JP3787611B2 - カルボン酸型糖脂質誘導体及びその製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、糖脂質誘導体の新規な製造方法及びそれによって得られた新規な糖脂質誘導体に関するものである。さらに詳しくいえば、本発明は、入手の容易な原料から糖脂質誘導体を製造する新規な方法及びそれによって得られた、水中に分散させることにより有機超薄膜や微細繊維状物質又は閉鎖型の小胞体（ベシクル）を形成し、機能性材料として有用なカルボン酸型糖脂質を得るための新規なカルボン酸型糖脂質誘導体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
これまで、糖残基を含む化合物からなるサーモトロピック液晶は知られている［ドイツ特許第４，３４２，２８０号明細書、「ジャーナル・オブ・マテリアルズ・ケミストリー（Ｊ．Ｍａｔｅｒｉａｌ．Ｃｈｅｍ．）」，第６巻，７３９〜７４５ページ（１９９６年）］。
しかしながら、これらの化合物は水に不溶であるため、水溶液を形成せず、サーモトロピック液晶の状態で存在するだけであり、利用範囲が制限されるという欠点がある。
【０００３】
一方、糖の水酸基を２か所以上疎水化し、サーモトロピック液晶相を制御した化合物を得ることも試みられているが、このような化合物は、疎水性が比較的大きく、水のような極性溶媒には難溶で、分散性も低い上に、溶解性が化合物の種類により一義的に決まってしまうため、利用範囲が制限されるのを免れない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、入手容易な原料から、水中によく分散して安定な分子集合体を形成し、各種機能性材料として広範囲に利用可能な糖脂質を提供することを目的としてなされたものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、水中によく分散して安定な分子集合体を形成する糖脂質を得るために鋭意研究を重ねた結果、糖の還元性末端水酸基に長鎖脂肪酸残基を導入することにより、その目的を達成しうることを見出し、この知見に基づいて本発明をなすに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、一般式
Ｇ−ＮＨ2 （Ｉ）
（式中のＧは還元性末端水酸基を除いたアルドース残基であって、その中に存在する水酸基のすべてが保護されているものである）
で表わされるアミノ糖に、一般式
ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ （ＩＩ）
（式中のＲはカルボキシル基の保護基、ｎは１０〜２０の整数である）
で表わされるカルボン酸の反応性官能的誘導体を反応させて、一般式
Ｇ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ （ＩＩＩ）
（式中のＧ、ｎ及びＲは前記と同じ意味をもつ）
で表わされる化合物を得、次いでカルボキシル基の保護基を脱離させるか、あるいは前記一般式（Ｉ）で表わされるアミノ糖を、１〜６倍当量の一般式
ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ （ＩＶ）
（式中のｎは前記と同じ意味をもつ）
で表わされるジカルボン酸の反応性官能的誘導体中に導入し、反応させることを特徴とする、一般式
Ｇ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ （Ｖ）
（式中のＧ及びｎは前記と同じ意味をもつ）
で表わされるカルボン酸型糖脂質誘導体の製造方法、及びこれらの製造方法により初めて得られた、一般式（Ｖ）で表わされる新規なカルボン酸型糖脂質誘導体を提供するものである。
【０００７】
ここで、還元性末端水酸基を除いたアルドース残基とは、一般にアルドースの末端に存在する還元性を示すアルデヒド基は、以下に示すように分子中の他の水酸基と結合して環状構造、すなわちピラノース又はフラノース環を形成するとともに、アルコール等と結合してヘミアセタールを形成する水酸基を生じるが、この水酸基を除いた残りの糖残基のことをいう。
【化１】
（式中のＲ′は炭化水素基である）
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明方法で得られるカルボン酸型糖脂質誘導体は、前記一般式（Ｖ）で表わされる化学構造を有するが、この中の糖部分の還元性末端水酸基以外の水酸基はすべて保護基によって保護されている。この保護基としては、アセチル基、ベンジル基、メチレン基、イソプロピリデン基、ベンジリデン基など糖誘導体合成の際に慣用されている保護基の中から任意に選んで用いることができる。また、アルドース残基は、ピラノース型、フラノース型のいずれでもよい。
【０００９】
保護基がアセチル基の場合のアルドース残基の例としては、テトラアセチルグルコピラノシル基、テトラアセチルガラクトピラノシル基、テトラアセチルグロピラノシル基、テトラアセチルイドピラノシル基、テトラアセチルタロピラノシル基及び対応するフラノシル基を挙げることができる。これらのアルドピラノシル又はアルドフラノシル基は、Ｄ型、Ｌ型、ラセミ体のいずれであってもよい。また、テトラアセチルアルドピラノシル又はフラノシル基においては、還元性末端基の炭素原子は不斉炭素原子なので、α‐アノマー及びβ‐アノマーが存在するが、そのいずれでもよいし、またそれらの混合物であってもよい。これらの基のうち、原料の入手が容易で製造しやすいという点で、特にテトラアセチル‐Ｄ‐グルコピラノシル基、テトラアセチル‐Ｄ‐ガラクトピラノシル基が好ましい。
【００１０】
次に、一般式（Ｖ）におけるアルキレン基−（ＣＨ2）n−は、ｎが１０〜２０の長鎖アルキレン基である。このようなものとしては、例えば、デカメチレン基、ウンデカメチレン基、ドデカメチレン基、テトラデカメチレン基、ヘキサデカメチレン基、オクタデカメチレン基、イコサレン基などを挙げることができる。
【００１１】
また、前記一般式（Ｖ）で表わされるカルボン酸型糖脂質は、いずれも新規な化合物であり、この中の水酸基の保護基を脱離することにより、有機超薄膜、微細繊維状体、小胞体（ベシクル）、サーモトロピック液晶などの機能性材料として有用な長鎖脂肪酸型糖脂質に変換することができる。
【００１２】
本発明方法によれば、一般式（Ｖ）で表わされるカルボン酸型糖脂質誘導体は、前記一般式（Ｉ）で表わされるアミノ糖と前記一般式（ＩＩ）で表わされるカルボン酸の反応性官能的誘導体とを反応させたのち、生成物中のカルボキシル基の保護基を脱離させることによって得ることができる。
この際用いる一般式（Ｉ）のアミノ糖は、例えば一般式
Ｇ−Ｎ3
（式中のＧは前記と同じ意味をもつ）
で表わされるアジド糖を接触還元することにより製造することができる。この接触還元は、例えばメチルアルコールのような溶媒中で、触媒として酸化白金又はパラジウムを用い、水素と接触させることによって行うことができる。そして、アジド基が完全に還元されてアミノ基に変換されたことを薄層クロマトグラフィーなどにより確認したのち、生成したアミノ糖を単離、精製することなく、次のカルボン酸の反応性官能的誘導体との反応に供する。もちろん、所望ならばアミノ糖を単離、精製して用いることもできる。
【００１３】
次に、このアミノ糖と反応させる、前記一般式（ＩＩ）で表わされるカルボン酸は、一般式
ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ （ＩＶ）
（式中のｎは前記と同じ意味をもつ）
で表わされる脂肪族ジカルボン酸のカルボキシル基の一方を保護基で保護することにより得られる。この一般式（ＩＶ）で表わされる脂肪族ジカルボン酸としては、例えば、１，１０‐デカンジカルボン酸、１，１１‐ウンデカンジカルボン酸、１，１３‐トリデカンジカルボン酸、１，１４‐テトラデカンジカルボン酸、１，１６‐ヘキサデカンジカルボン酸、１，１８‐オクタデカンジカルボン酸、１，２０‐エイコサンジカルボン酸などを挙げることができる。
【００１４】
本発明方法においては、これらの脂肪族ジカルボン酸の２個のカルボキシル基の一方が保護基Ｒで保護されたモノカルボン酸を用いる。この保護基Ｒとしては、エチル基、ｔｅｒｔ‐ブチル基のようなアルキル基、ベンジル基、Ｎ‐ニトロベンジル基のようなアラルキル基などがある。
【００１５】
本発明方法においては、前記一般式（ＩＩ）で表わされるカルボン酸を、その反応性官能的誘導体として、前記一般式（Ｉ）で表わされるアミノ糖と反応させる。この反応性官能的誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、酸エステル、Ｎ，Ｎ′‐ジ置換カルボジイミド付加物など一般にカルボン酸アミドの製造に際し、慣用されている酸誘導体を用いることができる。
【００１６】
次に、一般式（Ｉ）で表わされるアミノ糖と、一般式（ＩＩ）で表わされるカルボン酸の反応性官能的誘導体との縮合反応は、反応溶媒中、両者をほぼ等モルの割合で混合し、−３０℃ないし３０℃の範囲の温度で、３０分ないし１０時間かきまぜることによって行うことができる。この際の反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ‐ジエチルスルホキシド、クロロホルム、メチルアルコール、エチルアルコールなどを用いることができるが、これらの中で反応性、溶解性などの点でＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００１７】
なお、一般式（ＩＩ）で表わされるカルボン酸を反応性官能的誘導体として用いる代りに、縮合剤の存在下で、一般式（ＩＩ）で表わされるカルボン酸そのものを一般式（Ｉ）で表わされるアミノ糖と反応させて縮合することもできる。この際の縮合剤としては、通常のペプチド合成の際に用いられている縮合剤、例えば１‐エチル‐３‐（３‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジエチルホスホロシアニデート、１‐エトキシカルボニル‐２‐エトキシ‐１，２‐ジヒドロキノリン、イソブチルクロロホーメートなどを用いることができる。
また、一般式（ＩＩ）で表わされるカルボン酸の反応性官能的誘導体の代りに、一般式（ＩＶ）で表わされるジカルボン酸の反応性官能的誘導体、例えばジハロゲン化物を用い、その過剰量存在する条件下、すなわち１〜６倍当量中にアミノ糖を導入して、一方のカルボキシル基のみを反応させたのち、加水分解して他方のカルボキシル基を遊離させることにより、一般式（Ｖ）の化合物を得ることもできる。
【００１８】
このようにして得られた粗生成物は、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどを用いて精製することにより、高純度のものとすることができる。このような方法により得られたカルボン酸型糖脂質は、糖残基のアノマー炭素が１００％β体のものである。このことは、該カルボン酸型糖脂質の1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（クロロホルム中、室温）がδ値で４．９ｐｐｍに二重線のシグナル（スピン−スピンカップリング定数９．２Ｈｚ）を示すことから確認できる。
【００１９】
この化合物の同定は、赤外線吸収スペクトルで１７７０〜１７３０ｃｍ-1に糖アセチル基に由来する特性吸収、１６４０〜１６６０ｃｍ-1にアミドカルボニル基に由来する特性吸収を示すこと、1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（クロロホルム中、室温）において、δ値が１．２〜１．４ｐｐｍ（長鎖アルキレン鎖のメチレン水素）、１．５〜１．７ｐｐｍ（アミド基に隣接するメチレンの隣のメチレン基の水素）、２．３〜２．４ｐｐｍ（アミド基に隣接するメチレン基の水素）、１．５〜１．７ｐｐｍ（カルボキシル基に隣接するメチレンの隣のメチレン基の水素）、２．３〜２．４ｐｐｍ（カルボキシル基に隣接するメチレン基の水素）、２．０〜２．１ｐｐｍ（糖アセチル基の水素）、６．３〜６．４ｐｐｍ（グルコピラノシル基の１位のメチン水素）のシグナルが認められることによって行われる。
【００２０】
【発明の効果】
本発明方法により製造した化合物を加水分解して糖の水酸基の保護基を脱離させることにより得られるカルボン酸型糖脂質は、文献未載の新規化合物であって、クロロホルムなどの疎水性有機溶媒に極微量溶解させ、気水界面上にラングミュアー・ブロジェット法により展開し、適当な基板上に移し取ることによって分子オーダーの厚さを有する有機薄膜を形成するし、熱水水中に分散させ、超音波処理することによって球状の小胞体を形成する。またナトリウム塩の状態で水に分散し、大気中に放置することにより、直径１μｍ以下、繊維長１ｍｍ程度の極微細繊維を形成する。さらにこのナトリウム塩のバルク状態でサーモトロピック液晶を、適当な溶媒と混和させることにより、リオトロピック液晶を形成する。
したがって、医薬、化粧品分野などにおけるリポソーム膜形成材料、超薄膜や極微小構造体として、電子・情報分野におけるマイクロ電子部品、あるいは食品工業、農林業、繊維工業、などにおける乳化剤、安定剤、分散剤、湿潤剤などとして有用であり、工業的利用価値が高い。
【００２１】
【実施例】
次に本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例によって何ら限定されるものではない。
なお薄層クロマトグラフィーのＲｆ値としてはクロロホルム／メタノール（容積比２０／１）混合溶媒を展開溶媒としたときの値をＲｆ1、クロロホルム／メタノール／酢酸（容積比１００／３／１）混合溶媒を展開溶媒としたときの値をＲｆ2として採用した。
【００２２】
参考例１
２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐α‐Ｄ‐グルコピラノシルブロミド５．０ｇ（１２．２ミリモル）をＤＭＦ１２０ｍｌに溶解し、かき混ぜながらアジ化ナトリウム１５．８ｇ（２４３ミリモル）を加え、室温にて遮光下で１昼夜かき混ぜた。反応混合物をかき混ぜ下に氷水１０００ｍｌ中に滴下したのち、不溶物を塩化メチレン９００ｍｌで抽出し、有機相を氷水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別したのち、減圧下で溶媒を完全に留去し、得られた淡黄色の固体をジエチルエーテルで洗浄して乾燥後、２‐プロパノールから再結晶し、白色の針状結晶として２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐グルコピラノシルアジド３．３０ｇ（収率７９％）を得た。このものの物理的性質は次のとおりである。
【００２３】
参考例２
参考例１における２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐α‐Ｄ‐グルコピラノシルブロミドの代りに２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐α‐Ｄ‐ガラクトピラノシルブロミドを用い、参考例１と同様な操作によって２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐ガラクトピラノシルアジド３．３０ｇ（収率７９％）を得た。このものの物理的性質は次のとおりである。
【００２４】
参考例３
１，１４‐テトラデカンジカルボン酸２．２９ｇ（８ミリモル）にジメチルホルムアミド１滴と塩化チオニル２．３２ｍｌ（３２ミリモル）を加えて１時間加熱還流したのち、未反応の塩化チオニルを減圧下で留去することにより、淡黄色の液体として１，１４‐テトラデカンジカルボン酸ジクロリドを得た。
【００２５】
参考例４
１，１４‐テトラデカンジカルボン酸５ｇ（１７．５ミリモル）、ベンジルアルコール８．３７ｇ、トルエン５０ｍｌ、ｐ‐トルエンスルホン酸０．０７ｇをフラスコに入れ、ディーンシュターク型脱水装置を用いて還流下、脱水を行った。８時間の還流ののち、約１ｍｌの水が除去できた。この反応液をヘキサンに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、次いで水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去したのち、ヘキサン中で再結晶し、１，１４‐テトラデカンジカルボン酸ジベンジルエステル（８．１ｇ）を得た。この１，１４‐テトラデカンジカルボン酸ジベンジルエステル５．９７ｇ（１２．８ミリモル）に新たに１，１４‐テトラデカンジカルボン酸４．８ｇ（１６．７ミリモル）、ベンジルアルコール１．８ｇ、トルエン５０ｍｌ、硫酸０．０５ｇをフラスコ中で混合し、５時間加熱還流した。次に、イソプロパノール／クロロホルム（１／５体積比）３００ｍｌに溶解し、水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮ののち、エーテル／ヘキサン（１／４体積比）中で再結晶を行い、１，１４‐テトラデカンジカルボン酸モノベンジルエステル３．７７ｇ（１０．１ミリモル）を得た。
【００２６】
参考例５
参考例４で得た１，１４‐テトラデカンジカルボン酸モノベンジルエステル３．０１ｇ（８ミリモル）にジメチルホルムアミド１滴と塩化チオニル２．３２ｍｌ（３２ミリモル）を加えて１時間加熱還流したのち、未反応の塩化チオニルを減圧下で留去することにより、淡黄色の液体として１，１４‐テトラデカンジカルボン酸モノクロリドモノベンジルエステル（３．２ｇ）を得た。
【００２７】
実施例１
参考例１で得た２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐Ｄ‐グルコピラノシルアジド２．９８ｇ（８ミリモル）をメチルアルコール３００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下で酸化白金１０００ｍｇを加えた。次いで、室温で水素を導入しながら２時間かき混ぜた。反応混合物をセライトを用いて吸引ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。次にこれをＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、参考例３で得た１，１４‐テトラデカンジカルボン酸ジクロリド７．７７ｇ（２４ミリモル）とピリジン０．９４ｍｌを含む塩化メチレン溶液１０ｍｌに、−２０℃でかきまぜながら滴下した。２時間後室温に戻し１昼夜かき混ぜたのち、水３０ｍｌを加えてさらに１時間かき混ぜた。次いで反応混合物を減圧濃縮後、クロロホルム／水で抽出した。有機層を５％重量クエン酸で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
【００２８】
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１（容積比）］で精製することにより、無色で非晶質状のＮ‐（２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）テトラデカン‐１‐カルボキサミド‐１４‐カルボキシド１．９２ｇ（収率３９％）を得た。
この化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルチャート（重クロロホルム中、２５℃）を図１に示す。
【００２９】
実施例２
参考例１で得た２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐Ｄ‐グルコピラノシルアジド２．９８ｇ（８ミリモル）をメチルアルコール３００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下で酸化白金１０００ｍｇを加えた。次いで、室温で水素を導入しながら２時間かき混ぜた。反応混合物をセライトを用いて吸引ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。次にこれをピリジン０．９４ｍｌを含むＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、−２０℃でかき混ぜながら参考例５で得た１，１４‐テトラデカンジカルボン酸モノクロリドモノベンジルエステル３．０１ｇ（８ミリモル）を含む塩化メチレン溶液１０ｍｌを滴下した。２時間後室温に戻し１昼夜かき混ぜたのち、反応混合物を減圧濃縮し、次いでクロロホルム／水で抽出した。有機層を５％重量クエン酸で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１（容積比）］で精製することにより、無色で非晶質状のＮ‐（２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）テトラデカン‐１‐カルボキサミド‐１４‐カルボキシルベンジルエステル３．６７ｇ（収率６５％）を得た。
この化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルチャート（重クロロホルム中、２５℃）を図２に示す。
【００３０】
得られたＮ‐（２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）テトラデカン‐１‐カルボキサミド‐１４‐カルボキシルベンジルエステル０．７０５ｇ（１．０ミリモル）をメタノールに溶解後、窒素雰囲気下で酸化白金１００ｍｇを加えた。次いで、室温で水素を導入しながら２時間かき混ぜた。反応混合物をセライトを用いて吸引ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１（容積比）］で精製することにより、無色で非晶質状のＮ‐（２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）テトラデカン‐１‐カルボキサミド‐１４‐カルボキシド０．６１０ｇ（収率９９％）を得た。
この化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルチャート（重クロロホルム中、２５℃）は実施例１で得られたものと同一であった。
【００３１】
実施例３
参考例２で得た２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐Ｄ‐ガラクトピラノシルアジド２．９８ｇ（８ミリモル）をメチルアルコール３００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下で酸化白金１０００ｍｇを加えた。次いで、室温で水素を導入しながら２時間かき混ぜた。反応混合物をセライトを用いて吸引ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。次にこれをＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、参考例３で得た１，１４‐テトラデカンジカルボン酸ジクロリド７．７７ｇ（２４ミリモル）とピリジン０．９４ｍｌを含む塩化メチレン溶液１０ｍｌに、−２０℃でかきまぜながら滴下した。２時間後室温に戻し１昼夜かき混ぜたのち、水３０ｍｌを加えてさらに１時間かき混ぜた。次いで反応混合物を減圧濃縮後、クロロホルム／水で抽出した。有機層を５％重量クエン酸で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
【００３２】
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１（容積比）］で精製することにより、無色で非晶質状のＮ‐（２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐Ｄ‐ガラクトピラノシル）テトラデカン‐１‐カルボキサミド‐１４‐カルボキシド２．０７ｇ（収率４２％）を得た。
【００３３】
実施例４
参考例２で得た２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐Ｄ‐ガラクトピラノシルアジド２．９８ｇ（８ミリモル）をメチルアルコール３００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下で酸化白金１０００ｍｇを加えた。次いで、室温で水素を導入しながら２時間かき混ぜた。反応混合物をセライトを用いて吸引ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。次にこれをピリジン０．９４ｍｌを含むＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、−２０℃でかき混ぜながら参考例５で得た１，１４‐テトラデカンジカルボン酸モノクロリドモノベンジルエステル３．１６ｇ（８ミリモル）を含む塩化メチレン溶液１０ｍｌを滴下した。２時間後室温に戻し１昼夜かき混ぜたのち、反応混合物を減圧濃縮し、次いでクロロホルム／水で抽出した。有機層を５％重量クエン酸で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１（容積比）］で精製することにより、無色で非晶質状のＮ‐（２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐Ｄ‐ガラクトピラノシル）テトラデカン‐１‐カルボキサミド‐１４‐カルボキシルベンジルエステル３．４４ｇ（収率６１％）を得た。
【００３４】
得られたＮ‐（２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐Ｄ‐ガラクトピラノシル）テトラデカン‐１‐カルボキサミド‐１４‐カルボキシルベンジルエステル０．７０５ｇ（１．０ミリモル）をメチルアルコールに溶解後、窒素雰囲気下で酸化白金１００ｍｇを加えた。次いで、室温で水素を導入しながら２時間かき混ぜた。反応混合物をセライトを用いて吸引ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１（容積比）］で精製することにより、無色で非晶質状のＮ‐（２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐Ｄ‐ガラクトピラノシル）テトラデカン‐１‐カルボキサミド‐１４‐カルボキシド０．６１０ｇ（収率９９％）を得た。
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例１で得たＮ‐（２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）テトラデカン‐１‐カルボキサミド‐１４‐カルボキシドの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルチャート。
【図２】 実施例２で得たＮ‐（２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）テトラデカン‐１‐カルボキサミド‐１４‐カルボキシルベンジルエステルの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルチャート。
【発明の属する技術分野】
本発明は、糖脂質誘導体の新規な製造方法及びそれによって得られた新規な糖脂質誘導体に関するものである。さらに詳しくいえば、本発明は、入手の容易な原料から糖脂質誘導体を製造する新規な方法及びそれによって得られた、水中に分散させることにより有機超薄膜や微細繊維状物質又は閉鎖型の小胞体（ベシクル）を形成し、機能性材料として有用なカルボン酸型糖脂質を得るための新規なカルボン酸型糖脂質誘導体に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
これまで、糖残基を含む化合物からなるサーモトロピック液晶は知られている［ドイツ特許第４，３４２，２８０号明細書、「ジャーナル・オブ・マテリアルズ・ケミストリー（Ｊ．Ｍａｔｅｒｉａｌ．Ｃｈｅｍ．）」，第６巻，７３９〜７４５ページ（１９９６年）］。
しかしながら、これらの化合物は水に不溶であるため、水溶液を形成せず、サーモトロピック液晶の状態で存在するだけであり、利用範囲が制限されるという欠点がある。
【０００３】
一方、糖の水酸基を２か所以上疎水化し、サーモトロピック液晶相を制御した化合物を得ることも試みられているが、このような化合物は、疎水性が比較的大きく、水のような極性溶媒には難溶で、分散性も低い上に、溶解性が化合物の種類により一義的に決まってしまうため、利用範囲が制限されるのを免れない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、入手容易な原料から、水中によく分散して安定な分子集合体を形成し、各種機能性材料として広範囲に利用可能な糖脂質を提供することを目的としてなされたものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、水中によく分散して安定な分子集合体を形成する糖脂質を得るために鋭意研究を重ねた結果、糖の還元性末端水酸基に長鎖脂肪酸残基を導入することにより、その目的を達成しうることを見出し、この知見に基づいて本発明をなすに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、一般式
Ｇ−ＮＨ2 （Ｉ）
（式中のＧは還元性末端水酸基を除いたアルドース残基であって、その中に存在する水酸基のすべてが保護されているものである）
で表わされるアミノ糖に、一般式
ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ （ＩＩ）
（式中のＲはカルボキシル基の保護基、ｎは１０〜２０の整数である）
で表わされるカルボン酸の反応性官能的誘導体を反応させて、一般式
Ｇ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ （ＩＩＩ）
（式中のＧ、ｎ及びＲは前記と同じ意味をもつ）
で表わされる化合物を得、次いでカルボキシル基の保護基を脱離させるか、あるいは前記一般式（Ｉ）で表わされるアミノ糖を、１〜６倍当量の一般式
ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ （ＩＶ）
（式中のｎは前記と同じ意味をもつ）
で表わされるジカルボン酸の反応性官能的誘導体中に導入し、反応させることを特徴とする、一般式
Ｇ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ （Ｖ）
（式中のＧ及びｎは前記と同じ意味をもつ）
で表わされるカルボン酸型糖脂質誘導体の製造方法、及びこれらの製造方法により初めて得られた、一般式（Ｖ）で表わされる新規なカルボン酸型糖脂質誘導体を提供するものである。
【０００７】
ここで、還元性末端水酸基を除いたアルドース残基とは、一般にアルドースの末端に存在する還元性を示すアルデヒド基は、以下に示すように分子中の他の水酸基と結合して環状構造、すなわちピラノース又はフラノース環を形成するとともに、アルコール等と結合してヘミアセタールを形成する水酸基を生じるが、この水酸基を除いた残りの糖残基のことをいう。
【化１】
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明方法で得られるカルボン酸型糖脂質誘導体は、前記一般式（Ｖ）で表わされる化学構造を有するが、この中の糖部分の還元性末端水酸基以外の水酸基はすべて保護基によって保護されている。この保護基としては、アセチル基、ベンジル基、メチレン基、イソプロピリデン基、ベンジリデン基など糖誘導体合成の際に慣用されている保護基の中から任意に選んで用いることができる。また、アルドース残基は、ピラノース型、フラノース型のいずれでもよい。
【０００９】
保護基がアセチル基の場合のアルドース残基の例としては、テトラアセチルグルコピラノシル基、テトラアセチルガラクトピラノシル基、テトラアセチルグロピラノシル基、テトラアセチルイドピラノシル基、テトラアセチルタロピラノシル基及び対応するフラノシル基を挙げることができる。これらのアルドピラノシル又はアルドフラノシル基は、Ｄ型、Ｌ型、ラセミ体のいずれであってもよい。また、テトラアセチルアルドピラノシル又はフラノシル基においては、還元性末端基の炭素原子は不斉炭素原子なので、α‐アノマー及びβ‐アノマーが存在するが、そのいずれでもよいし、またそれらの混合物であってもよい。これらの基のうち、原料の入手が容易で製造しやすいという点で、特にテトラアセチル‐Ｄ‐グルコピラノシル基、テトラアセチル‐Ｄ‐ガラクトピラノシル基が好ましい。
【００１０】
次に、一般式（Ｖ）におけるアルキレン基−（ＣＨ2）n−は、ｎが１０〜２０の長鎖アルキレン基である。このようなものとしては、例えば、デカメチレン基、ウンデカメチレン基、ドデカメチレン基、テトラデカメチレン基、ヘキサデカメチレン基、オクタデカメチレン基、イコサレン基などを挙げることができる。
【００１１】
また、前記一般式（Ｖ）で表わされるカルボン酸型糖脂質は、いずれも新規な化合物であり、この中の水酸基の保護基を脱離することにより、有機超薄膜、微細繊維状体、小胞体（ベシクル）、サーモトロピック液晶などの機能性材料として有用な長鎖脂肪酸型糖脂質に変換することができる。
【００１２】
本発明方法によれば、一般式（Ｖ）で表わされるカルボン酸型糖脂質誘導体は、前記一般式（Ｉ）で表わされるアミノ糖と前記一般式（ＩＩ）で表わされるカルボン酸の反応性官能的誘導体とを反応させたのち、生成物中のカルボキシル基の保護基を脱離させることによって得ることができる。
この際用いる一般式（Ｉ）のアミノ糖は、例えば一般式
Ｇ−Ｎ3
（式中のＧは前記と同じ意味をもつ）
で表わされるアジド糖を接触還元することにより製造することができる。この接触還元は、例えばメチルアルコールのような溶媒中で、触媒として酸化白金又はパラジウムを用い、水素と接触させることによって行うことができる。そして、アジド基が完全に還元されてアミノ基に変換されたことを薄層クロマトグラフィーなどにより確認したのち、生成したアミノ糖を単離、精製することなく、次のカルボン酸の反応性官能的誘導体との反応に供する。もちろん、所望ならばアミノ糖を単離、精製して用いることもできる。
【００１３】
次に、このアミノ糖と反応させる、前記一般式（ＩＩ）で表わされるカルボン酸は、一般式
ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ （ＩＶ）
（式中のｎは前記と同じ意味をもつ）
で表わされる脂肪族ジカルボン酸のカルボキシル基の一方を保護基で保護することにより得られる。この一般式（ＩＶ）で表わされる脂肪族ジカルボン酸としては、例えば、１，１０‐デカンジカルボン酸、１，１１‐ウンデカンジカルボン酸、１，１３‐トリデカンジカルボン酸、１，１４‐テトラデカンジカルボン酸、１，１６‐ヘキサデカンジカルボン酸、１，１８‐オクタデカンジカルボン酸、１，２０‐エイコサンジカルボン酸などを挙げることができる。
【００１４】
本発明方法においては、これらの脂肪族ジカルボン酸の２個のカルボキシル基の一方が保護基Ｒで保護されたモノカルボン酸を用いる。この保護基Ｒとしては、エチル基、ｔｅｒｔ‐ブチル基のようなアルキル基、ベンジル基、Ｎ‐ニトロベンジル基のようなアラルキル基などがある。
【００１５】
本発明方法においては、前記一般式（ＩＩ）で表わされるカルボン酸を、その反応性官能的誘導体として、前記一般式（Ｉ）で表わされるアミノ糖と反応させる。この反応性官能的誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、酸エステル、Ｎ，Ｎ′‐ジ置換カルボジイミド付加物など一般にカルボン酸アミドの製造に際し、慣用されている酸誘導体を用いることができる。
【００１６】
次に、一般式（Ｉ）で表わされるアミノ糖と、一般式（ＩＩ）で表わされるカルボン酸の反応性官能的誘導体との縮合反応は、反応溶媒中、両者をほぼ等モルの割合で混合し、−３０℃ないし３０℃の範囲の温度で、３０分ないし１０時間かきまぜることによって行うことができる。この際の反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ‐ジエチルスルホキシド、クロロホルム、メチルアルコール、エチルアルコールなどを用いることができるが、これらの中で反応性、溶解性などの点でＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００１７】
なお、一般式（ＩＩ）で表わされるカルボン酸を反応性官能的誘導体として用いる代りに、縮合剤の存在下で、一般式（ＩＩ）で表わされるカルボン酸そのものを一般式（Ｉ）で表わされるアミノ糖と反応させて縮合することもできる。この際の縮合剤としては、通常のペプチド合成の際に用いられている縮合剤、例えば１‐エチル‐３‐（３‐ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジエチルホスホロシアニデート、１‐エトキシカルボニル‐２‐エトキシ‐１，２‐ジヒドロキノリン、イソブチルクロロホーメートなどを用いることができる。
また、一般式（ＩＩ）で表わされるカルボン酸の反応性官能的誘導体の代りに、一般式（ＩＶ）で表わされるジカルボン酸の反応性官能的誘導体、例えばジハロゲン化物を用い、その過剰量存在する条件下、すなわち１〜６倍当量中にアミノ糖を導入して、一方のカルボキシル基のみを反応させたのち、加水分解して他方のカルボキシル基を遊離させることにより、一般式（Ｖ）の化合物を得ることもできる。
【００１８】
このようにして得られた粗生成物は、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどを用いて精製することにより、高純度のものとすることができる。このような方法により得られたカルボン酸型糖脂質は、糖残基のアノマー炭素が１００％β体のものである。このことは、該カルボン酸型糖脂質の1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（クロロホルム中、室温）がδ値で４．９ｐｐｍに二重線のシグナル（スピン−スピンカップリング定数９．２Ｈｚ）を示すことから確認できる。
【００１９】
この化合物の同定は、赤外線吸収スペクトルで１７７０〜１７３０ｃｍ-1に糖アセチル基に由来する特性吸収、１６４０〜１６６０ｃｍ-1にアミドカルボニル基に由来する特性吸収を示すこと、1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（クロロホルム中、室温）において、δ値が１．２〜１．４ｐｐｍ（長鎖アルキレン鎖のメチレン水素）、１．５〜１．７ｐｐｍ（アミド基に隣接するメチレンの隣のメチレン基の水素）、２．３〜２．４ｐｐｍ（アミド基に隣接するメチレン基の水素）、１．５〜１．７ｐｐｍ（カルボキシル基に隣接するメチレンの隣のメチレン基の水素）、２．３〜２．４ｐｐｍ（カルボキシル基に隣接するメチレン基の水素）、２．０〜２．１ｐｐｍ（糖アセチル基の水素）、６．３〜６．４ｐｐｍ（グルコピラノシル基の１位のメチン水素）のシグナルが認められることによって行われる。
【００２０】
【発明の効果】
本発明方法により製造した化合物を加水分解して糖の水酸基の保護基を脱離させることにより得られるカルボン酸型糖脂質は、文献未載の新規化合物であって、クロロホルムなどの疎水性有機溶媒に極微量溶解させ、気水界面上にラングミュアー・ブロジェット法により展開し、適当な基板上に移し取ることによって分子オーダーの厚さを有する有機薄膜を形成するし、熱水水中に分散させ、超音波処理することによって球状の小胞体を形成する。またナトリウム塩の状態で水に分散し、大気中に放置することにより、直径１μｍ以下、繊維長１ｍｍ程度の極微細繊維を形成する。さらにこのナトリウム塩のバルク状態でサーモトロピック液晶を、適当な溶媒と混和させることにより、リオトロピック液晶を形成する。
したがって、医薬、化粧品分野などにおけるリポソーム膜形成材料、超薄膜や極微小構造体として、電子・情報分野におけるマイクロ電子部品、あるいは食品工業、農林業、繊維工業、などにおける乳化剤、安定剤、分散剤、湿潤剤などとして有用であり、工業的利用価値が高い。
【００２１】
【実施例】
次に本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例によって何ら限定されるものではない。
なお薄層クロマトグラフィーのＲｆ値としてはクロロホルム／メタノール（容積比２０／１）混合溶媒を展開溶媒としたときの値をＲｆ1、クロロホルム／メタノール／酢酸（容積比１００／３／１）混合溶媒を展開溶媒としたときの値をＲｆ2として採用した。
【００２２】
参考例１
２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐α‐Ｄ‐グルコピラノシルブロミド５．０ｇ（１２．２ミリモル）をＤＭＦ１２０ｍｌに溶解し、かき混ぜながらアジ化ナトリウム１５．８ｇ（２４３ミリモル）を加え、室温にて遮光下で１昼夜かき混ぜた。反応混合物をかき混ぜ下に氷水１０００ｍｌ中に滴下したのち、不溶物を塩化メチレン９００ｍｌで抽出し、有機相を氷水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別したのち、減圧下で溶媒を完全に留去し、得られた淡黄色の固体をジエチルエーテルで洗浄して乾燥後、２‐プロパノールから再結晶し、白色の針状結晶として２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐グルコピラノシルアジド３．３０ｇ（収率７９％）を得た。このものの物理的性質は次のとおりである。
参考例２
参考例１における２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐α‐Ｄ‐グルコピラノシルブロミドの代りに２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐α‐Ｄ‐ガラクトピラノシルブロミドを用い、参考例１と同様な操作によって２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐ガラクトピラノシルアジド３．３０ｇ（収率７９％）を得た。このものの物理的性質は次のとおりである。
参考例３
１，１４‐テトラデカンジカルボン酸２．２９ｇ（８ミリモル）にジメチルホルムアミド１滴と塩化チオニル２．３２ｍｌ（３２ミリモル）を加えて１時間加熱還流したのち、未反応の塩化チオニルを減圧下で留去することにより、淡黄色の液体として１，１４‐テトラデカンジカルボン酸ジクロリドを得た。
【００２５】
参考例４
１，１４‐テトラデカンジカルボン酸５ｇ（１７．５ミリモル）、ベンジルアルコール８．３７ｇ、トルエン５０ｍｌ、ｐ‐トルエンスルホン酸０．０７ｇをフラスコに入れ、ディーンシュターク型脱水装置を用いて還流下、脱水を行った。８時間の還流ののち、約１ｍｌの水が除去できた。この反応液をヘキサンに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、次いで水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去したのち、ヘキサン中で再結晶し、１，１４‐テトラデカンジカルボン酸ジベンジルエステル（８．１ｇ）を得た。この１，１４‐テトラデカンジカルボン酸ジベンジルエステル５．９７ｇ（１２．８ミリモル）に新たに１，１４‐テトラデカンジカルボン酸４．８ｇ（１６．７ミリモル）、ベンジルアルコール１．８ｇ、トルエン５０ｍｌ、硫酸０．０５ｇをフラスコ中で混合し、５時間加熱還流した。次に、イソプロパノール／クロロホルム（１／５体積比）３００ｍｌに溶解し、水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮ののち、エーテル／ヘキサン（１／４体積比）中で再結晶を行い、１，１４‐テトラデカンジカルボン酸モノベンジルエステル３．７７ｇ（１０．１ミリモル）を得た。
【００２６】
参考例５
参考例４で得た１，１４‐テトラデカンジカルボン酸モノベンジルエステル３．０１ｇ（８ミリモル）にジメチルホルムアミド１滴と塩化チオニル２．３２ｍｌ（３２ミリモル）を加えて１時間加熱還流したのち、未反応の塩化チオニルを減圧下で留去することにより、淡黄色の液体として１，１４‐テトラデカンジカルボン酸モノクロリドモノベンジルエステル（３．２ｇ）を得た。
【００２７】
実施例１
参考例１で得た２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐Ｄ‐グルコピラノシルアジド２．９８ｇ（８ミリモル）をメチルアルコール３００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下で酸化白金１０００ｍｇを加えた。次いで、室温で水素を導入しながら２時間かき混ぜた。反応混合物をセライトを用いて吸引ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。次にこれをＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、参考例３で得た１，１４‐テトラデカンジカルボン酸ジクロリド７．７７ｇ（２４ミリモル）とピリジン０．９４ｍｌを含む塩化メチレン溶液１０ｍｌに、−２０℃でかきまぜながら滴下した。２時間後室温に戻し１昼夜かき混ぜたのち、水３０ｍｌを加えてさらに１時間かき混ぜた。次いで反応混合物を減圧濃縮後、クロロホルム／水で抽出した。有機層を５％重量クエン酸で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
【００２８】
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１（容積比）］で精製することにより、無色で非晶質状のＮ‐（２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）テトラデカン‐１‐カルボキサミド‐１４‐カルボキシド１．９２ｇ（収率３９％）を得た。
この化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルチャート（重クロロホルム中、２５℃）を図１に示す。
実施例２
参考例１で得た２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐Ｄ‐グルコピラノシルアジド２．９８ｇ（８ミリモル）をメチルアルコール３００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下で酸化白金１０００ｍｇを加えた。次いで、室温で水素を導入しながら２時間かき混ぜた。反応混合物をセライトを用いて吸引ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。次にこれをピリジン０．９４ｍｌを含むＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、−２０℃でかき混ぜながら参考例５で得た１，１４‐テトラデカンジカルボン酸モノクロリドモノベンジルエステル３．０１ｇ（８ミリモル）を含む塩化メチレン溶液１０ｍｌを滴下した。２時間後室温に戻し１昼夜かき混ぜたのち、反応混合物を減圧濃縮し、次いでクロロホルム／水で抽出した。有機層を５％重量クエン酸で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１（容積比）］で精製することにより、無色で非晶質状のＮ‐（２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）テトラデカン‐１‐カルボキサミド‐１４‐カルボキシルベンジルエステル３．６７ｇ（収率６５％）を得た。
この化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルチャート（重クロロホルム中、２５℃）を図２に示す。
得られたＮ‐（２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）テトラデカン‐１‐カルボキサミド‐１４‐カルボキシルベンジルエステル０．７０５ｇ（１．０ミリモル）をメタノールに溶解後、窒素雰囲気下で酸化白金１００ｍｇを加えた。次いで、室温で水素を導入しながら２時間かき混ぜた。反応混合物をセライトを用いて吸引ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１（容積比）］で精製することにより、無色で非晶質状のＮ‐（２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）テトラデカン‐１‐カルボキサミド‐１４‐カルボキシド０．６１０ｇ（収率９９％）を得た。
この化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルチャート（重クロロホルム中、２５℃）は実施例１で得られたものと同一であった。
実施例３
参考例２で得た２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐Ｄ‐ガラクトピラノシルアジド２．９８ｇ（８ミリモル）をメチルアルコール３００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下で酸化白金１０００ｍｇを加えた。次いで、室温で水素を導入しながら２時間かき混ぜた。反応混合物をセライトを用いて吸引ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。次にこれをＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、参考例３で得た１，１４‐テトラデカンジカルボン酸ジクロリド７．７７ｇ（２４ミリモル）とピリジン０．９４ｍｌを含む塩化メチレン溶液１０ｍｌに、−２０℃でかきまぜながら滴下した。２時間後室温に戻し１昼夜かき混ぜたのち、水３０ｍｌを加えてさらに１時間かき混ぜた。次いで反応混合物を減圧濃縮後、クロロホルム／水で抽出した。有機層を５％重量クエン酸で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
【００３２】
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１（容積比）］で精製することにより、無色で非晶質状のＮ‐（２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐Ｄ‐ガラクトピラノシル）テトラデカン‐１‐カルボキサミド‐１４‐カルボキシド２．０７ｇ（収率４２％）を得た。
実施例４
参考例２で得た２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐Ｄ‐ガラクトピラノシルアジド２．９８ｇ（８ミリモル）をメチルアルコール３００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下で酸化白金１０００ｍｇを加えた。次いで、室温で水素を導入しながら２時間かき混ぜた。反応混合物をセライトを用いて吸引ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。次にこれをピリジン０．９４ｍｌを含むＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、−２０℃でかき混ぜながら参考例５で得た１，１４‐テトラデカンジカルボン酸モノクロリドモノベンジルエステル３．１６ｇ（８ミリモル）を含む塩化メチレン溶液１０ｍｌを滴下した。２時間後室温に戻し１昼夜かき混ぜたのち、反応混合物を減圧濃縮し、次いでクロロホルム／水で抽出した。有機層を５％重量クエン酸で洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１（容積比）］で精製することにより、無色で非晶質状のＮ‐（２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐Ｄ‐ガラクトピラノシル）テトラデカン‐１‐カルボキサミド‐１４‐カルボキシルベンジルエステル３．４４ｇ（収率６１％）を得た。
得られたＮ‐（２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐Ｄ‐ガラクトピラノシル）テトラデカン‐１‐カルボキサミド‐１４‐カルボキシルベンジルエステル０．７０５ｇ（１．０ミリモル）をメチルアルコールに溶解後、窒素雰囲気下で酸化白金１００ｍｇを加えた。次いで、室温で水素を導入しながら２時間かき混ぜた。反応混合物をセライトを用いて吸引ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１（容積比）］で精製することにより、無色で非晶質状のＮ‐（２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐Ｄ‐ガラクトピラノシル）テトラデカン‐１‐カルボキサミド‐１４‐カルボキシド０．６１０ｇ（収率９９％）を得た。
【図面の簡単な説明】
【図１】 実施例１で得たＮ‐（２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）テトラデカン‐１‐カルボキサミド‐１４‐カルボキシドの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルチャート。
【図２】 実施例２で得たＮ‐（２，３，４，６‐テトラ‐Ｏ‐アセチル‐β‐Ｄ‐グルコピラノシル）テトラデカン‐１‐カルボキサミド‐１４‐カルボキシルベンジルエステルの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルチャート。
Claims (4)
- 一般式
Ｇ−ＮＨ2
（式中のＧは還元性末端水酸基を除いたアルドース残基であって、その中に存在する水酸基のすべてが保護されているものである）
で表わされるアミノ糖に、一般式
ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ
（式中のＲはカルボキシル基の保護基、ｎは１０〜２０の整数である）
で表わされるカルボン酸の反応性官能的誘導体を反応させて、一般式
Ｇ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＲ
（式中のＧ、ｎ及びＲは前記と同じ意味をもつ）
で表わされる化合物を得、次いでカルボキシル基の保護基を脱離させることを特徴とする、一般式
Ｇ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ
（式中のＧ及びｎは前記と同じ意味をもつ）
で表わされるカルボン酸型糖脂質誘導体の製造方法。 - 一般式
Ｇ−ＮＨ2
（式中のＧは還元性末端水酸基を除いたアルドース残基であって、その中に存在する水酸基のすべてが保護されているものである）
で表わされるアミノ糖を、１〜６倍当量の一般式
ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ
（式中のｎは１０〜２０の整数である）
で表わされるジカルボン酸の反応性官能的誘導体中に導入し、反応させることを特徴とする、一般式
Ｇ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ
（式中のＧ及びｎは前記と同じ意味をもつ）
で表わされるカルボン酸型糖脂質誘導体の製造方法。 - 一般式
Ｇ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ2） n −ＣＯＯＨ
（式中のＧは還元性末端水酸基を除いたアルドース残基であって、その中に存在する水酸基のすべてが保護されているものであり、ｎは１０〜２０の整数である）
で表わされるカルボン酸型糖脂質誘導体。 - 一般式中のＧが、その中に存在するすべての水酸基がアセチル基で保護されているグルコピラノシル又はガラクトピラノシル残基である請求項３記載のカルボン酸型糖脂質誘導体。
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