DE3715447C2

DE3715447C2 - Verfahren zur Herstellung einer Mischung von O-(beta-Hydroxyethyl)-diosminen

Info

Publication number: DE3715447C2
Application number: DE3715447A
Authority: DE
Inventors: Venero Aurelio Orjales; Pestana Ramon Mosquera
Original assignee: Fabrica Espanola de Productos Quimicos y Farmaceuticos FAES SA
Current assignee: Fabrica Espanola de Productos Quimicos y Farmaceuticos FAES SA
Priority date: 1986-05-09
Filing date: 1987-05-08
Publication date: 1998-09-03
Anticipated expiration: 2007-05-09
Also published as: ZA885264B; ES2004465A6; IT1215471B; SE8802755L; EP0302155B1; EP0302155A1; ES8707969A1; FR2598415B1; PT88158B; PT88158A; LU87298A1; DE3715447A1; US4894449A; NL8801840A; SE8802755D0; PT82827B; IT8720444A0; PT82827A; FR2598415A1; ES554841A0

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren nach dem Oberbegriff des Anspruches 1.

Diosmin (Trivialname für das gefäßaktive 3',5,7-Trihydroxy- 4'-methoxyflavon-7-rhamnoglucosid, C₂₈H₃₂O₁₅; vgl. RÖMPPS CHEMIE-LEXIKON, 8. Aufl., S. 975, Stuttgart, Franckh., 1981) und dessen Derivate, wie etwa die verschiedenen O-(β-Hy droxyethyl)-diosmine, sind bekannte Verbindungen und werden als Wirkstoffe in Arzneimitteln mit gefäßaktiven Eigen schaften eingesetzt.

Die Deutsche Offenlegungsschrift 28 32 857 offenbart ein Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Hydroxy-Flavon ether. Nach Beispiel 1 dieser Druckschrift wird Diosmin in alkalischer, wässriger Lösung mit 2-Bromethanol versetzt, und die so erhaltene Mischung wird nicht länger als 4 Std am Rückfluß gehalten. Nach verschiedenen Reinigungsschrit ten wird offensichtlich ein O-(β-Hydroxyethyl)-diosmin er halten, das durch seinen Schmelzpunkt von 159 bis 161°C charakterisiert wird. Zum weiteren Stand der Technik wird auf die Schweizerische Patentschrift 644 374 verwiesen.

Diosmin ist ein vergleichsweise großes, multifunktionales Molekül. Je nach Reaktionsbedingungen werden verschiedene Umsetzungsprodukte erhalten. Die Isolierung einzelner, de finierter Verbindungen aus diesen Umsetzungsprodukten ist nicht einfach. Dies kann die industrielle und kommerzielle Nutzung solcher Produkte einschränken. Sofern es anderer seits gelingt, mit Hilfe eines reproduzierbaren Verfahrens eine Mischung zu erzeugen, deren Bestandteile im wesent lichen immer in einem gleichen Verhältnis vorliegen, und die resultierenden, für die Anwendung wesentlichen Eigen schaften der Mischung in gleicher qualitativer und quanti tativer Form vorliegen, dann kann in Erwägung gezogen wer den, anstelle der einzelnen Komponenten, eine definierte Mischung einzusetzen. Um standardisierte Mischungen zu er halten, müssen die Reaktionsbedingungen sorgfältig festge legt werden, so daß zwischen Chargen aus verschiedenen An sätzen praktisch keine Unterschiede bestehen. Andererseits müssen jedoch nicht alle Eigenschaften der verschiedenen Be standteile der Mischung miteinander übereinstimmen, sondern es reicht häufig aus, wenn die industriell oder kommerziell interessanten Eigenschaften gleich sind und gleich bleiben.

Diese Überlegungen sind auf dem pharmazeutischen Sektor von besonderer Bedeutung, denn ein Medikament muß außer den ge eigneten pharmakotoxikologischen Eigenschaften, die mittels eines therapeutischen Indexes bestimmt werden, der möglichst hoch sein muß, auch gleichzeitig zu einem angemessenen Preis verfügbar sein.

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung einer, pharmazeutisch wirksamen und einsetzbaren Mischung von O-(β-Hydroxyethyl)-diosminen anzugeben, die
17 bis 27 Gew.-% 5-Mono-O-(β-Hydroxyethyl)diosmin,
28 bis 38 Gew.-% 3'-Mono-O-(β-Hydroxyethyl)-diosmin und
15 bis 25 Gew.-% 5,3'-Di-O-(β-Hydroxyethyl)-diosmin
enthält,
jeweils mit nachstehender Strukturformel

wobei
R 6-O-α-L-Rhamnosylglucosid, und
R' und R'' Wasserstoff oder einen Ethoxyrest
bedeuten.

Die erfindungsgemäße Lösung dieser Aufgabe ist ein Verfahren mit den Merkmalen des Anspruches 1.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform kann das Reaktionsme dium als alkoholische Komponente Ethanol, Isopropanol, n- Propanol oder Ethylenglykol enthalten.

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine Mischung be reitgestellt, die als Hauptbestandteile 5 und 3'-Mono-O- (β-Hydroxyethyl)-Diosmin sowie 5,3'-Di-O-(β-Hydroxyethyl)- Diosmin enthält. Die pharmakologischen Eigenschaften machen diese Mischung geeignet für die Therapie von Vergiftungser scheinungen, was sowohl durch Tierversuche als auch durch klinische Untersuchungen bestätigt worden ist. Die Bestim mung der Hauptkomponenten der Mischung, die nachstehend kurz als "Hydrosmin" bezeichnet wird, kann mit Hilfe der Flüssig-Chromatographie unter hohem Druck erfolgen. Hierbei konnte gezeigt werden, daß diese Mischung die vorstehend genannten Hauptkomponenten tatsächlich in den nachstehend angegebenen Bereichsgrenzen enthält:

- 5-Mono-O-(β-Hydroxyethyl)-Diosmin: 17 bis 27%
- 3'-Mono-O-(β-Hydroxyethyl)-Diosmin: 28 bis 38%
- 5,3'-Di-O-(β-Hydroxyethyl)-Diosmin: 15 bis 25%

Die Flüssig-Chromatographie unter hohem Druck wird unter den folgenden Bedingungen ausgeführt:

Säule: "Sperisorb C-18'' (Warenzeichen)
mobile Phase: Mischung aus Methylalkohol und Wasser (1 : 1)
Detektor: LC-95 (341 nm)
Durchsatz: 1 ml/min

Die Herstellungsbedingungen sind kritisch; Abweichungen führen zu anderen Mischungen mit anderen Zusammensetzungen, deren pharmakologische Eigenschaften sich mehr oder weni ger stark von den pharmakologischen Eigenschaften des Hydrosmins unterscheiden.

Sowohl die Reaktionsdauer als auch die Reaktionstemperatur sind entscheidende Faktoren bei der Herstellung des Hydros mins, und eine angemessene Kontrolle ist notwendig, um zu dem gewünschten Produkt zu gelangen.

Grundsätzlich besteht das Herstellungsverfahren darin, Dios min mit 2-Chlorethanol in einer wasserhaltigen Umgebung um zusetzen. 2-Chlorethanol wird aus wirtschaftlichen Erwägun gen und wegen seiner physikalischen Eigenschaften einge setzt. Es wird ein Gewichtsverhältnis von 4,5 Mol 2-Chlor ethanol auf 1 Mol Diosmin angewandt. Dieses Gewichtsverhält nis ist ausschlaggebend, um den gewünschten Substitutions grad zu erreichen. Eine Abänderung führt unvermeidlich zu anderen Produkten.

Das Verfahren wird bei milder Temperatur ausgeführt, die sich zwischen 15 und 35°C bewegt, wobei bei niedrigerer Reaktionstemperatur eine längere Reaktionsdauer - je im angegebenen Bereich - vorgesehen ist. Die Reaktionsdauer darf 30 Stunden nicht überschreiten, denn sonst treten andere relative Anteile der Hauptbestandteile des Hydros mins auf, was Auswirkungen auf die physikalisch-chemischen Eigenschaften hat. Im allgemeinen ist es ratsam, nach den ersten 18 Stunden seit Beginn der Reaktion in mehr oder weniger regelmäßigen Abständen aliquote Proben der Reak tionsmischung zu entnehmen, um mit Hilfe der Flüssig- Chromatographie den Umsetzungsgrad zu bestimmen, so daß mit ausreichender Genauigkeit der Endpunkt der Reaktion festgelegt werden kann.

Als Lösungsmittel für die Reaktions wird vorzugsweise Wasser eingesetzt; andererseits sind auch wässrig-alko holische Medien mit niederen Alkoholen möglich, insbeson dere, wenn eine Trübung beim Auflösen des Diosmins beob achtet wird. Das Reaktionsmedium wird durch Hinzufügung einer anorganischen Base alkalisch gemacht, bis das ge samte Diosmin in Lösung gegangen ist. Als anorganische Base wird aus wirtschaftlichen Gründen vorzugsweise Natrium hydroxid eingesetzt, obwohl grundsätzlich auch die anderen Alkalihydroxide geeignet sind. Erdalkalihydroxide sind nicht ratsam, denn sie könnten zur Komplexbildung in der Reak tionsmischung führen.

Das nachfolgende Beispiel dient zur weiteren Erläuterung der Erfindung ohne diese einzuschränken.

Beispiel:

In einem emaillierten Kolben mit 200 l Fassungsvermögen, versehen mit einem gemischten Heiz- und Kühlsystem, Rührer und Köpfen für Rückfluß und Destillation, werden 80 l Was ser von Raumtemperatur eingefüllt. Danach werden 30 kg Diosmin hinzugefügt. Der Rührer wird in Gang gesetzt, um eine homogene Suspension zu erzeugen. Daraufhin wird nach und nach eine konzentrierte Natriumhydroxid-Lösung hinzu gefügt, wobei darauf geachtet wird, die Innentemperatur unterhalb 30°C zu halten; falls erforderlich, muß der Kol ben gekühlt werden. Nachdem das gesamte Diosmin in Lösung gegangen ist, werden 15 Liter 2-Chlorethanol hinzugefügt. Anschließend wird die Lösung 18 Std lang gerührt. Nach Ablauf dieser Zeit wird eine Probe entnommen und analysiert. Die Entnahme von Proben erfolgt nun alle 15 min. Sobald der Endpunkt der Reaktion bestimmt ist, wird neutralisiert. Dar aufhin wird unter einem guten Vakuum Lösungsmittel abgezogen und das Reaktionsgemisch eingeengt, bis eine breiige Ablage rung erhalten wird. Dieser Rückstand wird mit 90 l Ethanol versetzt und unter Rückfluß erhitzt, um das Produkt erneut zu lösen. Anschließend wird filtriert. Beim Abkühlen der Alkohollösung kristallisiert ein gelb-oranger Feststoff aus, der durch Filtrierung abgetrennt wird. Der Filterkuchen wird in einem Vakuumofen bei 50°C 25 Stunden lang getrocknet. Auf diese Weise werden 27 kg Hydrosmin erhalten. Ein IR- Spektrum (KBr-Preßling) zeigt maximale Absorptionen bei 3370, 2930, 1660, 1610, 1495, 1440, 1320, 1260, 1180, 1145, 1070, 905, 840 und 810 cm^-1.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Mischung von O-(β-Hydroxyethyl)-diosminen, enthaltend
17 bis 27 Gew.-% 5-Mono-O-(β-Hydroxyethyl)-diosmin;
28 bis 38 Gew.-% 3'-Mono-O-(β-Hydroxyethyl)-diosmin; und
15 bis 25 Gew.-% 5,3'-Di-O-(β-Hydroxyethyl)-diosmin;
jeweils mit nachstehender Strukturformel
wobei
R 6-O-α-L-Rhamnosylglucosid, und
R' und R'' Wasserstoff und/oder einen Ethoxyrest be deuten,
dadurch gekennzeichnet, daß Diosmin mit 2-Chlorethanol im Gewichtsverhältnis 1 Mol Diosmin auf 4,5 Mol 2-Chlor ethanol in einem alkalischen, wässrigen oder wässrig-alkoholi schen Medium bei einer Temperatur zwischen 15 und 30°C für eine Dauer von 18 bis 30 Std umgesetzt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsmedium als alkoholische Komponente Ethanol, Isopropanol, n-Propanol oder Ethylenglykol enthält.