JP4174702B2 - 非対称双頭型脂質から成るチューブ状凝集体 - Google Patents
非対称双頭型脂質から成るチューブ状凝集体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4174702B2 JP4174702B2 JP2001129495A JP2001129495A JP4174702B2 JP 4174702 B2 JP4174702 B2 JP 4174702B2 JP 2001129495 A JP2001129495 A JP 2001129495A JP 2001129495 A JP2001129495 A JP 2001129495A JP 4174702 B2 JP4174702 B2 JP 4174702B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- asymmetric
- acid
- glucopyranosyl
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は、非対称双頭型脂質により形成される中空のチューブ状凝集体に関し、より詳細には、機能性材料として、医薬・化粧品分野、電子情報分野、さらには食品工業、農林業、繊維工業などにおいて利用可能な、糖とカルボン酸をそれぞれ両端にもつ非対称双頭型脂質により形成される微細チューブ状凝集体とその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
長鎖メチレン鎖の両端にアミド結合を介してオリゴペプチド残基を導入した双頭型ペプチド脂質が水中で、安定なチューブ状繊維構造体を形成できることが知られている（特許第２７９６６１３号）。これらのカルボン酸含有脂質は溶液のｐＨによって溶解度が制御できるため、水中での分散、及びその制御が容易である。しかしこの系ではチューブの幅がマイクロメートルサイズであり、さらに微細なチューブの合成は困難であるという欠点を有している。これに対して、長鎖メチレン鎖の両端にアミド結合を介して糖残基を導入した双頭型糖脂質が水中で、安定なナノメートルサイズの幅のねじれ構造を持つ極微細繊維状構造体を形成できることが知られている（特許第２６９２７３８号、清水敏美ら高分子論文集、５４、８１５（１９９７）、清水敏美、増田光俊、Journal of American Chemical Society, 119, 2812(1997)）。しかしこの系では化合物によって水に対する溶解性は一義的に決まってしまうため、その利用範囲が限られてしまう欠点を有している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、広範囲な用途に応用可能な中空微細チューブ状凝集体を形成することのできる安価な原料を提供し、この原料から水中で形成することのできる安定なナノメートルスケールの微細チューブ状凝集体を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、糖残基の還元性末端にアミド結合を介して長鎖脂肪酸残基を導入することによりその目的に適合しうる脂質を見出し、この脂質が水に良く分散し、安定な微細チューブ状凝集体を形成することを見出した。
【０００５】
即ち、本発明は、一般式
Ｒ−ＮＨＣＯ−(ＣＨ2)n−ＣＯＯＨ
（式中、Ｒはアルドピラノースの還元末端水酸基を除いた残基、ｎは６〜２０を表す。）で表わされる非対称双頭型脂質を水に加熱溶解後、冷却することにより製造される、該非対称双頭型脂質から成る中空のチューブ状凝集体である。このＲはＤ−グルコピラノシル基又はＤ−ガラクトピラノシル基であることが好ましい。
更に本発明は、上記の非対称双頭型脂質を水に加熱溶解後、冷却することから成る、このチューブ状凝集体の製造方法である。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明においては、前記一般式（Ｉ）において、Ｒは、アルドピラノースの還元末端の水酸基を除いた残基、すなわち還元末端の炭素原子がＮ−グリコシド結合に関与しているアルドピラノシル基である。このようなものとしては、例えばグルコピラノシル基、ガラクトピラノシル基、グロピラノシル基、イドピラノシル基、タロピラノシル基などが挙げられる。これらのテトラアセチルアルドピラノシル基はＤ、Ｌ型、ラセミ体のいずれであってもよいが、天然由来のものは通常Ｄ型である。さらに、アルドピラノシル基においては、還元末端の炭素原子は不斉炭素原子であるので、α−アノマー及びβ−アノマーが存在するが、α−アノマー及びβ−アノマー及びそれらの混合物のいずれであってもよい。とくにＲがＤ−グルコピラノシル基、Ｄ−ガラクトピラノシル基であるものが、原料の入手の点で容易で製造しやすいので好適である。
【０００７】
一方、前記一般式（Ｉ）におけるアルキレン基はｎが６〜２０の長鎖アルキレン基であり、このようなものとしては例えばヘキシレン基、ヘプチレン基、オクチレン基、ノニレン基、デシレン基、ウンデシレン基、ドデシレン基、テトラデシレン基、ヘキサデシレン基、オクタデシレン基、イコサレン基などが挙げられる。
【０００８】
前記一般式（Ｉ）で表わされる非対称双頭型脂質は文献未載の新規な化合物であり、例えば次に示す方法により、容易に製造することができる。
一般式
Ｒ−Ｎ３ （II）
（式中、Ｒはアルドピラノースの還元末端水酸基が除かれ、かつ残りの水酸基がすべてアセチル基で保護された残基を表す。）で表わされるアジド糖の１種を、メタノール中、酸化白金触媒の存在下に接触還元してアミノ糖に変換した後、これに一般式
ＨＯＯＣ−(ＣＨ2)n−ＣＯＯＨ （III）
（式中のｎは６〜２０の整数である）で表わされるジカルボン酸を縮合させ、次に糖残基のアセチル保護基を除去することにより、一般式（Ｉ）で表わされる非対称双頭型脂質を製造することができる。
【０００９】
前記一般式（II）で表わされるアジド糖は、アルドピラノースの還元末端の水酸基がアジド基に置換され、かつ他の水酸基がすべてアセチル化されたものであり、例えばアルドースを出発原料としてピリジン中、無水酢酸や塩化アセチルを用いてすべての水酸基をアセチル化した後、酢酸中で臭化水素の酢酸溶液を作用させて、還元末端の炭素に臭素原子が付加したα−ブロム糖を得、ついで、これにジメチルホルムアミド中でアジ化ナトリウムを反応させることにより製造することができる。このものは結晶性であり、空気中で安定な１００％β体であることはこの化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、重クロロホルム中、２５℃）がδ値で４．６５ｐｐｍに二重線のシグナル（スピン−スピンカップリング定数８．９Ｈｚ）を示すことから確認できる。
【００１０】
一方、一般式（III）で表わされるジカルボン酸としては、例えば、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、１，９-ノナンジカルボン酸、１，１４−テトラデカンジカルボン酸、１，１１-ウンデカンジカルボン酸、１，１２-ドデカンジカルボン酸、１，１３-トリデカンジカルボン酸、１，１４-テトラデカンジカルボン酸、１，１６−ヘキサデカンジカルボン酸、１，１８−オクタデカンジカルボン酸、１，２０−エイコサンジカルボン酸などを用いることができる。
【００１１】
さらに上述した一般式（III）で表わされるジカルボン酸以外にも、片端のカルボン酸をベンジルエステル化した下記一般式（ＩＶ）で表わされるカルボン酸モノベンジルエステルを用いることができる。すなわち一般式
Ｒ−Ｎ３ （II）
（式中、Ｒはアルドピラノースの還元末端水酸基が除かれ、かつ残りの水酸基がすべてアセチル基で保護された残基を表す。）で表わされるアジド糖の１種を、メタノール中、酸化白金触媒の存在下に接触還元してアミノ糖に変換した後、これに一般式
ＨＯＯＣ−(ＣＨ2)n−ＣＯＯＲ’ （ＩＶ）
（式中、Ｒ’はアルコール性水酸基を有する化合物の残基であり、例えば、ベンジル基、ｎは６〜２０を表す。）で表わされるジカルボン酸モノエステルを加えて縮合させ、ついで接触水素化分解を行うことで脱保護し、続いて糖残基部分の脱アセチル化を行うことにより、一般式（Ｉ）で表わされる非対称双頭型脂質を製造することができる。
一般式（ＩＶ）で表わされるジカルボン酸モノエステルとしては、例えば、上記に例示したジカルボン酸の一方のカルボン酸基がベンジルアルコールでエステル化されて保護されたものを挙げることができる。
【００１２】
つぎに本発明に従い前記一般式（Ｉ）の非対称双頭型脂質を製造するための望ましい態様について説明する。まず、前記一般式（II）で表わされるアジド糖の接触還元を、例えば該アジド糖をメタノールに溶解させ、触媒として酸化白金を用いて水素と接触させることによりアミノ糖への変換を行う。この際、パラジウム触媒を用いても同様に反応が進行するが、若干の副反応が生じるので、酸化白金の方が望ましい。
【００１３】
次に、アジド基が完全に還元されてアミノ基に変換されたことを薄層クロマトグラフィーで確認したのち、生成したアミノ糖を単離、精製することなく、これに前記一般式（III）で表わされるジカルボン酸を縮合させる。この縮合反応は両者を等モルないし２当量の範囲で混合、反応させることで得られる。この際、反応溶媒として例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、メチルアルコール、エチルアルコールなどを用いることができるが、これらの中で、反応性、溶解性などの点からＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が好適である。また縮合剤としては通常のペプチド合成において用いられる１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジエチルホスホロシアニデート、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、イソブチルクロロフォルメートなどを用いることができるが、通常はその反応性誘導体に変えて反応させるのが有利である。このような反応性誘導体としては例えば酸ハロゲン化物、酸エステル、酸無水物、混合酸無水物など一般にカルボン酸アミドを形成する場合に慣用されている誘導体を挙げることができる。反応温度としては−３０℃ないし３０℃の範囲が選ばれ、反応時間は通常３０分ないし１０時間である。この反応粗製物は例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）などを用いて精製することにより、高純度のものとすることができる。これをメタノールに溶解し、ナトリウムメトキシド／メタノール溶液を作用させることで、糖残基部分が脱アセチル化された目的物をナトリウム塩の形で得る。さらに強酸性イオン交換樹脂を添加し、ナトリウム塩を中和し、カルボン酸形の目的物を得ることができる。
【００１４】
上記、脱アセチル化反応は定量的に進行するので、特に精製する必要はないが、必要に応じて、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどを用いて精製することにより、高純度のものとすることができる。
このような方法により得られた非対称双頭型脂質は糖残基のアノマー炭素が１００％β体のものである。このことは、該非対称双頭型脂質の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド中、６０℃）がδ値で４．６ｐｐｍに二重線のシグナル（スピン−スピンカップリング定数８．８Ｈｚ）を示すことから確認できる。
【００１５】
この化合物は例えば実測の元素分析値が誤差範囲内で計算値と一致し、また、赤外線吸収スペクトルでは３７００〜３３００ｃｍ−１に糖水酸基に由来する特性吸収、２９１７〜２９２２ｃｍ−１および２８４８〜２８５２ｃｍ−１にオリゴメチレン鎖に由来する特性吸収、１６７０〜１６５０ｃｍ−１にカルボン酸に由来する特性吸収、１６４０〜１６３０ｃｍ−１にアミドカルボニル基に由来する特性吸収、１１００〜１０００ｃｍ−１に糖骨格に由来する特性吸収を示す。さらに、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド中、６０℃）においては、δ値が１．２〜１．３ｐｐｍ（長鎖アルキレン鎖のメチレン水素）、１．４〜１．５ｐｐｍ（アミド基およびカルボキシル基に隣接するメチレンの隣のメチレン基の水素）、２．０ｐｐｍ（カルボキシル基に隣接するメチレン基の水素）、２．１ｐｐｍ（アミド基に隣接するメチレン基の水素）、３．０〜３．７ｐｐｍ（グルコピラノシル基の１位以外のメチン水素）、４．６ｐｐｍ（グルコピラノシル基の１位のメチン水素）のシグナルが観測できる。このことから、当該化合物は、目的の非対称双頭型脂質であると同定できる。
【００１６】
次に、本発明のチューブ状凝集体を製造するには、まず本発明の非対称双頭型脂質０．５〜２０ｍｇをｐＨ２〜８、好ましくは中性条件の水（１ｍｌ）に分散し、８０〜１００℃に加熱、溶解する。得られた水溶液を徐冷（０．１〜１０℃毎分）し、室温で１時間から３０日間放置することにより、水分散液として微細チューブ状凝集体を得ることができる。得られた凝集体の形態、大きさなどは溶液を単結晶シリコン基板やガラス基板などの平滑な基板に滴下乾燥し、原子間力顕微鏡で観察することにより容易に確認できる。
このようにして外径が約１０〜３００ｎｍ、特に約３０〜１５０ｎｍ、長さが０．３〜１０μｍ、特に０．５〜５μｍの微細チューブ状凝集体を得ることができる。
このチューブ状凝集体は、非対称双頭型脂質が化学構造を変えないで自発的に凝集したものであり、この分子が二次元的に集合した（シート状の）ものが、チューブ状になったものではないかと考えられる。但し、これは葉巻状に巻きあがっただけなのか、パイプ状になっているかは現時点では不明である。また、このチューブ状凝集体は中空であり、チューブの原子間力顕微鏡での観察結果（図３）から、その末端（即ち、両端）は開いているものと考えられる。
【００１７】
【発明の効果】
本発明によれば、天然のリン脂質や一般の合成両親媒性化合物からは得ることが困難であった、水中または空気中で安定な中空の微細チューブ状凝集体を容易に得ることができる。
この微細チューブ状凝集体の原料である本発明の脂質は安価であり、その製法も容易である。
本発明の微細チューブ状構造体は医療用の除放性担体や吸着体として用いることができるほか、化粧品分野、食品工業、農林業、繊維工業、などにおける乳化剤、安定剤、分散剤、湿潤剤などとして有用である。また金属や導電性物質をドープしてナノ部品などとして電子、情報分野において利用可能である。
【００１８】
【実施例】
次に本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例によって何ら限定されるものではない。なお薄層クロマトグラフィーのＲｆ値としてはクロロホルム／メタノール（容積比２０／１）混合溶媒を展開溶媒としたときの値をＲｆ１、クロロホルム／メタノール／酢酸（容積比１００／３／１）混合溶媒を展開溶媒としたときの値をＲｆ２、クロロホルム/メタノール/水（容積比６４/３１/５）混合溶媒を展開溶媒としたときの値をＲｆ３として採用した。
【００１９】
製造例１
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド５．０ｇ（１２．２ミリモル）をＤＭＦ１２０ｍｌに溶解しかき混ぜながらアジ化ナトリウム１５．８ｇ（２４３ミリモル）を加え、室温にて遮光下で一昼夜かき混ぜた。反応混合物をかき混ぜ下に氷水１０００ｍｌ中に滴下したのち、不溶物を塩化メチレン９００ｍｌで抽出し、有機相を氷水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を炉別した後、減圧下で溶媒を完全に留去し、得られた淡黄色の固体をジエチルエーテルで洗浄して乾燥後、２−プロパノールから再結晶し、白色の針状結晶として２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−グルコピラノシルアジド３．３０ｇ（収率７９％）を得た。このものの物理的性質は次の通りである。
薄層クロマトグラフィーのＲｆ値 Ｒｆ１＝０．６
融点 １３１−１３２℃
元素分析値（Ｃ１４Ｈ１９Ｏ９Ｎ３として）
【００２０】
製造例２
製造例１における２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミドのかわりに２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシルブロミドを用い、製造例１と同様な操作によって２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−ガラクトピラノシルアジド３．３０ｇ（収率７９％）を得た。このものの物理的性質は次の通りである。
薄層クロマトグラフィーのＲｆ値 Ｒｆ１＝０．７
融点 ９６−９７℃
元素分析値（Ｃ１４Ｈ１９Ｏ９Ｎ３として）
【００２１】
製造例３
他方、１，１４−テトラデカンジカルボン酸２．２９ｇ（８ミリモル）にジメチルホルムアミド１滴と塩化チオニル２．３２ｍｌ（３２ミリモル）を加えて１時間加熱還流した後、未反応の塩化チオニルを減圧下で留去することにより、淡黄色の液体として１，１４−テトラデカンジカルボン酸ジクロリドを得た。
【００２２】
製造例４
１，１４−テトラデカンジカルボン酸の片端がベンジルエステル化された化合物の合成法を示す。これは特開平４−１８２４５２やオーガニック シンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）ＩＩ２７６−２７７頁等を参考に合成可能である。すなわち、１，１４−テトラデカンジカルボン酸５ｇ（１７．５ミリモル）、ベンジルアルコール８．３７ｇトルエン５０ｍｌ、パラトルエンスルホン酸をフラスコに入れ、ディーンシュターク型脱水装置をもちいて還流下、脱水を行う。８時間の還流の後、約１ｍｌの水が除去できた。この反応液をヘキサンに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、ついで水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した後、ヘキサン中で再結晶し、１，１４−テトラデカンジカルボン酸ジベンジルエステル（８．１ｇ）を得た。この１，１４−テトラデカンジカルボン酸ジベンジルエステル５．９７ｇ（１２．８ミリモル）に新たに１，１４−テトラデカンジカルボン酸４．８ｇ（１６．７ミリモル）、ベンジルアルコール１．８ｇ、トルエン５０ｍｌ、硫酸をフラスコ中で混合し５時間、加熱還流する。その後、イソプロパノール／クロロホルム（１／５体積比）３００ｍｌに溶解し、水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮の後、エーテル／ヘキサン（１／４体積比）中で再結晶を行い、１，１４−テトラデカンジカルボン酸モノベンジルエステル３．７７ｇ（１０．１ミリモル）を得た。
【００２３】
製造例５
製造例４で得た１，１４−テトラデカンジカルボン酸モノベンジルエステル３．０１ｇ（８ミリモル）にジメチルホルムアミド１滴と塩化チオニル２．３２ｍｌ（３２ミリモル）を加えて１時間加熱還流した後、未反応の塩化チオニルを減圧下で留去することにより、淡黄色の液体として１，１４−テトラデカンジカルボン酸モノクロライドモノベンジルエステル（３．２ｇ）を得た。
【００２４】
製造例６
製造例１で得た２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルアジド２．９８ｇ（８ミリモル）をメチルアルコール３００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下で酸化白金１０００ｍｇを加えた。ついで、室温で水素を導入しながら２時間かき混ぜた。反応混合物をセライトを用いて吸引ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。次にこれをピリジン０．９４ｍｌを含むＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、−２０℃でかき混ぜながら製造例３で得た１，１４−テトラデカンジカルボン酸ジクロリド２．５９ｇ（８ミリモル）を含む塩化メチレン溶液１０ｍｌを滴下した。２時間後室温に戻し一昼夜かき混ぜた後、反応混合物を減圧濃縮し、ついでクロロホルム／水で抽出した。有機層を５％重量クエン酸で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
【００２５】
得られた組成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１（容積比）〕で精製することにより、無色で非晶質状のＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸 １．９２ｇ（収率３９％）を得た。
薄層クロマトグラフィーのＲｆ値 Ｒｆ２＝０．４
元素分析値（Ｃ３０Ｈ４９Ｏ１２Ｎとして）
【００２６】
製造例７
製造例１で得た２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルアジド２．９８ｇ（８ミリモル）をメチルアルコール３００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下で酸化白金１０００ｍｇを加えた。ついで、室温で水素を導入しながら２時間かき混ぜた。反応混合物をセライトを用いて吸引ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。次にこれをピリジン０．９４ｍｌを含むＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、−２０℃でかき混ぜながら製造例５で得た１，１４−テトラデカンジカルボン酸モノクロライドモノベンジルエステル３．０１ｇ（８ミリモル）を含む塩化メチレン溶液１０ｍｌを滴下した。２時間後室温に戻し一昼夜かき混ぜた後、反応混合物を減圧濃縮し、ついでクロロホルム／水で抽出した。有機層を５％重量クエン酸で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた組成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１（容積比）〕で精製することにより、無色で非晶質状のＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボキシルベンジルエステル３．６７ｇ（収率６５％）を得た。
薄層クロマトグラフィーのＲｆ値 Ｒｆ１＝０．６
元素分析値（Ｃ３７Ｈ５５Ｏ１２Ｎとして）
【００２７】
得られたＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボキシルベンジルエステル０．７０５ｇ（１．０ミリモル）をメタノールに溶解後、窒素雰囲気下で酸化白金１００ｍｇを加えた。ついで、室温で水素を導入しながら２時間かき混ぜた。反応混合物をセライトを用いて吸引ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。
得られた組成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１（容積比）〕で精製することにより、無色で非晶質状のＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸 ０．６１０ｇ（収率９９％）を得た。
薄層クロマトグラフィーのＲｆ値 Ｒｆ２＝０．４
元素分析値（Ｃ３０Ｈ４９Ｏ１２Ｎとして）
【００２８】
製造例８
製造例２で得た２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシルアジド２．９８ｇ（８ミリモル）をメチルアルコール３００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下で酸化白金１０００ｍｇを加えた。ついで、室温で水素を導入しながら２時間かき混ぜた。反応混合物をセライトを用いて吸引ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。次にこれをピリジン０．９４ｍｌを含むＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、−２０℃でかき混ぜながら製造例３で得た１，１４−テトラデカンジカルボン酸ジクロリド２．５９ｇ（８ミリモル）を含む塩化メチレン溶液１０ｍｌを滴下した。２時間後室温に戻し一昼夜かき混ぜた後、反応混合物を減圧濃縮し、ついでクロロホルム／水で抽出した。有機層を５％重量クエン酸で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
【００２９】
得られた組成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１（容積比）〕で精製することにより、無色で非晶質状のＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸 ２．０７ｇ（収率４２％）を得た。
薄層クロマトグラフィーのＲｆ値 Ｒｆ２＝０．３
元素分析値（Ｃ３０Ｈ４９Ｏ１２Ｎとして）
【００３０】
製造例９
製造例２で得た２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシルアジド２．９８ｇ（８ミリモル）をメチルアルコール３００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下で酸化白金１０００ｍｇを加えた。ついで、室温で水素を導入しながら２時間かき混ぜた。反応混合物をセライトを用いて吸引ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。次にこれをピリジン０．９４ｍｌを含むＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、−２０℃でかき混ぜながら製造例５で得た１，１４−テトラデカンジカルボン酸モノクロライドモノベンジルエステル３．１６ｇ（８ミリモル）を含む塩化メチレン溶液１０ｍｌを滴下した。２時間後室温に戻し一昼夜かき混ぜた後、反応混合物を減圧濃縮し、ついでクロロホルム／水で抽出した。有機層を５％重量クエン酸で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた組成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１（容積比）〕で精製することにより、無色で非晶質状のＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボキシルベンジルエステル３．４４ｇ（収率６１％）を得た。
薄層クロマトグラフィーのＲｆ値 Ｒｆ１＝０．４
元素分析値（Ｃ３７Ｈ５５Ｏ１２Ｎとして）
【００３１】
得られたＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボキシルベンジルエステル０．７０５ｇ（１．０ミリモル）をメタノールに溶解後、窒素雰囲気下で酸化白金１００ｍｇを加えた。ついで、室温で水素を導入しながら２時間かき混ぜた。反応混合物をセライトを用いて吸引ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。
得られた組成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１（容積比）〕で精製することにより、無色で非晶質状のＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸 ０．６１０ｇ（収率９９％）を得た。
薄層クロマトグラフィーのＲｆ値 Ｒｆ２＝０．４
元素分析値（Ｃ３０Ｈ４９Ｏ１２Ｎとして）
【００３２】
実施例１
窒素雰囲気下、製造例６で得たＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．１３６ミリモル）を無水メタノール（３ｍｌ）に溶解し、室温で０．０５Ｍのナトリウムメトキシド／メタノール溶液３．５３ｍｌを加える。２時間撹拌の後、薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確認後、溶液に強酸性イオン交換樹脂（アンバーライトIR−１２０、酸性型など）約２００ｍｇを加え、ナトリウム塩を中和し、カルボン酸形の目的組成物を得た。
この組成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１（容積比）〕で精製することにより、無色で非晶質状のＮ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸 ０．６１０ｇ（収率９９％）を得た。
この化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルチャート（重ジメチルスルホキシド中、６０℃）を図１に示す。
薄層クロマトグラフィーのＲｆ値 Ｒｆ３＝０．４
元素分析値（Ｃ２２Ｈ４１Ｏ８Ｎ１として）
【００３３】
実施例２
製造例６で得たＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸の代わりに、製造例７で得たＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸を用いて、実施例１と同様の操作を行い、無色で非晶質状のＮ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸を得た。薄層クロマトグラフィーの分析値は実施例１と同様であったので省略する。
【００３４】
実施例３
製造例６で得たＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸の代わりに、製造例８で得たＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸を用いて、実施例１と同様の操作を行い、無色で非晶質状のＮ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸を得た。
この化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルチャート（重ジメチルスルホキシド中、６０℃）を図２に示す。
薄層クロマトグラフィーのＲｆ値 Ｒｆ３＝０．４
元素分析値（Ｃ２２Ｈ４１Ｏ８Ｎ１として）
【００３５】
実施例４
製造例６で得たＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸の代わりに、製造例９で得たＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸を用いて、実施例１と同様の操作を行い、無色で非晶質状のＮ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸を得た。薄層クロマトグラフィーの分析値は実施例３と同様であったので省略する。
【００３６】
実施例５
実施例１で得た非対称双頭型脂質であるＮ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸 ２ｍｇを水１ｍｌに分散後、加熱溶解（約９５℃）し、室温まで徐冷（３℃毎分）し３日間放置した。これにより凝集体が得られた。その走査型原子間力顕微鏡（デジタルインスツルメンツ社、ナノスコープＩＩＩａ、探針：単結晶シリコン、バネ定数４５Ｎ／ｍ、タッピングモード、フレームサイズ１μｍ）による写真を図３及び図４に示す。その形態は、長さ０．５〜５マイクロメートル、外径３０〜１５０ｎｍ、厚み２０〜３０ｎｍの中空のチューブ状凝集体であった。
【００３７】
実施例６〜８
実施例１で得た非対称双頭型脂質であるＮ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸の代わりに、実施例２で得たＮ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸（実施例６）、並びに実施例３及び４で得たＮ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸（実施例７及び８）を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより、中空のチューブ状凝集体を得た。そのサイズは実施例５と同様であったので省略する。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１で得たＮ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸の１Ｈ-ＮＭＲスペクトルチャートを示す図である。
【図２】実施例３で得たＮ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボキシルベンジルエステルの１Ｈ-ＮＭＲスペクトルチャートを示す図である。
【図３】実施例５で得たチューブ状凝集体の原子間力顕微鏡像（微分処理後）を示す図である。
【図４】図３をトレースした図である。
【発明の属する技術分野】
この発明は、非対称双頭型脂質により形成される中空のチューブ状凝集体に関し、より詳細には、機能性材料として、医薬・化粧品分野、電子情報分野、さらには食品工業、農林業、繊維工業などにおいて利用可能な、糖とカルボン酸をそれぞれ両端にもつ非対称双頭型脂質により形成される微細チューブ状凝集体とその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
長鎖メチレン鎖の両端にアミド結合を介してオリゴペプチド残基を導入した双頭型ペプチド脂質が水中で、安定なチューブ状繊維構造体を形成できることが知られている（特許第２７９６６１３号）。これらのカルボン酸含有脂質は溶液のｐＨによって溶解度が制御できるため、水中での分散、及びその制御が容易である。しかしこの系ではチューブの幅がマイクロメートルサイズであり、さらに微細なチューブの合成は困難であるという欠点を有している。これに対して、長鎖メチレン鎖の両端にアミド結合を介して糖残基を導入した双頭型糖脂質が水中で、安定なナノメートルサイズの幅のねじれ構造を持つ極微細繊維状構造体を形成できることが知られている（特許第２６９２７３８号、清水敏美ら高分子論文集、５４、８１５（１９９７）、清水敏美、増田光俊、Journal of American Chemical Society, 119, 2812(1997)）。しかしこの系では化合物によって水に対する溶解性は一義的に決まってしまうため、その利用範囲が限られてしまう欠点を有している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、広範囲な用途に応用可能な中空微細チューブ状凝集体を形成することのできる安価な原料を提供し、この原料から水中で形成することのできる安定なナノメートルスケールの微細チューブ状凝集体を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、糖残基の還元性末端にアミド結合を介して長鎖脂肪酸残基を導入することによりその目的に適合しうる脂質を見出し、この脂質が水に良く分散し、安定な微細チューブ状凝集体を形成することを見出した。
【０００５】
即ち、本発明は、一般式
Ｒ−ＮＨＣＯ−(ＣＨ2)n−ＣＯＯＨ
（式中、Ｒはアルドピラノースの還元末端水酸基を除いた残基、ｎは６〜２０を表す。）で表わされる非対称双頭型脂質を水に加熱溶解後、冷却することにより製造される、該非対称双頭型脂質から成る中空のチューブ状凝集体である。このＲはＤ−グルコピラノシル基又はＤ−ガラクトピラノシル基であることが好ましい。
更に本発明は、上記の非対称双頭型脂質を水に加熱溶解後、冷却することから成る、このチューブ状凝集体の製造方法である。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明においては、前記一般式（Ｉ）において、Ｒは、アルドピラノースの還元末端の水酸基を除いた残基、すなわち還元末端の炭素原子がＮ−グリコシド結合に関与しているアルドピラノシル基である。このようなものとしては、例えばグルコピラノシル基、ガラクトピラノシル基、グロピラノシル基、イドピラノシル基、タロピラノシル基などが挙げられる。これらのテトラアセチルアルドピラノシル基はＤ、Ｌ型、ラセミ体のいずれであってもよいが、天然由来のものは通常Ｄ型である。さらに、アルドピラノシル基においては、還元末端の炭素原子は不斉炭素原子であるので、α−アノマー及びβ−アノマーが存在するが、α−アノマー及びβ−アノマー及びそれらの混合物のいずれであってもよい。とくにＲがＤ−グルコピラノシル基、Ｄ−ガラクトピラノシル基であるものが、原料の入手の点で容易で製造しやすいので好適である。
【０００７】
一方、前記一般式（Ｉ）におけるアルキレン基はｎが６〜２０の長鎖アルキレン基であり、このようなものとしては例えばヘキシレン基、ヘプチレン基、オクチレン基、ノニレン基、デシレン基、ウンデシレン基、ドデシレン基、テトラデシレン基、ヘキサデシレン基、オクタデシレン基、イコサレン基などが挙げられる。
【０００８】
前記一般式（Ｉ）で表わされる非対称双頭型脂質は文献未載の新規な化合物であり、例えば次に示す方法により、容易に製造することができる。
一般式
Ｒ−Ｎ３ （II）
（式中、Ｒはアルドピラノースの還元末端水酸基が除かれ、かつ残りの水酸基がすべてアセチル基で保護された残基を表す。）で表わされるアジド糖の１種を、メタノール中、酸化白金触媒の存在下に接触還元してアミノ糖に変換した後、これに一般式
ＨＯＯＣ−(ＣＨ2)n−ＣＯＯＨ （III）
（式中のｎは６〜２０の整数である）で表わされるジカルボン酸を縮合させ、次に糖残基のアセチル保護基を除去することにより、一般式（Ｉ）で表わされる非対称双頭型脂質を製造することができる。
【０００９】
前記一般式（II）で表わされるアジド糖は、アルドピラノースの還元末端の水酸基がアジド基に置換され、かつ他の水酸基がすべてアセチル化されたものであり、例えばアルドースを出発原料としてピリジン中、無水酢酸や塩化アセチルを用いてすべての水酸基をアセチル化した後、酢酸中で臭化水素の酢酸溶液を作用させて、還元末端の炭素に臭素原子が付加したα−ブロム糖を得、ついで、これにジメチルホルムアミド中でアジ化ナトリウムを反応させることにより製造することができる。このものは結晶性であり、空気中で安定な１００％β体であることはこの化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、重クロロホルム中、２５℃）がδ値で４．６５ｐｐｍに二重線のシグナル（スピン−スピンカップリング定数８．９Ｈｚ）を示すことから確認できる。
【００１０】
一方、一般式（III）で表わされるジカルボン酸としては、例えば、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、１，９-ノナンジカルボン酸、１，１４−テトラデカンジカルボン酸、１，１１-ウンデカンジカルボン酸、１，１２-ドデカンジカルボン酸、１，１３-トリデカンジカルボン酸、１，１４-テトラデカンジカルボン酸、１，１６−ヘキサデカンジカルボン酸、１，１８−オクタデカンジカルボン酸、１，２０−エイコサンジカルボン酸などを用いることができる。
【００１１】
さらに上述した一般式（III）で表わされるジカルボン酸以外にも、片端のカルボン酸をベンジルエステル化した下記一般式（ＩＶ）で表わされるカルボン酸モノベンジルエステルを用いることができる。すなわち一般式
Ｒ−Ｎ３ （II）
（式中、Ｒはアルドピラノースの還元末端水酸基が除かれ、かつ残りの水酸基がすべてアセチル基で保護された残基を表す。）で表わされるアジド糖の１種を、メタノール中、酸化白金触媒の存在下に接触還元してアミノ糖に変換した後、これに一般式
ＨＯＯＣ−(ＣＨ2)n−ＣＯＯＲ’ （ＩＶ）
（式中、Ｒ’はアルコール性水酸基を有する化合物の残基であり、例えば、ベンジル基、ｎは６〜２０を表す。）で表わされるジカルボン酸モノエステルを加えて縮合させ、ついで接触水素化分解を行うことで脱保護し、続いて糖残基部分の脱アセチル化を行うことにより、一般式（Ｉ）で表わされる非対称双頭型脂質を製造することができる。
一般式（ＩＶ）で表わされるジカルボン酸モノエステルとしては、例えば、上記に例示したジカルボン酸の一方のカルボン酸基がベンジルアルコールでエステル化されて保護されたものを挙げることができる。
【００１２】
つぎに本発明に従い前記一般式（Ｉ）の非対称双頭型脂質を製造するための望ましい態様について説明する。まず、前記一般式（II）で表わされるアジド糖の接触還元を、例えば該アジド糖をメタノールに溶解させ、触媒として酸化白金を用いて水素と接触させることによりアミノ糖への変換を行う。この際、パラジウム触媒を用いても同様に反応が進行するが、若干の副反応が生じるので、酸化白金の方が望ましい。
【００１３】
次に、アジド基が完全に還元されてアミノ基に変換されたことを薄層クロマトグラフィーで確認したのち、生成したアミノ糖を単離、精製することなく、これに前記一般式（III）で表わされるジカルボン酸を縮合させる。この縮合反応は両者を等モルないし２当量の範囲で混合、反応させることで得られる。この際、反応溶媒として例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、メチルアルコール、エチルアルコールなどを用いることができるが、これらの中で、反応性、溶解性などの点からＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が好適である。また縮合剤としては通常のペプチド合成において用いられる１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジエチルホスホロシアニデート、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、イソブチルクロロフォルメートなどを用いることができるが、通常はその反応性誘導体に変えて反応させるのが有利である。このような反応性誘導体としては例えば酸ハロゲン化物、酸エステル、酸無水物、混合酸無水物など一般にカルボン酸アミドを形成する場合に慣用されている誘導体を挙げることができる。反応温度としては−３０℃ないし３０℃の範囲が選ばれ、反応時間は通常３０分ないし１０時間である。この反応粗製物は例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０／１）などを用いて精製することにより、高純度のものとすることができる。これをメタノールに溶解し、ナトリウムメトキシド／メタノール溶液を作用させることで、糖残基部分が脱アセチル化された目的物をナトリウム塩の形で得る。さらに強酸性イオン交換樹脂を添加し、ナトリウム塩を中和し、カルボン酸形の目的物を得ることができる。
【００１４】
上記、脱アセチル化反応は定量的に進行するので、特に精製する必要はないが、必要に応じて、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどを用いて精製することにより、高純度のものとすることができる。
このような方法により得られた非対称双頭型脂質は糖残基のアノマー炭素が１００％β体のものである。このことは、該非対称双頭型脂質の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド中、６０℃）がδ値で４．６ｐｐｍに二重線のシグナル（スピン−スピンカップリング定数８．８Ｈｚ）を示すことから確認できる。
【００１５】
この化合物は例えば実測の元素分析値が誤差範囲内で計算値と一致し、また、赤外線吸収スペクトルでは３７００〜３３００ｃｍ−１に糖水酸基に由来する特性吸収、２９１７〜２９２２ｃｍ−１および２８４８〜２８５２ｃｍ−１にオリゴメチレン鎖に由来する特性吸収、１６７０〜１６５０ｃｍ−１にカルボン酸に由来する特性吸収、１６４０〜１６３０ｃｍ−１にアミドカルボニル基に由来する特性吸収、１１００〜１０００ｃｍ−１に糖骨格に由来する特性吸収を示す。さらに、１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド中、６０℃）においては、δ値が１．２〜１．３ｐｐｍ（長鎖アルキレン鎖のメチレン水素）、１．４〜１．５ｐｐｍ（アミド基およびカルボキシル基に隣接するメチレンの隣のメチレン基の水素）、２．０ｐｐｍ（カルボキシル基に隣接するメチレン基の水素）、２．１ｐｐｍ（アミド基に隣接するメチレン基の水素）、３．０〜３．７ｐｐｍ（グルコピラノシル基の１位以外のメチン水素）、４．６ｐｐｍ（グルコピラノシル基の１位のメチン水素）のシグナルが観測できる。このことから、当該化合物は、目的の非対称双頭型脂質であると同定できる。
【００１６】
次に、本発明のチューブ状凝集体を製造するには、まず本発明の非対称双頭型脂質０．５〜２０ｍｇをｐＨ２〜８、好ましくは中性条件の水（１ｍｌ）に分散し、８０〜１００℃に加熱、溶解する。得られた水溶液を徐冷（０．１〜１０℃毎分）し、室温で１時間から３０日間放置することにより、水分散液として微細チューブ状凝集体を得ることができる。得られた凝集体の形態、大きさなどは溶液を単結晶シリコン基板やガラス基板などの平滑な基板に滴下乾燥し、原子間力顕微鏡で観察することにより容易に確認できる。
このようにして外径が約１０〜３００ｎｍ、特に約３０〜１５０ｎｍ、長さが０．３〜１０μｍ、特に０．５〜５μｍの微細チューブ状凝集体を得ることができる。
このチューブ状凝集体は、非対称双頭型脂質が化学構造を変えないで自発的に凝集したものであり、この分子が二次元的に集合した（シート状の）ものが、チューブ状になったものではないかと考えられる。但し、これは葉巻状に巻きあがっただけなのか、パイプ状になっているかは現時点では不明である。また、このチューブ状凝集体は中空であり、チューブの原子間力顕微鏡での観察結果（図３）から、その末端（即ち、両端）は開いているものと考えられる。
【００１７】
【発明の効果】
本発明によれば、天然のリン脂質や一般の合成両親媒性化合物からは得ることが困難であった、水中または空気中で安定な中空の微細チューブ状凝集体を容易に得ることができる。
この微細チューブ状凝集体の原料である本発明の脂質は安価であり、その製法も容易である。
本発明の微細チューブ状構造体は医療用の除放性担体や吸着体として用いることができるほか、化粧品分野、食品工業、農林業、繊維工業、などにおける乳化剤、安定剤、分散剤、湿潤剤などとして有用である。また金属や導電性物質をドープしてナノ部品などとして電子、情報分野において利用可能である。
【００１８】
【実施例】
次に本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例によって何ら限定されるものではない。なお薄層クロマトグラフィーのＲｆ値としてはクロロホルム／メタノール（容積比２０／１）混合溶媒を展開溶媒としたときの値をＲｆ１、クロロホルム／メタノール／酢酸（容積比１００／３／１）混合溶媒を展開溶媒としたときの値をＲｆ２、クロロホルム/メタノール/水（容積比６４/３１/５）混合溶媒を展開溶媒としたときの値をＲｆ３として採用した。
【００１９】
製造例１
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド５．０ｇ（１２．２ミリモル）をＤＭＦ１２０ｍｌに溶解しかき混ぜながらアジ化ナトリウム１５．８ｇ（２４３ミリモル）を加え、室温にて遮光下で一昼夜かき混ぜた。反応混合物をかき混ぜ下に氷水１０００ｍｌ中に滴下したのち、不溶物を塩化メチレン９００ｍｌで抽出し、有機相を氷水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を炉別した後、減圧下で溶媒を完全に留去し、得られた淡黄色の固体をジエチルエーテルで洗浄して乾燥後、２−プロパノールから再結晶し、白色の針状結晶として２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−グルコピラノシルアジド３．３０ｇ（収率７９％）を得た。このものの物理的性質は次の通りである。
薄層クロマトグラフィーのＲｆ値 Ｒｆ１＝０．６
融点 １３１−１３２℃
元素分析値（Ｃ１４Ｈ１９Ｏ９Ｎ３として）
製造例２
製造例１における２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミドのかわりに２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシルブロミドを用い、製造例１と同様な操作によって２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−ガラクトピラノシルアジド３．３０ｇ（収率７９％）を得た。このものの物理的性質は次の通りである。
薄層クロマトグラフィーのＲｆ値 Ｒｆ１＝０．７
融点 ９６−９７℃
元素分析値（Ｃ１４Ｈ１９Ｏ９Ｎ３として）
製造例３
他方、１，１４−テトラデカンジカルボン酸２．２９ｇ（８ミリモル）にジメチルホルムアミド１滴と塩化チオニル２．３２ｍｌ（３２ミリモル）を加えて１時間加熱還流した後、未反応の塩化チオニルを減圧下で留去することにより、淡黄色の液体として１，１４−テトラデカンジカルボン酸ジクロリドを得た。
【００２２】
製造例４
１，１４−テトラデカンジカルボン酸の片端がベンジルエステル化された化合物の合成法を示す。これは特開平４−１８２４５２やオーガニック シンセシス（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）ＩＩ２７６−２７７頁等を参考に合成可能である。すなわち、１，１４−テトラデカンジカルボン酸５ｇ（１７．５ミリモル）、ベンジルアルコール８．３７ｇトルエン５０ｍｌ、パラトルエンスルホン酸をフラスコに入れ、ディーンシュターク型脱水装置をもちいて還流下、脱水を行う。８時間の還流の後、約１ｍｌの水が除去できた。この反応液をヘキサンに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液、ついで水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した後、ヘキサン中で再結晶し、１，１４−テトラデカンジカルボン酸ジベンジルエステル（８．１ｇ）を得た。この１，１４−テトラデカンジカルボン酸ジベンジルエステル５．９７ｇ（１２．８ミリモル）に新たに１，１４−テトラデカンジカルボン酸４．８ｇ（１６．７ミリモル）、ベンジルアルコール１．８ｇ、トルエン５０ｍｌ、硫酸をフラスコ中で混合し５時間、加熱還流する。その後、イソプロパノール／クロロホルム（１／５体積比）３００ｍｌに溶解し、水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧濃縮の後、エーテル／ヘキサン（１／４体積比）中で再結晶を行い、１，１４−テトラデカンジカルボン酸モノベンジルエステル３．７７ｇ（１０．１ミリモル）を得た。
【００２３】
製造例５
製造例４で得た１，１４−テトラデカンジカルボン酸モノベンジルエステル３．０１ｇ（８ミリモル）にジメチルホルムアミド１滴と塩化チオニル２．３２ｍｌ（３２ミリモル）を加えて１時間加熱還流した後、未反応の塩化チオニルを減圧下で留去することにより、淡黄色の液体として１，１４−テトラデカンジカルボン酸モノクロライドモノベンジルエステル（３．２ｇ）を得た。
【００２４】
製造例６
製造例１で得た２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルアジド２．９８ｇ（８ミリモル）をメチルアルコール３００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下で酸化白金１０００ｍｇを加えた。ついで、室温で水素を導入しながら２時間かき混ぜた。反応混合物をセライトを用いて吸引ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。次にこれをピリジン０．９４ｍｌを含むＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、−２０℃でかき混ぜながら製造例３で得た１，１４−テトラデカンジカルボン酸ジクロリド２．５９ｇ（８ミリモル）を含む塩化メチレン溶液１０ｍｌを滴下した。２時間後室温に戻し一昼夜かき混ぜた後、反応混合物を減圧濃縮し、ついでクロロホルム／水で抽出した。有機層を５％重量クエン酸で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
【００２５】
得られた組成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１（容積比）〕で精製することにより、無色で非晶質状のＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸 １．９２ｇ（収率３９％）を得た。
薄層クロマトグラフィーのＲｆ値 Ｒｆ２＝０．４
元素分析値（Ｃ３０Ｈ４９Ｏ１２Ｎとして）
製造例７
製造例１で得た２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルアジド２．９８ｇ（８ミリモル）をメチルアルコール３００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下で酸化白金１０００ｍｇを加えた。ついで、室温で水素を導入しながら２時間かき混ぜた。反応混合物をセライトを用いて吸引ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。次にこれをピリジン０．９４ｍｌを含むＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、−２０℃でかき混ぜながら製造例５で得た１，１４−テトラデカンジカルボン酸モノクロライドモノベンジルエステル３．０１ｇ（８ミリモル）を含む塩化メチレン溶液１０ｍｌを滴下した。２時間後室温に戻し一昼夜かき混ぜた後、反応混合物を減圧濃縮し、ついでクロロホルム／水で抽出した。有機層を５％重量クエン酸で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた組成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１（容積比）〕で精製することにより、無色で非晶質状のＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボキシルベンジルエステル３．６７ｇ（収率６５％）を得た。
薄層クロマトグラフィーのＲｆ値 Ｒｆ１＝０．６
元素分析値（Ｃ３７Ｈ５５Ｏ１２Ｎとして）
得られたＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボキシルベンジルエステル０．７０５ｇ（１．０ミリモル）をメタノールに溶解後、窒素雰囲気下で酸化白金１００ｍｇを加えた。ついで、室温で水素を導入しながら２時間かき混ぜた。反応混合物をセライトを用いて吸引ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。
得られた組成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１（容積比）〕で精製することにより、無色で非晶質状のＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸 ０．６１０ｇ（収率９９％）を得た。
薄層クロマトグラフィーのＲｆ値 Ｒｆ２＝０．４
元素分析値（Ｃ３０Ｈ４９Ｏ１２Ｎとして）
製造例８
製造例２で得た２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシルアジド２．９８ｇ（８ミリモル）をメチルアルコール３００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下で酸化白金１０００ｍｇを加えた。ついで、室温で水素を導入しながら２時間かき混ぜた。反応混合物をセライトを用いて吸引ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。次にこれをピリジン０．９４ｍｌを含むＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、−２０℃でかき混ぜながら製造例３で得た１，１４−テトラデカンジカルボン酸ジクロリド２．５９ｇ（８ミリモル）を含む塩化メチレン溶液１０ｍｌを滴下した。２時間後室温に戻し一昼夜かき混ぜた後、反応混合物を減圧濃縮し、ついでクロロホルム／水で抽出した。有機層を５％重量クエン酸で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
【００２９】
得られた組成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１（容積比）〕で精製することにより、無色で非晶質状のＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸 ２．０７ｇ（収率４２％）を得た。
薄層クロマトグラフィーのＲｆ値 Ｒｆ２＝０．３
元素分析値（Ｃ３０Ｈ４９Ｏ１２Ｎとして）
製造例９
製造例２で得た２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシルアジド２．９８ｇ（８ミリモル）をメチルアルコール３００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下で酸化白金１０００ｍｇを加えた。ついで、室温で水素を導入しながら２時間かき混ぜた。反応混合物をセライトを用いて吸引ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。次にこれをピリジン０．９４ｍｌを含むＤＭＦ５０ｍｌに溶解し、−２０℃でかき混ぜながら製造例５で得た１，１４−テトラデカンジカルボン酸モノクロライドモノベンジルエステル３．１６ｇ（８ミリモル）を含む塩化メチレン溶液１０ｍｌを滴下した。２時間後室温に戻し一昼夜かき混ぜた後、反応混合物を減圧濃縮し、ついでクロロホルム／水で抽出した。有機層を５％重量クエン酸で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
得られた組成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１（容積比）〕で精製することにより、無色で非晶質状のＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボキシルベンジルエステル３．４４ｇ（収率６１％）を得た。
薄層クロマトグラフィーのＲｆ値 Ｒｆ１＝０．４
元素分析値（Ｃ３７Ｈ５５Ｏ１２Ｎとして）
得られたＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボキシルベンジルエステル０．７０５ｇ（１．０ミリモル）をメタノールに溶解後、窒素雰囲気下で酸化白金１００ｍｇを加えた。ついで、室温で水素を導入しながら２時間かき混ぜた。反応混合物をセライトを用いて吸引ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。
得られた組成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１（容積比）〕で精製することにより、無色で非晶質状のＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸 ０．６１０ｇ（収率９９％）を得た。
薄層クロマトグラフィーのＲｆ値 Ｒｆ２＝０．４
元素分析値（Ｃ３０Ｈ４９Ｏ１２Ｎとして）
実施例１
窒素雰囲気下、製造例６で得たＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．１３６ミリモル）を無水メタノール（３ｍｌ）に溶解し、室温で０．０５Ｍのナトリウムメトキシド／メタノール溶液３．５３ｍｌを加える。２時間撹拌の後、薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確認後、溶液に強酸性イオン交換樹脂（アンバーライトIR−１２０、酸性型など）約２００ｍｇを加え、ナトリウム塩を中和し、カルボン酸形の目的組成物を得た。
この組成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出液：クロロホルム／メタノール＝２０／１（容積比）〕で精製することにより、無色で非晶質状のＮ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸 ０．６１０ｇ（収率９９％）を得た。
この化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルチャート（重ジメチルスルホキシド中、６０℃）を図１に示す。
薄層クロマトグラフィーのＲｆ値 Ｒｆ３＝０．４
元素分析値（Ｃ２２Ｈ４１Ｏ８Ｎ１として）
実施例２
製造例６で得たＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸の代わりに、製造例７で得たＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸を用いて、実施例１と同様の操作を行い、無色で非晶質状のＮ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸を得た。薄層クロマトグラフィーの分析値は実施例１と同様であったので省略する。
【００３４】
実施例３
製造例６で得たＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸の代わりに、製造例８で得たＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸を用いて、実施例１と同様の操作を行い、無色で非晶質状のＮ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸を得た。
この化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルチャート（重ジメチルスルホキシド中、６０℃）を図２に示す。
薄層クロマトグラフィーのＲｆ値 Ｒｆ３＝０．４
元素分析値（Ｃ２２Ｈ４１Ｏ８Ｎ１として）
実施例４
製造例６で得たＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸の代わりに、製造例９で得たＮ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸を用いて、実施例１と同様の操作を行い、無色で非晶質状のＮ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸を得た。薄層クロマトグラフィーの分析値は実施例３と同様であったので省略する。
【００３６】
実施例５
実施例１で得た非対称双頭型脂質であるＮ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸 ２ｍｇを水１ｍｌに分散後、加熱溶解（約９５℃）し、室温まで徐冷（３℃毎分）し３日間放置した。これにより凝集体が得られた。その走査型原子間力顕微鏡（デジタルインスツルメンツ社、ナノスコープＩＩＩａ、探針：単結晶シリコン、バネ定数４５Ｎ／ｍ、タッピングモード、フレームサイズ１μｍ）による写真を図３及び図４に示す。その形態は、長さ０．５〜５マイクロメートル、外径３０〜１５０ｎｍ、厚み２０〜３０ｎｍの中空のチューブ状凝集体であった。
【００３７】
実施例６〜８
実施例１で得た非対称双頭型脂質であるＮ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸の代わりに、実施例２で得たＮ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸（実施例６）、並びに実施例３及び４で得たＮ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸（実施例７及び８）を用いて実施例１と同様の操作を行うことにより、中空のチューブ状凝集体を得た。そのサイズは実施例５と同様であったので省略する。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１で得たＮ−（β−Ｄ−グルコピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボン酸の１Ｈ-ＮＭＲスペクトルチャートを示す図である。
【図２】実施例３で得たＮ−（β−Ｄ−ガラクトピラノシル）テトラデカン−１−カルボキサミド−１４−カルボキシルベンジルエステルの１Ｈ-ＮＭＲスペクトルチャートを示す図である。
【図３】実施例５で得たチューブ状凝集体の原子間力顕微鏡像（微分処理後）を示す図である。
【図４】図３をトレースした図である。
Claims (6)
- 一般式
Ｒ−ＮＨＣＯ−(ＣＨ2)n−ＣＯＯＨ
（式中、Ｒはアルドピラノースの還元末端水酸基を除いた残基、ｎは６〜２０を表す。）で表わされる非対称双頭型脂質を水に加熱溶解後、冷却することにより製造される、該非対称双頭型脂質から成る中空のチューブ状凝集体。 - 前記ＲがＤ−グルコピラノシル基又はＤ−ガラクトピラノシル基である請求項１に記載のチューブ状凝集体。
- 外径が１０〜３００ｎｍであって、長さが０．３〜１０μｍである請求項１又は２に記載のチューブ状凝集体。
- 一般式
Ｒ−ＮＨＣＯ− ( ＣＨ 2 ) n −ＣＯＯＨ
（式中、Ｒはアルドピラノースの還元末端水酸基を除いた残基、ｎは６〜２０を表す。）で表わされる非対称双頭型脂質を水に加熱溶解後、冷却することから成る、該非対称双頭型脂質から成る中空のチューブ状凝集体の製造方法。 - 前記ＲがＤ−グルコピラノシル基又はＤ−ガラクトピラノシル基である請求項４に記載の製造方法。
- 前記非対称双頭型脂質をｐＨ２〜８の水に分散させ、次に８０〜１００℃で加熱溶解させて、得られた水溶液を徐冷することから成る請求項４又は５に記載の製造方法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001129495A JP4174702B2 (ja) | 2001-04-26 | 2001-04-26 | 非対称双頭型脂質から成るチューブ状凝集体 |
| PCT/JP2002/000864 WO2002090370A1 (fr) | 2001-04-26 | 2002-02-01 | Nouveau lipide bicipital de maniere asymetrique et agregat tubulaire forme a l'aide dudit lipide |
| EP02711287A EP1396496B1 (en) | 2001-04-26 | 2002-02-01 | Novel asymmetrically bicipital lipid and tubular aggregate formed by using the same |
| DE60237681T DE60237681D1 (de) | 2001-04-26 | 2002-02-01 | Neues asymmetrisches, zweiköpfiges lipid und mit diesem gebildetes röhrenförmiges aggregat |
| US10/475,700 US6897326B2 (en) | 2001-04-26 | 2002-02-01 | Asymmetrical bicipital lipid and tubular aggregate formed by using the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001129495A JP4174702B2 (ja) | 2001-04-26 | 2001-04-26 | 非対称双頭型脂質から成るチューブ状凝集体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002322190A JP2002322190A (ja) | 2002-11-08 |
| JP4174702B2 true JP4174702B2 (ja) | 2008-11-05 |
Family
ID=18978010
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001129495A Expired - Lifetime JP4174702B2 (ja) | 2001-04-26 | 2001-04-26 | 非対称双頭型脂質から成るチューブ状凝集体 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6897326B2 (ja) |
| EP (1) | EP1396496B1 (ja) |
| JP (1) | JP4174702B2 (ja) |
| DE (1) | DE60237681D1 (ja) |
| WO (1) | WO2002090370A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9018156B2 (en) | 2011-05-09 | 2015-04-28 | National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology | Organic nanotube having hydrophobized inner surface, and encapsulated medicinal agent prepared using the nanotube |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3664401B2 (ja) | 2003-01-22 | 2005-06-29 | 独立行政法人科学技術振興機構 | Ｎ−グリコシド型糖脂質及びこれから成る中空繊維状有機ナノチューブ |
| JP2004261885A (ja) * | 2003-02-18 | 2004-09-24 | Japan Science & Technology Agency | 有機ナノチューブへ機能性物質を導入する方法 |
| JP2005239632A (ja) * | 2004-02-26 | 2005-09-08 | Japan Science & Technology Agency | 重合性双頭型糖脂質、そのチューブ状凝集体及びその重合体 |
| JP5339399B2 (ja) * | 2007-04-17 | 2013-11-13 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 低分子有機化合物インターカレート型中空繊維状有機ナノチューブ及びその製造方法 |
| JP5487480B2 (ja) | 2008-02-25 | 2014-05-07 | 保土谷化学工業株式会社 | 界面活性有機化合物を乳化剤として用いた水系エマルションの調製方法 |
| JP5641634B2 (ja) | 2008-03-13 | 2014-12-17 | 日東電工株式会社 | 粘着剤組成物、粘着剤層、粘着部材および画像表示装置、並びに画像表示装置からの光学フィルムの剥離方法および表示パネルの取り出し方法 |
| JP5510808B2 (ja) * | 2010-03-10 | 2014-06-04 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 有機ナノチューブからなる核酸導入剤 |
| JP5721130B2 (ja) * | 2010-08-31 | 2015-05-20 | 国立研究開発法人産業技術総合研究所 | 非対称ナノチューブ形成性非対称双頭型脂質分子、同脂質分子により形成された非対称ナノチューブ、および同非対称ナノチューブを用いた薬剤カプセル化物 |
| JP5702248B2 (ja) * | 2011-07-28 | 2015-04-15 | 三菱製紙株式会社 | ナノファイバー、ナノファイバーの形成方法およびナノファイバー集合体の形成方法 |
| JPWO2015190604A1 (ja) * | 2014-06-12 | 2017-04-20 | 株式会社シード | 有機ナノチューブを含有する機能性高分子ゲル及びその製造方法 |
| CN110656134B (zh) * | 2018-06-29 | 2023-03-28 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种单酯的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2692737B2 (ja) * | 1995-11-20 | 1997-12-17 | 工業技術院長 | 糖残基を両端にもつ双頭型脂質及びその製造方法 |
| JP2692738B2 (ja) * | 1995-11-20 | 1997-12-17 | 工業技術院長 | ねじれ構造をもつ極細繊維状構造体の製造方法 |
| JP2799430B2 (ja) * | 1995-12-26 | 1998-09-17 | 工業技術院長 | アスパラギン酸長鎖アルキル誘導体を疎水部とするｎ−グリコシド型糖脂質 |
| JP2905875B1 (ja) * | 1998-03-13 | 1999-06-14 | 工業技術院長 | 重合性双頭型糖脂質、その微細繊維状凝集体及びそれらの製造方法 |
| JP3533440B2 (ja) * | 2000-03-14 | 2004-05-31 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | Ｏ‐グリコシド分子集合体の製造方法 |
| JP3787611B2 (ja) * | 2000-03-14 | 2006-06-21 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | カルボン酸型糖脂質誘導体及びその製造方法 |
| JP2001261693A (ja) * | 2000-03-14 | 2001-09-26 | Natl Inst Of Advanced Industrial Science & Technology Meti | 新規なｏ‐グリコシド型糖脂質及びその製造方法 |
| JP3598367B2 (ja) * | 2000-09-07 | 2004-12-08 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 中空繊維状有機ナノチューブ及びその製造方法 |
-
2001
- 2001-04-26 JP JP2001129495A patent/JP4174702B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-01 US US10/475,700 patent/US6897326B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-01 DE DE60237681T patent/DE60237681D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-01 EP EP02711287A patent/EP1396496B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-01 WO PCT/JP2002/000864 patent/WO2002090370A1/ja active Application Filing
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9018156B2 (en) | 2011-05-09 | 2015-04-28 | National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology | Organic nanotube having hydrophobized inner surface, and encapsulated medicinal agent prepared using the nanotube |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20040120998A1 (en) | 2004-06-24 |
| EP1396496A4 (en) | 2007-11-28 |
| DE60237681D1 (de) | 2010-10-28 |
| EP1396496B1 (en) | 2010-09-15 |
| JP2002322190A (ja) | 2002-11-08 |
| WO2002090370A1 (fr) | 2002-11-14 |
| EP1396496A1 (en) | 2004-03-10 |
| US6897326B2 (en) | 2005-05-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4174702B2 (ja) | 非対称双頭型脂質から成るチューブ状凝集体 | |
| PL195910B1 (pl) | Sposób wytwarzania 9-deokso-9a-aza-9a-metylo-9a-homoerytromycyny A w formie niekrystalicznej | |
| Laurent et al. | Synthesis and surface-active properties of uronic amide derivatives, surfactants from renewable organic raw materials | |
| DE3407473C2 (de) | N,N-[(3,5-Diacetamido-2,4,6-triiodbenzoyl)-aminoacyl]-N-methylglucamide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel | |
| JP2002080489A (ja) | 中空繊維状有機ナノチューブ及びその製造方法 | |
| JP3664401B2 (ja) | Ｎ−グリコシド型糖脂質及びこれから成る中空繊維状有機ナノチューブ | |
| FR2517311A1 (fr) | Procede chimique de synthese d'antibiotiques macrolides | |
| JP2905875B1 (ja) | 重合性双頭型糖脂質、その微細繊維状凝集体及びそれらの製造方法 | |
| JP3787611B2 (ja) | カルボン酸型糖脂質誘導体及びその製造方法 | |
| JP2692737B2 (ja) | 糖残基を両端にもつ双頭型脂質及びその製造方法 | |
| JP2692738B2 (ja) | ねじれ構造をもつ極細繊維状構造体の製造方法 | |
| JPH0547556B2 (ja) | ||
| JP2799430B2 (ja) | アスパラギン酸長鎖アルキル誘導体を疎水部とするｎ−グリコシド型糖脂質 | |
| JP2002540121A (ja) | 規則性ポリアセチレンおよびその製造法 | |
| JP4164247B2 (ja) | 糖由来のゲル化剤 | |
| JP2788118B2 (ja) | ターシヤリーアルキルエステル類の新規な合成方法 | |
| JPH1072721A (ja) | ベシクルをカプセル化したチューブ状繊維構造体の製造方法 | |
| US6136956A (en) | Fibrous assembly of peptide lipid and method for the preparation thereof | |
| JP2876044B1 (ja) | 双頭型糖脂質重合体及びその製造方法 | |
| JP5702248B2 (ja) | ナノファイバー、ナノファイバーの形成方法およびナノファイバー集合体の形成方法 | |
| JPS6241519B2 (ja) | ||
| JP2005239632A (ja) | 重合性双頭型糖脂質、そのチューブ状凝集体及びその重合体 | |
| JPH1059994A (ja) | シアル酸誘導体の製造方法 | |
| JPH07309888A (ja) | セラミド部を蛍光標識したガングリオシド類とその製造方法 | |
| JP2661639B2 (ja) | １，３−ビスフィタニルグリセリルエーテル型オリゴ糖糖脂質 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20031204 |
|
| RD05 | Notification of revocation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7425 Effective date: 20040903 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20040903 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041112 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080616 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080711 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080804 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080806 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110829 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 4174702 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120829 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130829 Year of fee payment: 5 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130829 Year of fee payment: 5 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130829 Year of fee payment: 5 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |