DE3715447A1 - Verfahren fuer eine standardmischung von 0-( ss-hydroaethyl)-diosminen - Google Patents

Description

Wenn man mit polyfunktionellen Produkten arbeitet, kann die Bildung von Derivaten derselben und die Isolierung in einem unvermischten Zustand ein mühsamer Prozeß sein sowie teuer, und daraus resultierend kann ihre industrielle und kommerzielle Entwicklung eingeschränkt sein. Wenn man mittels eines geeigneten Prozesses auf systematische Weise eine Mischung erzielen kann, deren Bestandteile sich immer im gleichen Verhältnis präsentieren und wenn die Eigenschaften - auf die sich unser Interesse richtet - von einem oder mehreren vereinzelten Bestandteilen in der Mischung in der gleichen quali- und quantitativen Ordnung vorhanden ist, kann man in Erwägung ziehen, sie nach angemessener Normung als Produkt von praktischem Gebrauch zu benutzen. Um standardisierte Mischungen zu erhalten, müssen die Bedingungen für die Reaktion sorgfältig festgelegt werden, so daß die Variationen zwischen den Produktionsposten praktisch nicht vorhanden sind. Andererseits müssen jedoch nichte alle Eigenschaften der verschiedenen Bestandteile der Mischung miteinander übereinstimmen, sondern oft reicht es aus, wenn diejenige Eigenschaft, auf die das industrielle oder kommerzielle Interesse gerichtet ist, gleich ist.

Auf dem pharmazeutischen Gebiet sind die oben skizzierten Überlegungen von besonderer Relevanz, denn das Medikament muß außer den geeigneten pharmako-toxikologischen Eigenschaften, die mittels eines therapeutischen Indexes ausgewertet werden, der so hoch wie möglich sein muß, auch gleichzeitig zu einem angemessenen Preis hergestellt werden, denn wenn dieser sehr hoch ist, kann dies höchst negative Auswirkungen auf den Endpreis des pharmazeutischen Produktes haben und die Kaufkraft des Kranken auf bestimmten Märkten übersteigen.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Bereitung von einer Standardmischung, die hauptsächlich durch 5 und 3′-Mono- O-(β-Hydroxyäthyl)-Diosmine und 5,3′-Di-O-(β-Hydroxyäthyl)- Diosmine hergestellt wird, unter Bedingungen, die später erläutert werden, und deren pharmakologische Eigenschaften sie für die Therapie von Vergiftungserscheinungen wirksam machen, was sowohl durch Tier- als auch klinische Versuche erwiesen wurde. Die Bestimmung der Hauptkomonenten der Mischung, die wir von nun an Hydrosmin nennen werden, ausgeführt mittels flüssiger Chromatographie unter hohem Druck, zeigen daß diese sich in der Mischung zwischen den folgenden Grenzen befinden:

-5-Mono-O-(β-Hydroxyäthyl)-Diosmin:17-27% -3′-Mono-O-(β-Hydroxyäthyl)-Diosmin:28-38% -5,3′-Di-O-(b-Hydroxyäthyl)-Diosmin:15-25%

Die flüssige Chromatographie unter hohem Druck wird unter den folgenden Bedingungen ausgeführt:

Säule:Sperisorb C-18 mobile Phase:Mischung aus Methylalkohol und Wasser (1 : 1) Detektor:LC-95 (341 nm). Fluß:1ml./Min.

Die Bedingungen, unter denen sich die Bereitung des Diosmins vollzieht, sind - wie man sich vorstellen kann - kritisch, denn die Variationen derselben führen zu anderen Mischungen unterschiedlicher Zusammensetzung deren pharmakologisches Verhalten sich mehr oder weniger stark von dem des Hydrosmins unterscheidet.

Sowohl die Reaktionszeit als auch die Temperatur, auf der sich die Reaktionsmischung während des Prozesses hält, sind entscheidende Faktoren bei der Herstellung des Hydrosmins, und eine angemessene Kontrolle ist notwendig, um zu dem gewünschten Produkt zu gelangen.

Allgemein ausgedrückt besteht das Vorbereitungsverfahren darin, das Diosmin mit 2-Haloäthanol in einer wasserhaltigen Umgebung zur Reaktion zu bringen. Das 2-Haloäthanol mit dem bevorzugt gearbeitet wird, ist das 2-Chloräthanol, aus wirtschaftlichen Gründen sowie wegen seiner physischen Eigenschaften. Es wird in einem Verhältnis von 4,5 Molen pro 1 Mol Diosmin angewandt, und diese Menge muß genau abgewogen werden, denn dies ist ausschlaggebend, um den geeigneten Substitutionsgrad zu erreichen. Eine Variation derselben führt unvermeidlich zu unterschiedlichen Produkten als dem des Hydrosmins, so wie es definiert wurde.

Der Prozeß wird bei milder Temperatur ausgeführt, die sich zwischen 15 und 35 Grad C bewegt und die in dem genannten Abstand direkt mit der Reaktionszeit in Beziehung steht. Die Arbeitsbedingungen müssen angeglichen werden und dürfen 30 Stunden nicht überschreiten, denn damit einher geht eine Tendenz zur Verfälschung der relativen Proportionen der Hauptbestandteile des Hydrosmins, was Auswirkungen auf seine physikalisch-chemischen Eigenschaften hat. Im allgemeinen ist es ratsam, nach den ersten 18 Stunden seit Beginn der Reaktion in mehr oder weniger regelmäßigen Abständen aliquote Proben der Reaktionsmischung zu entnehmen, zwecks einer Analyse mittels einer flüssigen Chromatographie, um den Umsetzungsgradient zu bestimmen, und um mit ausreichender Genauigkeit den Endpunkt der Reaktion festlegen zu können.

Als Lösungsmittel für die Reaktion wird Wasser vorgezogen, aber auch die Mischung mit niederen Alkoholen ist zulässig, besonders wenn man eine Trübung beim Auflösen des Diosmins beobachtet. Dieses erfolgt durch Zufügung einer anorganischen Base bis sich kein Siosmin mehr in Suspension befindet. Natürlich sind Natriumhydroxide anderen alkalischen Hydroxiden vorzuziehen, und zwar hauptsächlich aus wirtschaftlichen Gründen, obwohl kein Grund besteht, sie nicht zu benutzen. Es ist jedoch nicht ratsam, Erdalkalimetalle zu benutzen, denn dadurch können sich Interferenzen ergeben, die zurückzuführen sind auf die Bildung von Komplexen, die die Herstellung der Reaktionsmischung unnötig komplizieren.

Um die Beschreibung des Prozesses, auf den sich die vorliegende Erfindung bezieht, besser zu verdeutlichen, wird im folgenden in einem Beispiel dargelegt, wie die Herstellung des Hydrosmins praktisch ausgeführt wird, wobei als Wissen vorausgesetzt wird, daß dasselbe keine Begrenzung der Reichweite der Erfindung bedeutet, denn innerhalb des wesentlichen der Erfindung sind verschiedene Variationen möglich.

Beispiel

In einem emaillierten Kolben mit 200 Liter Fassungsvermögen, versehen mit einem gemischten Heiz- und Kühlsystem, Rührer und Köpfen für Rückfluß und Destillation, werden 80 Liter Wasser mit Raumtemperatur eingefüllt und danach 30 kg Diosmin. Der Rührer wird in Gang gesetzt um eine homogene Suspension zu erzielen, und dann wird nach und nach eine konzentrierte Lösung Natriumhydroxid hinzugefügt, wobei man darauf achten muß, die Innentemperatur unter 30 Grad C zu halten, falls notwendig, muß man den Kolben abkühlen. Sobald man die Diosminlösung hergestellt hat, fügt man 15 Liter 2-Chloräthanol hinzu, und sobald dies geschehen ist, läßt man die Lösung bei Umrührung 18 Stunden lang sich überlassen, und nach Ablauf dieser Zeit entnimmt man ihr eine Probe, um sie zu analysieren. Die Entnahme von Proben erfolgt nun alle 15 Minuten. Sobald der Endpunkt der Reaktion bestimmt wurde, geht man zur Neutralisation über und es wird eine Destillation mit einem guten Vakuum im System vorgenommen, bis man eine breiige Ablagerung erzielt, die mit 90 Litern Äthanol behandelt wird und unter Rückfluß erhitzt wird, wonach filtriert wird. Die Alkohollösung läßt man abkühlen und kristallisiert einen gelb-orangen Feststoff, der durch Filtrierung abgetrennt wird. Sobald es abgetropft ist, wird es in einem Vakuumofen bei 50 Grad C 24 Stunden lang getrocknet. Auf diese Weise erhält man 27 Kilogramm Hydrosmin. Sein Spektrum IR in KBr zeigt maximale Absorptionen bei 3370, 2930, 1660, 1610, 1495, 1440, 1320, 1260, 1180, 1145, 1070, 905, 840 und 810 cm^-1.

Claims (6)

1. Verfahren für eine Standardmischung von O-(β-Hydroäthal)- Diosminen, die hauptsächlich durch 5 und 3′-Mono-O (β- Hydroäthyl)-Diosmine und 5,3′-Di-O-(β-Hydroäthyl)-Diosmine zusammengesetzt ist und dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Mol Diosmin mit 4,5 Molen 2-Chloräthanol in einer wässrigen Alkalischen Umgebung bei einer Temperatur zwischen 15 und 30 Grad C zur Reaktion kommt.

2. Verfahren wie der vorhergehende Anspruch, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die wässrige Umgebung für die Reaktion Wasser ist und seine binären Mischungen mit niederen Mono- und Polyhydroxyler Alkohole.

3. Verfahren wie der vorhergehende Anspruch, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die niederen Alkohole Äthanol, Isopropanol, N-Propanol und Äthylenglykol sind.

4. Verfahren wie der vorhergehende Anspruch, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Reaktionszeit zwischen 18 und 30 Stunden liegt.

5. Verfahren wie die vorhergehenden Ansprüche, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Standardmischung hauptsächlich durch ein 17-27% 5-Mono-O-(?-Hydroxyäthyl)-Diosmin, ein 28-38% 3′-Mono-O-(β-Hydroxyäthyl)-Diosmin und ein 15-25% 5,3′-Di-O-(β-Hydroxyäthyl)-Diosmin gebildet wird.

6. Verfahren zur Herstellung einer Standardmischung von O-(β-Hydroxyäthyl)- Diosminen.
So wie es in der vorliegenden Beschreibung beschrieben und beansprucht wird, die aus 6 fortlaufend numerierten Seiten besteht, die nur auf einer Seite mit Maschinenschrift beschrieben wurden.