TW201008585A - Novel [F-18]-labelled L-glutamic acid and L-glutamine derivatives (I), their use and processes for their preparation - Google Patents

Description

201008585 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於在申請專利範圍中所提及之標的物，亦即 通式I之標記[F-18]之L-麩胺酸衍生物及標記[F_i8]之L-麩 胺醯胺衍生物’且係關於其用途及其製備方法。 【先前技術】 、 對惡性腫瘤疾病之早期診斷對於腫瘤患者之存活預後起 重要作用。對於此診斷而言，非侵入性診斷成像法為一種 © 重要輔助手段。過去，特定而言已發現pET(正電子發射斷 層攝影法）技術特別適用。pET技術之靈敏性及特異性基本 上視所用之發信號之物質（示蹤劑）且視其在體内之分布而 定。在尋找合適示蹤劑中，吾人嘗試利用使腫瘤組織區別 於周圍健康組織之某些腫瘤特性。用於pET應用之較佳商 用同位素為18F。18F由於少於2小時之較短半衰冑，故在製 備合適示蹤劑時，對其要求尤其高。此同位素無法用於複 參 #長時合成途徑及純化程序，因為若如此則該同位素之相 當大量放射性已在示蹤劑可用於診斷之前逐漸消失。因 此，通常不可能應用已確立之非放射性氟化合成途徑來合 成％示蹤劑。此外，％之高放射性比活度 activity)[約80 GBq/nm〇1]致使將極低物質量之卜吁]氟化物 用於示蹤劑合成，而其需要極過量之前驅物’使得基於非 放射性氟化反應之放射合成策略之結果不可預知。 ?〇〇([18吓2_氟去氧葡萄糖）视為一種在腫瘤病症之診 斷及進一步臨床監測中廣泛接受且常用之輔助手段。惡性 140416.doc 201008585 腫瘤與宿主有機體競爭作為營養供給之葡萄糖（Warburg O·， Uber den Stoffwechsel der Carcinomzelle [The metabolism of the carcinoma cell], Biochem.Zeitschrift 1924; 152: 309-339 ; Kellof G·，Progress and Promise of FDG-PET Imaging for Cancer Patient Management and Oncologic Drug Development, Clin. Cancer Res. 2005; 11(8): 2785-2807)。與周圍正常組織細胞相比，腫瘤細胞 通常具有增加之葡萄糖代謝。當使用氟去氧葡萄糖（FDG) 時（其為一種漸增地輸送至細胞中，然而在細胞中在磷酸 化後以FDG 6-磷酸形式以代謝方式被捕捉之葡萄糖衍生物 (「瓦氏效應（Warburg effect)」））利用此特性。因此，標記 18F之FDG為使用PET技術偵測患者腫瘤病症的有效示蹤 劑。在尋找新穎PET示蹤劑中，最近已愈來愈多地將胺基 酸用於18F PET成像（例如（综述）：Ewr. ·/· iVwc/· Afei/. Mo/, /magkg 2002年5月；29(5): 681-90)。此處，一些標記 18F 之胺基酸適用於測量蛋白質合成速率，而大部分其他衍生 物適用於測量腫瘤中之直接細胞攝取。已知之標記18F之 胺基酸係源自例如酪胺酸胺基酸、苯丙胺酸胺基酸、脯胺 酸胺基酸、天冬醯胺酸胺基酸及非天然胺基酸（例如*/· Nucl. Med. 1991; 32: 133 8-1346 ； J. Nucl. Med. 1996; 37: 320-325 ； J. Nucl. Med. 2001; 42: 752-754ilX Nucl. Med. 1999; 40: 331-33 8)。麩胺酸及麩胺醯胺作為標記18F之衍生 物為未知，而非放射性氟化之麩胺醯胺及麩胺酸衍生物為 已知；例如攜帶氟在γ-位置者（例如（綜述）·· 办 140416.doc 201008585 2003 年 4 月；24 (3): 245-61)或在 β-位置者（例如 Lett. 1989; 30(14): 1799-1802 ； J. Org. Chem. 1989; 54(2): 498-500 ; Tetrahedron: Asymmetry 2001; 12(9): 1303- 1312)。 過去已報導在化學官能基具有保護基且在β-或γ-位置具 有離去基的麩胺酸衍生物。因此，已報導在γ-位置具有甲 ' 磺酸基或溴之麩胺酸酯，其酸及胺官能性係分別由酯及Ζ 保護基提供（·/. C/zew. 尸erh’n rrawj· 1; 1986; 1323， © 1328)，或例如已報導不具保護基之γ-氣麩胺酸（办ηί/^沁 (1973) ; 44_46)。亦有各種類似衍生物之報導，其中離去 基位於 β-位置：例如 C/zew. 17; 5; (1969); 879-885 ; J. C/zem. 英文翻譯）；38; (1968); 1645-1648 ； Tetrahedron Lett., 27; 19; (1986); 2143 - 2144 ； Chem. Pharm. Bull.; EN; 17; 5; 1969; 873-878 ； # 利 FR 1461184 ;專利 JP 13142。 當前用於腫瘤診斷之PET示蹤劑具有一些不爭之缺點： 因此，FDG較佳積聚於具有葡萄糖代謝升高之細胞中；然 而，在不同病理及生理條件下，亦於涉及葡萄糖代謝升高 之細胞及組織，例如感染部位或創傷癒合（概述於·/· ' MeA (2005)，33，145-155 中）。通常，仍難以確定

經由FDG-PET所偵測之病變是否真為贅生性來源或是組織 之其他生理或病理病狀之結果。總而言之，在腫瘤學中藉 由FDG-PET之診斷具有84%之靈敏度及88%之特異性 (Gambhir 等人，「A tabulated summary of the FDG PET 140416.doc 201008585 literature」，《/· TVwc/. Med. 2001，42，1-93S)。舉例而言， 由於FDG在健康腦組織中之高積聚率，所以腦腫瘤成像極 難。 在一些情況下，當前已知之標記18F之胺基酸衍生物非 常適用於债測腦中之腫瘤（（綜述）：«/· iVwc/· Μβί/· Mo/· Imaging. 2002 年 5 月；29(5): 681-90);然而，在其他腫瘤 之情況下，其無法與「黃金標準」[18F]2-FDG之成像特性 相媲美。當前標記F-18之胺基酸在腫瘤組織中之代謝性積 聚及滯留通常比FDG低。此外，異構體純之標記F-1 8之非 芳族胺基酸之製備在化學上要求極高。 亦已描述麩胺酸及麩胺醯胺類似於葡萄糖在增殖腫瘤細 胞中之代謝增加（Medina, */· iVwir. 1131: 2539S-2542S，. 2001 ; Souba，Ann Surg 218: 715-728，1993)。將自身蛋白 質及核酸合成及能量產生速率增加視作腫瘤細胞之麩胺醯 胺消耗增加之原因。在文獻（例如Antoni，Enzyme Catalyzed Synthesis of L-[4-C-11 ]aspartate and L-[5-C-11 ]glutamate. J. Labelled Compd. Radiopharm. 44; (4) 2001: 287-294及Buchanan, The biosynthesis of showdomycin: studies with stable isotopes and the determination of principal precursors, J. Chem. Soc. Chem. Commun.; EN; 22; 1984; 1515-1517)中已描述相應標記C-ll之化合物及標 記C-14之化合物的合成，而該等化合物與天然受質相同。 標記C-11之化合物的最初測試未指示在腫瘤中顯著積聚。 本發明之一目的為提供呈標記[18F]之形式適用於基於 140416.doc 201008585 PET之診斷之新穎化合物。 【發明内容】 此@的係藉由根據本發明提供通式⑴之標記[iSp]之麩胺 酸衍生物及標記I；18F]之麵胺醯胺衍生物（包括 體）來達成，： 十映異構

A表示 a) 經基， b) 支鍵或直鍵C1-C5燒氧基， c) 支鍵或直鏈羥基(^-(：5烷氧基， d) 支鏈或直鏈0-CrC5烷基_(〇_Cl_C4烷基） 基，

e) N(C「C5 烧基）2， f) NH2， g) N(H)-L， h) 0-L 或 i) 0-Z， G表示 a) 羥基 b) 0-Z， 140416.doc 201008585 c) 支鏈或直鏈O-C^Cs烷基， d) 支鏈或直鏈o-c2-c5烯基， e) 支鏈或直鏈Ο-CVC5烷基-(O-q-C4烷基）n-〇_Cl_C4烷 基， f) 支鏈或直鏈0-C2-C5炔基或 g) 三苯基曱氧基， R1及R2表示 a) 氫， b) 支鏈或直鏈Uf-CVCs烷氧基， c) 支鏈或直鏈“F-CVCs烷基， d) 支鏈或直鏈18F-c2-C5烯基， e) 支鏈或直鏈18f_c2-C5炔基， f) 經基， g) 支鏈或直鍵Ci-C5烧基或 h) 支鍵或直鏈烷氧基， 烷基視情況間雜有一或多個〇、S或N， 其限制條件為取代基R1或R2中之一者確切地含有一個！ 同位素且該各別另一取代基不含有UF同位素，其限制 條件為R1不為氫。 L表示 a) 支鏈或直鏈c^-Cs烷基， b) 支鏈或直鏈C2-C5烯基， 0支鏈或直鏈Cl-C5烷基-(〇-Cl-C4烷基）n_〇_Ci_C4烷基或 d)支鏈或直鏈c2-C5炔基， 140416.doc -8 · 201008585 z表示金屬陽離子相等物，且 其中n=0、1、2或3。 本發明之較佳式（I)化合物特點在於 A表示 a) 經基， b) 甲氧基， ' c)乙氧基， d) 丙氧基， ⑩ e)]STMe2， f) NEt2， g) NH2， h) N(H)-L， i) 0-L 或 j) 0-Z。 本發明之進一步較佳式（I)化合物特點在於 A表示 參 a) 經基， b) 曱氧基， ' c)乙氧基， % d)NMe2， e) NH24 f) N(H)-L。 本發明之尤佳式（I)化合物特點在於 A表示 140416.doc 201008585 a) 經基， b) 支鏈或直鏈(^-(：5烷氧基或 c) NH2。 本發明之較佳式（I)化合物特點在於 A表示 經基。 本發明之較佳式（I)化合物特點在於 A表示 NH2。 本發明之較佳式（I)化合物特點在於 A表示 乙氧基。 本發明之較佳式（I)化合物特點在於 G表示 a) 經基， b) 支鏈或直鏈O-Ci-C^烷基或 c) 0-C2H4-0Me。 本發明之進一步較佳式（I)化合物特點在於 G表示 a) 經基或 b) 支鏈或直鏈0-CVC4烷基。 本發明之尤佳式（I)化合物特點在於 G表示 a)經基，或 140416.doc -10- 201008585 b)乙氧基。 本發明之尤佳式（I)化合物特點在於 G表示 經基。 本發明之較佳式（I)化合物特點在於 W及R2表示 ^ a)氫， b)支鏈或直鏈Wf-CVCs烷氧基， ® c)支鏈或直鏈"F-CVCs烷基， d) 支鏈或直鏈18F-C3-C5烯基， e) 支鏈或直鏈18F-C3-C5炔基， f) 羥基 g) 支鏈或直鏈C^-Cs烷基或 h) 支鏈或直鏈C^-Cs烷氧基。 本發明之較佳式⑴化合物特點在於 R1及R2表示 Θ a) 氫， b) 支鏈或直鏈18F-C2_C4烷氧基， c) 支鏈或直鏈〗8F-C3-C5烷基， * d)支鏈或直鏈18F-C3-C5烯基， e) 支鏈或直鏈18f_c3-C5炔基， f) 經基， g) 支鏈或直鏈C^-Cs烷基或 h) 支鏈或直鏈Cl_C5烷氧基 140416.doc 201008585 其限制條件為取代基R丨或R2 之—者確切地含有一個18f同 位素且各別另一取代基

Ri不為氫。 不…同位素，其限制條件為 本發明之另一特定標的物為通式！化合物 R1表示 a) 支鍵或直鏈18F-C2烷氧基， b) 支鏈或直鏈i8F_c3烷基。 直鏈18F-(：2烷氧基為18ρ·乙氧基。 直鏈18f-C3烷基為〗8F-丙基。 本發明之另一特定標的物為通式〖化合物，其中 Rl表示UF-乙氧基或，丙基且尺2表示氫。 本發明之進一步較佳式⑴化合物特點在於

Rl係選自由以下組成之群：乙氧基，F-丙氧基、uF 乙基及18F-丙基且R2為氫。 本發明之較佳式⑴化合物特點在於 L表示 a) 曱基， b) 乙基， c) 丙基， d) 異丙基， e) -C2H4-〇Me 或 f) -C2H4-0-C2H4-0Me 〇 本發明之尤佳式（I)化合物特點在於 L表示 140416.doc -12- 201008585 a) 曱基或 b) 乙基。 本發明之同樣較佳之式（I)化合物特點在於Z係選自由 Na+、K+、Ca2+及Mg2+組成之群。Z較佳為Na+。 製備本發明之通式（I)化合物之方法特點在於 -移除式（II)化合物中存在之一或多個保護基。 式I化合物：

140416.doc -13- 201008585

d) 1#F

在生理pH 7.4下，如熟習此項技術者所知，本發明之式 (I)化合物亦可以兩性離子或鹽形式存在。 根據另一態樣，本發明因此係關於通式（II)化合物：

A'表示 a) 經基， b) 支鏈或直鏈Ci-Cs烷氧基’ c) 支鍵或直鍵經基C1-C5院氧基’ d) 支鏈或直鏈O-Ci-Cs烷基-(0-CVC4烷基）n-O-C^-C^烷 140416.doc -14- 201008585 基， 烷基）2， f) NH2， g) N(H)-L'，或 h) 0-L'， G'表示 ' a)經基， b)0-Z' > ® c)支鏈或直鏈O-CVCs烷基， d) 支鏈或直鏈0-C2-C5烯基， e) 支鏈或直鏈O-CVCs烷基-(O-Q-C^烷基）n-O-CrC^烷 基， f) 支鏈或直鏈o-c2-c5炔基或 g) 三苯基曱氧基， R1及R2表示 a) 氫， 參 b) 支鏈或直鏈^F-CVCs烷氧基， c) 支鏈或直鏈UF-CVCs烷基， d) 支鏈或直鏈18F-C2-C5烯基， * e)支鏈或直鏈18F-C2-C5炔基， f) 經基， g) 支鏈或直鏈Ci-Cs烷基或 h) 支鏈或直鏈C^-Cs烷氧基， 烷基視情況間雜有一或多個〇、S或N， -15- 140416.doc 201008585 其限制條件為確切地取代基R1或R2中之一者確切地含有一 個18F同位素且該各別另一取代基不含有18F同位素，其限 制條件為R1不為氫， Q表示 a) N(H)-第三丁氧基羰基， b) N(H)-烯丙氧基羰基， c) N(H)-苯曱氧基羰基， d) N(H)-乙氧基羰基， e) N(H)-甲氧基羰基， f) N(H)-丙氧基羰基， g) N(H)-2,2,2-三氣乙氧基羰基， h) N(H)-l，l-二曱基丙炔基， i) N(H)-l-曱基-1-苯基乙氧基羰基， j) N(H)-l-甲基-1-(4-聯苯基）乙氧基羰基， k) N(H)-環丁基羰基， l) N(H)-1-曱基環丁基羰基， m) N(H)-乙烯基羰基， n) N(H)-烯丙基羰基， o) N(H)-金剛烷基羰基， p) N(H)-二苯基甲基羰基， q) N(H)-苯浠丙基羰基， r) N(H)-曱醯基， s) N(H)-苯甲醯基， t) N(H)-三苯曱基， 140416.doc -16- 201008585 u) N(H)-對曱氧基二苯基曱基， v) N(H)-二（對曱氧基苯基）苯基甲基， w) X’·或 x) N-(第三丁氧基羰基）2， • L'表示 • a)支鏈或直鏈CVCs烷基， b)支鏈或直鏈C2-C5烯基， φ C)支鏈或直鏈Ci-Cs烷基-(0-CVC4烷基）n-O-Ci-Q烷基或 d)支鏈或直鏈C2-C5炔基， X’及X"彼此獨立地表示 a) 支鏈或直鏈Ci-Cs烷基， b) 經取代或未經取代之芳基， c) 經取代或未經取代之芳烷基或 d) 經取代或未經取代之雜芳基， Z’表示金屬陽離子相等物，且 ® 其中 n=0、1、2或 3。 本發明之較佳式（II)化合物特點在於 * A'表示 * a)經基， b) 甲氧基， c) 乙氧基， d) 丙氧基， e) NMe2， 140416.doc -17· 201008585 f) NEt2, g) NH2， h) N(H)-L 或

i) 0-L j) 0-Z。 本發明之進一步較佳式（Π)化合物特點在於 A'表示 a) 經基， b) 甲氧基， c) 乙氧基， d) NMe2， e) NH2 或 f) N(H)-L。 本發明之尤佳式（II)化合物特點在於 A'表示 a) 經基， b) 支鏈或直鏈Ci-Cs烷氧基或 c) NH2。 本發明之較佳式（II)化合物特點在於 A’表示 第三丁氧基。 本發明之較佳式（II)化合物特點在於 A'表示 NH2。 140416.doc -18· 201008585 本發明之較佳式（II)化合物特點在於 A·表示 乙氧基。 本發明之較佳式（II)化合物特點在於 G1表示 a)經基， ' b)支鏈或直鏈0-CVC4烷基或 c)0-C2+H4-OMe。 ® 本發明之進一步較佳式（II)化合物特點在於 G，表示 a) 羥基或 b) 支鏈或直鏈0-CVC4烷基。 本發明之尤佳式（II)化合物特點在於 G'表示 a)羧基， _ b)甲氧基 參 c) 乙氧基或 d) 第三丁氧基。 本發明之尤佳式（II)化合物特點在於 ' G’表示 第三丁氧基。 本發明之較佳式（II)化合物特點在於 R1及R2表示 a)氫， 140416.doc -19· 201008585 b) 支鏈或直鏈MF-C^-Cs烷氧基， c) 支鏈或直鏈UF-CVCs烷基， d) 支鏈或直鏈18F-C3-C5烯基， e) 支鏈或直鏈18F-C3-C5炔基， f) 羥基， g) 支鏈或直鏈Ci-Cs烷基或 h) 支鏈或直鏈Ci-Cs烷氧基， 其限制條件為確切地取代基R1或R2中之一者確切地含有一 個18F同位素且該各別另一取代基不含有18ρ同位素，其限 ® 制條件為R1不為氫。 本發明之較佳式（II)化合物特點在於 R1及R2表示 a) 氫， b) 支鏈或直鏈18F_c2-C4烷氧基， c) 支鏈或直鏈i8F_c3_c5烷基， d) 支鏈或直鏈i8f_c C5烯基， e) 支鏈或直鏈i8F_c3_C5炔基， f) 經基， g) 支鍵或直鏈Cl_c5烷基或 h) 支鏈或直鏈Cl_c5烷氧基， 其限制條件為確切地取代基Ri或R2中之一者確切地含有一 同位素且各別另一取代基為氫，其限制條件為r1不 為氫。 發月之較佳式（II)化合物特點在於尺1係選自由以下組 140416.doc -20- 201008585 成之群：18F-乙氧基、uF_丙氧基、Μ。乙基及uF_丙基且 R2為氫。 本發明之另—特定標的物為通式II化合物，其中 R1表示 a) 支鏈或直鏈18F_C2烷氧基，或 b) 支鏈或直鏈18F-C3烷基。 直鏈18F-C2烷氧基為uF·乙氧基。

直鏈〗8F-C3烷基為18F_丙基。 本發明之另一特定標的物為通式π化合物，其中 R1表示18f-乙氧基或，丙基且尺2表示氫。 本發明之較佳式（11)化合物特點在於 L'表示 a) 甲基， b) 乙基， c) 丙基》 d) 異丙基， e) -C2H4-〇Me 或 f) -C2H4-〇-C2H4-〇CH3 或 g) 第三丁基。 本發明之尤佳式（Π)化合物特點在於 L’表示 a) 甲基， b) 乙基或 c) 第三丁基。 140416.doc

-2U 201008585 本發明之同樣較佳之式（II)化合物特點在於ZW系選自由 Na+、K+、Ca2+及Mg2+組成之群。Z’較佳為Na+。 本發明之較佳式（II)化合物特點在於 Q表示 a) N(H)-第三丁氧基羰基， b) N(H)-苯甲氧基羰基， c) N-(第三丁氧基羰基）2或

本發明之進一步較佳式（II)化合物特點在於 Q表示 a) N(H)-第三丁氧基羰基， b) N-(第三丁氧基羰基）2或

c) 0 本發明之尤佳式（II)化合物特點在於 Q表示 a)N(H)-第三丁氧基羰基或

本發明之尤佳式（II)化合物特點在於 Q表示N(H)-第三丁氧基羰基。 本發明之較佳式（II)化合物特點在於 140416.doc -22- 201008585 χ'及χ"彼此獨立地表示 a) 支鏈或直鏈Ci-c5烷基， b) 經取代或未經取代之芳基或 C)經取代或未經取代之芳烷基。 • 纟發明之進-步較佳式（11)化合物特點在於 X’及X"彼此獨立地表示 a) 支鏈或直鏈烷基或 b) 經取代或未經取代之芳基。 ® 本發明之尤佳式（II)化合物特點在於 X·及X"表示苯基或表示在位置2處經取代之苯基。 製備本發明之通式（II)化合物之方法特點在於可在引入 F同位素後由式（III)化合物來形成複數個式（π)化合物。 製備通式（II)化合物之方法 其包含 -使式（ΠΙ)化合物與F-18氟化物反應。 式I、II或III化合物係用作藥劑。 式I、II或III化合物係用於使腫瘤病症成像。 式I、II或III化合物用於製備用於腫瘤病症成像之藥劑的 用途。 根據另一態樣，本發明係關於通式（III)化合物：

140416.doc -23- 201008585 A”表示 a) 支鏈或直鏈Ci-Cs烷氧基， b) 支鏈或直鏈羥基(^-(：5烷氧基， c) 支鏈或直鏈O-CVCs烷基-(O-CVCU烷基）U-0-CVC4烷 基， 烷基）2， e) NH2， f) N(H)-L"，或 g) 〇-L”， G"表示 a) 0-Z，，， b) 支鏈或直鏈O-CVCs烷基，

I C)支鍵或直鍵0-C2-C5稀基’ d )支鍵或直鍵〇 - C 1 - C 5烧基-(O-C1-C4烧基）n_〇_Ci_C4烧 基， e) 支鏈或直鏈0-C2-C5炔基或 f) 三苯基曱氧基， R3及R4表示 a) 氫， b) 支鏈或直鏈E-C^-Cs烷氧基， c) 支鏈或直鏈E-C^-Cs烷基， d) 支鏈或直鏈E-C2-C5烯基， e) 支鏈或直鏈E-C2-C5炔基， f) 羥基， 140416.doc -24- 201008585 g) 支鏈或直鏈Ci-Cs烷基或 h) 支鏈或直鏈C^-Cs烷氧基， 烷基視情況間雜有一或多個〇、S或N， 其限制條件為確切地取代基R3或R4中之一者含有E且各 別另一取代基不含有E，其限制條件為R3不為氫。 E表示離去基， • Q'表示 a)N(H)-第三丁氧基羰基， β b)N(H)-烯丙氧基羰基， c) N(H)-苯曱氧基羰基， d) N(H)-乙氧基羰基， e) N(H)-曱氧基羰基， f) N(H)-丙氧基羰基， g) N(H)-2,2,2-三氣乙氧基羰基， h) N(H)-l，l-二曱基丙炔基， i) N(H)-l-甲基-1-苯基乙氧基羰基， j) N(H)-l-曱基-1-(4-聯苯基）乙氧基羰基， k) N(H)-環丁基羰基， l) N(H)-1-甲基環丁基羰基， ‘ m)N(H)-乙烯基羰基， n) N(H)-烯丙基羰基， o) N(H)-金剛烷基羰基， p) N(H)-二苯基甲基羰基， q) N(H)-苯烯丙基羰基， 140416.doc -25- 201008585 r) N(H)-甲醯基， s) N(H)-苯曱醯基， t) N(H)-三苯甲基， u) N(H)-對曱氧基苯基二苯基甲基， v) N(H)-二（對甲氧基苯基）苯基甲基，

x)N-(第三丁氧基羰基）2， L"表示 a) 支鏈或直鏈Ci-Cs烷基， b) 支鏈或直鏈C2-C5烯基，

c) 支鏈或直鏈CVCs烷基-(O-Ci-CU烷基）n-0-C d) 支鏈或直鏈C2-C5炔基， X’及X"彼此獨立地表示 a) 支鏈或直鏈Ci-Cs烷基， b) 經取代或未經取代之芳基， c) 經取代或未經取代之烷基芳基或 d) 經取代或未經取代之雜芳基， Z”表示金屬陽離子相等物，且 其中n=0、1、2或3。 本發明之較佳通式（III)化合物特點在於 A”表示 a) 支鏈或直鏈C^-Cs烷氧基或 b) NH2。 140416.doc •26· 201008585 a，，2明之進—步較佳通式（m)化合物特點在於 a) 曱氧基， b) 乙氣基， c) NH2 或 d) 第三丁氧基。 本發明之較佳通式（ΠΙ)化合物特點在於 A"表示 甲氧基。 本發明之較佳通式（III)化合物特點在於 A"表示 ‘、 NH2。 本發明之較佳通式（ΙΠ)化合物特點在於 A"表示 乙乳基。 本發明之較佳通式（III)化合物特點在於 A”表示 第三丁氧基。 本發明之較佳通式（III)化合物特點在於 G"表示 a) 支鏈或直鏈O-CVCs烷基， b) 支鏈或直鏈〇-C2-C5烯基， e)支鏈或直鏈0-CVC5烧基烷基）n_ 基或 •27- 140416.doc 201008585 d)三苯基甲氧基。 本發明之進一步較佳通式（III)化合物特點在於 G"表示 a) 甲氧基， b) 乙氧基或 c) 第三丁氧基。 本發明之尤佳通式（III)化合物特點在於 G”表示 a)第三丁氧基。 本發明之較佳通式（III)化合物特點在於 R3及R4表示 a) 氫， b) 支鏈或直鏈E-C^-Cs烷氧基， c) 支鏈或直鏈E-Ct-Cs烷基， d) 支鏈或直鏈E-C3-C5烯基 e) 支鏈或直鏈E-C3-C5炔基， f) 羥基， g) 支鍵或直鍵C 1 - C 5院基或 h) 支鏈或直鏈Cl <：5烷氧基， 其限制條件為確切地取代基妒或尺4中之—者含有e且各別 另一取代基不含有E，其限制條件為r3不為氫。 本發明之較佳通式（III)化合物特點在於 R3及R4表示 a)氫， 140416.doc -28- 201008585 b) 支鏈或直鏈E-C2-C4烷氧基， c) 支鏈或直鏈E-C3-C5烷基， d) 支鏈或直鏈E-C3-C5烯基， e) 支鏈或直鏈E-C3-C5炔基， f) 支鏈或直鏈烷基或 g) 支鏈或直鏈C^-Cs烷氧基， ^ 其限制條件為確切地取代基R3或R4中之一者含有E且各別 另一取代基為氫，其限制條件為R3不為氫。 參本發明之較佳通式（III)化合物特點在於 R3及R4表示 a) 氫， b) 支鏈或直鏈E-C2烷氧基， c) 支鏈或直鏈E-C3烷基， d) 支鏈或直鏈E-C3烯基或 e) 支鏈或直鏈E-C3炔基， f) 經基， ❹ g) 支鏈或直鏈C^-Cs烷基或 h) 支鏈或直鏈烷氧基， 其限制條件為確切地取代基R3或R4中之一者含有E且各別 另一取代基不含有E。 本發明之另一特定標的物為通式ΠΙ化合物’其中 R3表示 a) 支鏈或直鏈E-C2烷氧基或 b) 支鏈或直鏈E-C3烷基。 140416.doc •29· 201008585 直鏈E-C2烷氧基為E-乙氧基。 直鍵E-C3烧基為E-丙基。 本發明之另一特定標的物為通式（ΙΠ)化合物，其中 R3表示E-乙氧基或E-丙基且R4表示氫。 E為熟習此項技術者已知或顯而易見之離去基，且在以 下文獻中描述或提及該等離去基：例如（但不限 於）Synthese (1982)，第 85-125 頁，表 2，第 86 頁；Carey 及 Sundberg, Organische Synthese，（1995)，第 279-281 頁，表 5.8 ;或 Netscher，Recent Res. Dev. Org. Chem.，2003, 7, 71-83，流程 1、2 ' 10 及 15 或 Jerry March, Advanced Organic Chemistry，第 4版，John Wiley及 Sons，第 351-56 頁及第642-653頁。 本發明之較佳通式（III)化合物特點在於 E表示 鹵素或 磺醯基氧基。 較佳鹵素為峨、漠及氣。 較佳磺醯基氧基為甲烷磺醯基氧基、三氟曱烷磺醯基氧 基、九氟丁氧基、甲苯磺醯基氧基及對硝基苯磺醯基氧 基。 本發明之較佳通式（III)化合物特點在於 E表示 a) 氣， b) 溴， 140416.doc -30- 201008585 C)甲烷磺醯基氧基， d) 三氟曱烷磺醯基氧基， e) 九氟丁氧基， f) 曱苯磺醯基氧基或 g) 埃。 本發明之較佳通式（III)化合物特點在於 * E表示 a) 氣， ❹ b)溴， c) 甲烷磺醯基氧基， d) 三氟甲烷磺醯基氧基， e) 甲苯績酿基氧基或 f) 埃。 本發明之進一步較佳通式（III)化合物特點在於 E表示 義 a)溴， 參 b) 曱烷磺醯基氧基， c) 三氟甲烷磺醯基氧基。 本發明之尤佳通式（III)化合物特點在於 • E表示 a) 溴，或 b) 甲烷磺醯基氧基。 本發明之較佳通式（III)化合物特點在於 Q'表示 140416.doc -31 - 201008585 a) N(H)-第三丁氧基羰基， b) N(H)-苯甲氧基羰基， c) N(H)-三苯甲基或

本發明之進一步較佳通式（III)化合物特點在於 Q'表示 ' a) N(H)-第三丁氧基羰基或 b)

'Co 本發明之較佳式（III)化合物特點在於 L"表示 a) 支鏈或直鏈烷基， b) 支鏈或直鏈c2-C5烯基或 c) 支鏈或直鏈c2-C5炔基。

本發明之較佳式（ΙΠ)化合物特點在於 L"表示 a) 甲基， b) 乙基， c) 丙基， d) 異丙基， e) -C2H4'〇Me 或 0-C2H4-〇-C2H4-OMe ° 140416.doc •32、 201008585 本發明之進— L"表示 步較佳式⑽化合物特點在於 a) 曱基，或 b) 乙基。 本發明之較佳式（111)化合物特點在於 χι及X"彼此獨立地表示 a) 支鏈或直鏈Cl_C5烷基， b) 經取代或未經取代之芳基或 C)方燒基。 本發明之進-步較佳式（111)化合物特點在於 X'及X"彼此獨立地表示 a) 支鏈或直鏈烷基或 b) 經取代或未經取代之芳基。 本發明之尤佳式（III)化合物特點在於 X及X"表示苯基或在位置2處經取代之苯基。 本發明之同樣較佳之式（III)化合物特點在於Z,係選自由 Na+、K+、Ca2+及Mg2+組成之群。 Z1較佳為Na+。 根據另一態樣，本發明因此係關於式（IV)化合物用於製 備式（I)或（Π)化合物之用途：

140416.doc -33- 201008585 其中 G"'表示 a) 支鏈或直鏈O-C^-Cs烷基， b) 支鏈或直鏈0-C2-C5烯基， c) 支鏈或直鏈0-CVC5烷基-(0-CVC4烷基）n-O-CVC^烷 基， d) 支鏈或直鏈0-C2-C5炔基或 e) 三苯基甲氧基， R5及R6表示 a) 氫， b) 經基， c) 支鏈或直鏈烷基， d) 支鏈或直鏈Ci-Cs烷氧基或 e) R7-E'， 烷基視情況間雜有一或多個〇、S或N， 其限制條件為確切地取代基R5或R6中之一者含有E’且各別 另一取代基不含有R，其限制條件為R5不為氫， Ε'表示離去基， R7表示 a) 支鏈或直鏈C^-Cs烷氧基， b) 支鏈或直鏈C^-Cs烷基， c) 支鏈或直鏈C2-C5烯基或 d) 支鏈或直鏈C2-C5炔基， Q'"表示 140416.doc -34- 201008585 a) N-第三丁氧基羰基， b) N-烯丙氧基羰基， c) N-苯曱氧基羰基， d) N-乙氧基羰基， e) N-甲氧基羰基， f) N-丙氧基羰基， • g)N-2,2,2-三氯乙氧基羰基， h)氫， © i)N-l-甲基-1-苯基乙氧基羰基， j) N-l -曱基-1-(4-聯苯基）乙氧基幾基’ k) N-環丁基羰基， l) N-1-甲基環丁基羰基， m) N-乙烯基羰基， n) N-烯丙基羰基， o) N-金剛烷基羰基， P)N-二苯基甲基羰基， q) N-苯烯丙基羰基， r) N-甲醯基， s) N-苯曱醯基， ' t)N(H)-三苯曱基， u) N(H)-對曱氧基苯基二笨基曱基， v) N(H)-二（對曱氧基苯基）苯基曱基，

140416.doc -35- 201008585 x)N-(第三丁氧基羰基）2， X'及X"彼此獨立地表示 a) 支鏈或直鏈Ci_C5烷基， b) 經取代或未經取代之芳基， c) 經取代或未經取代之烷基芳基或 d) 經取代或未經取代之雜芳基，且 其中n=〇、1、2或3。 本發明之尤佳式（IV)化合物特點在於 G"'表示 a) 支鏈或直鏈烷基， b) 支鏈或直鏈〇_c2-C5烯基， C 1 - C 4 烧 Ο支鏈或直鏈〇_Cl_C5烷基_(〇_Ci_C4烷基）n_〇 基或 d)三苯基甲氧基。 本發明之進一纟較佳式（IV)化合物特點在於 G"’表示 a) 曱氧基， b) 乙氧基或 c) 第三丁氧基。 本發明之尤佳式（IV)化合物特點在於 G’"表示 a)第三丁氧基。 ，且在以 但不限 E’為熟習此項技術者已知或顯而易見之離去基 下文獻中描述或提及該等離去基：例如 140416.doc -36- 201008585 於）Synthese (1982)，第 85-125 頁，表 2，第 86 頁；Carey及 Sundberg, Organische Synthese, (1995)，第 279-281 頁，表 5.8 ;或 Netscher, Recent Res. Dev· Org. Chem.，2003，7, 71-83，流程 1、2、10 及 15 或 Jerry March, Advanced Organic Chemistry，第 4版，John Wiley及 Sons，第 351-56 頁及第642-653頁。 ' 本發明之較佳通式（in)化合物特點在於 E'表示 ® 鹵素或 績醯基氧基。 較佳鹵素為碘、溴及氣。 較佳磺醯基氧基為甲烷磺醯基氧基、三氟曱烷磺醯基氧 基、九氟丁氧基、甲苯磺醯基氧基及對硝基苯磺醯基氧 基。 本發明之較佳通式（IV)化合物特點在於 E'表示 參 a) 氯， b) 溴， c) 甲烷磺醯基氧基， * d)三氟甲烷磺醯基氧基， e) 九氟丁氧基， f) 甲苯磺醯基氧基或 g) 填。 本發明之較佳通式（IV)化合物特點在於 140416.doc -37- 201008585 E'表示 a) 氣， b) 溴， c) 甲烷磺醯基氧基， d) 三氟甲烷磺醯基氧基， e) 甲苯續醯基氧基或 f) 蛾。 本發明之較佳式（IV)化合物特點在於 E'表示 a) 溴， b) 甲烷磺醯基氧基， c) 三氟曱烷磺醯基氧基，或 d) 三氟甲磺醯基氧基。 點 本發明之進一步較佳式（IV)化合物特 E'表示 a) 氣， b) 溴， c) 曱烷磺醯基氧基， d) 三氟甲烷磺醯基氧基， e) 甲苯磺醯基氧基或 f) 填。 本發明之尤佳式（IV)化合物特點在於 E'表示 a)溴或 140416.doc •38. 201008585 b)曱烷磺醯基氧基。 本發明之較佳式（IV)化合物特點在於 Q'表示 a) N(H)-第三丁氧基羰基， b) N(H)-苯曱氧基羰基， c) N(H)-三苯曱基或 ' d) 參 Ν=<χ”。 本發明之進一步較佳式（IV)化合物特點在於 Q'表示 a) N(H)-第三丁氧基羰基或 b)

參 本發明之較佳式（IV)化合物特點在於 X'及X"彼此獨立地表示 - a)支鏈或直鏈CVC5烷基， b) 經取代或未經取代之芳基或 c) 芳烧基。 本發明之進一步較佳式（IV)化合物特點在於 X'及X"彼此獨立地表示 a)支鏈或直鏈Ci-Cs烷基或 140416.doc -39- 201008585 b)經取代或未經取代之芳基。 本發明之尤佳式（IV)化合物特點在於 X’及X"表示苯基或在位置2經取代之苯基。 本發明之尤佳式（IV)化合物特點在於 R及R6表示 a) 氫， b) 經基， c) 支鏈或直鏈C^-Cs烷基， d) 支鏈或直鏈(^-(^烷氧基或 e) R7-E' ’ 其限制條件為確切地取代基R 5或R 6中之—者含有E，且各別 另一取代基不含有E，，其限制條件為R5不為氫。 本發明之尤佳式（IV)化合物特點在於 R5及R6表示 a) 氫， b) 經基， c) 支鏈或直鏈C3-C5烷基， d) 支鏈或直鏈C3-C5烷氧基或 e) R7-E，， 其限制條件為確切地取代基R5或R6中之—者含有£，且各別 另一取代基不含有E·， E'表示 a) 氯， b) 漠， 140416.doc •40- 201008585 C)甲磺醯基氧基， d) 三氟甲磺醯基氧基， e) 九氟丁氧基， f) 曱苯磺醯基氧基或 g) 蛾， R7表示 a) 支鏈或直鏈C^-Cs烷氧基， b) 支鏈或直鏈Ci-Cs烷基， c) 支鏈或直鏈C2-C5烯基或 d) 支鏈或直鏈C2_C5炔基。 根據另一態樣，本發明係關於成像套組，其包含通式m 或IV化合物。 根據另一態樣，本發明係關於醫藥組合物，其包含通式 I、II、III或IV化合物及合適醫藥載劑物質。 式I或II化合物特徵在於該等化合物適用於在37 MBq_6〇〇 MBq之劑量範圍内成像。 較佳式I或II化合物特徵在於該等化合物在15〇 MBq_37〇 MBq之劑量範圍内尤其合適。 式I或II化合物係用作藥劑。 式I或Π化合物係用於在腫瘤病症中成像。 式I、II、III或IV化合物用於製備用於腫瘤病症成像之 藥劑的用途。 製備本發明之通式⑴或（11)化合物之方法特點在於可藉 由將18F同位素引入通式（IV)化合物中來形成大部分式⑴或 140416.doc -41 · 201008585 (II)化合物。 本發明係關於通式（IV)化合物。 尤佳用於引入18f同位素者為 4,7，13，16,21，24-六氧雜二氮雜雙環[8 88]二十六烷 K18F(冠醚鹽222六乳二氮雙環二十六院（Krypt〇fix)Kl 8F)， K18F， H18F， KH18F2，

Cs18F，

Na18F 或 18F四烧基錢鹽（例如氟化[F_18]四丁銨）。 本發明係關於通式⑴或（II)之化合物及使用氟同位素1Sf 之方法。 若本發明之標的物式（I)、式（11)、式（ΠΙ)或式（IV)化合物 含有-或多個對掌中心，則本發明涵蓋包括所有可能非詞 映異構體之此異構體之所有形式，其限制條件為取代基 R〗-R6以S構型存在。在存在碳·碳雙鍵之情況下，「順式」 及「反式」異構體皆構成本發明之部分。在可存在互㈣ 構形式(諸如烯醇互變異構)之情況下，本發明涵蓋所肩 互變異構形式’但此等形式可以平衡形式存在或較佳以一 種形式存在。 通式I及Π之化合物及其較佳實施例係用作藥劑。 理或 病 本發明之通式_化合物及其較佳實施例係用於生 理病狀之診斷/成像中。 140416.doc -42- 201008585 此等化合物較佳用於對人體或動物體上之非侵入性基於 PET之診斷中。 本發明之通式I或II化合物及其較佳實施例尤佳用於腫瘤 病症之診斷中。該等腫瘤病症之實例為胃腸道或結腸直腸 道之惡性腫瘤；肝癌；胰腺癌；腎癌；膀胱癌；曱狀腺 癌；前列腺癌；子宮内膜癌；卵巢癌；睪丸癌；黑素瘤； 小細胞及非小細胞支氣管癌；異常增生性口腔黏膜癌；侵 襲性口腔癌；乳癌’包括激素依賴性及非激素依賴性乳 癌；鱗狀細胞癌；神經學癌症病症，包括神經母細胞瘤、 神經膠質瘤、星形細胞瘤；骨肉瘤；腦膜瘤；軟組織肉 瘤；血管瘤及内分泌腫瘤’包括垂體腺瘤、嗜鉻細胞瘤 (chromocytoma)、副神經節瘤；血液學腫瘤病症，包括淋 巴瘤及白血病；或一種上文所提及之腫瘤的轉移。 本發明之通式I或II化合物及其較佳實施例係用於製備診 斷腫瘤病症之藥劑。該等腫瘤病症之實例為胃腸道或結腸 直腸道之惡性腫瘤；肝癌；胰腺癌；腎癌；膀胱癌；甲狀 腺癌；前列腺癌；子宮内膜癌；卵巢癌；睪丸癌；黑素 瘤；小細胞及非小細胞支氣管肺癌；異常增生性口腔黏膜 癌；侵襲性口腔癌；乳癌’包括激素依賴性及非激素依賴 性乳癌，鱗狀細胞癌；神經學癌症病症，包括神經母細胞 瘤、神經膠質瘤、星形細胞瘤；骨肉瘤；腦膜瘤；軟組織 肉瘤；血管瘤及内分泌腫瘤，包括垂體腺瘤、嗜鉻細胞 瘤、副神經節瘤；血液學腫瘤病症，包括淋巴瘤及白血 病；或一種上文所提及之腫瘤的轉移。 140416.doc -43- 201008585 本發明係關於醫藥製劑’其包含至少一種式i、Π、ΙΠ或 IV之化合物以及醫藥學上可接受之載劑。 為將式I、II、III或IV化合物用作藥劑，將其製成醫藥 製劑形式，除活性化合物以外該醫藥製劑亦包含適用於經 腸或非經腸投與之醫藥有機或無機惰性載劑物質，該等惰 性載劑物質諸如水、明膠、阿拉伯膠（gurn Arabic)、乳 糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚伸烷二醇等。 本發明係關於一種包含至少一種式I、H、ΙΠ或IV化合 物之套組。 1) 一種通式I化合物

A表示 a) 經基， b) 支鏈或直鏈C^-Cs烷氧基， c) 支鏈或直鏈羥基(^-(：5烷氧基， d) 支鏈或直鏈0-(：!-(：& *-(〇_Cl_c4烷基）CO-CVC4 烷基， 烷基）2， f) NH2， g) N(H)-L， 140416.doc •44- 201008585 h) 〇_L 或 i) o-z， G 表7 a) 羥基， b) 0-Z， " c)支鏈或直鏈O-CVCs烷基， • d)支鏈或直鏈〇-C2-C5烯基， e) 支鏈或直鏈O-CVCs烷基-(O-CVCU烷基）n-O-CrC^ 參 烧基， f) 支鏈或直鏈o-c2-c5炔基或 g) 三苯基甲氧基， R1及R2表示 a) 氫， b) 支鏈或直鏈18F-C2-C5烷氧基， c) 支鏈或直鏈Mf-CVCs烷基， ❹ d)支鏈或直鏈18F-C2-C5烯基， e)支鏈或直鏈18f_c2-C5炔基， 0經基， g) 支鏈或直鏈Ct-Cs烷基或 h) 支鏈或直鏈Cl_C5烷氧基， 其限制條件為取代基Ri或R2中之一者確切地含有一個 F同位素且各別另一取代基不含有u 制條件為R1不為氫， R位素’其限 L表示 140416.doc -45 * 201008585 a) 支鏈或直鏈CrCs烷基， b) 支鏈或直鏈C2-C5烯基， c) 支鍵或直鏈CVCs烷基-(O-Ci-C^烷基）n-O-Ci-c# 基或 d) 支鏈或直鏈C2-C5炔基， Z表示金屬陽離子相等物，且 其中n=0、1、2或3。 2) 如技術方案1之化合物，其特徵在於a表示羥基、支鍵咬 直鏈CrCs烷氧基或NH2。 3) 如技術方案1或2之化合物，其特徵在於a表示Nh2。 4) 如技術方案1至3中任一項之化合物，其特徵在於…係 選自由以下組成之群：18F_曱氧基、乙氧基、丨8f· 丙氧基、18F-乙基及18F_丙基，且R2為氫。 5) 如技術方案1至3中任一項之化合物，其特徵在於尺〗表 示18F且R2表示氫。 6) 如技術方案1至5中任一項之化合物，其特徵在於G係 選自由羥基及支鏈或直鏈〇_Cl-C4烷基組成之群。 7) 如技術方案ό之化合物，其特徵在於g為甲氧基。 8) 如技術方案1至7中任一項之化合物，其特徵在於Ζ係 選自由Mg2+、Ca2+、Na+及Κ+組成之群。 9) 如技術方案1之化合物，其係選自具有下列各式之化 合物之群： 140416.doc •46- 201008585

140416.doc -47- 201008585

1βρ f) F 10) —種通式（II)化合物：

其中 A'表示 a) 經基， b) 支鏈或直鏈(^-(^烷氧基， c) 支鍵或直鍵經基C1-C5烧氧基’ d) 支鏈或直鏈0-CVC5烷基-(O-CVCU烷基）n-0-C 烧基， 烷基）2， f) NH2， g) N(H)-L’， h) 0-L', G'表示 a) 經基， b) 0-Z，， c) 支鏈或直鏈O-CVCs烷基， 140416.doc -48- 201008585 d) 支鏈或直鏈0-C2-C5烯基， e) 支鏈或直鏈O-CVCs烷基-(0-CVC4烷基）n-O-Ci-q 烷基， f) 支鏈或直鏈〇-C2-C5炔基或 g) 三苯基甲氧基， R1及R2表示 a) 氳， b) 支鏈或直鏈18F-C2-C5烷氧基， c) 支鏈或直鏈Uf-CVCs烷基， d) 支鏈或直鏈18F-C2-C5烯基， e) 支鏈或直鏈Mf-C2-C5炔基， f) 經基， g) 支鏈或直鏈烷基或 h) 支鏈或直鏈烷氧基， 其限制條件為確切地取代基Ri或R2中之一者確切地 含有一個18F同位素且各別另一取代基不含有18F同 位素’其限制條件為Ri不為氫， Q表示 a) N(H)·第三丁氧基羰基， b) N(H)-烯丙氧基羰基， c) N(H)-笨甲氧基羰基， d) N(H)-乙氧基羰基， e) N(H)-曱氧基羰基， f) N(H)-丙氧基羰基， 140416.doc -49· 201008585 g) N(H)-2,2,2-三氣乙氧基羰基， h) N(H)-l,l-二甲基丙炔基， i) N(H)-l-甲基-1-苯基乙氧基羰基， j) N(H)-l-甲基-1-(4-聯苯基）乙氧基羰基， k) N(H)-環丁基羰基， l) N(H)-1-曱基環丁基羰基， m) N(H)-乙烯基羰基， n) N(H)-烯丙基羰基， o) N(H)-金剛烷基羰基， p) N(H)-二苯基甲基羰基， q) N(H)-苯烯丙基羰基， r) N(H)-曱醯基， s) N(H)-苯甲醯基， t) N(H)-三苯曱基， u) N(H)-對甲氧基二苯基甲基， v) N(H)-二（對甲氧基苯基）苯基甲基， w) \ X·，或 x) N-(第三丁氧基羰基）2， L'表示 a) 支鍵或直鍵C1-C5院基’ b) 支鏈或直鏈C2-C5烯基， 140416.doc •50· 201008585 c) 支鏈或直鏈C1-C5炫•基-(O-CVC4览基）院 基或 d) 支鏈或直鏈c2-C5炔基， X'及X"彼此獨立地表示 a) 支鏈或直鏈Ci-Cs烷基， b) 經取代或未經取代之芳基， 0經取代或未經取代之芳烷基或 d)經取代或未經取代之雜芳基， z'表示金屬陽離子相等物，且 其中n=0、1、2或3。 Η)如技術方案1〇之化合物，其特徵在於A，表示羥基支 鍵或直鏈^-^烷氧基或NH2。 12)如技術方案丨丨之化合物，其特徵在於A，表示甲氧基。 U)如技術方案10至12中任一項之化合物，其特徵在於r1 係選自由以下組成之群：uF_乙氧基、Up丙氧基、 18ρ-乙基及18F-丙基且R2為氫。 M)如技術方案10至13中任一項之化合物，其特徵在於^ 係選自由羥基及支鏈或直鏈〇_Cl_C4烷基組成之群。 15) 如技術方案14之化合物，其特徵在於G表示甲氧基。 16) 如技術方案1〇至15中任一項之化合物其特徵在於z， 係選自由Na+、K+、Ca2+及Mg2+組成之群。 17) 如技術方案10至16中任一項之化合物，其特徵在於q 係選自由N(H)-第三丁氧基羰基、N(H)_苯甲氧基羰基 及 140416.doc -5J - 201008585

組成之群， 其中 X'及X"彼此獨立地表示 a) 支鏈或直鏈Cl_C5烷基， b) 經取代或未經取代之芳基， C)經取代或未經取代之芳烷基或 d)經取代或未經取代之雜芳基。 18) 如技術方案Π之化合物，其特徵在於Q表示N(H)第三 丁氧基羰基。 19) 種製備如技術方案1至9中任一項之通式⑴化合物之 方法， 其包含 -移除如技術方案10至18中任一項之式（II)化合物中 存在之一或多個保護基。 20) —種製備如技術方案1〇至18中任一項之通式化合物 之方法， 其包含 •使如技術方案24之式（ΙΠ)化合物與F-18氟化物反 應。 21) 如技術方案1至18中任一項之化合物，其係用作藥 劑。 22) 如技術方案1至18中任一項之化合物，其係用於腫瘤 140416.doc -52- 201008585 病症成像。 23) 如技術方案1至1 8中任一項之化合物的用途，其係用 於製備用於腫瘤病症成像之藥劑。 24) —種式（III)化合物

A"表示 a) 支鏈或直鏈Ci-Cs烷氧基， b) 支鏈或直鏈羥基(^-(：5烷氧基， c) 支鏈或直鏈O-CVCs烷基-(O-CVQ烷基）n-O-CVQ 烧基， 烷基）2， e)NH2， ❹ f)N(H)-U'， g)N(H)-L”，或 ， h)0-L"， G”表示 a) 0-Z"， b) 支鏈或直鏈O-CVCs烷基， c) 支鏈或直鏈0-C2-C5烯基，

d) 支鏈或直鏈O-CVG烷基-(0-CVC4烷基）n-O-CVCU 140416.doc -53- 201008585 烧基， e) 支鏈或直鏈0-C2-C5炔基或 f) 三苯基甲氧基， R3及R4表示 a) 氫， b) 支鏈或直鏈E-C2-C5烷氧基， c) 支鏈或直鏈E-CVCs烷基， d) 支鏈或直鏈E-C2-C5烯基， e) 支鏈或直鏈E-C2-C5炔基， f) 經基， g) 支鏈或直鏈（^-Cs烷基或 h) 支鏈或直鏈Ci-Cs烷氧基， 其限制條件為確切地取代基R3或R4中之一者含有E 且各別另一取代基不含有E，其限制條件為R3不為 氫， E表示 a) 氣， b) 漠， c) 甲烷磺醯氧基， d) 三氟曱磺醯氧基， e) 九氟丁氧基， f) 甲苯磺醯基氧基或 g) 埃， Q’表示 140416.doc • 54· 201008585 a) N(H)-第三丁氧基羰基， b) N(H)-烯丙氧基羰基， c) N(H)-苯曱氧基羰基， d) N(H)-乙氧基羰基， e) N(H)-曱氧基羰基， f) N(H)-丙氧基羰基， • g)N(H)-2,2,2-三氯乙氧基羰基， h)N(H)-l,l-二曱基丙炔基， ❹ i)N(H)-l-曱基-1-苯基乙氧基羰基， j) N(H)-l-甲基-1-(4-聯苯基）乙氧基羰基， k) N(H)-環丁基羰基， l) N(H)-1-甲基環丁基羰基， m) N(H)-乙烯基羰基， n) N(H)-烯丙基羰基， 〇)N(H)-金剛烷基羰基， p) N(H)-二苯基曱基羰基， q) N(H)-苯烯丙基羰基， r) N(H)-甲醯基， s) N(H)-苯曱醯基， • t)N(H)-三苯曱基， u) N(H)-對甲氧基二苯基甲基， v) N(H)-二（對曱氧基苯基）苯基曱基， \ / w) X” 或 140416.doc •55- 201008585 Χ)Ν-(第三丁氧基羰基）2， L"表示 a) 支鏈或直鏈CrCs烷基， b) 支鏈或直鏈C2-C5烯基， C)支鍵或直鍵C1-C5院基_(〇-Ci-C4炫《基）n_〇_Ci-C4烧 基或 d)支鏈或直鏈C2-C5炔基， X'及X"彼此獨立地表示 a) 支鏈或直鏈C^-Cs烷基， b) 經取代或未經取代之芳基， c) 經取代或未經取代之烷基芳基或 d) 經取代或未經取代之雜芳基， Z"表示金屬陽離子相等物，且 其中n=0、1、2或3。 25) 一種式（IV)化合物之用途，其係用於製備式⑴或（II) 化合物：

其中 G1"表示 a) 支鍵或直鍵O-C1-C5院基’ b) 支鍵或直鍵O-C2_C5稀基* 140416.doc •56- 201008585 C)支鏈或直鏈O-Ci-Cs烷基-(0-CVC4烷基）n-O-CVCU 烧基， d) 支鏈或直鏈0-C2-C5炔基或 e) 三苯基甲氧基， R5及R6表示 a)氫， • b)經基， C)支鏈或直鏈CVCs烷基， ® d)支鏈或直鏈CVC5烷氧基或 e)R7-E，， 其限制條件為確切地取代基R5或R6中之一者含有Ε· 且各別另一取代基不含有Ε’，其限制條件為R5不為 氫， Ε’表示 a) 氯， b) 溴，

A c) 曱烷磺醯基氧基， d) 三氟曱烷磺醯基氧基， ’ e)九氟丁氧基， " f)曱苯磺醯基氧基或 g)破， R7表示 a) 支鏈或直鏈C2-C5烷氧基， b) 支鏈或直鏈C^-Cs烷基， 140416.doc -57- 201008585 C)支鏈或直鏈C2-C5烯基或 d)支鏈或直鏈C2-C5炔基， Q'"表示 a) N-第三丁氧基羰基， b) N-烯丙氧基羰基， c) N-苯甲氧基羰基， d) N-乙氧基羰基， e) N-曱氧基羰基， f) N-丙氧基羰基， g) N-2,2,2-三氯乙氧基羰基， h) 氫， i) N-l-曱基-1-苯基乙氧基羰基， j) N-l-曱基-1-(4-聯苯基）乙氧基羰基， k) N-環丁基羰基， l) N-1-甲基環丁基羰基， m) N-乙烯基羰基， n) N-烯丙基羰基， o) N-金剛烷基羰基， p) N-二苯基甲基羰基， q) N-苯烯丙基羰基， r) N-曱醯基， s) N-苯曱醯基， t) N(H)-三苯甲基， u) N(H)-對甲氧基苯基二苯基曱基， 140416.doc -58 - 201008585 v)N(H)·二（對曱氧基苯基）苯基曱基，

w) X…，或 x) N-(第三丁氧基羰基）2， X及X 1彼此獨立地表示 . a)支鏈或直鏈C^-Cs烷基， b)經取代或未經取代之芳基， φ c)經取代或未經取代之烷基芳基或 d)經取代或未經取代之雜芳基，且 其中n=0、1、2或3。 28) —種成像套組，其包含通式⑴或…之化合物。 29) —種醫藥組合物’其包含通式I、η、出或IV化合物 及合適醫藥載劑物質。 3〇)如技術方案1至9、1〇至18中任一項之化合物及通式IV 化合物，其特徵在於該等化合物適於在37 ❿ MBq之劑量範圍内成像。 31)如技術方案30之化合物，其特徵在於該等化合物在 • 150 MBq-370 MBq之劑量範圍内尤其合適。 可如流程7中所示來製備本發明之化合物其中 同位素係經由亞甲基而定位於麵胺酸骨架之位置々上，諸 如在4S-[F-18]氟甲基麵胺酸”。因此，例如將化合物2之 保護基酸性移除得到本發明之化合物48侧8]氟甲基麵胺 140416.doc -59- 201008585

况一人VM 1 H%7 流程7 R7=保護基，例如三苯甲基、B〇c等 此處，可使用各種有機酸（例如三氣乙酸），但尤其可使 用無機酸，諸如氫漠酸、鹽酸、硫酸、過氣酸㈣酸。本 發明之式⑴化合物2可藉由HPLC純化，其中原貝,】上可在上 游或下游進行各種純化步驟，諸如在Rp_ci8濾筒或其他分 離材料上純化。 可使用熟習此項技術者已知之方法來對以類似於文獻 (Chem· Ph_. Bull·，17, 5 (1969)，879 885)中所述之方法 由 4(Tetrahedr〇n，45, 5,（1989) i453 i464)合成之甲苯項酸 S曰3進行放射化學性i化，得到標記[F·】8]之麵胺酸衍生物 2(參見流程8)。

R7=保護基，例如三苯曱基、B〇c等 140416.doc •60· 201008585 此處’可使化合物3在驗（諸如碳酸四烧基錄及碳酸四燒 基鱗及碳酸鉀等）存在下與合適[F-18]-氟化物溶液反應。 反應較佳在高溫下進行。添加冠醚（諸如222六氧二氮雙環 二十六烷（K2.2.2)) ’尤其在與催化鹼形式之K2C〇3組合時 可對反應具有積極影響。可能溶劑較佳為非質子性溶劑， * 但亦可能使用質子性溶劑或非質子性溶劑添加劑（諸如 . 水）。通常，將乙腈、二曱亞颯或二甲基甲醯胺用作用於 用[F-18]胃氟陰離子進行放射化學性氟化之最合適溶劑。通 © 常，化合物2無須經受純化，而可立即使用關於將2轉化為 1所述之方法來處理。然而，原則上可能將化合物2純化， 較佳使用製備型HPLC(使用非極性相）（諸如RP c_18)來使 化合物2純化》 可如流程9中所示來製備本發明之化合物，其中 同位素係經由呈4S-構型之烷氧基而定位於麩胺酸骨架之4 位置上，諸如在4_S_(2_[F_18]氟乙氧基麵胺酸（5)中。因 此，例如將化合物6或（7)之保護基酸性移除得到本發明之 β 化^物4-S-[F-18]氟乙氧基麩胺酸（5)。

140416.doc -61- 201008585 此處，可使用各種有機酸（例如三氟乙酸），但尤其可使 用無機酸，諸如氫溴酸、鹽酸、硫酸、過氣酸或磷酸。亦 可能使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等使6鹼性開環 (S· Baker等人 reira/zedrow Le". 1998，3P，2815-2818)。 本發明之式（I)化合物5可藉由HPLC純化，其中原則上可 在上游或下游進行各種純化步驟，諸如在RP-C18濾筒或其 他分離材料上純化。 可使用熟習此項技術者已知之方法來對以類似於文獻 (N. Sharma^ /^Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1403 -1406)中戶斤 述之方法由9合成之甲苯磺酸酯8進行放射化學性氟化，得 到標記[F-1 8]之S-麩胺酸衍生物6(參見流程1 0)。

流程10 此處，可使化合物6在驗（諸如碳酸四炫基銨及碳酸四烧 基鎮及碳酸鉀等）存在下與合適[F-18]-氟化物溶液反應。 反應較佳在高溫下進行。添加冠醚（諸如222六氧二氮雙環 二十六烷（K2.2.2))尤其在與催化鹼形式之K2C03組合時可 對反應具有積極影響。可能溶劑較佳為非質子性溶劑，但 亦可能使用質子性溶劑或非質子性溶劑添加劑（諸如水）。 通常，將乙腈、二甲亞砜或二甲基曱醯胺用作用於用[F- 140416.doc -62- 201008585 18]-氟陰離子進行放射化學性氟化之最合適溶劑。通常， 化合物6無須經受純化，而可立即使用關於將6轉化為各所 述之方法來處@。然@ ’原則上可能將化合物6純化，較 佳使用製備型HPLC(使用非極性相）（諸如Rp ci8)使化合 物6純化。亦可能使用濾筒進行純化。 可藉由熟習此項技術者已知之方法來對以類似於文獻 (X’ Zhang 2〇〇1，仏 5335 5338)中所述之 方法由8合成之甲苯錢自旨崎行放射化學絲化得到 標記[F-18]之麵胺酸衍生物7(參見流程n)。

流程11 此處，可使化合物10在鹼（諸如碳酸四烷基銨及碳酸四 烧基鱗及碳酸鉀等）存在下與合適化物溶液反 β 應、。反應較佳在高溫下進行。添加冠謎（諸如222六氧二氮 雙環二十六烧似2,2))，尤其在與催化驗形式之&2〇：〇3組 .纟時可對反應具有積極影響。可能溶劑較佳為非質子性溶 • 劑，但亦可能使用質子性溶劑或非質子性溶劑添加劑(諸 如水）。通常’將乙腈、二曱亞碌或二甲基甲酿胺用作用 於用[F-18]-紐離子進行放射化學性氣化之最合適溶劑。 通常化。物7無須經觉純化，而可立即使用關於將7轉化 為5所述之方法來處理。然而，原則上可能將化合物7純 140416.doc -63- 201008585 化，較佳使用製備型HPLC(使用非極性相）（諸如RP C-18) 使化合物7純化。亦可能使用濾筒進行純化。 用於放射化學性氟化成6之另一合適起始物質為溴化物 8a，如實例3a及3b中所述，該溴化物8a可以兩個步驟由9 獲得：使用1，2-二溴乙烷使9烷基化，得到溴乙氧基吡咯啶 衍生物8b且隨後使用（例如）釕（III)化合物進行氧化。

流程10a 可如流程12中所示來進行F-19參照化合物11、12及13之 合成。

V 9 流程12 可藉由使羥基脯胺酸衍生物9烷基化及氧化來獲得11。 為製備F-19參照化合物，亦已發現有利地如（例如）實例Id 中所述，根據熟習此項技術者已知之方法使用DAST(三氟 化二乙胺基硫）由類似羥基化合物來製備氟化物。 使焦麵胺酸（pyroglutamine)衍生物26開環得到開鏈之參 140416.doc -64- 201008585 照化合物12。將保護基酸性移除得到麩胺酸衍生物13。 了如流程1.3中所示來製備本發明之化合物，其中[f_ I” _ 同位素係經由烷基而定位於麵胺酸骨架之位置4上，諸如 4_[f-18]氟丙基麩胺酸14或‘[F-18]氟丁基麩胺酸15中。因 此，例如將化合物16及17之保護基酸性移除，分別得到本 發明之化合物4-[F-18]氟丙基麩胺酸“或“^-丨…氟丁基麵 胺酸15。

η « 3 (16) η = 4(17) 流程13

此處，可使用各種有機酸（例如三氟乙酸），但尤其可使 用無機酸，諸如氫漠酸、鹽酸、硫酸、過氯酸或磷酸。本 發明之式（I)化合物14及15可藉由HPLC純化，其中原則上 可在上游或下游進行各種純化步驟，諸如使用Rp_ci8濾筒 或其他分離材料純化。 可藉由熟習此項技術者已知之方法對以類似於文獻（s Hanessian等人义 c/zem. 2005, 70, 5070_5085)中所述之 方法由20合成之溴化物18或曱苯磺酸酯19進行放射化學性 氟化，得到標記[F-18]之麵胺酸衍生物16及17(參見流程 14)。 140416.doc •65- 201008585

A NHBoc 16 R*(CH2)3«F 17

18 RWCHj^Br 19 R = (CH2)4)OTs 流程14 此處，可使化合物18及19在鹼（諸如碳酸四烷基銨及碳 酸四烷基鱗及碳酸鉀等）存在下與合適[F-18]-氟化物溶液 反應。反應較佳在高溫下進行。添加冠醚（諸如222六氧二 氮雙環二十六烷（K2.2.2))尤其在與催化鹼形式之K2C03組 合時可對反應具有積極影響。可能溶劑較佳為非質子性溶 劑，但亦可能使用質子性溶劑或非質子性溶劑添加劑（諸 如水）。通常，將乙腈、二甲亞砜或二甲基甲醯胺用作用 於用[F-18]-氟陰離子進行放射化學性氟化之最合適溶劑。 通常化合物16及17無須經受純化，而可立即使用關於將16 轉化為14或將17轉化為15所述之方法來處理。然而，原則 上可能使化合物16及17純化，較佳使用製備型HPLC(使用 非極性相）（諸如RP C-18)使化合物16及17純化。 可藉由使麩胺酸衍生物20烷基化來合成F-19參照化合物 21及22(流程15)。亦可類似於實例2a，使用碘化物（較佳二 碘化物）來使化合物20烷基化。在此情況下，以一個步驟 140416.doc -66- 201008585 由市售麵胺酸衍生物20獲得適於放射化學性氟化之前驅 物。

21 R-iC^F K R-iCH^F 流程15 移除保護基得到氟烷基化之麵胺酸衍生物23及24。 在每一情況下，本發明之標的物式（1)、式（π)、式 (III)、式（IV)或式（V)化合物之〇3或/及c_4位置應含有對 掌中心之S形式。在存在碳-碳雙鍵之情況下，「順式」及 「反式」異構體構成本發明之部分。在可存在互變異構形 式（諸如酮-烯醇互變異構）之情況下，本發明涵蓋所有互變 異構形式，但此等形式可以平衡形式或較佳以一種形式存 在。 通式I或II之化合物及其較佳實施例係用作藥劑 本發明之通式I或II化合物及其較佳實施例係用於生理或 病理病狀之診斷中。 此等化合物較佳用於對人體或動物體之非侵入性基於 PET之診斷中。 140416.doc •67- 201008585 本發明之通式I或II化合物及其較佳實施例尤佳用於腫瘤 病症之診斷。該等腫瘤病症之實例為胃腸道或結腸直腸道 之惡性腫瘤；肝癌，姨腺癌，腎癌；膀胱癌；甲狀腺癌. 前列腺癌；子宮内膜癌；卵巢癌；睪丸癌；黑素瘤；小細 胞及非小細胞支氣管癌；異常增生性口腔黏膜癌；侵襲性 口腔癌；乳癌，包括激素依賴性及非激素依賴性乳癌；鱗 狀細胞癌；神經學癌症，包括神經母細胞瘤、神經勝質 瘤、星形細胞瘤；骨肉瘤；腦膜瘤；軟組織肉瘤；血管瘤 及内分泌腫瘤，包括垂體腺瘤、嗜鉻細胞瘤、副神經節 瘤；血液學腫瘤病症，包括淋巴瘤及白血病；或一種上文 所提及之腫瘤的轉移。 本發明之通式I或II化合物及其較佳實施例係用於製備用 於診斷腫瘤病症之藥劑。該等腫瘤病症之實例為胃腸道或 結腸直腸道之惡性腫瘤；肝癌；胰腺癌；腎癌；膀胱癌； 甲狀腺癌；前列腺癌；子宮内膜癌；卵巢癌；睪丸癌；黑 素瘤；小細胞及非小細胞支氣管癌；異常增生性口腔黏膜 癌；侵襲性口腔癌；乳癌，包括激素依賴性及非激素依賴 性乳癌；鱗狀細胞癌；神經學癌症，包括神經母細胞瘤、 神經膠質瘤、星形細胞瘤；骨肉瘤；腦膜瘤；軟組織肉 瘤；血管瘤及内分泌腫瘤，包括垂體腺瘤、嗜鉻細胞瘤、 副神經節瘤；血液學腫瘤病症，包括淋巴瘤及白血病；或 一種上文所提及之腫瘤的轉移。 本發明係關於醫藥製劑，其包含至少一種式1或„之化合 物以及醫藥學上可接受之載劑。 140416.doc -68 - 201008585 為將式I或II化合物用作藥 -^ . L 將其製成醫藥製劑形式， “與之醫：Γ 醫藥製劑包含適用於經腸或非經腸 =醫樂有機或無機惰性載劑物質，諸如水、明膠、阿 拉伯膠、乳糖、澱粉、硬 二醇等。 硬月曰酸鎂、滑S、植物油、聚伸燒 :發明係關於一種包含至少一種式卜^…槐 合物之套組。

文中單獨使^作為ϋ目之部分使用之術語 方基」係指在環中可含有6㈣個碳原子之單環或雙環 务族基團，諸如苯基或萘基且其中其可具有任何取代。 方基可在任何合適位置上經一或多個來自由以下基團组 成之群的基®所取代以得到穩定化合物：祕、齒素、 CVC5烷基、Cl_c5烷氧基、氰基、CF3及硝基。 可提及之取代基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧 基、經基、氣、氣、漠、甲基、乙基、丙基、 氟甲基。 次一 在每一情況下，將鹵素視作意謂氟、氣、溴或碘。 在本文中單獨使用或作為另__基團之部分使用之術語 「院基」係指可為直鏈或支鏈之飽和碳鏈，尤其係指甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三；基 或正戊基、2,2-二甲基丙基、2_甲基丁基或3_甲基丁基^ 正己基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基。

Ci-Cio烷基視情況間雜有一或多個〇、S或N。 烯基取代基在每一情況下為直鏈或支鏈基團，包括例如 140416.doc •69- 201008585 下列基團：乙烯基、丙稀-1-基、丙稀-2-基、丁- i_缚_ι_ 基、丁 _1-烯-2-基、丁-2-浠-1-基、丁-2-浠-2-基、2-曱基 丙_2_稀基、2_甲基丙-1-婦-1-基、丁-1-烯-3-基、丁-3-稀-1-基、稀丙基。 炔基可為直鏈或支鏈基團且可為例如乙炔基、_ch2· C=CH ' -CH2-C=CH ' -C=c-CH3 ' -CH(CH3)-C^CH ' -C^C- CH2(CH3)、-C(CH3)2CeCH、-CeC-CH(CH3)2-、-CH(CH3)-c三c-ch3、_ch2-c三c-ch2(ch3)。 鹵素表不氣、氯、溴及埃。氣、漠及換較佳。

Ci-cs烷氧基可為直鏈或支鏈基團且可表示甲氧基、乙 氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三 丁氧基或正戊氧基、2,2·二甲基丙氧基、2-甲基丁氧基或 3-曱基丁氧基。 雜芳基在每一情況下包含5-10個環原子且在環中可含有 一或多個相同或不同之雜原子（諸如氧、氮或硫）代替碳原 子且在每一情況下可另外與苯稠合。 可提及之實例為： 噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、 比0坐基、異嚼唾基、異嘆嗤基、°惡二嗤基、三β坐基、售二 唑基等。 吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、π比嗪基、三嗪基等。 【實施方式】 實例： 資例1 140416.doc •70- 201008585 (2S，4S)-2-胺基-4-(3-氟丙基）戊二酸 a) (2S，4S)-4-烯丙基_2_第三丁氧基羰基胺基戊二酸二甲酯

將 11.01 g(40 mmol)Boc-麩胺酸二甲醋（Advanced

Chemtech)溶解於160 ml四氫吱味中且冷卻至_7〇°c。在此 溫度下，經1小時之時段逐滴添加88 ml(88 之雙（三 甲基碎烧基）醯胺裡於四氫咬味中之1 Μ溶液且將混合物 在-70°C下再攪拌2小時。接著逐滴添加14.52 g(120 mmol) 烯丙基溴且在此溫度下2 h後，移除冷卻浴且添加2〇〇 〇1之 2 N鹽酸水溶液及400 ml乙酸乙酯。將有機相分離，用水 洗條直至中性，經硫酸鈉乾燥且過濾且濃縮濾液。使用己 烧/乙酸乙酯梯度對以此方式獲得之粗產物進行石夕膠層 析，且合併且濃縮合適溶離份。 產量：3.3 g(26.2%) 元素分析： 計算值 C 57.13 Η 7.99 Ν 4.44 實驗值 C 56.97 Η 8.12 Ν 4>3〇 b) (2S，4S)-2-第三丁氧基羰基胺基-4-(3-羥基丙基）戊二酸 二甲酯 140416.doc -71- 201008585

將3.15 g(l〇 mm〇l)之實例la中所述之化合物溶解於％ ml四氫呋喃中，且在冰浴中冷卻。經約2〇分鐘之時段，在 冰冷卻下且在氮氣下逐滴添加13.3以之丨Μ於四氫吱喃中 之二硼烷/四氫呋喃複合物’且在冰上將混合物攪拌丨小時 且在室溫下檀拌隔夜。接著逐滴添加15 ml之1 N氫氧化納 水溶液及13.3 ml之30°/。濃度之過氧化氫水溶液。3〇分鐘 後’用水稀釋混合物，蒸餾出四氫呋喃且用乙酸乙酯萃取 剩餘之水溶液。將有機相分離出，用水洗滌直至中性，經 硫酸鈉乾燥且過濾且濃縮濾液。使用己烷/乙酸乙酯梯度 對以此方式獲得之粗產物進行矽膠層析，且合併且濃縮合 適溶離份。 產量：0.6 mg(18%) 元素分析： 計算值 C 54.04 Η 8.16 Ν 4.20 實驗值 C 53.88 Η 8.25 Ν 4.39 c) (2S，4S)-2-第三丁氧基羰基胺基-4-(3-甲烷磺醯基氧基丙 基）-戊二酸二甲酯 140416.doc -72- 201008585

將0.17 g(0.5 mmol)之實例lb中所述之經基化合物溶解 於二氣甲烷中且在冰浴中冷卻。添加0.30 g(3 mmol)三乙 胺及115 mg(l mmol)甲烧項醯氣後，將混合物在冰上授拌 2小時且接著濃縮。使用己烷/乙酸乙酯梯度對以此方式獲 得之粗產物進行矽膠層析，且合併且濃縮合適溶離份。 產量：145 mg(70.50/〇) 元素分析： 計算值 C 46.70 Η 7.10 Ν 3.40 S 7.79 實驗值 C 46.48 Η 7.22 Ν 3.61 S 7.21 d) (2S，4S)-2-第三丁氧基羰基胺基_4_(3_氟丙基）戊二酸二 甲酯 i40416.doc

將〇·33 g(l mm〇i)之實例lb中所述之羥基化合物溶解於 I5 ml二氯甲烷中且在冰上冷卻。添加〇 32 g(2瓜瓜〇1)三氟 化二乙胺基硫（DAST)後，將混合物在冰上攪拌丨h且接著 •73- 201008585 用水洗滌，使有機相經硫酸鈉乾燥且過濾，且濃縮渡液。 使用二氣甲院/乙酸乙醋梯度對以此方式獲得之粗產物進 行矽膠層析’且合併且濃縮合適溶離份。 產量：25 mg(7.5〇/〇) 元素分析： 計算值 C 53.72 Η 7.81 F 5.66 N4>lg 實驗值 C 53.55 Η 7.94 F 5.21 N 4 37 e) (2S，4S)-2-胺基-4-(3-氣丙基）戊二酸

將23.5 mg(0.07 mmol)之實例Id中所述之化合物溶解於2 ml四氫呋喃中，添加i N氫氧化鈉水溶液且將混合 物在室溫下攪拌4 h。接著將混合物濃縮至乾燥，且將所 得粗產物溶解於約20 ml於乙醚中之3 N氣化氫中，攪拌隔 夜，濃縮且與乙醚反覆共同蒸發。使用水/甲醇梯度對以 此方式獲得之粗產物進行C18矽膠層析，且合併且濃縮合 適溶離份。 產量：4 mg(27%) 元素分析（關於無水化合物計算）： 計算值 C 46.37 Η 6,81 F9.17 Ν 6>76 實驗值 C 46.11 Η 7.02 F 8.87 Ν 6.93 f) (2S，4S)-2-第三丁氧基羰基胺基_4·(3_[ΙΜ8]敗丙基）戍二 酸二甲酯 140416.doc -74- 201008585

藉由在迴旋加速器中進行[0-18] (p，n)[F-18]反應來製備 [F-18]-氟化物。將同位素溶液（4 GBq)塗覆至Sep-Pack Light QMA濾筒。使用222六氧二氮雙環二十六烷2.2.2/碳 酸鉀溶液（5 mg K2.2.2、1 mg碳酸鉀、乙腈（1.5 ml)、水 (0.5 ml))自濾筒溶離[F-18]-氟化物。在120°C下，藉由添加 乙腈（3次，1 ml)在氮氣流中移除溶劑。 添加於1 ml乙腈中之5 mg(12.2 pmol)(2S，4S)-2-第三丁氧 基幾基胺基- 4- (3 -甲烧續酿基氧基丙基）戊二酸二甲S旨lc且 將所得混合物在110°C下攪拌10分鐘。冷卻至約60°C後， 使混合物經過Silica-Plus濾筒。 _ 藉由HPLC(C18，乙腈/水）使中間物純化。用水（約5〇 ml) 稀釋HPLC溶離份且使其經過C18濾筒。用1 ml乙腈溶離中 間物。在80分鐘之合成時間内獲得94〇 MBq(39% d.c.)之 (2S，4S)-2-第三丁氧基-羰基胺基_4-(3_[F_18]氟丙基）戊二酸 二甲酯If。 g) (2S，4S)-2-胺基-4-(3-[F-18]氟丙基）戊二酸

140416.doc •75- 201008585 將0.5 ml之4 N鹽酸水溶液添加至於1⑹乙腈中之94〇 MBq 2-第三丁氧基羰基胺基_4_(3·[ρ ΐ8]氟丙基）戊二酸二 曱酯If中。在攪摔下，將混合物在13(rc(油浴溫度）下加熱 10分鐘。冷卻至室溫後，藉由添加約65〇 一之2 N氫氧化鈉 水溶液中和溶液。 此操作得到 890 MBq(95% d.c·)之（2S，4S)-2-胺基-4-(3-[F- Ϊ8]氟丙基）戊二酸jg。 實例2 (2S，4S)-2-胺基-4-(4-氟丁基）戊二酸 a) (2S，4S)-2-第三丁氧基羰基胺基·4·(4_碘丁基）戊二酸二 甲酯

將5.51 g(20 mmol)Boc-麩胺酸二甲酯溶解於60 ml四氫呋 喃中且冷卻至-70°C。在此溫度下，經1小時之時段逐滴添 加44 ml(44 mmol)之雙（三甲基矽烷基）醯胺鋰於四氫呋喃 中之1 Μ溶液且將混合物在-7〇°C下攪拌2小時。接著逐滴 添加18.60 g(60 mmol)l，4-二碘丁烷且在此溫度下2 h後， 移除冷卻浴且添加100 ml之2 N鹽酸及300 ml乙酸乙酯。將 有機相分離出，用水洗滌直至中性，經硫酸鈉乾燥且過 渡’且漢縮遽液。使用己烧/乙酸乙酯梯度對以此方式獲 I40416.doc •76· 201008585 得之粗產物進行矽膠層析，且合併且濃縮合適溶離份。 產量：1.0 g(l 1.0%) 元素分析： N 3.06 N 3.22 計算值 C 42·02 Η 6.17 127.75 實驗值 C 41.78 Η 6.30 I 27.19 b) (2S，4S)-2-胺基-4-(4-氟丁基）戊二酸

將152 mg(l_12 mm〇l)氟化銀於^ ml水中之溶液添加至 於30 ml乙腈中之〇.45 g(1 mm〇1)實例仏中所述之化合物 中且在40 C下將混合物攪拌隔夜。過濾所得懸浮液，將 溶液蒸發至乾燥且使用己烷/乙酸乙酯梯度對以此方式所 獲侍之粗產物進行矽膠層析，且合併且濃縮合適溶離份。 將殘餘物溶解於20ml四氫呋喃中，添加1〇 n氫氧化

納水溶液且將混合物在室溫下授拌4 h。接著將混合物濃 縮至乾燥，且將所得粗產物溶解於約70 ml於乙喊中之3 n 氣化氫中，攪拌隔夜，濃縮且與乙醚反覆共同蒸發。使用 水/甲醇梯度對所得之（2S，4S)-2·胺基-4-(4-氟丁基）戊二酸 進行C1 8矽膠層析，且合併且濃縮合適溶離份。 產量：33 mg%%) 元素分析（關於無水化合物計算）：

计算值 CdSieiC 8.86 Η 7.29 F 8.59 N 6.33 140416.doc .77- 201008585 實驗值 C 48.66 H7.55 F 8.20 N 6.57 c) (2S，4S)-2-第三丁氧基叛基胺基-4-(4-[[-18]氣丁基）_戊 二酸二曱酯

藉由在迴旋加速器中進行[0-18](?，11)17-18]反應來製備 [F-18]-氟化物。將同位素溶液（5.2 GBq)塗覆至Sep-pack Light QMA濾筒。使用222六氧二氮雙環二十六烷2.2.2/碳 酸鉀溶液（5 mg K2.2.2、1 mg碳酸鉀、乙腈（1.5 ml)、水 (0.5 ml))自濾筒溶離[F_18]_氟化物。在12〇°C下，藉由添加 乙腈（3次，1 ml)在氮氣流中移除溶劑。 添加於1 ml乙腈中之5 mg(10.9 pmol)(2S，4S)-2-第三丁氧 基羰基胺基-4-(4-碘丁基）戊二酸二甲酯2a且將所得混合物 在110°C下攪拌10分鐘。冷卻至約6〇°C後，使混合物經過 silica-plus濾筒。 藉由HPLC(C18，乙腈/水）使中間物純化。用水（約5〇 ml) 稀釋HPLC溶離份且使其經過C18濾筒。用1 ml乙腈溶離中 間物。在85分鐘之合成時間内獲得18 GBq(59% d.c.)之 (2S，4S)-2-第三丁氧基羰基胺基_4-(4-[F-18]氟丁基）戊二酸 二甲醋2c。 d) (2S，4S)-2-胺基-4-(4-[F-18]氟丁基）戊二酸 J40416.doc •78. 201008585

將0.5 ml之4 N鹽酸水溶液添加至於1 mi乙腈中之18 GBq之2(2S，4S)-2-第三丁氧基羰基胺基_4_(4-[F-18]氟丁基） 戊二酸二甲酯2c中。在攪拌下，將混合物在i3(rc(油浴溫 度）下加熱10分鐘。冷卻至室溫後，藉由添加約7〇〇 4之2 N氫氧化鈉水溶液來中和溶液。

此操作得到 1.7 GBq(94% d.c.)之（2S,4S)-2-胺基-4-(4-[F- 18]氟丁基）戊二酸2d。 實例3 (2S,4S)-2-胺基-4-(2-氟乙氧基）戊二酸 a) (2S，4S)-4-(2-溴乙氧基）〇比嘻咬-1，2_二酸第三丁基2_曱 酯（2-胺基-4-(6-氟己氧基）戊二酸之前驅物）

ch3 將 0_98 g(4 mmol)(2S,4S)-4-羥基吡咯啶-1，2-二酸 1-第三 丁基2-甲酯（ALDRICH)溶解於36 ml 1，2-二溴乙烷中且在冰 浴中冷卻。添加1 ·36 g(4 mmol)亞硫酸氫四丁基錄後，添 140416.doc 79- 201008585 加18 ml之50%濃度之氫氧化鈉水溶液，且將混合物在冰上 攪拌2小時且在室溫下攪拌隔夜。添加2〇〇 ml水及2〇〇如二 氣甲烧後’將有機相再次用水洗條，經硫酸鈉乾燥且過 渡’且濃縮濾液。使用二氣甲烧/乙酸乙醋梯度對所得之 粗產物進行碎膠層析，且合併且濃縮合適溶離份。產量： 60 mg(4.3%)。 元素分析： 計算值 C 44.33 Η 6.30 Br 22.69 N 3.98 實驗值 C 44.02 Η 6.33 Br 22.21 Ν 4.11 b) (2S，4S)-4-(2-溴乙氧基-5-側氧基〇比洛咬_ι，2·二酸ι_第三 丁基2-甲酯

將1〇6 mg(0.3 mmol)實例3a中所述之化合物溶解於1〇 mi 乙酸乙醋中。添加14 mg(0.06 mmol)水合氣化釕（ΙΠ)後， 添加0.32 g(l.5 mm〇l)過破酸鈉於4 ml水中之溶液，將混合 物授拌隔夜且用乙酸乙酯稀釋，將有機相用水洗滌，經硫 酸納乾燥且過濾，且濃縮濾液。使用己烷/乙酸乙酯梯度 對以此方式獲得之粗產物進行矽膠層析，且合併且濃縮合 140416.doc 201008585 適溶離份。 產量：48 mg(43_7%) 元素分析： s十算值 C 42.64 Η 5.50 Br 21.82 N 3.82 實驗值 C 42.33 Η 5.74 Br 21.17 Ν 3.59 c) (2S，4S)-4-(2 -乳乙氧基）-5-側氧基π比略咬— I 2-二酸1-第 • 丁基2-甲酯 Φ (

將188 mg(0.5 mmol)222六氧二氮雙環二十六烷222及29 mg(0.5 mmol)氟化鉀添加至於20 ml二曱亞石風中之183 mg(0.5 mmol)實例3b中所述之化合物中，且使混合物在微 波爐中在100°C下反應30分鐘。在減壓下濃縮溶液，使殘 餘物在水與乙酸乙酯之間分溶，將乙酸乙酯相用水洗滌， 經硫酸鈉乾燥且過濾，且濃縮濾液。使用己烷/乙酸乙醋 梯度對以此方式獲得之粗產物進行矽膠層析’且合併且濃 縮合適溶離份。 產量：13.7 mg(9.00/〇) 元素分析： 140416.doc -81- 201008585 計算值 C 51.14 Η 6.60 F 6.22 Ν 4.59 實驗值 C 50·84 Η 6.81 F 6.〇〇 N 4.36 d) (2S，4S)-2·胺基-4-(2-氟乙氧基）戊二酸

F 將21.4 mg(0.07 mmol)之實例氕中所述之化合物溶解於2 ml四氫呋喃中，添加i N氫氧化鈉水溶液且將混合 物在室溫下攪拌4 h。接著將混合物蒸發至乾燥，且將所 得粗產物懸浮於約20 «11之6 N鹽酸水溶液中，在8〇t：下攪 拌6小時且濃縮。使用水/甲醇梯度對以此方式獲得之粗產 物進行C18矽膠層析，且合併且濃縮合適溶離份。 產量：3_2 mg(22%) 元素分析（對無水化合物計算）： 計算值： 實驗值： F 9.08 F 8.81 C 40.19 C 39.82 Η 5.78 Η 5.86 Ν 6.70 Ν 6.96 e) (2S，4S)-4-(2-[F-18]氣乙氧基）-5-側氧基》比咯啶-1,2-二酸 1-第三丁基2_甲酯

140416.doc •82· 201008585 藉由在迴旋加速器中進行[〇-18]化，11)|7-18]反應來製備 [F_18]-敗化物。將同位素溶液（3.9 GBq)塗覆至Sep-Pack Light QMA濾筒。使用222六氧二氮雙環二十六烷2.2.2/碳 酸鉀溶液（5 mg K2.2.2、1 mg碳酸鉀、乙腈（1.5 ml)、水 (0.5 ml))自濾筒溶離[F-18]-氟化物。在120°C下，藉由添加 乙腈（3次，1 ml)在氮氣流中移除溶劑。 '添加於 1 ml 乙腈中之5 mg(13.7 pmol)(2S，4S)-4-(2-溴乙 氡基）吡咯啶-1，2-二酸1-第三丁基2-曱酯3a，且將所得混合 β 物在100°C下攪拌10分鐘。冷卻至約70°C後，使混合物經 過 silica-plus遽筒。 藉由HPLC(C18，乙腈/水）使中間物純化。用水（約5〇如) 稀釋HPLC溶離份且使其經過C18濾筒。用1 ml乙腈溶離中 間物。在70分鐘之合成時間内獲得1.3 GBq(52% d.c.)之 (2S，4S)-4-(2-[F-18]氟乙氧基）_5_側氧基π比略咬二酸卜 第三丁基2-甲酯3e。 f) (2S，4S)-2-胺基-4-(2-[F-18]氟乙氧基）戊二酸

將0.5 ml之4 N鹽酸水溶液添加至於i⑷乙腈中之以 GBq之（2S’4S)-4-(2-[F-18]氟乙氧基）_5_側氧基〇比咯啶 二酸1-第三丁基2·甲|旨3e中。在授拌下，冑混合物在 not(油浴溫度）下加熱10分鐘。冷卻至室溫後’藉由添加 約700 μΐ之2 N氫氧化納水溶液來中和溶液。 140416.doc -83- 201008585 此操作得到 1.2 GBq(92°/〇 d.c.)之（2S,4S)-2-胺基-4-(2-氟 乙氧基）戊二酸3f。 實例4 細胞實驗 在細胞實驗中研究腫瘤細胞對本發明之麩胺酸衍生物的 攝取。此處，在本發明之化合物及對照物質存在下研究對 放射性標記之麩胺酸衍生物（4R/S-[F-1 8]F-L-麩胺酸）之攝 取（競爭實驗）。使用與4R/S-[F-18]F-L-麩胺酸（示蹤劑）相 比過量（1 mM)之本發明之化合物。 將天然L-構型之麩胺酸（L-Glu)用作正性對照，其在檢定 中以1 mM L-Glu之濃度引起對示蹤劑攝取之87%抑制。 令人驚訝地，發現4S-構型之甲基及羥基衍生物對示蹤 劑攝取之抑制在每一情況下遠優於相應4R-構型之衍生物 對示蹤劑攝取之抑制。對於4-羥基衍生物而言，測定S-構 型之衍生物的競爭值為87%，而對於R-構型之衍生物而 言，僅測定出70%競爭。對於4S-甲基衍生物而言，甚至發 現92%抑制，而對於4R-甲基衍生物而言，僅發現64%抑 制。 4S-(3-氟丙基）-L-Glu展現出遠優於其他所研究之衍生物 之抑制。因此，1 mM 4S-(3-氟丙基）-L-Glu能夠使示蹤劑 攝取降低超過94%至5.4%。 表1 :在競爭細胞實驗中對本發明之化合物的生物活性之 研究（A549細胞，與於PBS緩衝液中之0.250 MBq 4R/S-[F-18]F-L-Glu—起培育10分鐘，競爭劑濃度為1 mM)(圖1) I40416.doc -84· 201008585 %示蹤劑 攝取 S.D. 對照100.0 3.5 L-Glu 12.6 1.6 (4R/S)-氟-D/L-Glu 16.3 2.5 (4S)_ 羥基 _L-Glu 13.2 1.8 (4R)-羥基-L-Glu 29.6 4.2 (4S)-甲基-L-Glu 7.7 1.9 (4R)·甲基-L-Glu 33.5 5.5 4S-(3-氟丙基)-L-Glii 5.4 2.2 S-構型之標記F-18之麩胺酸衍生物之細胞攝取 用F-1 8標記後，在細胞實驗中用A549及H460腫瘤細胞 參 （均為人非小細胞支氣管癌細胞株）研究（2S，4S)-2-胺基-4- (3-[F-18]氟丙基）戊二酸◊此處，觀察到時間相關性細胞攝 取。培育30分鐘後，可能量測到每100 000個細胞攝取899 000 cpm (2S,4S)-2-胺基-4-(3-[F-18]氟丙基）戊二酸。因 此，在培育30分鐘後，（2S，4S)-2-胺基-4-(3-[F-18]氟丙基） 戊二酸在此等腫瘤中之積聚程度比「黃金標準」[F-18] FDG 大。 圖 2:與[F-18]FDG相比，（2S，4S)_2-胺基-4-(3-[F-18]氟 ® 丙基）戊二酸之時間相關性細胞攝取。對於所有標記F-18 之化合物而言，觀察到時間相關性胞内放射能。30分鐘 後’每100 000個細胞攝取840 000 cpm之（2S，4S)-2-胺基·4-， (3-[F_18]氟丙基）戊二酸。在[F-18]FDG之情況下，30分鐘 後每1 00 000個細胞攝取770 000 cpm。 動物實驗 在器官分布實驗中’在負載A549腫瘤之小鼠中研究 (28,48)-2-胺基-4-(3-[?-18]氟丙基）戊二酸（表2)。 140416.doc -85- 201008585 注射後0.25小時’在腫瘤中量測到每公克2.4%所注射劑 量（％ ID/g) ’ 1小時後’腫瘤攝取率為丨6% ID/g。在腎臟 及騰腺中觀察到瞬時攝取或排泄。因此，〇.25小時後，在 此等器官中分別觀察到14.4% ID/g及13.6% ID/g之攝取 率。1小時後，此等器官中之活性分別降低至2% ID/g及4% ID/g 〇 在所有時間點，骨中之攝取率小於0.5% ID/g。 表2:向負載A549腫瘤之小鼠靜脈内投與250 kBq (2S，4S)-2-胺基-4-(3-[F-18]氟丙基）戊二酸（F-18 FSPG)後之器官分 布。 時間 0.25小時 0.5小時 1.0小時 2.00小時 %劑量/公克 S.D. S.D. S.D. S.D. 脾 2.87 0.11 1.76 0.38 1.02 0.07 0.53 0.13 肝 0.55 0.11 0.46 0.12 0.21 0.03 0.11 0.03 腎 14.38 4.41 6.44 0.71 2.01 0.17 0.80 0.17 肺 1.35 0.03 1.08 0.19 0.50 0.08 0.29 0,02 骨 0.44 0.06 0.37 0.07 0.20 0.03 0.20 0.03 心 0.42 0.08 0.20 0.02 0.08 0.01 0.05 0.00 腦 0.09 0.01 0.10 0.05 0.06 0.01 0.0_5 0.01 脂肪 0.31 0.30 0.08 0.03 0.04 0.01 0.09 0.11 甲狀腺 1.17 0.33 1.31 0.55 0.77 0.24 0.42 0.10 肌肉 0.17 0.03 0.09 0.00 0.05 0.00 0.03 0.00 腫瘤 2.42 0.39 1.82 0.21 1.58 0.15 0.97 0.21 皮虜 1.71 0.20 2.26 0.64 1.80 0.04 1.01 0.10 血液 0.72 0.12 0.35 0.06 0.13 0.01 0.07 0.01 尾 2.74 0.34 3.45 1.86 1.19 0.13 1.69 0.60 胃 3.25 0.27 2.64 0.70 0.96 0.29 0.39 0.09 卵巢 1.82 0.29 1.13 0.48 0.94 0.56 0.28 0.20 子宮 1.30 0.47 1.27 0.74 0.93 0.44 0.37 0.33 腸 1 1.27 0.06 0.90 0.28 0.52 0.06 0.32 0.07 胰腺 13.64 0.59 8.51 0.65 3.99 0.66 1.35 0.15 腎上腺 0.94 0.23 0.78 0.38 0.27 0.11 0.20 0.04 用（2S，4S)-2-胺基-4-(3-[F-18]氟丙基）戊二酸在負載A549臚 140416.doc • 86 - 201008585 瘤之小鼠中之PET/CT成像

向負載A549腫瘤之小鼠靜脈内投與10 MBq (2S，4S)-2-胺 基_4-(3-[F-18]氟丙基）戊二酸後60分鐘，使用PET/CT掃描 器（Inveon)開始20分鐘資料擷取。影像分析展示A549腫瘤 對（2S,4S)-2-胺基-4-(3-[F-18]氟丙基）戊二酸之高攝取率。 使用（4S)-4-(3-[F-18]氟丙基）-L-Glu在負載H460踵瘤之大 鼠t之PET 向負載H460腫瘤之大鼠靜脈内投與18 MBq (2S，4S)-2-胺 ® 基-4-(3-[F-18]氟丙基）戊二酸後80分鐘，使用PET掃描器 (Inveon)開始20分鐘資料擷取。影像分析展示H460腫瘤對 (2S，4S)-2-胺基-4-(3-[F-18]氟丙基）戊二酸之高攝取率。 圖3在負載A549腫瘤之小鼠中使用（2S，4S)-2-胺基-4-(3-[F-18]氟丙基）戊二酸之PET/CT研究（左邊為靜脈内投與10 MBq (4S)-4-(3-[F-18]氟丙基）-L-Glu後90分鐘之截面影像 分析，右邊為靜脈内投與10 MBq (4S)-4-(3-[F-18]氟丙基）-L-Glu後90分鐘之最大強度投影） ❹ 圖4在負載H460腫瘤之大鼠中使用（2S，4S)-2-胺基-4-(3-[F-18]氟丙基）戊二酸之PET(靜脈内投與16 MBq之（4S)-4-(3-[F-18]氟丙基）-L-Glu後80-100分鐘之截面影像分析） ' 圖5在負載H460腫瘤之大鼠中使用（2S,4S)-2-胺基-4-(3- [F-18]氟丙基）戊二酸之PET(靜脈内投與16 MBq之（2S,4S)-2-胺基-4-(3-[F-18]氟丙基）戊二酸後80-100分鐘之最大強度 投影）。 140416.doc -87-

Claims (1)

1. 201008585 七、申請專利範圍： 1. 一種通式I化合物 (I) 其中 A表不 a) 經基，

   b) 分支鏈或直鏈烷氧基， c) 分支鏈或直鏈羥基Ci-Cs烷氧基， d) 分支鏈或直鏈0-CVC5烷基-(0-CVC4烷基）n-0-C 1 -C4炫》基， e) ISKCVCs 烷基）2， f) NH2， g) N(H)-L，

   h) O-L或 i) O-Z， G表示 a) 經基， b) O-Z ， c) 分支鏈或直鏈O-CVCs烷基， d) 分支鏈或直鏈0-C2-C5烯基， e) 分支鏈或直鏈O-CVCs烷基-(0-CVC4烷基）n-0-C1-C4院基， 140416.doc 201008585 f) 分支鏈或直鏈0-c2-c5炔基或 g) 三笨基甲氧基， R1及R2表示 a) 氫， b) 分支鏈或直鏈“F-CrCs烷氧基， c) 分支鏈或直鏈18F-CVC5烷基， d) 分支鏈或直鏈18F-C2-C5烯基， e) 分支鏈或直鏈18F-C2-C5炔基， 0 羥基， g) 分支鏈或直鏈C^Cs烷基或 h) 分支鏈或直鏈烷氧基， 统基視情況間雜有一或多個0、S或N， 其限制條件為取代基R1或R 2之一確切地含有一個i8 F 同>f立去，v . 〇 I 另—取代基不含18f同位素，其限制條件為 R1不為氫， L表示 a) 分支鏈或直鏈Ci-Cs烷基， b) 分支鏈或直鏈C2-C5烯基， C) 分支鏈或直鏈CVC5炫基-(O-Ci-C*烷基）n-O-Cr CU燒基或 d)分支鏈或直鏈c2-c5炔基， Z表示金屬陽離子相等物，及 其中㈣、1、2或3。 2‘如請求項1之化合物，其特徵在於R1係選自由18F_甲氧 140416.doc 201008585 基、18F-乙氧基、18F-丙氧基、18F-乙基及18F-丙基組成 之群，R2為氫。 3.如請求項1之化合物，其係選自下列各式之化合物之 群：

   140416.doc 201008585

   4. 一種通式（II)化合物：

   其中 A’表示 a) 經基， b) 分支鍵或直鍵C1-C5院氧基^ c) 分支鏈或直鏈經基Cf-Cs烧氧基， d) 分支鍵或直鍵C)-Ci-C5烧基- (〇_Ci-C4烧基）n_〇_ CVC4烷基， e) ISKCVCs 烷基）2， f) NH2， g) N(H)-L'， 140416.doc -4- 201008585 h) O-L，， G'表示 a) 羥基， b) O-Z'， c) 分支鏈或直鏈O-CVCs烷基， d) 分支鏈或直鏈O-C2-C5烯基， e) 分支鏈或直鏈O-CVCs烷基-(O-CVC4炫*基 C1-C4 炫1 基’

   f) 分支鍵或直鍵O-C2-C5炔基或 g) 三苯基曱氧基， R1及R2表示 a) 氫， b) 分支鏈或直鏈18F-Ci-C5烷氧基， c) 分支鏈或直鏈Uf-C^Cs烷基， d) 分支鏈或直鏈18F-C2-C5烯基， e) 分支鏈或直鏈18F-C2-C5炔基， 0 經基， g) 分支鏈或直鏈Cl_C5烷基或 h) 分支鏈或直鏈烷氧基， 烧基視情況間雜有一或多個0、S或N 、j條件為確切地取代基R〗或R2之一確切地含有 —個i8F同物冬 „ 素，另一取代基不含,8F同位去. 制條件為R1不為氣， 位素，其限 Q表示 140416.doc 201008585 a) N(H)-第三丁氧基羰基， b) N(H)-稀丙氧基羰基， c) N(H)-苯曱氧基羰基， d) N(H)-乙氧基羰基， e) N(H)-甲氧基羰基， f) N(H)-丙氧基羰基， g) N(H)-2,2,2-三氣乙氧基羰基， h) N(H)-1,1-二甲基丙炔基， i) N(H)-1-曱基-1-苯基乙氧基羰基， j) N(H)-1-甲基-1-(4-聯苯基）乙氧基羰基， k) N(H)-環丁基羰基， l) N(H)-1-曱基環丁基羰基， m) N(H)-乙稀基羰基， η Ν(Η)-烯丙基羰基， ο) Ν(Η)-金剛烷基羰基， ρ) Ν(Η)-二苯基曱基羰基， q) N(H)-苯烯丙基羰基， r) N(H)-曱醯基， s) N(H)-苯曱醯基， t) N(H)-三苯曱基， u) N(H)-對曱氧基二苯基曱基， v) N(H)-二（對甲氧基苯基）苯基甲基， 140416.doc 201008585 w)

   χ) N-(第三丁氧基羰基）2， L·,表示 a) 分支鏈或直键CVCs烧基， b) 分支鏈或直鏈C2-C5烯基，

   c) 分支鏈或直鏈CVC5烷基-(O-CVC4烷基） C4烧基或 1 d) 分支鏈或直鍵c2-C5炔基， X1及X"彼此獨立地表示 a) 分支鏈或直鏈Cl-C5烷基， b) 經取代或未經取代之芳基， c) 經取代或未經取代之芳烷基或 d) 經取代或未經取代之雜芳基，

   Z·表示金屬陽離子相等物，及 其中n=〇、1、2或3。 5.如請求項4之化合物’其特徵在於…係選自由 基、8F-丙氧基、i8F_乙基及uF_丙基組成之群^氣 氫。 ，R為 6.如請求項4或5之化合物，其特徵在於Q係選自由N(H)-第 三丁氧基羰基、N(H)-笨甲氧基羰基及

   組成之 140416.doc 201008585 群， 其中 χι及X"彼此獨立地表示 3)分支鏈或直鏈烷基， b) 經取代或未經取代之芳基， c) 經取代或未經取代之芳烷基或 7. 8. d)經取代或未經取代之雜芳基。 一種製備如請求項1至3中任一項之通式（1)化含物 法，其包含移除如請求項4至6中任一項之式（I1)化 中存在之一或多個保護基。 一種式（III)化合物 之方 合物

   其中 A”表示 a) 分支鏈或直鏈C^-Cs烷氧基， b) 分支鏈或直鏈羥基CrCs烷氧基， c) 分支鏈或直鍵O-C1-C5院基-(0-^-04烧基）11-〇-C 1 - C 4烧基， d) Ν(〇ν(：5 烷基）2， e) NH2， f) N(H)-U，， 140416.doc 201008585 g) n(h)-l”，或 h) O-L"， G"表示 a) O-Z"， b) 分支鏈或直鏈〇-Ci-C5烷基， c) 分支鏈或直鏈〇-C2-C5烯基， d) 分支鍵或直鍵O-C1-C5烧基-(O-C1-C4院基）n-0-Ci-C4炫基， ® e) 分支鏈或直鏈O-C2-C5炔基或 f) 三苯基曱氧基， R3及R4表示 a) 氫， b) c) d) e) f) 分支鏈或直鏈E-C^-Cs烷氧基， 分支鏈或直鏈E-C^-Cs烷基， 分支鏈或直鏈E-C2-C5烯基， ❹ 分支鏈或直鏈E-C2-C5炔基， 羥基， g) 分支鏈或直鏈Ci-Cs烷基或 h) 分支鏈或直鏈c「C5烷氧基， 烧基視情況間雜有一或多個Ο、S或N， 其限制條件為確切地取代基R3或R4之一含有E，另 一取代基不含E ’其限制條件為R3不為氫， E表示離去基， Q'表示 140416.doc 201008585 a) N(H)-第三丁氧基羰基， b) N(H)-烯丙氧基羰基， c) N(H)-苯甲氧基羰基， d) N(H)-乙氧基羰基， e) N(H)-甲氧基羰基， f) N(H)-丙氧基羰基， g) N(H)-2,2,2-三氣乙氧基羰基， h) N(H)-1,1-二甲基丙炔基， i) N(H)-1-曱基-1-苯基乙氧基羰基， j) N(H)-1-甲基-1-(4-聯苯基）乙氧基羰基， k) N(H)-環丁基羰基， l) N(H)-1-曱基環丁基羰基， m) N(H)-乙烯基羰基， η) Ν(Η)-烯丙基羰基， ο) Ν(Η)-金剛烷基羰基， ρ) Ν(Η)-二苯基甲基羰基， q) N(H)-苯烯丙基羰基， r) N(H)-曱醯基， s) N(H)-苯甲醯基， t) N(H)-三苯甲基， u) N(H)-對曱氧基二苯基曱基， v) N(H)-二（對甲氧基苯基）苯基甲基，

   140416.doc •10- 201008585 χ) N-(第三丁氧基羰基）2 分支鏈或直鏈C^-Cs烷基， 分支鏈或直鏈C2-C5烯基， 分支鏈或直鏈CVC5烷基-(0-CVC4烷基）n-〇-C「 C4·烧基或 d) 分支鏈或直鏈C2-C5炔基， X'及X"彼此獨立地表示 ❹ a) 分支鏈或直鏈烷基， b) 經取代或未經取代之芳基， c) 經取代或未經取代之烷基芳基或 d) 經取代或未經取代之雜芳基， Z"表示金屬陽離子相等物，及 其中n=0、1、2或3。 一種製備如請求項4至6中任一項之通式（π)化合物之方 ❹ L”表示 a) b) c) 9. 法’其包含使如請求項8之式（in)化合物與f_18氟化物反 應。 10. 如凊求項1至6中任一項之化合物，其係用作藥劑。 11. 如凊求項1至6中任一項之化合物，其係用於腫瘤病症成 像。 12. —種如請求項1至6中任一項之化合物之用途，其係用於 製備用於腫瘤病症成像之藥劑。 13. —種式（IV)化合物之用途，其係用於製備如請求項1至3 中任一項之式（I)化合物或如請求項4至6中任一 T ^ 項之式 140416.doc -11 - 201008585 (II)化合物：

   G…表 示 a) 分支鏈或直鏈O-CkCs烷基， b) 分支鏈或直鏈〇-C2-C5烯基， c) 分支鏈或直鏈O-CVCs烷基_(〇_Cl_c4烷基）n-〇-Ci-C4烷基， d) 分支鏈或直鏈〇-C2-C5炔基或 e) 二·笨基曱氧基， R及R6表示 a) 氫， b) 羥基， c) 分支鏈或直鏈烷基， d) 分支鏈或直鏈(^-(^烷氧基或 e) R7-E'， 其 限制條件為確切地取代基R5*R6之一含有£，，另 —— 取代基不含E，，其限制條件為R5不為氫， P表不離去基， R7表示

   a)分支鏈或直鏈(^-(：5烷氧基， 140416.doc •12· 201008585 b) 分支鏈或直鏈烷基， c) 分支鏈或直鏈C2-C5烯基或 d) 分支鏈或直鏈C2-C5炔基， Q"'表示 a) N-第三丁氧基羰基， b) N-稀丙氧基幾基， ' c) N-苯曱氧基羰基， d) N-乙氧基羰基， • e) N-甲氧基羰基， f) N-丙氧基羰基， g) N-2,2,2-三氯乙氧基羰基， h) 氫， i) N-1-甲基-1-苯基乙氧基羰基， j) N-1-甲基-1-(4 -聯苯基）乙氧基幾基， k) N-環丁基羰基， l) N-1-曱基環丁基羰基， m) N-乙烯基羰基， η) Ν-烯丙基羰基， ' ο) Ν-金剛烷基羰基， ' ρ) Ν-二苯基甲基羰基， q) N-苯烯丙基羰基， r) N-曱酿基， s) N-苯曱醯基， t) N(H)-三苯曱基， 140416.doc •13- 201008585 u) V) N(H)-對曱氧基笨基二笨基曱基， N(H)-二（對曱氧基苯基）苯基甲基，

   X) N-(第三丁氧基羰基）2， X'及又"彼此獨立地表示 a) 分支鏈或直鏈CrCs院基， b) 經取代或未經取代之芳基， c) 經取代或未經取代之烷基芳基或 d) 經取代或未經取代之雜芳基，及 其中n=0、1、2或3。 14. 一種成像套組，其包含如請求項8之通式⑴化合物或如 請求項13之通式IV化合物。 15. —種醫藥組合物，其包含如請求項丨至3中任一項之通式I 化合物、如請求項4至ό中任一項之通式π化合物、如請 求項8之通式ΠΙ化合物或如請求項13之通式…化合物及 適合醫藥載劑物質。 16. 如請求項1至6中任一項之化合物及如請求項13之通式^ 化合物，其特徵在於該等化合物適於在37 至6〇〇 MBq之劑量範圍内成像。 17. 如請求項16之化合物，其特徵在於該等化合物在15〇 MBq至370 MBq之劑量範圍内尤其適合。 140416.doc -14·