DE2112026A1 - 3,4-Dihydroisochinolinderivate,ihre Herstellung und die medizinischen Zusammensetzungen,die sie enthalten - Google Patents
3,4-Dihydroisochinolinderivate,ihre Herstellung und die medizinischen Zusammensetzungen,die sie enthaltenInfo
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Description
Assmaiit!
- · ■ ■■ -.1 ;.ii.
P -j r β γ, t υ .. »alfa
»•Mün hon 2. Sr-jjhausjfraß· 4/IH
SC 3702
EHOWE-POULBNC S.A., Paris / Frankreich
3,4-Dinydroisochinolinderivate, ihre Herstellung und die medizinischen
Zusammensetzungen, die sie enthalten
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3,4-Dihydroisochinolin-
e:
1
1
S-Eo
(D
derivate der allgemeinen Formel
sowie ihre Additionssalze mit Säuren, ihre . quaternären Ammoniumderivate,
ihre Herstellung und die medizinischen Zusammensetzungen, die sie in Form der Basen und/oder der Salze und/oder
der quaternären Ammoniumderivate enthalten.
In der Formel I haben die verschiedenen Symbole die folgenden
Bedeutungen: - \.
die Symbole E, die gleich oder voneinander verschieden sein können, bedeuten jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom
oder einen Methoxyrest oder bilden zusammen einen Methylendioxyrest,
die Symbole H1 und E2, die gleich oder voneinander verschieden
sein können, stellen jeweils ein Wasserstoffatom oder einen
Phenylrest dar, wobei zumindest eines der fjymbole E1 und E2
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einen Phenylrest bedeutet,
das Symbol A stellt einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen dar und
die Symbole R^ und R., die gleich oder voneinander verschieden
sein können, bedeuten jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
wobei einer der Substituenten R-, und R« an einem
Kohlenstoffatom des Alkylenrests A unter Bildung eines stickstoffhaltigen Heterocyclus, wie beispielsweise Piperidyl-(2),
Piperidyl-(3) oder Piperidyl-(4), gebunden sein kann und wobei die Substituenten R, und R, auch mit dem Stickstoffatom,
an welchem sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der gegebenenfalls ein
zweites Heteroatom aus der Gruppe der Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatome enthalten und gegebenenfalls durch einen
Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wie beispielsweise Pyrrolidinyl-(1), Piperidino, Morpholino
oder 4-Methylpiperazinyl-(1), bilden können.
Erfindungsgemäss können die Produkte der allgemeinen Formel I
durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel
H0N - A -
(II)
in der A, R, und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einem 3,4-Dihydroisochinolinderivat der allgemeinen Formel
(III)
S-Rc
oder einem seiner Salze, insbesondere dem Hydrojodid, erhalten
werden. In der allgemeinen Formel III besitzen R , R-j und R2
die oben angegebenen Bedeutungen und R,- stellt einen Alkylrest;
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mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen dar.
Wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel III in freier Form verwendet, so "wird die Reaktion durch Erhitzen in einem organischen
Lösungsmittel, wie "beispielsweise Äthanol, Toluol oder Dimethylformamid, "bei einer Temperatur zwischen 50 0C und der
Siedetemperatur des Heaktionsgemischs durchgeführt. Es ist besonders
vorteilhaft, das Erhitzen unter inerter Atmosphäre, wie "beispielsweise einer StickstoffatmοSphäre, vorzunehmen.
Die Reaktion ist im allgemeinen nach einer Erhitzungszeit zwischen
10 und 30 Stunden beendet.
Wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel III in Form eines Salzes verwendet, ist es bevorzugt, in einem Alkohol, wie
beispielsweise Äthanol, bei einer Temperatur zwischen 50 und 80 0C während 30 Minuten bis 10 Stunden zu arbeiten.
Die Produkte der allgemeinen Formel III können durch
Cyclisierung eines Isothiocyanate der allgemeinen Formel
in der R, R- und Rp die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
und anschliessende Alkylierung hergestellt werden. Die Cyclisierung
erfolgt im allgemeinen durch Erhitzen in Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure oder durch Einwirkung von Aluminiumchlorid
in η-Heptan.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie beispielsweise Destillation,
Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische Methoden (wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation
derselben und anschliessende Zersetzung in alkalischem
109839/175Λ
Medium) gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung
ist, dass das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein sollte.
Die erfindungsgemässen neuen Produkte können in Additionssalze mit Säuren oder in quaternäre Ammoniumderivate übergeführt werden.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden.
Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Ketone, Ä'ther oder chlorierte Lösungsmittel, Das gebildete
Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die quaternären Ammoniumderivate können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Estern, gegebenenfalls in einem organischen
Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher unter schwachem Erhitzen erhalten werden.
Die erfindungsgemässen neuen Produkte sowie ihre Additionssalze und ihre quaternären Ammoniumderivate weisen interessante
pharmako dynamische Eigenschaften auf. Sie sind als Antiarrhythmica
sehr wirksame In vitro haben sie sich bei Konzentrationen zwischen 1 und 10 mg je Liter als wirksam bei der
Untersuchung der Verlängerung der refraktären Phase beim isolierten Kaninchenherzvorhof /ß,S. Dawes, Brit. J« Pharmacol.,
.1» 90 (1946J7 erwiesen. In vivo haben sich die Produkte als
wirksam beim Kaninchen gegen durch Aconitin hervorgerufenen cardiographischen Anomalien und bei Meerschweinchen gegenüber
der cardialen Toxizität des g-Strophantins £K, Sekiya und
E.M. Vaughan Williams, Brit. J. Pharmacol., 2J_, 462 (1963J7
bei Dosen zwischen 0,5 und 10 mg/kg i.v«, erwiesen.
Zum Gebrauch in der Humantherapie kann man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder der pharmazeutisch verwendbaren,
d.h. bei den Gebrauchsdosen nichttoxischen Additionssalze oder
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cfuaternären Ammoniumderivate verwenden·
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze
kann man die Salze von anorganischen Säuren (wie beispielsweise Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder von organischen
Säuren (wie "beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Tartrate, Theophyllinacetate,
Salicylate, Phenolphthalinate, Methylen-bis-ß-oxynaphthoate)
oder von Substitutionsderivaten dieser Säuren nennen.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare quaternäre Ammoniumderivate
kann man die Derivate von anorganischen oder organischen
Estern, wie beispielsweise die Chlor-, Brom- oder Jodmethylate, -äthylate, -allylate und -benzylate, die Methyloder
Ä'thylsulfate, die Benzolsulfonate oder Substitutionsderivate
dieser Verbindungen, nennen.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Man erhitzt eine Lösung von 14,8 g 1-Methylthio-3~phenyl-3,4-dihydroisochinolin-hydrojodid,
5,6 g 96-prozentigem 2-Diäthylaminopropylamin und 5,5 cm 7,8 n-Jodwasserstoffsäure in
85 cm Äthanol zwei Stunden unter Rückfluss. Es kristallisiert
3 .. ein Produkt aus, das man abfiltriert und mit 10 cm Äthanol
3 ··
und dann dreimal mit je 10 cm Athyläther wäscht. Man erhält
so 17,1 g 1-(2-Diäthylaminopropylamino)-3-phenyl-3,4-dihydroisochinol
schmilzt,
isochinolin-dihydrojodid, das bei etwa 140 0O unter Zersetzung
Das 2-Diäthylaminopropylamin kann nach V. Prelog, HeIv. Chim.
Acta, 26, 1172 (1943) hergestellt werden.
Das 1-Methylthio-3-Phenyl-3,4-dihydroisochinolin-hydro j odid
kann auf folgende Weise hergestellt werden :
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Man erhitzt eine Lösung von 74,4 g 3-Phenyl-1, 2,3,4-tetrahydroisochinolinthion-(i)
und 66,2 g Methyljodid in 600 cm Aceton zwei Stunden unter Rückfluss. Es kristallisiert ein Produkt aus,
das man abfiltriert und mit 100 cm Aceton und dann mit 100 cm3
Äthyläther wäscht. Man erhält so 109,2 g 1-Methylth.io-3-ph.enyl-3,4-dihydroisochinolin-hydrojodid
vom ¥ = 190 Ms 200 °C(Zers,).
Das 3-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinthion-(i) kann durch
Cyclisierung von 438 g 1-Isothiocyanate-1,2-diphenyläthan in
2200 g konzentrierter Schwefelsäure (d = 1,83) während einer
O "7S
Stunde "bei 55 C erhalten werden. Das Gemisch wird auf 2000 cm
Wasser, 4000 g zerstossenes Eis und 2000 cm Methylenchlorid
gegossen. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase zweimal mit 2000 cm Methylenchlorid.
Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit
3 3
2000 cm Wasser, 2000 cm einer 4-prozentigen Natriumbiearbonat-
3
lösung und 2000 cm Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (30 mm Hg). Man löst den Rückstand (187 g) in 1800 cm5 Benzol und giesst die Lösung auf eine Säule mit einem Durchmesser von 7,5 cm, die 1800 g Kieselsäure enthält. Durch Elution mit 5400 cur Benzol mit 10 Prozent Äthylacetat gewinnt man 95 g 3-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinthion-(i) vom P = 135 bis 138 0G.
lösung und 2000 cm Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (30 mm Hg). Man löst den Rückstand (187 g) in 1800 cm5 Benzol und giesst die Lösung auf eine Säule mit einem Durchmesser von 7,5 cm, die 1800 g Kieselsäure enthält. Durch Elution mit 5400 cur Benzol mit 10 Prozent Äthylacetat gewinnt man 95 g 3-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinthion-(i) vom P = 135 bis 138 0G.
Das 1-Isothiocyanat0-1,2-diphenyläthan kann gemäss I.A. Kaye und
CL. Parris, J. Amer. Chem. Soc, 74, 1566 (1952) hergestellt
werden.
Man erhitzt eine Lösung von 7,6 g 1-Methylthio-3-phenyl-3,4-dihydroisoehinolin-hydrojodid,
2,7 g 1-(2-Aminoäthyl)-pyrrolidin mit einem Gehalt von 92 Prozent und 2,9 cm 7,8 n-Jodwasserstoff
säure in 45 cm Ä'thanol zwei Stunden unter Rückfluss,
Es kristallisiert ein Produkt aus, das man abfiltriert und zweimal mit je 10 cm Äthyläther wäscht. Man erhält' so 9,6 g
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3-Phenyl-1^2-/pyrrolidinyl-( 1 J7-äthylamino^-3,4-dihydroisochinolin-dihydrojodid
vom F = 196°C.
Das 1-(2-Aminoäthyl)-pyrrolidin kann gemäss J. van Alphen,
Rec, Trav. Chim·, 58, 1105 (1939) hergestellt werden.
Man erhitzt eine Lösung von 14,8 g 1-Methylthio-3-phenyl-3,4-dihydroisochinolin-hydrojodid,
5 g 2-Diäthylaminoäthylamin und 5,5 cnr 7,8 n-Jodwasserstoffsäure in 85 cnr Äthanol zwei Stunden
unter Rückfluss· Es kristallisiert ein Produkt aus, das man abfiltriert und mit 10 cm Äthanol und dann zweimal mit 20 "cm
Aceton wäscht· Man erhält so 17,2 g 1-(2-Diäthylaminoäthylamino)-3-phenyl-3,4-dihydroisochinolin-dihydrojodid
vom F = 212 0C.
Man erhitzt eine Lösung von 38,1 g 1-Methylthio-4-phenyl~3,4-dihydroisochinolin-hydrojodid,
14,1 g i-Äthyl-3-aminopiperidin
3 3 ■·
und 14,1 cm 7,8 n-Jodwasserst off säure in 500 cm Äthanol
9 Stunden unter Rückfluss« Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (30 mm Hg) und behandelt den erhaltenen
3 3
Rückstand mit 250 cm Wasser, 100 cm 10 η-Natronlauge und
250 cm Methylenchlorid. Die wässrige Phase wird durch Dekantieren abgetrennt und dann mit 300 cm Methylenchlorid extrahiert.
-Die vereinigten organischen Phasen werden mit 450 cm 1 n-Methansulfonsäure
extrahiert. Die sauren Extrakte werden durch Zugabe
3
von 100 cm 10 η-Natronlauge alkalisch gemacht, und das sich abscheidende Öl wird mit 450 cnr Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 100 cm destilliertem Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet; Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck (30 mm Hg) erhält man 14 g eines gelben Öls. Dieses Öl wird in 120 cm5 Äthylacetat gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit 0,2 g Entfärbungskohle behandelt und dann filtriert. Zu dieser Lösung setzt man 4,1 g Maleinsäure, gelöst in 120 cm5 Äthylacetat, zu.
von 100 cm 10 η-Natronlauge alkalisch gemacht, und das sich abscheidende Öl wird mit 450 cnr Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 100 cm destilliertem Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet; Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck (30 mm Hg) erhält man 14 g eines gelben Öls. Dieses Öl wird in 120 cm5 Äthylacetat gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit 0,2 g Entfärbungskohle behandelt und dann filtriert. Zu dieser Lösung setzt man 4,1 g Maleinsäure, gelöst in 120 cm5 Äthylacetat, zu.
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- 8 Es kristallisiert ein Produkt aus, das man abfiltriert und mit
50 cnr Äthyläther wäscht. Man gewinnt so 15,5 g eines Produkts,
3 3
das nach zwei Umkristallisationen aus 250 cm und dann 150 cm
Methyläthyl keton 11,2 g 1-^T-lthylpiperidyl-(3)-amino7-4-phenyl-3,4-dihydroisochinolin-maleat
vom F = 160 0C liefert·
©as 1-Methylthio-4-phenyl-3,4-dihydroispchinolin-hydrojodid
kann durch Erhitzen einer Lösung von 155,6 g 4-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinthion-Ci)
und 61 cm Methyljodid in 1300 cm Aceton unter Rückfluss während einer Stunde hergestellt
werden· Es kristallisiert ein Produkt aus, das man abfiltriert,
3 3 ··
mit 100 cm Aceton und 100 cm Äthyläther wäscht und trocknet·
Man erhält so 130,4 g 1-Methylthio-4-phenyl-3,4-dihydroisochinolin-hydrojodid
vom F = 185 0O.
Das 4-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinclinthion-(i) kann durch
Zugabe von 472 g 1,1-Diphcnyl-2-isothiocyanatoäthan zu 1400 cm
97-prozentiger, bei 30 0C gehaltener Schwefelsäure und Rühren
während einer weiteren Stunde bei 40 0O hergestellt werden·
Man giesst ansehliessend das Reaktionsgemisch in ein Gemisch von
3
3000 cm destilliertem Wasser und 3,5 kg Eis, Das ausgefallene Pro.dukt wird mit 6000 cm Methylenchlorid extrahiert. Die orga-
3000 cm destilliertem Wasser und 3,5 kg Eis, Das ausgefallene Pro.dukt wird mit 6000 cm Methylenchlorid extrahiert. Die orga-
•z
nische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit 2000 cm destilliertem Wasser, 2000 cm5 1n-Natronlauge und 4000 cm destilliertem
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit 20 g Entfärbungskohle behandelt und dann filtriert· Man verdampft
ansehliessend das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (30 mm Hg)· Das erhaltene Produkt wird mit 3000 cm Isopropanol unter
Rückfluss behandelt. Durch Filtrieren trennt man ein gelbes unlösliches Material ab* Dann behandelt man das Filtrat mit 20 g
Entfärbungskohle· Fach Filtrieren und Abkühlen kristallisiert
ein orange-gefärbtes Produkt aus, das man abfiltriert,
3 ·ζ
mit 100 cm Ieopropanol und dann mit 300 cm Isopropyläther
wäscht und trocknet. Man erhält so 155,6 g 4-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinthion-(i)
vom F « 128 0O*
Man kann das 1,i-Diphenyl-2-isothiocyanatoäthan durch Zugabe
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ψ&η 580 cm 10η-Natronlauge zu einem G-emiscli von 474 g
3 2,2-Diphenyläthylamin-hydrochlorid, gelöst in 5000 cm destil-
"5 · 3
liertem Wasser, und 164 cm !Thiophosgen, gelöst in 2500 cm
Methylenchlorid, unter kräftigem Rühren herstellen. Während der Zugabe der Natronlauge wird die Temperatur bei etwa 10 0O und
der pH-Wert unter 8 gehalten« Man rührt noch eine Stunde bei einer Temperatur von etwa 3 0O und trennt dann die Organische
Phase ab und extrahiert die wässrige Phase zweimal mit je
3
750 cm Methylenchlorid· Die organischen Phasen werden nachein-
750 cm Methylenchlorid· Die organischen Phasen werden nachein-
3 3
ander mit 750 cm 1n-Salzsäure, 750 cm destilliertem Wasser,
3
750 cm wässriger gesättigter Natriumbiearbonatlösung und
750 cm wässriger gesättigter Natriumbiearbonatlösung und
3
zweimal 750 cm destilliertem Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Behandlung mit 30 g Entfärbungskohle wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (30 mm Hg) verdampft. Man erhält so 477 g lyi-Diphenyl^-isothiocyanatoäthan.
zweimal 750 cm destilliertem Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Behandlung mit 30 g Entfärbungskohle wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (30 mm Hg) verdampft. Man erhält so 477 g lyi-Diphenyl^-isothiocyanatoäthan.
1,1-Diphenyläthylamin kann nach dem von H. Lettre und H.Wick,
Ann. 6039 189 (1957) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Das 1-Äthyl-3-aminopiperidin kann nach dem von M, Asano und
K. Tomita, J. Pharm. Soc. Japan, 68_, 224 (1948) beschriebenen
Verfahren hergestellt werden.
Man erhitzt eine lösung von 20 g 1-Methylthio-4-pheny1-3,4-dihydroisochinolin-hydrojodid,
7,6 g 2-Diäthylaminopropylamin
3 3 ··
und 7,5 cm 7,8 n-Jodwasserstoffsäure in 200 cm Äthanol
zwei Stunden unter Rückfluss. Beim Abkühlen kristallisiert ein
3 ., weisses Produkt aus, das man abfiltriert und mit 10 cnr Äthanol
3 ..
und 60 cm Äthyläther wäscht. Man erhält so 23,2 g eines Produkts,
das zwischen 175 und 180 0C unter Zersetzung schmilzt.
3
Nach Umkristallisieren aus 140 cm Äthanol erhält man 12,1 g 1-(2-Diäthylaminopropylaminö)—4-phenyl-3,4-dihydroisochinolindihydrojodid vom J1 = 175 0C (Zers.).
Nach Umkristallisieren aus 140 cm Äthanol erhält man 12,1 g 1-(2-Diäthylaminopropylaminö)—4-phenyl-3,4-dihydroisochinolindihydrojodid vom J1 = 175 0C (Zers.).
Das 2-Diäthylaminopropylamin kann nach V· Prelog, HeIv. Chinu
Acta, 2_6, 1172 (1943) hergestellt werden·
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Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Derivate der
allgemeinen Formel I und/oder ihre Salze und/oder ihre q.uaternären
Ammoniumöerivate in reiner 3?orm oder in Anwesenheit eines
Verdünnungsmittels oder Umhüllungsmittels enthalten, stellen
einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar» Diese Zusammensetzungen können auf oralem, reotalem oder parenteralern
Wege oder durch lokale Anwendung verwendet werden.
Als feste Zusammensetzungen für orale Verabreichung können Tabletten, Pillen9 Pulver oder Granulate verwendet werden.
In diesen Zusammensetzungen ist das erfindungsgemässe wirksame
Produkt mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie
beispielsweise Saccharose, lactose oder Stärke, vermischte
Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise ein Gleitmittel, z.B.
Magne-siumstearat, enthaltene
Als flüssige Zusamnensir?'zmi^ju ε.ιγ oralen Verabreichung kann man
pharmazeutisch ircr-vrsnutars iU^Iaionen, Lösungen, Suspensionen,
Sirupe ixiä Elixiers, die inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise
Wasser oder Paraffinöl, enthalten, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel,
wie beispielsweise Netzmittel, Süßstoffe oder aromatisierende Stoffe, enthalten.
Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen zur Verabreichung auf parenteralem Wege können sterile wässrige oder nichtwässrige
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche
Öle, insbesondere Olivenöl, und die injizierbaren organischen Ester, wie beispielsweise ithyloleat, verwenden. Diese
Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel? enthalten. Die Sterilisation
kann auf mehreren Wegen erfolgen, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, durch Einbringen von
sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlen oder durch Erhitzen« Sie können auch in Form von sterilen
festen Zusammensetzungen hergestellt werdenj die zum Zeitpunkt
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-tides Gebrauchs in sterilem Wasser oder jedem "beliebigen anderen
injizierbaren sterilen Medium gelöst werden können·
Die"Zusammensetzungen zur rectalen Verabreichung sind Suppositorien,
die ausser der Wirksubstanz Excipientien, wie beispiels weise Kakaobutter oder Suppowachs, enthalten können.
In der Humantlierapie hängen die Dosen von der gewünschten Wirkung
und der Behandlungsdauer ab. Sie liegen im allgemeinen zwischen 100 und 1000 mg je lag bei oraler Verabreichung für
einen Erwachsenen*
Das folgende Beispiel dient zur weiteren Erläuterung einer erfindungsgemässen
Zusammensetzung.
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit einem Gehalt von 25 mg Wirksubstanz der folgenden Zusammensetzung her :
3-Phenyl-1 ·£ 2-^Jyrrolidinyl- (1 p-äthylamino}-3,4-dihydroisochinolin-dihydrojodid
0,045 g
Stärke 0,080 g
ausgefällte Kieselsäure 0,022 g
Magnesiumstearat 0,003 g
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Claims (2)
- Patentansprüche3,4-Mhydroisochinolinderivate der FormelMH-A-Nin derdie Symbole E, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Methoxyrest bedeuten oder zusammen einen Methylendioxyrest bilden,die Symbole S.. und R2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserst off atom oder einen Phenylrest darstellen, wobei zumindest eines der Symbole R1 und E2 einen Phenylrest bedeutet,das Symbol A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt unddie Symbole R~ und R., die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei einer der Substituenten R^ und R, auch mit einem Kohlenstoffatom des Alkylenrests A einen Eing bilden kann, oder die Symbole E, und E. mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom aus der Gruppe der Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatome enthalten und gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen substituiert sein kann, sowie ihre Additionssalze mit Säuren und ihre quaternären Ammoniumderivate·109839/1754
- 2. Verfahren zur Herstellung der Produkte nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der allgemeinen Formel „ti M _ A _ W
ΛρΙΜ "™" Ά — IM v<>^in der A, R* und R. die oben angegebenen Bedeutungen be- - sitzen, mit einem 3,4-Dihydroisochinolinderivat der allgemeinen FormelS-R5in der R, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Rc einen Alkyirest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt t oder einem seiner Salze umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Base in ein Additionssalz mit einer Säure oder ein quaternäres Ammoniumderivat überführt.In der Therapie verwendbare pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einem Produkt nach Anspruch 1 als Wirksubstanz· (109839/1754
Applications Claiming Priority (1)
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Publication Number | Publication Date |
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DE2112026A1 true DE2112026A1 (de) | 1971-09-23 |
DE2112026B2 DE2112026B2 (de) | 1979-03-08 |
DE2112026C3 DE2112026C3 (de) | 1979-10-25 |
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Cited By (7)
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---|---|---|---|---|
USRE47142E1 (en) | 2008-06-03 | 2018-11-27 | Intermune, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders |
EP2903991A4 (de) * | 2012-10-02 | 2016-09-07 | Intermune Inc | Antifibrotische pyridinone |
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