, 1390, 1361, 1280, 1229, 1170, 1126, 1076, 970, 855, 653 cm^-1.

Beispiel 5 Herstellung eines 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p- fluor-benzylamino)-pyridin-maleats mit einem Gehalt an Kristallmodifikation A von 77% (±5% Fehlergrenze)

Eine bei 60°C bereitete Lösung von 45 g 2-Amino-3- carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin (Base wie Beispiel 2) in 1626 ml Isopropanol wird mit einem Gemisch von 18,9 g Maleinsäure in 146 ml Isopropanol, dem Impfkristalle einer mit der Modifikation A angereicherten Maleat-Mischung (80% Modifikation A gemäß Beispiel 2 erhalten) ungelöst zugemischt waren, versetzt. Man kühlt sofort auf 18°C und schleudert die auskristallisierte Verbindung ab.

Ausbeute: 94,1% der Theorie.
F.: 175,6-176,0°C (Mettler-FP-1-Gerät)
IR-Spektrum in KBr siehe Fig. 6a (I, II) und 6b.

Claims

1. 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)- pyridin-maleat der Formel

2. 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)- pyridin-maleat bestehend aus einem Gemisch der Kristallmodifikation A und der Kristallmodifikation B, wobei der Anteil an der Kristallmodifikation A mehr als 60% beträgt.

3. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3-carb ethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin- maleat der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol 2-Amino-3-carbethoxyamino-6- (p-fluor-benzylamino)-pyridin in einem üblichen Lösungsmittel mit 1,1 bis 1,5 Mol Maleinsäure bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 3 zur Herstellung von 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)- pyridin-maleat der Formel dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol 2-Amino-3-carbethoxyamino-6- (p-fluor-benzylamino)-pyridin in einem üblichen Lösungsmittel mit 1,1 bis 1,5 Mol Maleinsäure bei einer Temperatur zwischen 20 und 60°C umsetzt.

5. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3-carb ethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin- maleat nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß für die Herstellung des Maleats eine mit Aktivkohle behandelte Rohbase des 2-Amino-3-carb ethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridins eingesetzt wird mit einem Schmelzpunkt von 117-120°C.

6. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3-carb ethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin- maleat, worin der Anteil an der Kristallmodifikation A mindestens 60% ist, entsprechend Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das durch Reaktion von 2-Amino-3-carb ethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin mit Maleinsäure zwischen 20 und 60°C erhaltene und auskristallisierte Maleat in Gegenwart des eingesetzten Lösungsmittels 5 bis 180 Minuten auf eine Temperatur zwischen 30°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels erhitzt.

7. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3-carb ethoxyamino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridin- maleat, worin der Anteil an der Kristallmodifikation A mindestens 60% ist, entsprechend Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des 2-Amino-3-carbethoxy amino-6-(p-fluor-benzylamino)-pyridins mit Maleinsäure in Gegenwart von ungelöste Impfkristallen der reinen Kristallmodifikation A oder ungelösten Impfkristallen eines Maleatgemisches, dessen Anteil an Kristallmodifikation A mindestens 60% beträgt, bei einer Temperatur zwischen 20 und 60°C vornimmt.

8. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach einem oder mehreren der obengenannten Ansprüche zusammen mit einem üblichen pharmakologischen Träger und/oder einem Verdünnungsmittel enthält.