EA025217B1 - [f-18]-меченые производные l-глутаминовой кислоты и l-глутамина (i), их применение, а также способ их получения - Google Patents

[f-18]-меченые производные l-глутаминовой кислоты и l-глутамина (i), их применение, а также способ их получения Download PDF

Info

Publication number
EA025217B1
EA025217B1 EA201001766A EA201001766A EA025217B1 EA 025217 B1 EA025217 B1 EA 025217B1 EA 201001766 A EA201001766 A EA 201001766A EA 201001766 A EA201001766 A EA 201001766A EA 025217 B1 EA025217 B1 EA 025217B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
unbranched
branched
alkyl
compounds
alkoxy
Prior art date
Application number
EA201001766A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001766A1 (ru
Inventor
Лудгер Динкельборг
Матиас Берндт
Маттиас Фрибе
Хериберт Шмитт-Виллих
Детлев Зюльцле
Норман Коглин
Original Assignee
Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39970942&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025217(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт filed Critical Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт
Publication of EA201001766A1 publication Critical patent/EA201001766A1/ru
Publication of EA025217B1 publication Critical patent/EA025217B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0402—Organic compounds carboxylic acid carriers, fatty acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Описаны соединения и синтез [F-18] меченой L-глутаминовой кислоты, [F-18] меченого L-глутамата, их производные формулы (I) и их применение для диагностики на основе ПЭТ и для передачи изображения в дозиметрическом диапазоне 37-600 MBq, а также фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения. Кроме того, описаны промежуточные соединения формул (II) и (III) и способ получения из них соединений формулы (I), а также применение соединений формулы (IV) для получения соединений формул (I) и (II).

Description

Изобретение относится к объектам, обозначенным в пунктах формулы, а именно к [Р-18]-меченым производным Ь-глутаминовой кислоты и к [Р-18]-меченым производным Ь-глутамина общей формулы I, а также к их применению и к способу их получения.
Ранняя диагностика заболеваний злокачественных опухолей имеет большое значение для прогноза выживания онкологического больного. При таком диагнозе важными вспомогательными средствами являются неинвазивные диагностические методы медицинской визуализации. В последние годы особенно полезной здесь оказалась ПЭТ-технология (позитронная эмиссионная томография). Чувствительность и специфичность ПЭТ-технологии существенно зависит от применяемого сигнального вещества (меченый атом) и его распределения в теле. При поиске пригодных меченых атомов пытаются использовать определенные свойства опухолей, которые отличают опухолевую ткань от окружающей здоровой ткани. Предпочтительным коммерчески используемым изотопом, который применяют для ПЭТ, является 18Р. 18Р вследствие своего короткого периода полураспада менее 2 ч предъявляет особые требования к получению пригодных меченых атомов. С этим изотопом невозможны дорогостоящие, длительные пути синтеза и очистки, так как в противном случае значительная часть радиоактивности изотопа уже спадает, прежде чем меченый атом сможет быть использован для диагностики. Поэтому часто является невозможным применение установленных путей синтеза для нерадиоактивных фторирований для синтеза 18Рмеченых атомов. Кроме того, высокая специфическая активность 18Р (прибл. 80 СВц/нмоль) приводит к очень низким количествам вещества [18Р] фторида для синтеза меченых атомов, что снова обусловливает предельный избыток прекурсора и предсказуемо приводит к достижению основывающейся на нерадиоактивных реакциях фторирования стратегии радиосинтеза.
ФДГ ([18Р]2-фтордезоксиглюкоза)-ПЭТ в значительной степени представляет собой принятое и распространенное вспомогательное средство в диагностике и других клинических наблюдениях онкологических заболеваний. Злокачественные опухоли конкурируют с организмом хозяина за снабжение глюкозой для обеспечения питательными веществами (ХУагЪигд О. Ибег беп 5>1оЛ\уес115е1 бет С’агстот/сПс. ΒίοсЬет. 2еб8сЬт1Й 1924; 152: 309-339; Ке11оГ С. Ргодте88 апб Ртот18е оГ ФДГ-ПЭТ 1тадшд Гог Сапсег Рабеп! МападетеШ апб Опсо1одк Эгид ИсуПортеШ. СПп Сапсег Кс8. 2005; 11(8): 2785-2807). При этом опухолевые клетки по сравнению с окружающими клетками нормальной ткани обычно имеют повышенный метаболизм глюкозы. Это используют при применении фтордезоксиглюкозы (ФДГ), производного глюкозы, которое усиленно переносится в клетки, а там после фосфорилирования как ФДГ-6-фосфат включается метаболически (Эффект Варбурга). Поэтому 18Р меченая ФДГ является эффективным меченым атомом для определения онкологических заболеваний у пациента с помощью ПЭТ-технологии. В поисках новых ПЭТ меченых атомов в последнее время также все более использовали аминокислоты для 18Р ПЭТ передачи изображения (например, (обзор): Еиг 1 Ыис1 Меб Мо1 1шадшд. 2002 Мау; 29(5):681-90). При этом некоторые из 18Р меченых аминокислот пригодны для измерения скоростной нормы синтеза белка, однако большинство других производных для измерения прямого клеточного поглощения в опухоли. Известными 18Р мечеными аминокислотами являются, например, производные от тирозиновой, фенилаланиновой, пролиновой, аспарагиновой кислоты и искусственные аминокислоты (например, 1. Ыис1 Меб 1991; 32: 1338-1346, 1 Ыис1 Меб 1996; 37: 320-325, 1 Ыис1 Меб 2001; 42: 752-754 соответственно 1 Ыис1 Меб 1999; 40: 331-338.). Глутаминовая кислота и глутамин не являются известными в качестве 18Р меченых производных, тогда как нерадиоактивные фторированные производные глутамина и глутаминовой кислоты являются употребительными; так, например, такие, которые в γ-положении (например, (обзор): амино Аабк. (2003) Арг; 24(3): 245-61) или в β-положении (например, ТейаЬебгоп Ьей; 30; 14; 1989; 1799-1802, 1. Огд. СЬет.; 54; 2; 1989; 498-500, ТейаЬебгоп: Акутшейу; 12; 9; 2001; 1303-1312) имеют фтор.
О производных глутаминовой кислоты, которые у химических функциональностей имеют защитные группы и в р или у положении уходящую группу, уже сообщалось в прошлом. Таким образом сообщалось о глутамате как мезилате или бромиде в γ-положении, кислотные и аминофункции которых были снабжены сложноэфирными или Ζ-защитными группами (1. Спет. §ос. Регкш Ттапк. 1; 1986; 1323-1328) или например, о у-хлор-глутаминовой кислоте без защитных групп (ЗуШЬсЧк; (1973); 44-46). О подобных производных, однако в которых уходящая группа позиционируется в р-положении, равным образом сообщалось неоднократно: например, СЬет. РЬагт. Ви11.; 17; 5; (1969); 879-885, З.Сеп.СЬет.иЗЗК (англ. перев.); 38; (1968); 1645-1648; ТейаЬебтоп Ьей; 27; 19; (1986); 2143-2144, СЬет. РЬагт. Ви11.; ΕΝ; 17; 5; 1969; 873-878, патент РК 1461184, патент ДР 13142.)
Современные ПЭТ-меченые атомы, которые используют для диагностики опухолей, бесспорно, обладают некоторыми недостатками: так, хотя предпочтительно ФДГ в таких клетках обогащается повышенным метаболизмом глюкозы, конечно, также в других патологических и физиологических состояниях имеется повышенный метаболизмом глюкозы в участвующих клетках и тканях, например, очагах инфекции или заживлении раны (обобщено в 1. №с1. Меб. ТесЬпо1. (2005), 33, 145-155). Зачастую все еще трудно решить, действительно ли определенное с помощью ФДГ-ПЭТ поражение имеют опухолевое происхождение или относится к другим физиологическим или патологическим состояниям ткани. В целом, диагностическая деятельность с помощью ФДГ -ПЭТ в онкологии имеет чувствительность в 84% и
- 1 025217 специфичность в 88% (СашЪЫг с1 а1. А 1аЬи1а1ей 8иттагу οί 1Не ФДГ ПЭТ ШегаШге 1. Ыис1. Мей. 2001, 42, 1-938). Опухоли в головном мозге, например, вследствие высокого обогащения ФДГ в здоровой ткани мозга могут изображаться весьма трудно.
Известные до сих пор 18Р меченые производные аминокислоты в некоторых случаях хорошо пригодны для того, чтобы определить опухоли в головном мозге ((обзор): Еаг 1 Ыис1 Мей Мо1 1тадщ§. 2002 Мау;29(5):681-90), тем не менее, при других опухолях они не могут конкурировать со свойствами передачи изображения золотого стандарта [18Р]2-ФДГ. Метаболическое обогащение и удерживание до сих пор Р-18 меченых аминокислот в опухолевой ткани, как правило, является ниже, чем для ФДГ. Кроме того, доступность изомерно чистых Р-18 меченых неароматических аминокислот химически является в высшей степени требовательной.
Подобно, как и для глюкозы, также и для глутаминовой кислоты и глутамина был описан повышенный метаболизм в пролиферирующих опухолевых клетках (Мейша, 1 ΝιιΙγ. 1131:25398-25428, 2001; 8оиЪа, Апп 8игд 218: 715-728, 1993). Повышенная скорость синтезов белка и нуклеиновой кислоты, а также выработка энергии само собой предполагают как основания для усиленного потребления глутамина опухолевыми клетками. Синтез соответствующих С-11 и С-14 меченых, с природным субстратом, следовательно, идентичных соединений, был уже описан в литературных источниках (например, Αηΐοηί, Еп/уте Са1а1у/ей 8уп1йе818 οί Ь-[4-С-11]А8раг1а1е апй Ь-[5-С-11|С1Шата1е. ί. ЬаЪе11ей Сотрй. КайюрНагт. 44: (4) 2001: 287 - 294) и ВисНапап, ТНе Ъю8уп1йе818 οί 8Но\уйотуст: 81ий1е8 \\ЙН 81аЬ1е 18оЮре8 апй (Не йеЮгттаНоп οί ргтщра1 ргесиг8ОГ8. ί. СНет. 8ос. СНет. Соттип., ΕΝ; 22; 1984; 1515-1517). Первые указания с С-11 меченым соединением указывают на несущественное накопление опухоли.
Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы найти новые соединения, которые в [18Р] меченом виде пригодны для диагностики на основе ПЭТ.
Задача решается посредством получения согласно изобретению [18Р] меченых производных глутаминовой кислоты и [18Р] меченых производных глутамина, согласно общей формуле (I):
в которой А означает:
a) гидроксил,
b) разветвленный или неразветвленный С; -С5-алкокси,
c) разветвленный или неразветвленный гидрокси-С) -С5-алкокси,
й) разветвленный или неразветвленный О-С1-С5-алкил-(О-С1-С4-алкил)п-О-С1-С4-алкил,
С означает:
a) гидроксил,
b) разветвленный или неразветвленный О-С) -С5-алкил,
й) разветвленный или неразветвленный О-С1-С5-алкил-(О-С1-С4-алкил)п-О-С1-С4-алкил,
К1 и К2 означают:
a) водород, 18
b) разветвленный или неразветвленный 18Р-С1-С5-алкокси,
c) разветвленный или неразветвленный 18Р-С1-С5-алкил, д) разветвленный или неразветвленный С; -С5-алкил или Н) разветвленный или неразветвленный С; -С5-алкокси, при условии, что если один из заместителей К1 или К2 содержит ровно один 18Р изотоп, то другой заместитель не содержит 18Р изотоп, при условии что К1 не является водородом, и п = 0, 1, 2 или 3.
Предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (I) отличаются тем, что А означает:
a) гидроксил,
b) метокси,
c) этокси или й) пропокси.
Другие предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (I) отличаются тем, что А означает
a) гидроксил,
b) метокси или
c) этокси.
Особенно предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (I) отличаются тем, что А означает:
a) гидроксил или
b) разветвленный или неразветвленный С; -С5-алкокси.
- 2 025217
Предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (I) отличаются тем, что А означает гидроксил.
Предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (I) отличаются тем, что А означает этокси.
Предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (I) отличаются тем, что С означает:
a) гидроксил,
b) разветвленный или неразветвленный О-С1 -С4-алкил или
c) О-С;1 Р-ОМе.
Другие предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (I) отличаются тем, что С означает:
a) гидроксил, или
b) разветвленный или неразветвленный О-С1 -С4-алкил.
Особенно предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (I) отличаются тем, что С означает:
a) гидроксил или
b) этокси.
Особенно предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (I) отличаются тем, что С означает гидроксил.
Предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (I) отличаются тем, что К1 и К2 означает:
a) водород,
b) разветвленный или неразветвленный 18Р-С1-С5-алкокси,
c) разветвленный или неразветвленный 18Р-С1-С5-алкил, ά) разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкил или е) разветвленный или неразветвленный С1-С5-алкокси.
Предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (I) отличаются тем, что К1 и К2 означает:
a) водород,
b) разветвленный или неразветвленный 18Р-С2-С4-алкокси,
c) разветвленный или неразветвленный 18Р-С3-С5-алкил, ά) разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкил или е) разветвленный или неразветвленный С1-С5-алкокси, при условии, что один из заместителей К1 или К2 содержит ровно один 18Р изотоп, и каждый раз другой заместитель не содержит 18Р изотоп, при условии, что К1 не является водородом,
Другим особым объектом изобретения являются соединения общей формулы I, в которой К1 означает:
a) разветвленный или неразветвленный 18Р-С2-алкокси или
b) разветвленный или неразветвленный 18Р-С3-алкил.
Неразветвленный 18Р-С2 алкокси представляет собой 18Р-этокси. Неразветвленный 18Р-С3 алкил представляет собой 18Р-пропил.
Другим особым объектом изобретения являются соединения общей формулы I, в которой К1 означает 18Р-этокси или 18Р-пропил и К2 означает водород.
Другие предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (I) отличаются тем, что К1 18 18 18 18 2 выбран из группы, Р-этокси, Р-пропокси, Р-этил и Р-пропил и К является водородом.
Способ получения соединений согласно изобретению общей формулы (I) отличается тем, что одна или несколько имеющихся защитных групп соединения согласно формуле (II) отщепляется или отщепляются.
Соединения согласно формуле I
- 3 025217 о
о
он о
о но
он о
о
он
Согласно изобретению соединения формулы (I) при физиологическом рН 7.4 как известно специалисту в данной области техники могут также быть представлены в виде амфотерных ионов соответственно солей.
Таким образом, в другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (II) (И) в которой А' означает:
a) гидроксил,
b) разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкокси,
c) разветвленный или неразветвленный гидрокси-С1 -С5-алкокси,
б) разветвленный или неразветвленный О-С1-С5-алкил-(О-С1-С4 алкил)п-О-С1-С4-алкил,
С' означает:
а) гидроксил,
с) разветвленный или неразветвленный О-С1-С5-алкил,
е) разветвленный или неразветвленный О-С1-С5-алкил-(О-С1-С4 алкил)п-О-С1-С4-алкил,
К1 и К2 означают:
a) водород,
b) разветвленный или неразветвленный 18Р-С1-С5-алкокси,
c) разветвленный или неразветвленный 18р-С1-С5-алкил, д) разветвленный или неразветвленный С1С5-алкил или
й) разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкокси, при условии, что если один из заместителей К1 или К2 содержит ровно один 18Р изотоп, то другой заместитель не содержит 18Р изотоп, при условии что К1 не является водородом, означает:
Ь) Ы(Н)-трет-бутоксикарбонил, г) Ы(Н)-тритил и п = 0, 1, 2 или 3.
Предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (II) отличаются тем, что А' означает:
a) гидроксил,
b) метокси,
c) этокси и б) пропокси.
Другие предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (II) отличаются тем, что А' означает:
a) гидроксил,
b) метокси и
c) этокси.
- 4 025217
Особенно предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (II) отличаются тем, что А' означает:
a) гидроксил или
b) разветвленный или неразветвленный Οι -С5-алкокси.
Предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (II) отличаются тем, что А'означает трет-бутокси.
Предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (II) отличаются тем, что А' означает этокси.
Предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (II) отличаются тем, что О' означает:
a) гидроксил,
b) разветвленный или неразветвленный О-С1 -С4-алкил или
c) О-С2Н4-ОМе.
Другие предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (II) отличаются тем, что О' означает:
a) гидроксил или
b) разветвленный или неразветвленный О-С1 -С4 алкил.
Особенно предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (II) отличаются тем, что О' означает:
a) гидроксил,
b) метокси,
c) этокси или б) трет-бутокси.
Особенно предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (II) отличаются тем, что О' означает трет-бутокси.
Предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (II) отличаются тем, что К1 и К2 означает:
a) водород,
b) разветвленный или неразветвленный 18Р С1-С5-алкокси,
c) разветвленный или неразветвленный 18Р-С1-С5-алкил, б) разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкил или
е) разветвленный или неразветвленный С^С5-алкокси, при условии, что ровно один из заместителей К1 или К2 содержит ровно один 18Р изотоп, и каждый раз другой заместитель не содержит 18Р изотоп, при условии, что К1 не является водородом,
Предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (II) отличаются тем, что К1 и К2 означает:
a) водород, 18
b) разветвленный или неразветвленный 18Р-С2-С4-алкокси,
c) разветвленный или неразветвленный 18Р-С3-С5-алкил, б) разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкил или е) разветвленный или неразветвленный С1-С5-алкокси, при условии, что ровно один из заместителей К1 или К2 содержит ровно один 18Р-изотоп, и каждый раз другой заместитель является водородом, при условии, что К1 не является водородом.
Предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (II) отличаются тем, что К1 выбран 18 18 18 18 2 из группы Р-этокси, Р-пропокси, Р-этил и Р-пропил и К является водородом.
Другим особым объектом изобретения являются соединения общей формулы I, в которой К1 означает:
a) разветвленный или неразветвленный 18Р-С2-алкокси или
b) разветвленный или неразветвленный 18Р-С3-алкил.
Неразветвленный 18Р-С2-алкокси представляет собой 18Р-этокси. Неразветвленный 18Р-С3-алкил представляет собой 18Р-пропил.
Другим особым объектом изобретения являются соединения общей формулы (I), в которой К1 означает 18Р-этокси или 18Р-пропил и К2 означает водород.
Особенно предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (II) отличаются тем, что О означает Ы(Н)-трет-бутоксикарбонил.
Способ получения соединений согласно изобретению общей формулы (II) отличается тем, что большая часть соединения согласно формуле (II) может образовываться из соединения формулы (III) после введения Р изотопа.
Способ получения соединений общей формулы (II), при котором соединение согласно формуле (III) взаимодействует с Р-18-фторидом.
Соединения согласно формуле I для применения в качестве лекарственных средств
Соединения согласно формуле I для применения для передачи изображения при онкологических заболеваниях.
- 5 025217
Применение соединений согласно формуле I для получения лекарственного средства для передачи изображения при онкологических заболеваниях.
Таким образом, в другом аспекте настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (III)
в которой А означает:
a) разветвленный или неразветвленный С1 -С6-алкокси,
b) разветвленный или неразветвленный гидрокси-С1-С5-алкокси,
c) разветвленный или неразветвленный О-С1-С5-алкил-(О-С1-С4-алкил)п-О-С1-С4-алкил,
С означает:
Ь) разветвленный или неразветвленный О-С1 -С5-алкил,
й) разветвленный или неразветвленный О-С1-С5-алкил-(О-С1-С4-алкил)п-О-С1-С4-алкил,
К3 и К4 означают:
a) водород,
b) разветвленный или неразветвленный Е-С1-С5-алкокси,
c) разветвленный или неразветвленный Е-С1 -С5-алкил,
д) разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкил или й) разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкокси, при условии, что если один из заместителей К3 или К4 содержит Е, то другой заместитель не содержит Е, при условии что К3 не является водородом,
Е означает уходящую группу, представляющую собой галоген или сульфонилокси,
Ц' означает:
Ь) Ы(Н)-трет-бутоксикарбонил,
г) Ы(Н)-тритил и п = 0, 1, 2 или 3.
Предпочтительные соединения изобретения согласно общей формуле (III) отличаются тем, что А означает:
а) разветвленный или неразветвленный С1-С5-алкокси.
Другие предпочтительные соединения изобретения согласно общей формуле (III) отличаются тем, что А означает:
a) метокси,
b) этокси или й) трет-бутокси.
Предпочтительные соединения изобретения согласно общей формуле (III) отличаются тем, что А означает метокси.
Предпочтительные соединения изобретения согласно общей формуле (III) отличаются тем, что А означает этокси.
Предпочтительные соединения изобретения согласно общей формуле (III) отличаются тем, что А означает трет-бутокси.
Предпочтительные соединения изобретения согласно общей формуле (III) отличаются тем, что С означает:
а) разветвленный или неразветвленный О-С1-С5 алкил.
Далее предпочтительные соединения изобретения согласно общей формуле (III) отличаются тем, что С означает:
a) метокси,
b) этокси или
c) трет-бутокси.
Особенно предпочтительные соединения изобретения согласно общей формуле (III) отличаются тем, что С означает:
а) трет-бутокси.
Предпочтительные соединения изобретения согласно общей формуле (III) отличаются тем, что К3 и К4 означает:
a) водород,
b) разветвленный или неразветвленный Е-С1-С5-алкокси,
c) разветвленный или неразветвленный Е-С1-С5-алкил, й) разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкил или
е) разветвленный или неразветвленный С1-С5-алкокси, при условии, что ровно один из заместителей К3 или К4 содержит один Е и каждый раз другой заместитель не содержит Е, при условии, что К3 не является водородом,
- 6 025217
Предпочтительные соединения изобретения согласно общей формуле (III) отличаются тем, что К3 и К4 означает:
a) водород,
b) разветвленный или неразветвленный Е-С2-С4-алкокси,
c) разветвленный или неразветвленный Е-С3-С5-алкил, ά) разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкил или е) разветвленный или неразветвленный С1-С5-алкокси, при условии, что ровно один из заместителей К3 или К4 содержит один Е и каждый раз другой заместитель является водородом, при условии, что К3 не является водородом.
Предпочтительные соединения изобретения согласно общей формуле (III) отличаются тем, что К3 и К4 означает:
a) водород,
b) разветвленный или неразветвленный Е-С2-алкокси,
c) разветвленный или неразветвленный Е-С3-алкил,
ά) разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкил или е) разветвленный или неразветвленный С1-С5-алкокси, при условии, что ровно один из заместителей К3 или К4 содержит один Е, и каждый раз другой заместитель не содержит Е.
Другим особым объектом изобретения являются соединения общей формулы III, в которой К3 означает:
a) разветвленный или неразветвленный Е-С2-алкокси или
b) разветвленный или неразветвленный Е-С3-алкил.
Неразветвленный Е-С2-алкокси представляет собой Е-этокси. Неразветвленный Е-С3-алкил представляет собой Е-пропил.
Другим особым объектом изобретения являются соединения общей формулы (III), в которой К3 означает Е-этокси или Е-пропил и К4 означает водород.
Е является уходящей группой, которая известна специалисту в данной области техники или является очевидной, и которые описаны или указаны, например, в синтезе (1982), сс. 85-125, табл. 2, стр. 86; Сагеу апб БиибЬегд, Органический синтез, (1995), сс. 279-281, табл. 5.8; или №!ксЬег, Кесей! Кек. Эеу. Огд. СЬет., 2003, 7, 71-83, схема 1, 2, 10 и 15 или в 1еггу МагсЬ, ЛЬуаисеЬ Огдатс СЬет1к!гу, 4-е изд-е, 1оЬи \УПеу аиб Боик, сс. 351-56 и 642-653, не будучи эти ограниченными.
Соединения изобретения согласно формуле (III) отличаются тем, что Е означает галоген или сульфонилокси.
Предпочтительным галогеном являются йодо, бромо и хлоро.
Предпочтительным сульфонилокси являются метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси, нонафторбутилокси, тозилокси, и нозилокси.
Предпочтительные соединения изобретения согласно общей формуле (III) отличаются тем, что Е означает
a) хлоро,
b) бромо,
c) метансульфонилокси,
ά) трифторметансульфонилокси, е) нонафторбутилокси,
1) тозилокси или
д) йодо.
Предпочтительные соединения изобретения согласно общей формуле (III) отличаются тем, что Е означает:
a) хлоро,
b) бромо,
c) метансульфонилокси,
ά) трифторметансульфонилокси,
е) тозилокси или
1) йодо.
Другие предпочтительные соединения изобретения согласно общей формуле (III) отличаются тем, что Е означает:
a) бромо,
b) метансульфонилокси,
ά) трифторметансульфонилокси.
Особенно предпочтительные соединения изобретения согласно общей формуле (III) отличаются тем, что Е означает:
a) бромо или
b) метансульфонилокси.
- 7 025217
Предпочтительные соединения изобретения согласно общей формуле (III) отличаются тем, что 0' означает Ы(Н)-трет-бутоксикарбонил.
Таким образом, в другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (IV) для получения соединений формулы (I) или (II)
в которой С означает:
а) разветвленный или неразветвленный О-С1-С5-алкил,
с) разветвленный или неразветвленный О-С1-С5-алкил-(О-С1-С4-алкил)п-О-С1-С4-алкил,
К5 и К6 означают:
а) водород,
с) разветвленный или неразветвленный С1-С5-алкил,
б) разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкокси или е) К7-Е', при условии, что если один из заместителей К5 или К6 содержит Е', то другой заместитель не содержит Е', при условии, что К5 не является водородом,
Е' означает уходящую группу, представляющую собой галоген или сульфонилокси,
К7 означает:
a) разветвленный или неразветвленный С1-С5-алкокси,
b) разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкил,
c) разветвленный или неразветвленный С2-С5-алкенил или б) разветвленный или неразветвленный С2-С6-алкинил,
0' означает:
Ь) Ы(Н)-трет-бутоксикарбонил,
г) Ы(Н)-тритил, и п = 0, 1, 2 или 3.
Особенно предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (IV) отличаются тем, что С означает разветвленный или неразветвленный О-С1-С5 алкил.
Далее предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (IV) отличаются тем, что С' означает
a) метокси,
b) этокси или
c) трет-бутокси.
Особенно предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (IV) отличаются тем, что С' означает
а) трет-бутокси.
Е' является уходящей группой, которая известна специалисту в данной области техники или является очевидной, и которые описаны или указаны, например, в синтезе (1982), сс. 85-125, табл. 2, стр. 86; Сагеу апб 8ипбЬетд, Органический синтез, (1995), сс. 279-281, табл. 5.8; или №1ксЬет, КесеШ Кек. Эеу. Огд. СЬет., 2003, 7, 71-83, схема 1,2, 10 апб 15 или ίη 1етту МатсЬ, Лбуапсеб Отдатс СЬетЫту, 4-е изд-е, ШЬп \УПеу апб §опк, сс. 351-56 и 642-653), не будучи этим ограниченными.
Соединения изобретения согласно формуле (III) отличаются тем, что Е' означает галоген или сульфонилокси.
Предпочтительным галогеном являются йодо, бромо и хлоро.
Предпочтительными сульфонилокси являются метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси, нонафторбутилокси, тозилокси и нозилокси.
Предпочтительные соединения изобретения согласно общей формуле (IV) отличаются тем, что Е' означает:
a) хлоро,
b) бромо,
c) метансульфонилокси,
б) трифторметансульфонилокси, е) нонафторбутилокси, ί) тозилокси или
д) йодо.
Предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (IV) отличаются тем, что Е' означает:
- 8 025217
a) хлоро,
b) бромо,
c) метансульфонилокси,
б) трифторметансульфонилокси,
е) нонафторбутилокси,
£) тозилокси или ё) йодо,
Предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (IV) отличаются тем, что Е' означает:
a) бромо,
b) метансульфонилокси,
б) трифторметансульфонилокси или
c) трифтормезилокси.
Далее предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (IV) отличаются тем, что Е' означает:
a) хлоро,
b) бромо,
c) метансульфонилокси,
б) трифторметансульфонилокси, е)тозилокси или £) йодо.
Особенно предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (IV) отличаются тем, что Е' означает:
a) бромо или
b) метансульфонилокси.
Предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (IV) отличаются тем, что 0' означает Ы(Н)-трет-бутоксикарбонил.
Особенно предпочтительные соединения изобретения согласно формуле (IV) отличаются тем, что К5 и К6 означает:
a) водород,
b) разветвленный или неразветвленный С3-С5-алкил,
c) разветвленный или неразветвленный С3-С5-алкокси или б) К7-Е',
е) при условии, что ровно один из заместителей К5 или К6 содержит один Е' и каждый раз другой заместитель не содержит Е',
Е' означает:
a) хлоро,
b) бромо,
c) мезилокси,
б) трифторметилсульфонилокси, е) нонафторбутилокси,
£) тозилокси или ё) йодо,
К7 означает:
a) разветвленный или неразветвленный С1-С5-алкокси,
b) разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкил,
c) разветвленный или неразветвленный С2-С5-алкенил или б) разветвленный или неразветвленный С2-С5-алкинил,
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения общей формулы I и пригодные фармацевтические вещества-носители.
Соединения согласно формуле I, отличающиеся тем, что соединения пригодны для передачи изображения в дозиметрическом диапазоне 37-600 МВс|.
Предпочтительные соединения согласно формуле I, отличающиеся тем, что соединения особенно пригодны в дозиметрическом диапазоне 150-370 МВс|.
Соединения согласно формуле I для применения в качестве лекарственных средств.
Соединения согласно формуле I для применения для передачи изображения при онкологических заболеваниях.
Применение соединений согласно формуле I для получения лекарственного средства для передачи изображения при онкологических заболеваниях.
Способ получения соединений согласно изобретению общей формулы (I) или (II), отличающийся тем, что большая часть соединений согласно формуле (I) или (II), может образовываться из соединения соединений общей формулы (IV) после введения 18Р изотопа.
- 9 025217
Предпочтительными для введения 18Р изотопа являются 4,7,13,16,21,24-гексаокса-1,10диазабицикло[8.8.8]-гексакозан К18Р (соль краун-эфира криптофикс К18Р),
К18Р, н18р, КН18р2,
С518р,
Иа18Р или 18Р соль тетраалкиламмония (например, [Р-18] фторид тетрабутиламмония).
Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (II) и к способу, причем применяют изотоп фтора 18Р.
Соединения общей формулы I и их предпочтительные формы осуществления применяют в качестве лекарственных средств.
Согласно изобретению соединения общей формулы I и их предпочтительные формы осуществления применяют в диагностике/передаче изображения физиологических или патологических состояний.
Предпочтительно эти соединения находят свое применение в неинвазивной, основанной на ПЭТ диагностике организмов человека или животного.
Особенно предпочтительно согласно изобретению соединения общей формулы I и их предпочтительные формы осуществления применяют при диагностике онкологических заболеваний. Примерами таких онкологических заболеваний являются злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта, рак печени, поджелудочной железы, почек, мочевого пузыря, щитовидной железы, предстательной железы, эндометрия, яичников, яичек, меланома, мелкоклеточный и немелкоклеточный бронхогенный рак, диспластическая оральная карцинома слизистой оболочки, инвазивный оральный рак; рак молочной железы, включая гормонозависимый и негормонозависимый рак молочной железы, плоскоклеточный рак, неврологические раковые заболевания, включая невробластому, глиому, астроцитому, остеосаркому, менингиому; саркома мягких тканей; гемангиома и эндокринные опухоли, включая аденому гипофиза, хромоцитому, параганглиому, гематологические онкозаболевания, включая лимфому и лейкемии; или метастазы одной из указанной выше опухолей.
Согласно изобретению соединения общей формулы I и их предпочтительные формы осуществления применяют для получения лекарственного средства для диагностики онкологических заболеваний. Примерами таких онкологических заболеваний являются злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта, рак печени, поджелудочной железы, почек, мочевого пузыря, щитовидной железы, предстательной железы, эндометрия, яичников, яичек, меланома, мелкоклеточный и немелкоклеточный бронхогенный рак, диспластическая оральная карцинома слизистой оболочки, инвазивный оральный рак; рак молочной железы, включая гормонозависимый и негормонозависимый рак молочной железы, плоскоклеточный рак, неврологические раковые заболевания, включая невробластому, глиому, астроцитому, остеосаркому, менингиому, саркома мягких тканей; гемангиома и эндокринные опухоли, включая аденому гипофиза, хромоцитому, параганглиому, гематологические онкозаболевания, включая лимфому и лейкемии; или метастазы одной из указанной выше опухолей.
Изобретение относится к фармацевтическим препаратам, которые содержат по меньшей мере одно соединение формулы I, а также один фармацевтически совместимый носитель.
Для применения соединений формулы I в качестве лекарственных средств их переводят в форму фармацевтического препарата, который наряду с действующим веществом для энтерального или парентерального применения, содержит пригодные фармацевтические, органические или неорганические инертные носители, такие как, например, вода, желатин, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли и т.д.
1) Соединения общей формулы I
в которой А означает:
a) гидроксил,
b) разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкокси,
c) разветвленный или неразветвленный гидрокси-С] -С5-алкокси,
й) разветвленный или неразветвленный О-С1-С5-алкил-(О-С1-С4-алкил)п-О-С1-С4-алкил, О означает:
a) гидроксил,
b) разветвленный или неразветвленный О-С1 -С5-алкил,
й) разветвленный или неразветвленный О-С1-С5-алкил-(О-С1-С4-алкил)п-О-С1-С4-алкил, К1 и К2 означают:
- 10 025217
a) водород, 18
b) разветвленный или неразветвленный 18Р-С1-С5-алкокси,
c) разветвленный или неразветвленный 18Р-С1-С5-алкил, ά) разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкил или 1ι) разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкокси, при условии, что если один из заместителей К1 или К2 содержит ровно один 18Р изотоп, то другой заместитель не содержит 18Р изотоп, при условии что К1 не является водородом и η = 0, 1, 2 или 3.
2) Соединения по п.1, отличающиеся тем, что А означает гидроксил или разветвленный или неразветвленный С1-С5 алкокси.
3) Соединение по пп.1 или 2, отличающееся тем, что К1 выбран из группы 18Р-метокси, 18Р-этокси, 18 18 18 2
Р-пропокси, Р-этил и Р-пропил и К является водородом.
4) Соединение по пп.1-3, отличающееся тем, что К1 означает 18Р и К2 означает водород.
5) Соединение по пп.1-4, отличающееся тем, что С выбран из группы гидроксил, разветвленный или неразветвленный О-С1-С4-алкил.
6) Соединение по п.5, отличающееся тем, что С представляет собой метокси.
7) Соединение по п.1, выбранное из группы соединений с формулой
8) Соединения общей формулы (II)
в которой А' означает:
a) гидроксил,
b) разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкокси,
c) разветвленный или неразветвленный гидрокси-С1 -С5-алкокси,
ά) разветвленный или неразветвленный О-С1-С5-алкил-(О-С1-С4-алкил)п-О-С1-С4-алкил, С' означает: а) гидроксил,
с) разветвленный или неразветвленный О-С1-С5-алкил,
е) разветвленный или неразветвленный О-С1-С5-алкил-(О-С1-С4алкил)п-О-С1-С4-алкил, К1 и К2 означают:
a) водород, 18
b) разветвленный или неразветвленный 18Р-С1-С5-алкокси,
c) разветвленный или неразветвленный 18Р-С1-С5-алкил,
д) разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкил или
- 11 025217
1ι) разветвленный или неразветвленный Οι -С5-алкокси, при условии, что если один из заместителей К1 или К2 содержит ровно один 18Р изотоп, то другой заместитель не содержит 18Р изотоп, при условии что К1 не является водородом,
О означает:
Ь) Ы(Н)-трет-бутоксикарбонил, г) Ы(Н)-тритил, и η = 0, 1, 2 или 3.
9) Соединения по п.8, отличающиеся тем, что А' означает гидроксил, разветвленный или неразветвленный С1-С5-алкокси.
10) Соединения по п.9, отличающиеся тем, что А' означает метокси.
11) Соединения по пп.8-10, отличающиеся тем, что К1 выбран из группы 18Р-этокси, 18Р-пропокси, 18Р-этил и 18Р-пропил и К2 является водородом.
12) Соединение по пп.8-11, отличающееся тем, что С выбран из группы гидроксил, и разветвленный или неразветвленный О-С1-С4-алкил.
13) Соединение по п.12, отличающееся тем, что С представляет собой метокси.
14) Соединение по пп.8-13, О означает Ы(Н)-трет-бутоксикарбонил.
15) Способ получения соединений общей формулы (I) по пп.1-7, отличающийся тем, что одна или несколько имеющихся защитных групп соединения согласно формуле (II) по пп.8-14 отщепляется или отщепляются.
16) Способ получения соединений общей формулы (II) по пп.8-14, отличающийся тем, что соединение согласно формуле (III) по п.20 взаимодействует с Р-18 фторидом.
17) Соединения по пп.1-7 для применения в качестве лекарственных средств.
18) Соединения по пп.1-7 для применения для передачи изображения при онкологических заболеваниях.
19) Применение соединений по пп.1-7 для получения лекарственного средства для передачи изображения при онкологических заболеваниях.
20) Соединения формулы (III)
в которой А означает:
a) разветвленный или неразветвленный С1-С5-алкокси,
b) разветвленный или неразветвленный гидрокси-С1-С6-алкокси,
c) разветвленный или неразветвленный О-С1-С6-алкил-(О-С1-С4-алкил)п-О-С1-С4-алкил,
С означает:
Ь) разветвленный или неразветвленный О-С] -С5-алкил,
ά) разветвленный или неразветвленный О-С1-С5-алкил-(О-С1-С4-алкил)п-О-С1-С4-алкил,
К3 и К4 означают:
a) водород,
b) разветвленный или неразветвленный Е-С1-С5-алкокси,
c) разветвленный или неразветвленный Е-С1 -С5-алкил, д) разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкил или 1ι) разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкокси, при условии, что если один из заместителей К3 или К4 содержит Е, то другой заместитель не содержит Е, при условии что К3 не является водородом,
Е означает уходящую группу, представляющую собой галоген или сульфонилокси,
Ц' означает:
Ь) Ы(Н)-трет-бутоксикарбонил, г) Ы(Н)-тритил, и η = 0, 1, 2 или 3.
21) Применение соединений формулы (IV) для получения соединений формулы (I) или (II)
в которой С' означает:
а) разветвленный или неразветвленный О-С1-С5-алкил,
с) разветвленный или неразветвленный О-С1-С5-алкил-(О-С1-С4-алкил)п-О-С1-С4-алкил,
- 12 025217
К5 и К6 означают: а) водород,
с) разветвленный или неразветвленный С1-С5-алкил, ά) разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкокси или е) К7-Е', при условии, что если один из заместителей К5 или К6 содержит Е', то другой заместитель не содержит Е', при условии что К5 не является водородом,
Е' означает уходящую группу, представляющую собой галоген или сульфонилокси,
К7 означает:
a) разветвленный или неразветвленный С1-С5-алкокси,
b) разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкил,
c) разветвленный или неразветвленный С2-С5-алкенил или ά) разветвленный или неразветвленный С2-С5-алкинил,
0' означает:
Ь) Ы(Н)-трет-бутоксикарбонил, г) Ы(Н)-тритил, и η = 0, 1, 2 или 3.
22) Фармацевтическая композиция, содержащая соединения общей формулы I и пригодные фармацевтические вещества-носители.
23) Применение соединений по пп.1-7 для передачи изображения в дозиметрическом диапазоне 37600 МВц.
24) Применение по п.23, отличающееся тем, что соединения особенно пригодны в дозиметрическом диапазоне 150-370 МВц.
Соединения согласно изобретению, в которых [Р-18]-изотоп через метиленовую группу позиционируется в 4-положении скелета глутаминовой кислоты, как, например, в 4§-[Р-18]фторметилглутаминовой кислоте 1, могут быть получены, как представлено на схеме 7. Таким образом, например, удается кислотное отщепление защитных групп соединения 2, чтобы получить соединение согласно изобретению 4§-[Р-18]фторметилглутаминовая кислота 1.
К7 = защитная группа, напр, тритил, Вос и т.д.
При этом могут использоваться различные органические (например, трифторуксусная кислота), однако, прежде всего неорганические кислоты, такие как, например, бромисто-водородная кислота, соляная кислота, серная кислота, перхлорная кислота или фосфорная кислота. Очистка согласно изобретению соединения 2 согласно формуле (I) возможна посредством ВЭЖХ, причем, в принципе, могут предшествовать и последовать различные стадии очистки, такие как, например, очистка через КР-С18 картуш или другие материалы для разделения.
Радиохимическое фторирование тозилата 3, синтез которого происходил аналогично методу, описанному в литературных источниках (СЬет. РЬагш. Ви11., 17, 5, (1969), 879-885) из 4 (Те1гаЬеДгоп, 45, 5, (1989) 1453-1464), до получения производного [Р-18]-меченой глутаминовой кислоты 2 осуществляется методами, известными специалисту в данной области техники (см. схема 8).
- 13 025217
К7 = защитная группа, напр, тритил, Вос и т.д.
При этом соединение 3 может вступать во взаимодействие в присутствии основания, такого как, например, тетра-алкиламмоний и карбонат тетра-алкилфосфония и карбонат калия и т.п. с соответствующим раствором [Р-18]-фторида. Предпочтительно реакция протекает при повышенных температурах. Добавление краун-эфиров, таких как, например, криптофикс (К2.2.2) может оказать положительное влияние на реакцию, особенно в комбинации с К2СО3 в качестве катализирующего основания. Возможные растворители предпочтительно являются апротонными, но также могут применяться протонные растворители или, же апротонные добавки к растворителям, такие как, например, вода. Обычно для радиохимического фторирования с [Р-18]-фторид-анионами применяют ацетонитрил, диметилсульфоксид или диметилформамид в качестве оптимальных растворителей. Обычно соединение 2 не должно подвергаться очистке, а может немедленно быть обработано с помощью методов, описанных для взаимодействия 2 после 1. Однако, в принципе, очистка соединения 2 возможна, предпочтительно с помощью препаративной ВЭЖХ с неполярной фазой, как, например, КР С-18.
Согласно изобретению соединения, в которых [Р-18]-изотоп через алкоксигруппу в 48конфигурации позиционируется в 4-положении скелета глутаминовой кислоты, как, например, в 4-8-(2[Р-18]фторэтокси)глутаминовая кислота 5, могут быть получены, как представлено на схеме 9. Таким образом, например, удается кислотное отщепление защитных групп соединения 6 или 7, чтобы получить согласно изобретению соединение 4-8-[Р-18]фторэтоксиглутаминовая кислота 5.
При этом могут использоваться различные органические (например, трифторуксусная кислота), но, прежде всего, неорганические кислоты, такие как, например, бромисто-водородная кислота, соляная кислота, серная кислота, перхлорная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, также является возможным щелочное раскрытие кольца 6 с помощью гидроксида лития, гидроксида натрия, гидроксида калия и т.д. (8. Вакег е! а1. ТеРакейгоп Ьек. 1998,39,2815-2818.).
Очистка согласно изобретению соединения 5 согласно формуле (I) возможна посредством ВЭЖХ, причем, в принципе, могут предшествовать и последовать различные стадии очистки, такие как, например, очистка через КР-С18 картуш или другие материалы для разделения.
Радиохимическое фторирование тозилата 8, синтез которого происходил аналогично методу, описанному в литературных источниках (Ν. 8кагта е! а1. Те1гайейгоп ЬеР. 2004, 45, 1403-1406.) из 9, до получения производного [Р-18]-меченой 8-глутаминовой кислоты 6 осуществляется методами, известными специалисту в данной области техники (см. схему 10).
- 14 025217
Схема 10
При этом соединение 6 может вступать во взаимодействие в присутствии основания, такого как, например, тетра-алкил аммоний и карбонат тетра-алкил-фосфония и карбонат калия и т. д. с соответствующим раствором [Р-18]-фторида. Предпочтительно реакция протекает при повышенных температурах. Добавление краун-эфиров, таких как, например, криптофикс (К2.2.2) может оказать положительное влияние на реакцию, особенно в комбинации с К2СО3 в качестве катализирующего основания. Возможные растворители предпочтительно являются апротонными, но также могут применяться протонные растворители или, же апротонные добавки к растворителям, такие как, например, вода. Обычно для радиохимического фторирования с [Р-18]-фторид-анионами применяют ацетонитрил, диметилсульфоксид или диметилформамид в качестве оптимальных растворителей. Обычно соединение 6 не должно подвергаться очистке, а может быть немедленно обработано с помощью методов, описанных для взаимодействия 6 после 6. Очистка соединения 6, в принципе, является возможной, предпочтительно с помощью препаративной ВЭЖХ с неполярной фазой, как например, КР С-18. Кроме того, возможна очистка с помощью картушей.
Радиохимическое фторирование тозилата 10 синтез которого происходил аналогично методу, описанному в литературных источниках (X. Ζΐιαηβ ТейаНебгоп Ьей. 2001, 42, 5335-5338.) из 8, до получения производного [Р-18]-меченой глутаминовой кислоты 7 осуществляется методами, известными специалисту в данной области техники (см. схему 11).
При этом соединение 10 может вступать во взаимодействие в присутствии основания, такого как, например, тетра-алкиламмоний и карбонат тетра-алкилфосфония и карбонат калия и т. д. с соответствующим раствором [Р-18]-фторида. Предпочтительно реакция протекает при повышенных температурах. Добавление краун-эфиров, таких как, например, криптофикс (К2.2.2) может оказать положительное влияние на реакцию, особенно в комбинации с К2СО3 в качестве катализирующего основания. Возможные растворители предпочтительно являются апротонными, но также могут применяться протонные растворители или же апротонные добавки к растворителям, такие как, например, вода. Обычно для радиохимического фторирования с [Р-18]-фторид-анионами применяют ацетонитрил, диметилсульфоксид или диметилформамид в качестве оптимальных растворителей. Обычно соединение 7 может не подвергаться очистке, а может быть немедленно обработано с помощью методов, описанных для взаимодействия 7 после 5. Очистка соединения 7 в принципе, является возможной, предпочтительно с помощью препаративной ВЭЖХ с неполярной фазой, такие как, например, КР С-18. Кроме того, возможна очистка с помощью картушей.
В качестве исходного соединения для радиохимического фторирования до получения 6 также пригоден бромид 8а, который может быть получен из 9 в две стадии: путем алкилирования 9 с помощью 1,2дибромэтана до получения производного бромэтокси-пирролидина 8Ь и последующего окисления, например, с помощью соединений рутения(Ш), таких как описаны в примерах 3а и 3Ь.
Синтез Р-19 образцовых соединений 11, 12 и 13 может происходить, как показано в схеме 12.
- 15 025217
может быть получено путем алкилирования и окисления производного гидроксипролина 9. При получении Р-19 образцовых соединений также оказалось выгодным получение фторидов из аналогичных гидроксисоединений с помощью ΌΆδΤ (трифторид диэтиламиносеры) согласно способу, известному специалисту в данной области техники, как описано, например, в примере 1й. Путем раскрытия кольца производного пироглутамина 26 получают образцовое соединение с открытой цепью 12. Кислотное отщепление защитных групп приводит к получению производного глутаминовой кислоты 13.
Согласно изобретению соединения, в которых [Р-18]-изотоп через алкильную группу позиционируется в 4-положении скелета глутаминовой кислоты, могут быть получены как, например, в 4-[Р18]фторпропил-глутаминовой кислоте 14 или 4-[Р-18]фторбутил-глутаминовой кислоте 15, как представлено в схеме 13. Таким образом, удается кислотное отщепление защитных групп соединений 16 и 17, чтобы получить согласно изобретению соединение 4-[Р-18]фторпропил-глутаминовая кислота 14 или 4[Р-18]фторбутил-глутаминовая кислота 15.
При этом могут использоваться различные органические (например, трифторуксусная кислота), но, прежде всего, неорганические кислоты, такие как, например, бромисто-водородная кислота, соляная кислота, серная кислота, перхлорная кислота или фосфорная кислота. Очистка согласно изобретению соединения 14 и 15 согласно формуле (I) возможна посредством ВЭЖХ, причем, в принципе, могут предшествовать и последовать различные стадии очистки, такие как, например, очистка через КР-С18 картуш или другие материалы для разделения.
Радиохимическое фторирование бромида 18 или тозилата 19, синтез которых происходил аналогично методу, описанному в литературных источниках (8. Напе881аи, е! а1. 1. Огд. Сйет. 2005, 70, 50705085) из 20, до получения производных [Р-18]-меченой глутаминовой кислоты 16 и 17 осуществляется методами, известными специалисту в данной области техники (см. схему 14).
При этом соединения 18 и 19 могут вступать во взаимодействие в присутствии основания, такого как, например, тетра-алкиламмоний и карбонат тетра-алкилфосфония и карбонат калия и т.д. с соответствующим раствором [Р-18]-фторида. Предпочтительно реакция протекает при повышенных температурах. Добавление краун-эфиров, таких как, например, криптофикс (К2.2.2) может оказать положительное влияние на реакцию, особенно в комбинации с К2СО3 в качестве катализирующего основания. Возможные растворители предпочтительно являются апротонными, но также могут применяться протонные растворители или, же апротонные добавки к растворителям, такие как, например, вода. Обычно для радиохимического фторирования с [Р-18]-фторид-анионами применяют ацетонитрил, диметилсульфоксид или диметилформамид в качестве оптимальных растворителей Обычно соединения 16 и 17 не должны подвергаться очистке, а могут немедленно быть обработаны методами, описанными для взаимодействия 16 после 14 соответственно 17 после 15. Очистка соединений 16 соответственно 17 в принципе, является возможной, предпочтительно с помощью препаративной ВЭЖХ с неполярной фазой, такие как, напри- 16 025217 мер, КР С-18.
Синтез Р-19 образцовых соединений 21 и 22 может происходить путем алкилирования производного глутаминовой кислоты 20 (схема 15). Соединение 20 может также быть алкилировано йодидами, преимущественно дийодидами аналогично примеру 2а. Тогда из коммерчески доступного производного глутаминовой кислоты 20 в одну стадию получают пригодный для радиохимического фторирования прекурсор.
Отщепление защитных групп приводит к получению фторалкилированных производных глутаминовой кислоты 23 и 24.
Каждый раз должны иметься δ-формы хиральных центров в С-3 или/ и С-4-положении соединения объекта настоящего изобретения формулы (I), формулы (II), формулы (III), формулы (IV) или формулы (V). В таких случаях, в которых имеется углерод-углеродная двойная связь, оба изомера цис и транс являются частью настоящего изобретения. В таких случаях, в которых могут иметься таутомерные формы, такие как, например, кето-енольная таутомерия, в настоящем изобретении содержатся все таутомерные формы, причем эти формы могут находиться в равновесии или предпочтительно в одной форме.
Соединения общей формулы I и их предпочтительные формы осуществления применяют в качестве лекарственных средств.
Согласно изобретению соединения общей формулы I и их предпочтительные формы осуществления применяют в диагностике физиологических или патологических состояний.
Предпочтительно эти соединения находят применение в неинвазивной, основанной на ПЭТ диагностике организмов человека или животного. Особенно предпочтительно согласно изобретению соединения общей формулы I и их предпочтительные формы осуществления применяют при диагностике онкологических заболеваний. Примерами таких онкологических заболеваний являются злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта, рак печени, поджелудочной железы, почек, мочевого пузыря, щитовидной железы, предстательной железы, эндометрия, яичников, яичек, меланома, мелкоклеточный и немелкоклеточный бронхогенный рак, диспластическая оральная карцинома слизистой оболочки, инвазивный оральный рак; рак молочной железы, включая гормонозависимый и негормонозависимый рак молочной железы, плоскоклеточный рак, неврологические раковые заболевания, включая невробластому, глиому, астроцитому, остеосаркому, менингиому; саркома мягких тканей; гемангиома и эндокринные опухоли, включая аденома гипофиза, хромоцитома, параганглиому, гематологические онкозаболевания включая лимфому и лейкемии; или метастазы одной из указанной выше опухолей.
Согласно изобретению соединения общей формулы I и их предпочтительные формы осуществления применяют для получения лекарственного средства для диагностики онкологических заболеваний. Примерами таких онкологических заболеваний являются злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта, рак печени, поджелудочной железы, почек, мочевого пузыря, щитовидной железы, предстательной железы, эндометрия, яичников, яичек, меланома, мелкоклеточный и немелкоклеточный бронхогенный рак, диспластическая оральная карцинома слизистой оболочки, инвазивный оральный рак; рак молочной железы, включая гормонозависимый и негормонозависимый рак молочной железы, плоскоклеточный рак, неврологические раковые заболевания, включая невробластому, глиому, астроцитому, остеосаркому, менингиому, саркома мягких тканей; гемангиома и эндокринные опухоли, включая аденома гипофиза, хромоцитома, параганглиому, гематологические онкозаболевания включая лимфому и лейкемии; или метастазы одной из указанной выше опухолей.
Изобретение относится к фармацевтическим препаратам, которые содержат, по меньшей мере, одно соединение формулы I, а также один фармацевтически совместимый носитель.
Для применения соединений формулы I в качестве лекарственных средств их переводят в форму фармацевтического препарата, который наряду с действующим веществом для энтерального или парентерального применения содержит пригодные фармацевтические, органические или неорганические инертные носители, такие как, например, вода, желатин, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, растительные масла, полиалкиленгликоли и т.п.
- 17 025217
Понятие арил, так как оно применяется здесь само или как часть другой группы, относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим группам, которые могут содержать от шести до десяти атомов углерода в кольце, такие как, например, фенил или нафтил, и могут быть замещены произвольно.
Арильные группы могут быть замещены в любом пригодном месте, которое приводит к стабильному соединению, одним или несколькими остатками из группы: гидрокси, галоген, С1-С5-алкил, С1-С5алкокси, циано, СР3, нитро. В качестве заместителей следует назвать метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси, гидрокси, фтор-, хлор-, бром-, метил-, этил-, пропил-, изопропил или трифторметильные группы.
Под галогеном следует понимать каждый раз фтор, хлор, бром или йод.
Понятие алкил, так как оно применяется здесь само или как часть другой группы, относится к насыщенным углеродным цепям, которые могут быть неразветвленными или разветвленными, в особенности, к метил-, этил-, и-пропил-, изопропил-, и-бутил, изобутил, трет.-бутил- или и-пентил-, 2,2диметилпропил-, 2-метилбутил- или 3-метилбутил-, и-гексил, и-гептил, и-октил, и-нонил или идецильным группам. О-С^-алкил прерван по выбору одним или несколькими О, 8, или N.
Алкенильные заместители каждый раз являются неразветвленными или разветвленными, причем например, имеются в виду следующие остатки: винил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен2-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, 2-метил-проп-2-ен-1-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-1-ен-3-ил, бут-3ен-1-ил, аллил.
Алкинильные группы могут быть неразветвленными или разветвленными и означать, например, этинил, -СИ-С СН. -С11/-С СН. -С С-С1Н. -СН(СН;)-С СН. -С С-СН;(СН;). -С(СН;);-С СН. -С ССН(СН3)2-, -СН(СН3)-С С-СН3, -СН2-С; С-СН2(СН3).
Галоген означает фторо, хлоро, бромо и йодо. Предпочтительно хлоро, бромо и йодо.
С1-С6-алкоксигруппы могут быть неразветвленными или разветвленными и означать метокси-, этокси-, и-пропокси-, изопропокси-, и-бутокси, изобутокси, трет.-бутокси- или и-пентокси-, 2,2диметилпропокси-, 2-метилбутокси- или 3-метилбутоксигруппы.
Гетероарильный остаток включает каждый раз 5-10 кольцевых атомов и может вместо атома углерода содержать в кольце один или несколько одинаковых или различных гетератомов, таких как кислород, азот или сера, и дополнительно каждый раз может быть бензоконденсированным. В качестве примера следует указать тиенил, фуранил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил и т. д., пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил и т. д.
Примеры:
Пример 1. (2§,4§)-2-амино-4-(3-фторпропил)пентандикислота
а) Диметиловый эфир (2§,4§)-4-аллил-2-трет-бутоксикарбониламинопентандикислоты
11,01 г (40 ммоль) диметиловый эфир Вос-глутаминовой кислоты (Лбуаисеб СЬет!есЬ) растворяли в 160 мл тетрагидрофурана и охлаждали до -70°С. В течение одного часа по каплям добавляли 88 мл (88 ммоль) 1 М раствора бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуран при этой температуре и перемешивали еще 2 ч при -70°С. Затем добавляли по каплям 14,52 г (120 ммоль) аллилбромид и через 2 ч при этой температуре удаляли охлаждающую ванну и добавляли 200 мл 2 N водной соляной кислоты и 400 мл этилацетата. Органическую фазу отделяли, промывали нейтрально водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали. Полученный таким образом сырой продукт хроматографировали с градиентом гексан/этилацетат на силикагеле и соответствующие фракции объединяли и концентрировали. Выход: 3,3 г (26,2%)
Элементарный анализ:
подсчит.: С 57.13 Н 7.99 N4.44 оказ: С 56 97 Н8.12 N4.30
Ь) диметиловый эфир (2§,4§)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-(3-гидроксипропил)пентандикислоты
- 18 025217
3,15 г (10 ммоль) описанного в примере 1а соединения растворяли в 50 мл тетрагидрофурана и охлаждали в ледяной ванне. Через прибл. 20 мин во льду и под азотом добавляли по каплям 13,3 мл 1 М диборан/тетрагидрофуран комплекс в тетрагидрофуран, перемешивали 1 ч во льду и в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляли по каплям 15 мл 1 N водного раствора едкого натра и после этого 13,3 мл 30%-го водного раствора перекиси водорода. Через 30 мин разбавляли с водой, тетрагидрофуран отгоняли, водный оставшийся раствор экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, промывали водой до нейтральности, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали. Полученный таким образом сырой продукт хроматографировали с градиентом гексан/этилацетат на силикагеле и соответствующие фракции объединяли и концентрировали.
Выход: 0,6 г (18%)
Элементарный анализ:
подсчит.: С 54.04 Н 8.16 N4.20 оказ: С 53.88 Н 8.25 N 4.39
с) диметиловый эфир (2§,4§)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-(3-метансульфонилоксипропил)пентандикислоты
0,17 г (0,5 ммоль) описанного в примере 1Ь гидроксисоединения растворяли в дихлорметане и охлаждали в ледяной ванне. После добавления 0,30 г (3 ммоль) триэтиламина и 115 мг (1 ммоль) хлорида метансульфоновой кислоты перемешивали 2 ч во льду, концентрировали. Полученный таким образом сырой продукт хроматографировали с градиентом гексан/этилацетат на силикагеле и соответствующие фракции объединяли и концентрировали.
Выход: 145 мг (70,5%)
Элементарный анализ:
подсчит.: С 46.70 Н 7.10 N 3.40 5 7.79 оказ: С 46.48 Н 7.22 N3.61 5 7.21
б) диметиловый эфир (2§,4§)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-(3-фторпропил)пентандикислоты
0,33 г (1 ммоль) описанного в примере 1Ь гидроксисоединения растворяли в 15 мл дихлорметана и охлаждали во льду. После добавления 0,32 г (2 ммоль) трифторида диэтиламиносеры (ΌΑδΤ) перемешивали 1 ч во льду, промывали водой и органическую фазу высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали. Полученный таким образом сырой продукт хроматографировали с градиентом дихлорметан/этилацетат на силикагеле и соответствующие фракции объединяли и концентрировали.
Выход: 25 мг (7,5 %)
Элементарный анализ:
подсчит.: С 53.72 Н 7.81 Р 5.66 N4.18 оказ: С 53.55 Н 7.94 Р 5.21 N4.37
- 19 025217
е) (28,48)-2-амино-4-(3-фторпропил)пентандикислота
23,5 мг (0,07 ммоль) описанного в примере 1й соединения растворяли в 2 мл тетрагидрофурана, смешивали с 1 мл 1 N водного натрового щелока и 4 ч. перемешивали при комнатной температуре. Затем концентрировали до сухости и полученный сырой продукт растворяли в прибл. 20 мл 3 N хлорида водорода в диэтиловом эфире, перемешивали в течение ночи, концентрировали и многократно дистиллировали диэтиловым эфиром. Полученный таким образом сырой продукт хроматографировали с градиентом вода/метанол на С 18-силикагеле и соответствующие фракции объединяли и концентрировали. Выход: 4 мг (27%)
Элементарный анализ (подсчитано для безводного соединения):
подсчит.: С 46.37 Н 6.81 Р9.17 N6.76 оказ: С 46.11 Н 7.02 Р 8.87 N6.93
ί) диметиловый эфир (28,48)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-(3-[Р-18]фторпропил)пентандикислоты
[Р-18]фторид получали через [О-18](р,п)[Р-18]-реакцию в циклотроне. Изотопный раствор (4 СВср добавляли на 8ер-Раск ЫдЫ ОМА-картуш. [Р-18]фторид вымывали раствором криптофикс
2.2.2/карбонат калия (5 мг К2.2.2, 1 мг карбонат калия, ацетонитрил (1,5 мл), вода (0,5 мл)) из картуша. Растворитель удаляли при 120°С в потоке азота при добавлении ацетонитрила (трижды 1 мл).
мг (12.2 рмоль) диметилового эфира (28,48)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-(3-метансульфонилоксипропил)пентандикислоты 1с добавляли в 1 мл ацетонитрила и полученную смесь перемешивали 10 мин при 110°С. После охлаждения до прибл. 60°С добавляли смесь через 8Шса-Р1и8 картуш. Промежуточный продукт очищали посредством ВЭЖХ (С18, ацетонитрил/вода). ВЭЖХ-фракцию разбавляли водой (прибл. 50 мл) и добавляли через С18-картуш. Промежуточный продукт вымывали 1 мл ацетонитрила. За время синтеза в 80 мин. получали 940 МВц (39% й.с.) диметиловый эфир (28,48)-2трет-бутоксикарбониламино-4-(3-[Р-18]фторпропил)пентандикислоты 1ί.
д) (28,48)-2-амино-4-(3-[Р-18]фторпропил)пентандикислота
940 МВц диметиловый эфир 2-трет-бутоксикарбониламино-4-(3-[Р-18]фторпропил)пентандикислоты 1ί в 1 мл ацетонитрила смешивали с 0.5 мл 4Ν водной соляной кислоты. Смесь при помешивании в течение 10 мин нагревали до 130°С (температура масляной бани). После охлаждения до комнатной температуры раствор нейтрализовали посредством добавления прибл. 650 рл 2Ν водного натрового щелока.
Получали 890 МВр (95 % й.с.) (28,48)-2-амино-4-(3-[Р-18]фторпропил)пентандикислоты 1д.
Пример 2. (28,48)-2-амино-4-(4-фторбутил)пентандикислота
а) диметиловый эфир (28,48)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-(4-йодбутил)пентандикислоты Ъ)
5,51 г (20 ммоль) диметилового эфира Вос-глутаминовой кислоты растворяли в 60 мл тетрагидро- 20 025217 фурана и охлаждали до -70°С. В течение одного часа добавляли по каплям 44 мл (44 ммоль) 1 М раствора бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране при этой температуре и 2 ч перемешивали при -70°С. Затем добавляли по каплям 18,60 г (60 ммоль) 1,4-дийодбутана и через 2 ч при этой температуре охлаждающую ванну удаляли и добавляли 100 мл 2 N соляной кислоты и 300 мл этилацетата. Органическую фазу отделяли, промывали водой до нейтральности, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали. Полученный таким образом сырой продукт хроматографировали с градиентом гексан/этилацетат на силикагеле и соответствующие фракции объединяли и концентрировали. Выход: 1,0 г (11,0%)
Элементарный анализ:
подсчит.: С 42.02 Н6.17 127.75 N3.06 оказ: С 41.78 Н 6.30 127.19 N3.22
ά) (28,48)-2-амино-4-(4-фторбутил)пентандикислота
К 0.45 г (1 ммоль) описанного в примере 2а соединения в 30 мл ацетонитрила добавляли раствор 152 мг (1,12 ммоль) фторид серебра в 1,5 мл воды и перемешивали в течение ночи при 40°С. Полученную суспензию фильтровали, раствор выпаривали до сухости, и полученный таким образом сырой продукт хроматографировали с градиентом гексан/этилацетат на силикагеле и соответствующие фракции объединяли и концентрировали. Остаток растворяли в 20 мл тетрагидрофурана, смешивали с 10 мл 1 N водного натрового щелока и перемешивали 4 ч при комнатной температуре. Затем концентрировали до сухости, и полученный сырой продукт растворяли в прибл. 70 мл 3 N хлорида водорода в диэтиловом эфире, перемешивали в течение ночи, концентрировали и многократно дистиллировали диэтиловым эфиром. Полученную таким образом (28,48)-2-амино-4-(4-фторбутил)пентандикислоту хроматографировали с градиентом вода/метанол на С18-силикагеле и соответствующие фракции объединяли и концентрировали. Выход: 33 мг (15%)
Элементарный анализ (подсчитано для безводного соединения):
подсчит.: С 48.86 Н 7.29 Г 8.59 N 6.33 оказ: С 48.66 Н 7,55 Е 8.20 N 6.57
е) диметиловый эфир (28,48)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-(4-[Р18]фторбутил)пентандикислоты
[Р-18]фторид получали через [О-18](р,п)[Р-18]-реакцию в циклотроне. Изотопный раствор (5.2 ОВц) добавляли на 8ер-Раск ίίβΐιΐ ОМЛ-картуш. [Р-18]фторид вымывали из картуша раствором криптофикс 2.2.2/карбонат калия (5 мг К2.2.2, 1 мг карбонат калия, ацетонитрил (1,5 мл), вода (0,5 мл)). Растворитель удаляли при 120°С в потоке азота при добавлении ацетонитрила (трижды 1 мл).
мг (10.9 рмоль) диметилового эфира (28,48)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-(4йодобутил)пентандикислоты 2а добавляли в 1 мл ацетонитрила и полученную смесь 10 мин перемешивали при 110°С. После охлаждения до прибл. 60 °С добавляли смесь через 8Шса-Р1и5 картуш.
Промежуточный продукт очищали посредством ВЭЖХ (С18, ацетонитрил/вода). ВЭЖХ-фракцию разбавляли с водой (прибл. 50 мл) и добавляли через С18-картуш. Промежуточный продукт вымывали с 1 мл ацетонитрила. За время синтеза в 85 мин. получали 1,8 ОВц (59% й.с.) диметиловый эфир (28,48)-2трет-бутоксикарбониламино-4-(4-[Р18]фторбутил)пентандикислоты 2с.
£) (28,48)-2-амино-4-(4-[Р-18]фторбутил)пентандикислота
1,8 ОВц диметилового эфира 2(28,48)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-(4-[Р18]фторбутил)пентан- 21 025217 дикислоты 2с с 1 мл ацетонитрила смешивали с 0,5 мл 4Ν водной соляной кислоты. Смесь в течение 10 мин при помешивании нагревали до 130°С (температура масляной бани). После охлаждения до комнатной температуры раствор нейтрализовали посредством добавления прибл. 700 цл 2Ν водного натрового щелока.
Получали 1,7 СВс.] (94 % б с.) (2§,4§)-2-амино-4-(4-[Р-18]фторбутил)пентандикислоты 2б.
Пример 3. (2§,4§)-2-амино-4-(2-фторэтокси)пентандикислота
а) 1-трет-бутиловый эфир 2-метиловый эфир (2§,4§)-4-(2-бромэтокси)пирролидин-1,2-дикислоты
0,98 г (4 ммоль) 1-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира (2§,4§)-4-гидроксипирролидин-1,2дикислоты (ЛЕЭЫСН) растворяли в 36 мл 1,2-дибромэтана и охлаждали в ледяной ванне. После добавления 1,36 г (4 ммоль) гидросульфата тетрабутиламмония добавляли 18 мл 50%-го водного раствора едкого натра, перемешивали 2 ч во льду и в течение ночи при комнатной температуре. После добавления 200 мл воды и 200 мл дихлорметана органическую фазу еще раз промывали водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали. Полученный таким образом сырой продукт хроматографировали с градиентом дихлорметан/этилацетат на силикагеле и соответствующие фракции объединяли и концентрировали.
Выход: 60 мг (4,3 %)
Элементарный анализ:
подсчит.: С 44.33 К 6.30 Вг 22.69 N3.98 оказ: С 44.02 Н 6.33 Вг 22.21 N4.11
Ь) 1-трет-бутиловый эфир 2-метиловый эфир (2§,4§)-4-(2-бромэтокси)-5-оксопирролидин-1,2дикислоты
106 мг (0,3 ммоль) описанного в примере 3а соединения растворяли в 10 мл этилацетата. После добавления 14 мг (0,06 ммоль) рутения(Ш) хлорид-гидрата добавляли раствор 0,32 г (1,5 ммоль) периодата натрия в 4 мл воды, перемешивали в течение ночи, разбавляли с этилацетатом, органическую фазу промывали водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали. Полученный таким образом сырой продукт хроматографировали с градиентом гексан/этилацетат на силикагеле и соответствующие фракции объединяли и концентрировали. Выход: 48 мг (43,7 %)
Элементарный анализ:
подсчит.: С 42.64 Н 5.50 Вг 21.82 N3.82 оказ: С42.33 Н 5.74 Вг21.17 N3.59
с) 1-трет-бутиловый эфир 2-метиловый эфир (2§,4§)-4-(2-фторэтокси)-5-оксопирролидин-1,2дикислоты
- 22 025217
183 мг (0,5 ммоль) описанного в примере 3Ь соединения в 20 мл диметилсульфоксида смешивали с 188 мг (0,5 ммоль) криптофикса 222 и 29 мг (0,5 ммоль) фторида калия и подвергали взаимодействию в микроволнах 30 мин при 100°С. Раствор концентрировали в вакууме, остаток распределяли между водой и этилацетатом, фазу этилацетата промывали водой, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат концентрировали. Полученный таким образом сырой продукт хроматографировали с градиентом гексан/этилацетат на силикагеле и соответствующие фракции объединяли и концентрировали.
Выход: 13,7 мг (9,0%)
Элементарный анализ:
подсчит.: С 51.14 Н 6.60 Р 6.22 N4.59 оказ: С 50.84 Н 6.81 Р 6.00 N 4.36
й) (28,48)-2-амино-4-(2-фторэтокси)пентандикислота
21,4 мг (0,07 ммоль) описанного в примере 3с соединения растворяли в 2 мл тетрагидрофурана, смешивали с 1 мл 1 N водного натрового щелока и перемешивали 4 ч при комнатной температуре. Затем концентрировали до сухости и полученный сырой продукт суспендировали в прибл. 20 мл 6 N водной соляной кислоты, перемешивали 6 ч при 80°С и концентрировали. Полученный таким образом сырой продукт хроматографировали с градиентом вода/метанол не С18-силикагеле и соответствующие фракции объединяли и концентрировали.
Выход: 3,2 мг (22 %)
Элементарный анализ (подсчитано для безводного соединения):
подсчит.: С 40.19 Н 5.78 Р 9.08 N6.70 оказ: С 39.82 Н 5.86 Р 8.81 N 6.96
е) 1-трет-бутиловый эфир 2-метиловый эфир (28,48)-4-(2-[Р-18]фторэтокси)-5-оксопирролидин-1,2дикислоты
[Р-18]фторид получали через [О-18](р,п)[Р-18]-реакцию в циклотроне. Изотопный раствор (3,9 ОВср добавляли на 8ер-Раск Ыдк! ОМЛ-картуш. [Р-18]фторид вымывали из картуша раствором криптофикс 2.2.2/ карбонат калия (5 мг К2.2.2, 1 мг карбонат калия, ацетонитрил (1,5 мл), вода (0,5 мл)). Растворитель удаляли при 120 °С в потоке азота при добавлении ацетонитрила (трижды 1 мл).
мг (13.7 рмоль) 1-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира (28,48)-4-(2-бромэтокси)пирролидин-1,2-дикислоты За добавляли в 1 мл ацетонитрила и полученную смесь перемешивали 10 мин. при 100 °С. После охлаждения до прибл. 70°С смесь добавляли через 8Шса-Р1и8 картуш.
Промежуточный продукт очищали посредством ВЭЖХ (С18, ацетонитрил/вода). ВЭЖХ-фракцию разбавляли с водой (прибл. 50 мл) и добавляли через С18-картуш. Промежуточный продукт вымывали с 1 мл ацетонитрила. За время синтеза в 70 мин получали 1,3 ОВс| (52% й.с.) 1-трет-бутиловый эфир 2- 23 025217 метиловый эфир (28,48)-4-(2-[Р-18]фторэтокси)-5-оксопирролидин-1,2-дикислоты 3е. Г) (28,48)-2-амино-4-(2-[Р-18]фторэтокси)пентандикислота
1,3 СВс.] 1-трет-бутилового эфира 2-метилового эфира (28,48)-4-(2-[Р-18]фторэтокси)-5-оксопирролидин-1,2-дикислоты 3е в 1 мл ацетонитрила смешивали с 0.5 мл 4Ν водной соляной кислоты. Смесь в течение 10 мин при помешивании нагревали до 130°С (температура масляной бани). После охлаждения до комнатной температуры раствор нейтрализовали посредством добавления прибл. 700 цл 2Ν водного натрового щелока.
Получали 1,2 СВс.] (92% б.с.) (28,48)-2-амино-4-(2-фторэтокси)пентандикислоты 3Г.
Пример 4. Клеточные эксперименты
Поглощение производных глутаминовой кислоты согласно изобретению в опухолевых клетках исследовали в ходе клеточных экспериментов. При этом исследовали поглощение радиомеченого производного глутаминовой кислоты (4К/8-[Р-18]Р-Ь-глутаминовой кислоты) в присутствии соединений согласно изобретению и контрольных веществ (конкурентные эксперименты). Соединения согласно изобретению использовали в избытке (1 тМ) до получения 4К/8-[Р-18]Р-Ь-глутаминовой кислоты (меченый атом). В качестве положительного контроля применяли природную Ь-конфигурационую глутаминовую кислоту (Ь-С1и), которая в концентрации в 1 тМ Ь-С1и в анализе обуславливает 87%-е ингибирование поглощения меченого атома.
Неожиданно было обнаружено, что 48-конфигурационные производные метила и гидрокси каждый раз показывают явно лучшее ингибирование поглощения меченого атома, чем соответствующие 4Кконфигурационные производные. Для 4-гидрокси производных были определены конкурентные значения в 87% для δ-конфигурационного производного, в то время как для К-конфигурационного производного было определено только 70% конкурирования. Для производного 48-метила было определено даже 92% ингибирования, в то время как для производного 4К-метила было обнаружено только 64% ингибирования.
При этом 48-(3-фторпропил)-Ь-С1ц показала явно лучшее ингибирование, чем другие исследованные производные. Таким образом, можно было снизить посредством 1 тМ 48-(3-фторпропил)-Ь-С1ц поглощение меченого атома до >94% на 5.4%.
Таблица 1. Исследование биологической активности соединений согласно изобретению в конкурентном клеточном эксперименте. (А549 клетки, 10 мин инкубации с 0.250 МВс.] 4К/8-[Р-18]Р-Ь-С1ц в РВ8буфере, конкурентная концентрация 1 тМ) (фиг. 1)
% поглощения меченого атома 3Ό.
Контроль 100.0 3.5
1_-С1и 12.6 1.6
(4К/5)-фтор-0/1_-01и 16.3 2.5
(45)-гидрокси-1_-(31и 13.2 1.8
{4К)-гидрокси-1_-61и 29.6 4.2
(45)-метил-Ь-С1и 7.7 1.9
(4Р)-метил-Ь-С1и 33.5 5.5
48-(3-фторпропил)-1_-01и 5.4 2.2
Клеточное поглощение 8-конфигурационных, Ь-18-меченых производных глутаминовой кислоты
После Р-18-мечения исследовали (28,48)-2-амино-4-(3-[Р-18]фторпропил)пентандикислоту в клеточных экспериментах А549 и Н460-опухолевых клеток (обе человеческие немелкоклеточные клеточные линии бронхогенного рака). При этом наблюдали временную зависимость клеточного поглощения. Через 30 мин инкубации можно было измерить поглощение в 899000 срт на 100.000 клеток для (28,48)-2амино-4-(3-[Р-18]фторпропил)пентандикислоты. Вместе с тем обогащается (28,48)-2-амино-4-(3-[Р18]фторпропил)пентандикислота сильнее в этих опухолевых клетках, чем золотой стандарт [Р-18]ФДГ после 30 мин инкубации.
Фиг. 2. Зависимое от времени клеточное поглощение (28,48)-2-амино-4-(3-[Р-18]фторпропил)пентандикислотой по сравнению с [Р-18]ФДГ. Для всех Р-18 меченых соединений наблюдалась временная зависимость внутриклеточной радиоактивности. Через 30 мин. было поглощено 840000 срт/100000 клеток (28,48)-2-амино-4-(3-[Р-18]фторпропил)пентандикислотой. Из [Р-18]ФДГ было по- 24 025217 глощено 770000 срт/100000 клеток через 30 мин.
Эксперименты на животных (28,48)-2-амино-4-(3-[Р-18]фторпропил)пентандикислоту исследовали у мышей имеющих опухоль А549 в эксперименте распределения в органах, (табл. 2) Через 0,25 ч после инъекции измеряли 2,4% впрысканной дозы на г (% ГО/г) в опухоли, через 1 ч поглощение в опухоли составляет 1,6% ГО/г. Переменное поглощение соответственно выделения наблюдали в почках соответственно поджелудочной железе. Таким образом, в этих органах через 0,25 ч наблюдали поглощение 14,4% ГО/ г соответственно 13,6% ГО/г. Через 1 ч в них снизилась активность до 2% ГО/г соответственно 4% ГО/г. Поглощение костями во всех временных интервалах составило <0,5% ГО/г.
Таблица 2. Распределение в органах после ί.ν. применения 250 кВс.] (28,48)-2-амино-4-(3-[Р18]фторпропил)пентандикислоты (Р-18 Р8РО) у мышей имеющих опухоль А549
Период времени 0,25 ч. 0,5 ч. 1,0 ч. 2,00 ч.
% доза/г 8.0. 8.0. 8Ό. 3.0.
Селезенка 2.87 0.11 1.76 0.38 1.02 0.07 0.53 0.13
Печень 0.55 0.11 0.46 0,12 0.21 0.03 0.11 0.03
Почка 14.38 4.41 6.44 0.71 2.01 0.17 0.80 0.17
Легкое 1.35 0.03 1.08 0.19 0.50 0.08 0.29 0.02
Кости 0.44 0.06 0.37 0.07 0.20 0.03 0.20 0.03
Сердце 0.42 0.08 0.20 0.02 0.08 0.01 0.05 0.00
Головной мозг 0.09 0.01 0.10 0.05 0.06 0.01 0.05 0.01
Жир 0.31 0.30 0.08 0.03 0.04 0.01 0.09 0.11
Щитовидная железа 1.17 0.33 1.31 0.55 0.77 0.24 0.42 0.10
Мышца 0.17 0.03 0.09 0.00 0.05 0.00 0.03 0.00
Опухоль 2.42 С. 39 1.82 0.21 1.58 0.15 0.97 0.21
Кожа 1.71 0.20 2.26 0.64 1.80 0.04 1.01 0.10
Кровь 0.72 0.12 0.35 0.06 0.13 0.01 0.07 0.01
Хвост 2.74 0.34 3.45 1.86 1.19 0.13 1.69 0.60
Желудок 3.25 0.27 2.64 0.70 0.96 0.29 0.39 0.09
Яичник 1.82 0.29 1.13 0.48 0.94 0.56 0.28 0.20
Матка 1.30 0.47 1.27 0.74 0.93 0.44 0.37 0.33
Кишечник 1.27 0.66 0.90 0.28 0.52 0.06 0.32 0.07
Поджелудочная железа 13.64 0.59 8.51 0.65 3.99 0.66 1.35 0.15
Надпочечник 0.94 0.23 0.78 0.38 0.27 0.11 0.20 0.04
ПЭТ/СТ-передача изображения с (28,48)-2-амино-4-(3-[Р-18]фторпропил)пентандикислотой у мышей, имеющих опухоль А549
Через 60 мин после ί.ν. применения 10 МВц (28,48)-2-амино-4-(3-[Р18]фторпропил)пентандикислоты у мышей имеющих опухоль А549 начинали сбор данных ПЭТ/СТсканером Д^еоп) в течение 20 мин. Анализ изображений показывает высокое поглощение (28,48)-2амино-4-(3-[Р-18]фторпропил)пентандикислоты в А549 опухоли.
ПЭТ шй (48)-4-(3-[Р-18]фторпропил)-Ь-С1и у крыс, имеющих опухоль Н460
Через 80 мин после ί.ν. применения 18 МВц (28,48)-2-амино-4-(3-[Р-18]фторпропил)пентандикислоты у крыс, имеющих опухоль Н460 начинали сбор данных ПЭТ сканером (Σηνοοη) в течение 20 мин. Анализ изображений показывает высокое поглощение (28,48)-2-амино-4-(3-[Р-18]фторпропил)пентандикислоты в Н460 опухоли.
Фиг. 3. ПЭТ/СТ исследование с (28,48)-2-амино-4-(3-[Р-18]фторпропил)пентандикислотой у мышей, имеющих опухоль А549 (анализы раздвоенного изображения слева, проекция максимальной мощности справа, через 90 мин ί.ν. применения 10 МВц (48)-4-(3-[Р-18]фторпропил)-Ь-О1и)
Фиг. 4. ПЭТ с (28,48)-2-амино-4-(3-[Р-18]фторпропил)-пентандикислотой у крыс, имеющих опухоль Н460 (анализ раздвоенного изображения, 80-100 мин после ί.ν. применения 16 МВц (48)-4-(3-[Р18] фторпропил)-Ь-О1и)
Фиг. 5. ПЭТ с (28,48)-2-амино-4-(3-[Р-18]фторпропил)пентандикислотой у крыс, имеющих опухоль Н460 (проекция максимальной мощности, 80-100 мин. после ί.ν. применения 16 МВс| (28,48)-2-амино-4(3-[Р-18] фторпропил)пентандикислоты).

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения общей формулы I в которой А означает:
    а) гидроксил,
    - 25 025217
    b) разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкокси,
    c) разветвленный или неразветвленный гидрокси-С1 -С5-алкокси,
    й) разветвленный или неразветвленный О-С1-С5-алкил-(О-С1-С4-алкил)п-О-С1-С4-алкил,
    С означает:
    a) гидроксил,
    b) разветвленный или неразветвленный О-С1 -С5-алкил,
    й) разветвленный или неразветвленный О-С1-С6-алкил-(О-С1-С4-алкил)п-О-С1-С4-алкил,
    К1 и К2 означают:
    a) водород, 18
    b) разветвленный или неразветвленный 18Р-С1-С5-алкокси,
    c) разветвленный или неразветвленный 18Р-С1-С5-алкил, д) разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкил или й) разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкокси, при условии, что если один из заместителей К1 или К2 содержит ровно один 18Р изотоп, то другой заместитель не содержит 18Р изотоп, при условии что К1 не является водородом, и п = 0, 1, 2 или 3.
    1 18 18 18
  2. 2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что К выбран из Р-метокси, Р-этокси, Р-пропокси, 18Р-этил и 18Р-пропил и К2 является водородом.
  3. 3. Соединение по п.1, выбранное из в которой А' означает:
    a) гидроксил,
    b) разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкокси,
    c) разветвленный или неразветвленный гидрокси-С1 -С5-алкокси,
    й) разветвленный или неразветвленный О-С1-С5-алкил-(О-С1-С4-алкил)п-О-С1-С4-алкил, С' означает:
    а) гидроксил,
    с) разветвленный или неразветвленный О-С1-С5-алкил,
    е) разветвленный или неразветвленный О-С1-С5-алкил-(О-С1-С4-алкил)п-О-С1-С4-алкил, К1 и К2 означают:
    а) водород,
    - 26 025217
    b) разветвленный или неразветвленный 18Р-С1-С5-алкокси,
    c) разветвленный или неразветвленный 18Р-С1-С5-алкил, д) разветвленный или неразветвленный С -С5-алкил или й) разветвленный или неразветвленный С -С5-алкокси, при условии, что если один из заместителей К1 или К2 содержит ровно один 18Р изотоп, то другой заместитель не содержит 18Р изотоп, при условии что К1 не является водородом,
    О означает:
    Ь) Ы(Н)-трет-бутоксикарбонил, г) Ы(Н)-тритил, и и = 0, 1, 2 или 3.
    1 18 18 18 18
  4. 5. Соединения по п.4, отличающиеся тем, что К выбран из Р-этокси, Р-пропокси, Р-этил и Рпропил и К2 является водородом.
  5. 6. Соединение по пп.4 и 5, отличающееся тем, что О выбран из Ы(Н)-трет-бутоксикарбонила.
  6. 7. Способ получения соединений общей формулы (I) по пп.1-3, характеризующийся тем, что отщепляют одну или несколько имеющихся в соединении формулы (II) по пп.4-6 защитных групп.
  7. 8. Способ получения соединений общей формулы (II) по пп.4-6, характеризующийся тем, что соединение формулы (III) по п.12 подвергают взаимодействию с Р-18 фторидом.
  8. 9. Применение соединений по пп.1-3 для диагностики на основе ПЭТ (позитронная эмиссионная томография).
  9. 10. Применение соединений по пп.1-3 для диагностики на основе ПЭТ для передачи изображения при онкологических заболеваниях.
  10. 11. Применение соединений по пп.1-3 для получения средства для диагностики на основе ПЭТ для передачи изображения при онкологических заболеваниях.
  11. 12. Соединения формулы (III) в которой А означает:
    a) разветвленный или неразветвленный С1-С5-алкокси,
    b) разветвленный или неразветвленный гидрокси-С1-С5-алкокси,
    c) разветвленный или неразветвленный О-С1-С5-алкил-(О-С1-С4-алкил)п-О-С1-С4-алкил,
    О означает:
    Ь) разветвленный или неразветвленный О-С1 -С5-алкил,
    й) разветвленный или неразветвленный О-С1-С5-алкил-(О-С1-С4-алкил)п-О-С1-С4-алкил,
    К3 и К4 означают:
    a) водород,
    b) разветвленный или неразветвленный Е-С1-С5-алкокси,
    c) разветвленный или неразветвленный Е-С1 -С5-алкил, д) разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкил или й) разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкокси, при условии, что если один из заместителей К3 или К4 содержит Е, то другой заместитель не содержит Е, при условии что К3 не является водородом,
    Е означает уходящую группу, представляющую собой галоген или сульфонилокси,
    Ц' означает:
    Ь) Ы(Н)-трет-бутоксикарбонил, г) Ы(Н)-тритил, и и = 0, 1, 2 или 3.
  12. 13. Применение соединений формулы (IV) для получения соединений формулы (I) или (II) в которой О' означает:
    а) разветвленный или неразветвленный О-С1-С5-алкил,
    с) разветвленный или неразветвленный О-С1-С5-алкил-(О-С1-С4-алкил)п-О-С1-С4-алкил, К5 и К6 означают: а) водород,
    - 27 025217
    с) разветвленный или неразветвленный О-О-алкил. ά) разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкокси или е) К7-Е'.
    при условии. что если один из заместителей К5 или К6 содержит Е'. то другой заместитель не содержит Е'. при условии что К5 не является водородом.
    Е' означает уходящую группу. представляющую собой галоген или сульфонилокси.
    К7 означает:
    a) разветвленный или неразветвленный С1-С5-алкокси.
    b) разветвленный или неразветвленный С1 -С5-алкил.
    c) разветвленный или неразветвленный С2-С5-алкенил или ά) разветвленный или неразветвленный С2-С5-алкинил.
    Р' означает:
    Ь) Ы(Н)-трет-бутоксикарбонил. г) Ы(Н)-тритил. и η = 0. 1. 2 или 3.
  13. 14. Фармацевтическая композиция. содержащая соединения общей формулы I и пригодные фармацевтические вещества-носители.
  14. 15. Применение соединений по пп.1-3 для передачи изображения в дозиметрическом диапазоне 37600 МВц.
  15. 16. Применение по п.15. отличающееся тем. что соединения особенно пригодны в дозиметрическом диапазоне 150-370 МВд.
EA201001766A 2008-05-20 2009-05-14 [f-18]-меченые производные l-глутаминовой кислоты и l-глутамина (i), их применение, а также способ их получения EA025217B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08075510A EP2123621A1 (de) 2008-05-20 2008-05-20 Neue {F-18}-markierte L-Glutaminsäure- und L-Glutaminderivate (I), ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2009/003420 WO2009141091A1 (de) 2008-05-20 2009-05-14 Neue [f-18] -markierte l-glutaminsäure- und l-glutaminderivate (i), ihre verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001766A1 EA201001766A1 (ru) 2011-12-30
EA025217B1 true EA025217B1 (ru) 2016-12-30

Family

ID=39970942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001766A EA025217B1 (ru) 2008-05-20 2009-05-14 [f-18]-меченые производные l-глутаминовой кислоты и l-глутамина (i), их применение, а также способ их получения

Country Status (25)

Country Link
US (3) US20110165076A1 (ru)
EP (2) EP2123621A1 (ru)
JP (2) JP2011520932A (ru)
KR (1) KR101636245B1 (ru)
CN (2) CN104356019A (ru)
AR (1) AR073845A1 (ru)
AU (1) AU2009250130B2 (ru)
BR (1) BRPI0913128A2 (ru)
CA (1) CA2723596C (ru)
CL (1) CL2009001240A1 (ru)
CO (1) CO6331330A2 (ru)
CR (1) CR11800A (ru)
DO (1) DOP2010000358A (ru)
EA (1) EA025217B1 (ru)
EC (1) ECSP10010617A (ru)
HK (1) HK1205099A1 (ru)
IL (1) IL208662A0 (ru)
MX (1) MX2010012636A (ru)
NZ (1) NZ589350A (ru)
PA (1) PA8827401A1 (ru)
PE (1) PE20091956A1 (ru)
SV (1) SV2010003739A (ru)
TW (2) TW201008585A (ru)
UY (1) UY31835A (ru)
WO (1) WO2009141091A1 (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2667395C (en) 2006-11-01 2016-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft [f-18]-labeled l-glutamic acid, [f-18]-labeled l-glutamine, their derivatives and their use and processes for their preparation
EP2123621A1 (de) 2008-05-20 2009-11-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue {F-18}-markierte L-Glutaminsäure- und L-Glutaminderivate (I), ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2013510891A (ja) * 2009-11-17 2013-03-28 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト Ｆ−１８標識のグルタミン酸誘導体の製造法
DE102010036356A1 (de) * 2010-07-12 2012-01-12 Abx Advanced Biochemical Compounds Gmbh Vorrichtung zur Synthese radioaktiv markierter Verbindungen
DE102010063974B4 (de) * 2010-12-22 2021-10-07 Thomas Rühl Pharmakologische Wirkstoffe und Radiodiagnostika mit 18F-markierter 3-Aryl- oder 3-Heteroaryl-1,2,4-oxadiazoleinheit und Verfahren zu deren Herstellung
EP2520557A1 (en) 2011-05-03 2012-11-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel precursors of glutamate derivatives
EP2520556A1 (en) 2011-05-03 2012-11-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Radiolabeled amino acids for diagnostic imaging
US8784774B2 (en) * 2011-09-16 2014-07-22 General Electric Company Labeled molecular imaging agents and methods of use
CN103333079B (zh) * 2013-07-03 2016-08-17 广东回旋医药科技股份有限公司 亚氨基酸类pet显像剂及其制备方法与应用
US9468693B2 (en) 2014-01-23 2016-10-18 General Electric Company Labeled molecular imaging agents and methods of use
US9468692B2 (en) 2014-01-23 2016-10-18 General Electric Company Labeled molecular imaging agents and methods of use
CN106631863B (zh) * 2016-09-06 2018-08-17 中山大学附属第一医院 亚谷氨酸类pet显像剂的放射合成方法
CN109369445B (zh) * 2018-11-20 2021-10-15 首都医科大学 用于诊断和治疗的放射性谷氨酰胺衍生物及其制备方法
WO2023229997A1 (en) * 2022-05-23 2023-11-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Cgmp-compliant automated [18f]fspg production for clinical examination

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008052788A1 (de) * 2006-11-01 2008-05-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft [f-18] markierte l-glutaminsäure, [f-18] markiertes l-glutamin, ihre derivate und ihre verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung
EP1923382A1 (de) * 2006-11-18 2008-05-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft [F-18] markierte L-Glutaminsäure, [F-18] markiertes Glutamin, ihre Derivate und ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1620522A1 (de) 1964-12-23 1970-04-23 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Isoxazolidonverbindungen
FR1461184A (fr) 1964-12-23 1966-01-07 Takeda Chemical Industries Ltd Procédé de préparation d'isoxazolidones substituées en position 5
GB1474377A (en) 1973-09-11 1977-05-25 Beecham Group Ltd Naphthalene derivatives
US5264570A (en) 1992-08-05 1993-11-23 General Electric Company Method for making 2-[18 F]fluoro-2-deoxy-D-glucose
GB9324872D0 (en) 1993-12-03 1994-01-19 Univ Pasteur Pharmaceutical compounds
AU2001278945A1 (en) 2000-08-10 2002-02-25 Eli Lilly And Company 4-substituted d-glutamic acid derivatives for use as antibiotic
CA2421507A1 (en) 2000-09-01 2002-03-07 Karina Aprico Screen for glutamate reuptake inhibitors, stimulators, and modulators
DE10223451A1 (de) 2002-05-25 2003-12-24 Abx Gmbh Verfahren zur Herstellung von 18F-fluorierten alpha-Aminosäuren
WO2004110500A1 (en) 2002-08-02 2004-12-23 Mallinckrodt Inc. Radioactively labelled amino acid analogues, their preparation and use
US7483732B2 (en) 2004-04-15 2009-01-27 Boston Scientific Scimed, Inc. Magnetic resonance imaging of a medical device and proximate body tissue
EP2123621A1 (de) 2008-05-20 2009-11-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue {F-18}-markierte L-Glutaminsäure- und L-Glutaminderivate (I), ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
EP2123620A1 (en) 2008-05-20 2009-11-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft {F-19}-labeled L-Glutamic acid and L-Glutamine derivative (III), use thereof and method for obtaining them

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008052788A1 (de) * 2006-11-01 2008-05-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft [f-18] markierte l-glutaminsäure, [f-18] markiertes l-glutamin, ihre derivate und ihre verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung
EP1923382A1 (de) * 2006-11-18 2008-05-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft [F-18] markierte L-Glutaminsäure, [F-18] markiertes Glutamin, ihre Derivate und ihre Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAKER, S.R. PARSONS, A.F. WILSON, M.: "Radical Reactions Leading to Substituted Pyroglutamates", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 39, no. 18, 30 April 1998 (1998-04-30), AMSTERDAM, NL, pages 2815 - 2818, XP004113357, ISSN: 0040-4039, DOI: 10.1016/S0040-4039(98)00254-8 *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1205099A1 (en) 2015-12-11
CA2723596A1 (en) 2009-11-26
CO6331330A2 (es) 2011-10-20
CN102083772A (zh) 2011-06-01
MX2010012636A (es) 2010-12-06
IL208662A0 (en) 2010-12-30
UY31835A (es) 2010-01-05
WO2009141091A1 (de) 2009-11-26
US20140154183A1 (en) 2014-06-05
US20110165076A1 (en) 2011-07-07
NZ589350A (en) 2012-08-31
TW201008585A (en) 2010-03-01
BRPI0913128A2 (pt) 2016-01-05
CN104356019A (zh) 2015-02-18
AR073845A1 (es) 2010-12-09
CA2723596C (en) 2016-08-02
ECSP10010617A (es) 2010-12-30
KR20110009165A (ko) 2011-01-27
JP2011520932A (ja) 2011-07-21
PE20091956A1 (es) 2010-02-05
CR11800A (es) 2011-01-12
DOP2010000358A (es) 2010-12-31
AU2009250130B2 (en) 2014-08-21
SV2010003739A (es) 2011-04-06
JP2015042671A (ja) 2015-03-05
PA8827401A1 (es) 2009-12-16
US9308282B2 (en) 2016-04-12
EA201001766A1 (ru) 2011-12-30
EP2282982A1 (de) 2011-02-16
US20100290991A1 (en) 2010-11-18
AU2009250130A1 (en) 2009-11-26
KR101636245B1 (ko) 2016-07-07
WO2009141091A8 (de) 2010-11-11
TW201439043A (zh) 2014-10-16
CL2009001240A1 (es) 2010-07-19
EP2123621A1 (de) 2009-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025217B1 (ru) [f-18]-меченые производные l-глутаминовой кислоты и l-глутамина (i), их применение, а также способ их получения
KR101495924B1 (ko) [ｆ-１８]-표지된 ｌ-글루탐산, [ｆ-１８]-표지된 ｌ-글루타민, 이들의 유도체 및 이들의 용도 및 이들의 제조 방법
KR102214462B1 (ko) 황화수소 검출용 방사성 프로브
JP2019508482A (ja) ピコリナート基を有する大環状配位子、その錯体、及びその医学的使用
JP2018537452A (ja) ペプチドチオ尿素誘導体、これを含有する放射線同位体標識化合物、およびこれを活性成分として含有する前立腺癌を処置または診断するための医薬組成物
KR20120101073A (ko) 아이오딘 표지된 호모글루탐산 및 글루탐산 유도체
KR20110009166A (ko) 신규한 [ｆ-１８]-표지된 ｌ-글루탐산 및 ｌ-글루타민 유도체 (ⅱ), 그의 용도 및 그의 제조 방법
KR20080105766A (ko) 베타아밀로이드 침착의 영상화를 위한 헤테로사이클릭 인덴계열의 유도체 및 그의 방사성 동위원소 표지화합물
US10583206B2 (en) Radioactive probe for detecting hydrogen sulfide
EP3160514A1 (en) Conjugates derived from non-steroidal anti-inflammatory drugs and methods of use thereof in imaging
RU2395489C2 (ru) [f-18] меченная l-глютаминовая кислота, [f-18] меченный l-глютамин, их производные и их применение, а также способ их получения
EP3216796B1 (en) Phosphonium compound and production method therefor
WO2023145967A1 (ja) 核医学検査用プローブ
JP5322527B2 (ja) アポトーシスの検出に適した化合物
JPWO2020045638A1 (ja) 放射性イミダゾチアジアゾール誘導体化合物
JP2021130610A (ja) 心疾患の非侵襲的画像診断剤
JP2019085344A (ja) 放射性フッ素標識化合物
KR20120135053A (ko) 허혈성 조직 영상을 위한 플루오르?１８ 표지 트리아자노난 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU