DE10223451A1

DE10223451A1 - Verfahren zur Herstellung von 18F-fluorierten alpha-Aminosäuren

Info

Publication number: DE10223451A1
Application number: DE2002123451
Authority: DE
Inventors: Simon Mensah Ametamey; Raisa N Krasikova; Olga S Fedorova; Yurij Belokon; Stepan Vyskocil
Original assignee: ABX GmbH
Current assignee: ABX GmbH
Priority date: 2002-05-25
Filing date: 2002-05-25
Publication date: 2003-12-24
Also published as: WO2003099746A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ·18·F-fluorierten alpha-Aminosäuren und ·18·-F-fluorierten alpha-Aminosäurederivaten. Dabei sind folgende Schritte vorgesehen: DOLLAR A (a) Umsetzen einer ·18·F-fluorierten Verbindung der Formel I DOLLAR F1 in der R¶1¶ und R¶2¶ unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Benzyloxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen oder R¶1¶ und R¶2¶ gemeinsam eine -O-Hh¶2¶-O-Gruppe bilden; und DOLLAR A X ein Halogen, eine Tosyl-, Mesyl- oder Trifluormethansulfonyl-Gruppe darstellt; DOLLAR A mit einem achiralen oder chiralen Ni(II)-Komplex einer Schiffchen Base einer Verbindung der Formel II DOLLAR F2 in der R¶3¶ Wasserstoff oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart eines chiralen Katalysators und einer Hilfsbase; und DOLLAR A b) Spalten der in Schritt (a) erhaltenen Verbindung.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ¹⁸F-fluorierten α-Aminosäuren und ¹⁸F-fluorierten α-Aminosäurederivaten. Sie betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 2-[¹⁸F]-Fluor-L-tyrosin.
2-[¹⁸F]-Fluor-L-tyrosin (2-Amino-3-(4-hydroxy-phenyl)- propionsäure, nachfolgend als L-FTYR abgekürzt) ist eine Indikatorsubstanz (Tracer), die in der Nuklearmedizin, insbesondere als Kontrastmittel bei der Positronenemissionstomographie eingesetzt wird. Wesentliches Einsatzgebiet von ¹⁸F-markiertem L-FTYR ist dabei die Diagnostik und Bewertung von Hirntumoren.
Aufgrund der vergleichsweise hohen Halbwertszeit von ¹⁸F (110 min) können PET-Zentren mit derart markierten Positronenstrahlern durch das sogenannte Satellitenkonzept versorgt werden. Das Satellitenkonzept sieht vor, daß die radioaktivmarkierten Substanzen in einem Synthesezentrum, das über ein Cyclotron verfügt, nach Aufforderung durch das PET-Zentrum hergestellt werden und diese dann beispielsweise mittels Flugzeug in das PET-Zentrum transportiert werden. Die Entfernung zwischen dem Synthesezentrum und dem PET-Zentrum sollte dabei in einer Zeit bewältigt werden, die dem Zwei- bis Vierfachen der Halbwertszeit des eingesetzten Radionuklids entspricht.
Dieses Satellitenkonzept setzt jedoch ein unkompliziertes Verfahren zur Herstellung der Tracer voraus, mit dem beispielsweise L-FTYR in hohen Ausbeuten und in kurzer Zeit hergestellt werden kann. Überdies ist es erforderlich, das die Herstellung mittels vollautomatisierter Module erfolgen kann, die beim Einsatz hochradioaktiver Substanzen unbedingt notwendig sind, um eine Kontamination und Schädigung der Umgebung zu vermeiden. Die bisher bekannten Herstellungsverfahren für L-FTYR werden diesen Anforderungen nicht gerecht.
L-FTYR wird bisher überwiegend durch nicht-regioselektive elektrophile Fluorierung von o-Acetyltyrosin über [¹⁸F]- Acetylhypofluorid hergestellt (Coenen, H. H., Kling, P., Stocklin, G., Cerebral metabolism of L-[2-18F]fluorotyrosine: a new PET tracer of protein synthesis, J. Nucl. Med. 1989, 30, 1367-1372; Coenen, H. H., Franken, K., Kling, P., Stocklin, G., Direct electrophilic fluorination of phenylalanine, tyrosine and dopa., Appl. Rad. Isot., 1988, 12, 1243-1250). Dabei wird ein Gemisch aus dem 2-Isomer und 3-Isomer von L-FTYR erhalten, das durch Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) getrennt wird. Es wird jedoch nur eine sehr geringe Ausbeute des gewünschten 2-Isomers erhalten.
Weiterhin ist ein Verfahren zur Herstellung von L-LTYR bekannt, bei dem ein chiraler Induktor in Gegenwart einer Hilfsbase verwendet wird (Lemaire, C., Damhaut, P., Plenevaux, A., Comar, D., Enantioselective synthesis of 6- [fluorine-18]-fluoro-L-dopa from no-carrier-added fluorine- 18-fluoride, J. Nucl. Med. 1994, 35, 1996-2002; Lemaire, C., Production of L-[¹⁸F]Fluoro amino acids for protein synthesis: overview and recent developments in nucleophilic synthesis. In: PET studies an Amnio Acids Metabolism and Protein Synthesis, Herausgeber B. M. Mazoyer, W. D. Heiss, D. Comar, Developments in Nuclear Medicine, 1996, Bd. 23, S. 89-108). Als chrialer Induktor wird bei der Herstellung des L-FTYR (S)-(-)-1-Boc-2-tert-butyl-3-methyl-4-imidazolidinon eingesetzt, das extrem instabil und feuchtigkeitsempfindlich ist, was hohe apparative Anforderungen stellt und äußerste Sorgfalt bei der Herstellung erfordert. Darüber hinaus muß der chirale Alkylierungsschritt bei einer Temperatur von -78°C oder weniger durchgeführt werden. Eine Herstellung in vollständig automatisierten Modulen, die für hochradioaktive Substanzen erforderlich sind, ist daher nicht möglich.
Aufgabe der Erfindung ist es, die Nachteile nach dem Stand der Technik zu beseitigen. Es soll insbesondere ein vergleichsweise einfaches Verfahren zur Herstellung von ¹⁸F-fluorierten α-Aminosäuren und ¹⁸F-fluorierten α-Aminosäurederivaten, insbesondere von 2-[¹⁸F]-Fluor-L-tyrosin angegeben werden, die in vollautomatisierten Modulen durchgeführt werden kann.
Diese Aufgabe wird durch die Merkmale des Anspruchs 1 und des Anspruchs 16 gelöst. Zweckmäßige Ausgestaltungen der Erfindungen ergeben sich aus den Merkmalen der Ansprüche 2 bis 15 und 17 bis 20.
Nach Maßgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von ¹⁸F-fluorierten α-Aminosäuren und ¹⁸F-fluorierten α-Aminosäurederivaten vorgesehen, das die folgenden Schritte umfaßt:

a) Umsetzen einer ¹⁸F-fluorierten Verbindung der Formel I

in der
R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Benzyloxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen oder R₁ und R₂ gemeinsam eine -O-CH₂-O-Gruppe bilden; und
X ein Halogen, eine Tosyl-, Mesyl- oder Trifluormethansulfonyl-Gruppe darstellt;
mit einem achiralen oder chiralen Ni(II)-Komplex einer Schiffchen Base einer Verbindung der Formel II

in der R₃ Wasserstoff oder eine unverzeigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart eines chiralen Katalysators und einer Hilfsbase; und
b) Spalten der in Schritt (a) erhaltenen Verbindung.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist ein stereoselektives nukleophiles asymmetrisches Syntheseverfahren, das auf der Phasen-Transfer-Katalyse beruht, wobei der chirale Katalysator als Phasen-Transfer-Katalysator dient. Wesentlicher Vorteil dieses Verfahrens ist, daß Schritt (a) und Schritt (b) bei bei Raumtemperatur durchgeführt werden kann. Aufgrund dieser milden Reaktionsbedingungen wird die Automatisierung dieses Verfahrensschritts ermöglicht. Deshalb kann das erfindungsgemäße Verfahren in vollautomatisierten Modulen eingesetzt werden, so daß erstmals die Herstellung von ¹⁸F-fluorierten α-Aminosäuren und ¹⁸F-fluorierten α-Aminosäurederivaten, insbesondere L-FTYR in Verbindung mit dem Satellitenkonzept ermöglicht wird.
Überdies sind die Ausbeuten des genannten Verfahrens in Abhängigkeit von der gewählten Schiffchen Base, dem Lösungsmittel und der Aufarbeitung hoch. Das Verfahren ergibt in der Regel Reaktionsprodukte in einer Enantiomerenreinheit (e. e.) von mehr als 90%. Für diese hohen Ausbeuten ist es wesentlich, das das in Schritt (a) erhaltene Reaktionsgemisch abgeschreckt ("Quenching") wird. Dabei wird der in Schritt (a) erhaltene Komplex gespalten. Das Quenchen wird ebenfalls bei Raumtemperatur durchgeführt, in dem beispielsweise eine Säure wie 57%ige Iodwasserstoffsäure (HI) dem in Schritt (a) erhaltenen Reaktionsgemisch zugesetzt wird.
Die ¹⁸F-fluorierten α-Aminosäuren und ¹⁸F-fluorierten α-Aminosäurederivate, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten werden können, haben die folgende allgemeine Formel IV:

wobei R1, R2 und R3 wie vorstehend definiert sind. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren kann jeweils die L- oder die D-Form dieser ¹⁸F-fluorierten α-Aminosäuren und ¹⁸F-fluorierten α-Aminosäurederivate hergestellt werden.
Bevorzugte ¹⁸F-fluorierte α-Aminosäuren und ¹⁸F-fluorierte α-Aminosäurederivate sind in Tabelle 1 dargestellt. Auf Darstellung der enantiomeren Formen wurden dabei verzichtet. So bedeutet die Angabe 2-[¹⁸F]-Fluor-p-tyrosin sowohl 2-[¹⁸F]- Fluor-p-L-tyrosin als auch 2-[¹⁸F]-Fluor-p-D-tyrosin.
X hat die oben, für die Verbindung der Formel I angegebene Bedeutung. Ausdrücklich sei erwähnt, daß X in der Verbindung I für eine Abgangsgruppe steht, so daß auch weitere geeignete Gruppen zusätzlich zu den bereits angegebenen als X verwendet werden können.
Es ist für den Fachmann ohne weiteres verständlich, daß bestimmte funktionelle Gruppen, die R₁ oder R₂ darstellen, vor der Umsetzung in Schritt (a) mit geeigneten Schutzgruppen versehen werden müssen, wobei die Schutzgruppen nach der Durchführung des Verfahrens wiederum abgetrennt werden müssen.
Vorzugsweise wird als Ni(II)-Komplex ein achiraler Ni(II)- Komplex einer Schiffchen Base von N-(2-Benzoylphenyl)pyridin-2-carbamid und einer Verbindung der Formel II

in der R₃ Wasserstoff oder eine unverzeigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, verwendet. Die Verbindung der Formel (II) ist vorzugsweise Glycin oder Alanin.
Der Ni(II)-Komplex aus einer Schiffchen Base von N-(2-Benzoylphenyl)pyridin-2-carbamid und Glycin oder Alanin hat somit folgende Struktur:

wobei R₃ Wasserstoff ist, wenn Glycin verwendet wurde, und CH₃ ist, wenn Alanin verwendet wurde.
Alternativ kann ein chiraler Ni(II)-Komplex einer Schiffchen Base von (S)-o-[(N-benzylprolyl)amino]benzophenon und einer Verbindung der Formel II

in der R₃ Wasserstoff oder eine unverzeigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, verwendet werden. Die Verbindung der Formel (II) ist vorzugsweise Glycin oder Alanin.
Der chirale Ni(II)-Komplex aus einer Schiffchen Base von (S)-o-[(N-benzylprolyl)amino]benzophenon und Glycin oder Alanin hat somit folgende Struktur:

wobei R₃ Wasserstoff ist, wenn Glycin verwendet wurde, und CH₃ ist, wenn Alanin verwendet wurde.
Als chiraler Katalysator wird vorzugsweise eine Verbindung der Formel III verwendet

in der R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff, eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Adamantylgruppe oder eine -(CH₂)_n-OH-Gruppe darstellen, wobei n 1 bis 3 darstellt.
Besonders bevorzugt wird als chiraler Katalysator (S)-2'-Amino-2-hydroxy-1,1'-binaphthyl (=(S)-NOBIN). In diesem Falle sind R4 und R5 in Formel III jeweils Wasserstoff.
Alternativ kann der chirale Katalysator eine Verbindung der Formel IV sein

in der R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Benzylgruppe oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und R₈ Wasserstoff, eine Phenylgruppe oder Naphthylgruppe ist. Ein solcher chiraler Katalysator ist beispielsweise (4R,5R)-2,2-Dimethyl- 1,3-dioxolan-4,5-bis(diphenylmethanol) (= 4R,5R-TADDOL). In diesem Falle sind in Formel IV R₆ und R₇ jeweils Wasserstoff und R₈ eine Phenylgruppe.
Als Hilfsbase kann ein Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallhydrid oder Alkalimetall-tert-butyrat verwendet werden. Bevorzugt werden dabei LiOH, NaOH, KOH, CsOH, NaH und Kalium- tert-butyrat. Besonders bevorzugt ist NaOH.
Die Spaltung ("Quenching") der in Schritt (a) erhaltenen Verbindung in Schritt (b) kann durch Zusetzen einer Säure erfolgen. Geeignete Säuren sind Alkansäuren mit 2 bis 5 Kohlenwasserstoffatomen oder Halogensäuren. Vorzugsweise ist Säure Essigsäure, Salzsäure, Bromwasserstoff oder Iodwasserstoff, wobei Essigsäure und Iodwasserstoff besonders bevorzugt werden. Dieser Schritt kann ebenfalls bei Raumtemperatur ausgeführt werden.
Verfahrensschritt (a) wird vorzugsweise in einem polaren oder unpolaren organischen Lösungsmittel durchgeführt, wobei Methylenchlorid oder Dichlorethan als Lösungsmittel besonders bevorzugt wird.
Zur Herstellung von 2-[¹⁸F]-Fluor-L-tyrosin hat sich folgende Verfahrensweise als zweckmäßig erwiesen, die folgende Schritte umfaßt:

a) Umsetzen von 1-Brommethyl-2-[¹⁸F]-fluor-4-methoxy- benzol mit einem achiralen Nickel(II)-Komplex einer Schiffchen Base von (S)-2'-Amino-2-hydroxy-1,1'-binaphthyl und Glycin in Gegenwart von (S)-2'-Amino-2-hydroxy- 1,1'-binaphthyl als chiralem Katalysator und festem NaOH als Hilfsbase;
b) Quenchen der in Schritt (a) erhaltenen Verbindung unter Bildung von 2-Amino-3-(2-[¹⁸F]-fluor-4-metoxy-phenyl)- propionsäure und
c) Umsetzen der in Schritt (b) erhaltenen 2-Amino- 3-(2-[¹⁸F]-fluor-4-methoxy-phenyl)-propionsäure zu 2-[¹⁸F]- Fluor-L-tyrosin.

Vorzugsweise wird in Schritt (b) 57%ige Iodwasserstoffsäure zur Spaltung der in Schritt (a) erhaltenen Verbindung verwendet. Schritt (a) und Schritt (b) können bei Raumtemperatur durchgeführt werden. In Schritt (c) wird vorzugsweise 57%ige Iodwasserstoffsäure der in Schritt (b) erhaltenen Verbindung zugesetzt und das Reaktionsgemisch zum Sieden gebracht, um die Methoxygruppe in die OH-Gruppe zu überführen (Entschützen). Als Lösungsmittel für Schritt (a) wird vorzugsweise Methylenchlorid oder Dichlorethan verwendet.
Wenn bereits zum Spalten des Komplexes in Schritt (b) Iodwasserstoffsäure verwendet wurde, ist eine erneute Zugabe von Iodwasserstoffsäure zur Durchführung von Schritt (c) nicht erforderlich. Vielmehr ist es dann ausreichend, das Lösungsmittel aus dem in Schritt (b) erhaltene Reaktionsgemisch zu entfernen und das resultierende Reaktionsgemisch bei ca. 170°C unter Rückfluß in einem geschlossenem Reaktionsgefäß zu behandeln. Dieses Ausführungsform der Erfindung ist besonders bevorzugt.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand eines Ausführungsbeispiels näher erläutert. Das Ausführungsbeispiel zeigt die Herstellung von 2-[¹⁸F]-Fluor-L-tyrosin gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung.

A. Herstellung von 1-Brommethyl-2-[¹⁸F]-fluor-4-methoxy- benzol IV

1-Brommethyl-2-[¹⁸F]-fluor-4-methoxy-benzol dient als Präkursor für die Herstellung von 2-[¹⁸F]-Fluor-L-tyrosin.

A1. Herstellung des Radionuklids ¹⁸F

Das Radionuklid ¹⁸F wurde in bekannter Weise in einem Wasser- Zyklotron-Target mittels ¹⁸O(p,n)¹⁸F-Kernreaktion erzeugt und auf QMC-Harz (QMC = . . .) in Carbonatform gesammelt. Das Radionuklid wurde aus dem QMC-Harz gewonnen, indem 2 ml eines Eluats (K₂CO₃, MeCN, Kryptofix und Wasser; der Wasseranteil betrug 4 Vol.-%) über das QMC-Harz geführt wurden. Anschließend wurde das Lösungsmittel bei 130°C unter einem Stickstoffstrom bis zur Trockene abgedampft.

A2. Herstellung von 2-[¹⁸F]-Fluor-4-methoxy-benzaldehyd 1

2-[¹⁸F]-Fluor-4-methoxy-benzaldehyd 1 wird durch nukleophile Substitution aus 4-Methoxy-2-nitro-benzaldehyd 2 in Gegenwart eines Kronenethers als Ionenfänger hergestellt. Die Herstellung von 4-Methoxy-2-nitro-benzaldehyd 2 ist bekannt (siehe C. Lemaire et al., Synthesis of fluorine-18 Substituted Aromatic Aldehydes and Benzyl Bromides, New Intermediates for n.c.a. [¹⁸F]Fluorination. Applied Radiation and Isotopes, Bd. 43, Nr. 4, S. 485-494, 1992).
Der in Schritt A1 erhaltene Rückstand wurde mit einer Lösung aus 15 mg Verbindung 1 in 1 ml DMSO behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 5 min auf 180°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 8,5 ml Wasser verdünnt.
Eine Probe des Reaktionsproduktes wurde durch Radio- Dünnschichtchromatographie (Radio-TLC) unter Verwendung einer Silikagelplatte und Methylenchlorid analysiert. Die Retentionszeit (R_f) für ¹⁸F-Fluorid war 0, für Verbindung 1 0,45. Basierend auf den Radio-TLC-Werten wurde eine Einbaurate von ¹⁸F-Fluor in die Aldehydstruktur von durchschnittlich 86,9% ± 0,9% (Zahl der Versuche (n) = 4) errechnet.
Um Verbindung 2 von nicht-umgesetztenm ¹⁸F-Fluorid zu trennen, wurde das verdünnte Reaktionsgemisch über einer C18- Supelco-Säule (600 mg C18, gepackt in eine 6-ml-Säule) geführt, die zuvor mit 10 ml Methanol und 15 ml Wasser konditioniert worden war. Die C18-Säule wurde zweimal mit 5 ml Wasser gereinigt.

A3. Herstellung von (2-[¹⁸F]-Fluor-4-methoxy-phenyl)- methanol 3

Verbindung 2 wird durch On-line-Reduktion zu (2-[¹⁸F]-Fluor- 4-methoxy-phenyl)-methanol 3 umgesetzt:
Die in der C18-Säule zurückgehaltene Verbindung 1 wurde langsam mit 3,5 ml Ether (alternativ Methylenchlorid) ausgespült und das Eluat in eine kombinierte Säule geführt, die mit NaBH₄/Al₂O₃ und K₂CO₃ (80 : 20) gepackt war. Eine 1-ml- Standard-Supelco-Säule wurde zum Packen verwendet. Die Umsetzungsrate wurde durch Radio-TLC und/oder HPLC bestimmt und betrug 76 bis 97% (n = 4).

A4. Herstellung von 1-Brommethyl-2-[¹⁸F]-fluoro-4-methoxy- benzol 4

Verbindung 3 wird anschließend zu 1-Brommethyl-2-[¹⁸F]- fluoro-4-methoxy-benzol 4 umgesetzt gemäß.
Die Bromierung wurde in Methylenchlorid bei Raumtemperatur unter Verwendung von 60 bis 80 mg Ph₃PBr₂ (erhältlich von Aldrich) als Bormierungsmittel durchgeführt. Die Verwendung dieses Bromierungsmittels ist aus R. Iwata et al., A new convenient method for the preparation of 4-[¹⁸F]fluorobenzyl halides, Applied Radiation Isotopes, 2000, 52, S. 87-92 bekannt. Die Umsetzungsrate, die mittles Radio-TLC und/oder HPLC gemessen wurde, betruge zwischen 65 und 93%. Das erhaltene Reaktionsprodukt wurde gereinigt, indem es durch eine kommerziell erhältliche Basic-Alumina-Supleco-Säule (1 g AlB) geführt wurde. Die gereinigte Lösung wurde direkt in dem Gefäß zur chiralen Alkylierung gesammelt.

B. Herstellung des Katalysators

Verfahren zur Herstellung der in der vorliegenden Erfindung verwendeten Komplexe sind aus Belokon, Y. N., et al., J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 2010; Belokon, Y. N., et al., J. Chem. Soc., Perkin. Trans. 1986, 1, 1865; und Belokon, Y. N., et al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1988, 1, 305-312; bekannt.
Im folgenden wird die Herstellung eines chiralen Ni(II)- Komplexes einer Schiffchen Base von (S)-o-[(N-benzylprolyl)amino]benzophenon und Glycin beschrieben. Der Ligand von (S)-o-[(N-benzylprolyl)amino]benzophenon

ist von der Fa. Merk erhältlich.
In einen 100-ml-Zweihalskolben mit Rückflußkühler wurden 2,996 g (7,9 mmol) (S)-o-[(N-benzylprolyl) amino] benzophenon und 4,45 g Ni(NO₃)₂.6H₂O, gelöst in 40 ml absolutem Methanol, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 50°C erwärmt. Unter Rühren wurden dann 2,89 g (0,038 mmol) Glycin, gelöst in 30 ml 1,2 N MeONa in Methanol, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 50°C gehalten, wobei sich während dieser Zeit die Farbe des Gemisches von blau zu dunkelrot änderte. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und das Reaktionsprodukt, Ni-BPB, mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft und der Rückstand anschließend durch Säulenchromatographie (Säule 50 × 3,5 cm; Silikagel 40/100 Mikron; Chloroform : Aceton 5 : 1: Fließgeschwindigkeit 5 ml/min) gereinigt.
Das Reaktionsprodukt Ni-BPB hatte einen Schmelzpunkt von 207 bis 210°C und eine dunkelrote Farbe. Das Reaktionsprodukt war bei Raumtemperatur stabil.
Die Herstellung des achiralen Nickel(II)-Komplexes einer Schiffchen Base von (S)-2'-Amino-2-hydroxy-1,1'-binaphthyl und Glycin (im folgendem als Ni-PBP bezeichnet) wird in Belekon, Y., et al. Angew. Chemie 2001, 113, Nr. 10, S. 2004 beschrieben. Dabei wird folgenes Reaktionsprodukt erhalten:

C. Herstellung von 2-[¹⁸F]-Fluor-L-tyrosin

Nachfolgend wird die Herstellung von 2-[¹⁸F]-Fluor-L-tyrosin durch Umsetzen von 1-Brommethyl-2-[¹⁸F]-fluor-4-methoxy- benzol 4 mit Ni-PBP in Gegenwart von (S)-2'-Amino- 2-hydroxy-1,1'-binaphthyl ((S)-NOBIN) als chiralem Katalysator und festem NaOH als Hilfsbase beschrieben.

C1. Umsetzung von Ni-PBP mit 1-Brommethyl-2-[¹⁸F]-fluor- 4-methoxy-benzol 4

1-Brommethyl-2-[¹⁸F]-fluor-4-methoxy-benzol 4 wird mit Ni-BPB unter Bildung eines diastereomeren Komplexes 5 umgesetzt:
Die asymmetrische Alkylierung wurde unter Phasen-Transfer- Katalyse-Bedingungen durchgeführt. Dazu wurde festes, frisch feinpulverisiertes NaOH (20 mg) mit Ni-PBP (22 mg) und (S)-NOBIN (2 mg) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (1 ml; das Lösungsmittel stammt aus der Herstellung von Verbindung 4), das unter Argon 3 min bei Raumtemperatur mittels Vortex gerührt wurde. Dann wurde Verbindung 4 unter Argon zugesetzt und das Reaktionsgemisch 3 bis 5 min mittels Vortex gerührt. Die Reaktion wurde dann durch Zugabe von 0,5 ml 57%igem HI ohne Erwärmen gelöscht ("Quenchen"). Das Lösungsmittel wurde bei 40°C unter Vakuum abgedampft und das Rohprodukt 5 min unter Rückfluß bei 170°C in einem geschlossenen Reaktionsgefäß behandelt (Entschützung), wodurch die Zielverbindung erhalten wurde. L-FTYR 7 wurde dann durch Umkehrphasen-HPLC gewonnen.
Die Alkylierung des achiralen Nickel(II)-Komplexes unter Phasen-Transfer-Katalysebedingungen in Methylenchlorid ergab L-FTYR 7 mit einer Enantiomerenreinheit von 90% bei einer radiochemischen Ausbeute von 25 bis 30% (EOB).
Das Quenchen der Reaktion vor der Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen ist wesentlich, um eine wärmeinduzierte Racemisierung des (S)-Komplexes zu verhindern, wie sich aus Tabelle 2 ergibt: Tabelle 2

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von ¹⁸F-fluorierten α-Aminosäuren und ¹⁸F-fluorierten α-Aminosäurederivaten, umfassend die Schritte:

a) Umsetzen einer ¹⁸F-fluorierten Verbindung der Formel I

in der
R₁ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, eine Benzyloxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen oder R₁ und R₂ gemeinsam eine -O-CH₂-O-Gruppe bilden; und
X ein Halogen, eine Tosyl-, Mesyl- oder Trifluormethansulfonyl-Gruppe darstellt;
mit einem achiralen oder chiralen Ni(II)-Komplex einer Schiffchen Base einer Verbindung der Formel II

in der R₃ Wasserstoff oder eine unverzeigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart eines chiralen Katalysators und einer Hilfsbase; und

b) Spalten der in Schritt (a) erhaltenen Verbindung.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Ni(II)-Komplex ein achiraler Ni(II)-Komplex einer Schiffchen Base von N-(2-Benzoylphenyl)pyridin-2-carbamid und einer Verbindung der Formel II

in der R₃ Wasserstoff oder eine unverzeigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Ni(II)-Komplex ein chiraler Ni(II)-Komplex einer Schiffchen Base von (S)-o-[(N-benzylprolyl)amino]benzophenon und einer Verbindung der Formel II

in der R₃ Wasserstoff oder eine unverzeigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, ist.

4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der chirale Katalysator eine Verbindung der Formel III ist

in der R₄ und R₅ unabhängig voneinander Wasserstoff, eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Adamantylgruppe oder eine -(CH₂)_nOH-Gruppe darstellen, wobei n 1 bis 3 darstellt.

5. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der chirale Katalysator (S)-2'-Amino-2-hydroxy- 1,1'-binaphthyl ist.

6. Verfahren nach einem Ansprüche 1 bis 3, wobei der chirale Katalysator eine Verbindung der Formel IV ist

in der R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Benzylgruppe oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist und R₈ Wasserstoff, eine Phenylgruppe oder Naphthylgruppe ist.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 sowie Anspruch 6, wobei der chirale Katalysator (4R,5R)-2,2-Dimethyl- 1,3-dioxolan-4,5-bis(diphenylmethanol) ist.

7. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Hilfsbase ein Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallhydrid oder Alkalimetall-tert-butyrat ist.

8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Hilfsbase aus LiOH, NaOH, KOH, CsOH, NaH und Kaliumtert-butyrat ausgewählt ist.

9. Verfahren nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, wobei die Hilfsbase festes NaOH ist.

10. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei Schritt (a) bei Raumtemperatur durchgeführt wird.

11. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei Schritt (b) durch Zusetzen einer Säure durchgeführt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei die Säure eine Alkansäure mit 2 bis 5 Kohlenwasserstoffatomen oder eine Halogensäure ist.

13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Säure Essigsäure, Salzsäure, Bromwasserstoff oder Iodwasserstoff ist.

14. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei als Lösungsmittel in Schritt (a) ein polares oder unpolares organisches Lösungsmittel verwendet wird.

15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei als Lösungsmittel Methylenchlorid oder Dichlorethan verwendet wird.

16. Verfahren zur Herstellung von 2-[¹⁸F]-Fluor-L-tyrosin, umfassend die Schritte:

a) Umsetzen von 1-Brommethyl-2-[¹⁸F]-fluor-4-methoxy- benzol mit einem achiralen Nickel(II)-Komplex einer Schiffchen Base von (S)-2'-Amino-2-hydroxy-1,1'-binaphthyl und Glycin in Gegenwart von (S)-2'-Amino-2-hydroxy- 1,1'-binaphthyl als chiralem Katalysator und festem NaOH als Hilfsbase;

b) Spalten der in Schritt (a) erhaltenen Verbindung unter Bildung von 2-Amino-3-(2-[¹⁸F]-fluor-4-metoxy-phenyl)- propionsäure und

c) Umsetzen der in Schritt (b) erhaltenen 2-Amino- 3-(2-[¹⁸F]-fluor-4-methoxy-phenyl)-propionsäure zu 2-[¹⁸F]- Fluor-L-tyrosin.

17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei Schritt (a) und Schritt (b) bei Raumtemperatur durchgeführt werden.

18. Verfahren nach Anspruch 16 oder Anspruch 17, wobei in Schritt (b) wässerige Essigsäure zur Spaltung der in Schritt (a) erhaltenen Verbindung verwendet wird.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 18, wobei in Schritt (c) Iodwasserstoff der in Schritt (b) erhaltenen Verbindung zugesetzt wird.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 19, wobei in Schritt (a) als Lösungsmittel Methylenchlorid oder Dichlorethan verwendet wird.