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Die vorliegende Erfindung betrifft das technische Gebiet radioaktiv markierter Kohlenstoffverbindungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines radioaktiv markierten Carboxylats sowie die Verwendung von radioaktiv markiertem Kohlendioxid und einer Mikroelektrode zur elektrochemischen Synthese von radioaktiv markiertem Carboxylat.
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Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) ist ein Verfahren der Nuklearmedizin, das Schnittbilder von lebenden Organismen erzeugt. Bei der PET wird die Verteilung einer radioaktiv markierten Substanz, einem Radiopharmakon, im Organismus dargestellt, wodurch die Struktur sowie biochemische und physiologische Vorgänge abgebildet werden. Ein Radiopharmakon wird durch ein Radionuklid, ein radioaktives Atom bzw. Isotop, markiert.
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Im Gegensatz zur herkömmlichen Szintigraphie verwendet die PET radioaktiv markierte Substanzen, die Positronenstrahlung abgeben. Bei der Wechselwirkung eines Positrons mit einem Elektron im Körper werden zwei hochenergetische Photonen in entgegengesetzte Richtungen ausgesandt. Das Prinzip der PET besteht darin, diese koinzidierenden Photonen durch gegenüberliegende Detektoren aufzuzeichnen. Aus der zeitlichen und räumlichen Verteilung dieser registrierten Zerfallsereignisse wird auf die räumliche Verteilung des Radiopharmakons im Körper geschlossen.
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Häufige Anwendung findet die PET bei Stoffwechselerkrankungen, insbesondere in der Onkologie, Neurologie und Kardiologie. Das Radiopharmakon wird von vielen bösartigen Tumoren angereichert, sodass sich die PET z. B. zur Diagnose, Stadienbestimmung und Verlaufsbeobachtung von Krebserkrankungen eignet. Ebenso lässt sich mittels PET die Durchblutung und damit die Stoffwechselaktivität von neuronalem und kardialem Gewebe abbilden. Ähnlich kann die PET zum Nachweis chronisch schlecht durchbluteter Bereiche innerhalb des Herzmuskels verwendet werden.
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Der Organismus unterscheidet nicht zwischen Radiopharmaka und den entsprechenden nicht radioaktiven Verbindungen, sodass Radiopharmaka normal verstoffwechselt werden. Anhand des Zerfalls des Radionuklids kann das Radiopharmakon aufgespürt und optisch dargestellt werden.
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Die am häufigsten verwendeten Radionuklide sind radioaktive Isotope der Elemente Kohlenstoff (11C), Fluor (18F), Stickstoff (13N) und Sauerstoff (15O). Diese Radionuklide werden in einem Zyklotron durch Teilchenbeschleunigung hergestellt.
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Die Verwendbarkeit von Radiopharmaka wird durch die kurze Halbwertszeit der Radionuklide von typischerweise unter 2 Stunden eingeschränkt. Eine besonders kurze Halbwertszeit weist das Radionuklid 11C mit nur ca. 20 Minuten auf. Der unerwünschte Abfall der Radioaktivität beginnt bereits bei der Herstellung des Radionuklids im Zyklotron und setzt sich bei der Herstellung des Radiopharmakons, dessen Lieferung zum PET-Standort und schließlich bis zur Verabreichung an den Patienten und die Messung fort.
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Um einen möglichst weiten Lieferradius, in dem sich der zu beliefernde Positronen-Emissions-Tomograph befindet, um das Zyklotron herum zu erreichen, muss eine möglichst hohe Radioaktivität des Radiopharmakons nach dessen Herstellung vorliegen. Dies kann durch eine möglichst kurze Herstellungszeit des Radiopharmakons aus dem Radionuklid erreicht werden, da der Abfall der Radioaktivität eines Radionuklids von der Zeit abhängt.
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Die Basis für die Herstellung eines Radiopharmakons ist ein im Organismus biochemisch oder physiologisch aktives Molekül, in dessen chemische Struktur ein oder mehrere Radionuklide eingebaut werden. Herkömmliche Verfahren nutzen den Weg über das Methylierungsagens 11CH3I, um zum Beispiel Amine oder Carboxylsäuren mit 11C radioaktiv zu markieren (Denutte et al., J Nucl Med 24, 1185–1187, 1983; Abstract zu Vandersteene und Slegers, Appl. Radiation and Isotopes 47(2), 201–205, 1996). Dabei muss jedoch das im Zyklotron anfallende 11CO2 noch in einem zweistufigen Prozess mit LiAlH4 und HI zu 11CH3I umgesetzt werden. Erst in einem dritten Schritt kann das radioaktiv markierte Methylierungsagens auf das zu markierende Pharmakon übertragen werden. Durch diese langwierige Synthese des Radiopharmakons geht ein hoher Anteil der ursprünglich durch das 11CO2 bereitgestellten Radioaktivität verloren.
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Eine wichtige Technologie wurde für neue PET-Kontrastmittel im Bereich der 18F-Markierung durch die sogenannte ”Klick-Chemie” eingeführt. Dieses Verfahren erlaubt die Synthese von radioaktiven Kontrastmitteln in einem einzigen Schritt (Abstract zu Devaraj et al., Bioconjugate Chem 20(2), 397–401, 2009; Abstract Li et al., Bioconjugate Chem 18(6), 1987–1994, 2007). Mit Fluor markierte Radiopharmaka, z. B. 18F-Fluoruracil, 18F-6-Fluoro-DOPA oder 18F-Fluor-2-desoxy-D-glucose, unterscheiden sich allerdings von ihren entsprechenden nicht markierten Ursprungsmolekülen, so dass es erwünscht ist, Kohlenwasserstoffverbindungen einzusetzen, die sich chemisch nicht von ihren Ursprungsmolekülen unterscheiden.
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Daher liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein effizientes Verfahren bereitzustellen, mit dem eine radioaktiv markierte Kohlenwasserstoffverbindung innerhalb einer kurzen Herstellungszeit mit hoher Ausbeute synthetisiert werden kann.
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Diese Aufgabe wird durch ein Verfahren zur Herstellung eines radioaktiv markierten Carboxylats, das die Schritte umfasst:
- – Bereitstellen mindestens eines Vorläufermoleküls des Carboxylats in einem Lösungsmittel, das ein Leitsalz enthält;
- – Einleiten mindestens eines Reaktanden, der radioaktiv markiertes Kohlendioxid umfasst, in das Lösungsmittel; und
- – elektrochemisches Umsetzen des Vorläufermoleküls mit dem radioaktiv markierten Kohlendioxid zu dem radioaktiv markierten Carboxylat;
wobei das radioaktiv markierte Kohlendioxid beim Umsetzen des Vorläufermoleküls vollständig in dem Lösungsmittel gelöst ist.
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Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von radioaktiv markiertem Kohlendioxid zur elektrochemischen Synthese eines radioaktiv markierten Carboxylats, wobei das Kohlendioxid bei der Synthese in einem Lösungsmittel vollständig gelöst ist.
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Daneben betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Mikroelektrode zur elektrochemischen Synthese eines radioaktiv markierten Carboxylats, wobei radioaktiv markiertes Kohlendioxid umgesetzt wird.
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Die abhängigen Patentansprüche enthalten vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung.
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Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden unter Bezugnahme auf die beigefügten Figuren näher beschrieben.
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1 zeigt eine elektrochemische reduktive Carboxylierung eines Ketons unter Einbau von 11CO2 zur Synthese einer radioaktiv markierten alpha-11C-Aminosäure.
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2 zeigt eine elektrochemische reduktive Carboxylierung eines Ketons unter Einbau von 11CO2 zur Synthese einer radioaktiv markierten alpha-11C-Hydroxysäure.
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3 zeigt eine reduktive Carboxylierung zur Herstellung einer Aminosäure durch Umsetzung eines Imins mit einem radioaktiv markierten Cyanid.
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4 zeigt zwei Mikroelektroden, Kathode 1 und Anode 3, sowie deren Anordnung zueinander.
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Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines radioaktiv markierten Carboxylats, das die Schritte umfasst:
- – Bereitstellen mindestens eines Vorläufermoleküls des Carboxylats in einem Lösungsmittel, das ein Leitsalz enthält;
- – Einleiten mindestens eines Reaktanden, der radioaktiv markiertes Kohlendioxid umfasst, in das Lösungsmittel; und
- – elektrochemisches Umsetzen des Vorläufermoleküls mit dem radioaktiv markierten Kohlendioxid zu dem radioaktiv markierten Carboxylat;
wobei das radioaktiv markierte Kohlendioxid beim Umsetzen des Vorläufermoleküls vollständig in dem Lösungsmittel gelöst ist.
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Der Begriff ”Carboxylat”, wie hier verwendet, bezeichnet eine Verbindung, die eine Carboxylgruppe umfasst, z. B. der Summenformel R1R2R3C(COO–). Die am zentralen Kohlenstoffatom gebundenen Reste R1, R2, R3 können gleiche oder unterschiedliche gesättigte oder ungesättigte lineare, verzweigte oder zyklische aliphatische, aromatische oder heteroaromatische Reste oder Mischformen davon sein. Voraussetzung ist, dass die Reste keine Gruppen enthalten, die unter den erfindungsgemäßen Carboxylierungsbedingungen selbst reaktiv sind. Das Carboxylat umfasst insbesondere Carboxylatamide, -imide, -anhydride, Carboxylester, Carboxylhalogenide, Aldehyde, Ketone, Aminosäuresalze, Hydroxysäuresalze, Urethane und Carboxylacide.
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Der Begriff ”Vorläufermoleküle”, wie hier verwendet, bezeichnet Ausgangssubstanzen und Ausgangsverbindungen der Carboxylatsynthese, wie z. B. Imine oder Carbonylverbindungen (vgl. 1 bis 3).
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Der Begriff ”Leitsalz”, wie hier verwendet, bezeichnet einen im Lösungsmittel gelösten Elektrolyt, der Strom weiterleitet.
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Der Begriff ”Reaktanden”, wie hier verwendet, umfasst chemische Moleküle, wie Kohlendioxid, Cyanid, Wasser und Ammoniak, sowie Protonen und Elektronen. Das Einleiten der Reaktanden in das Lösungsmittel kann in einem Schritt oder in mehreren Schritten erfolgen, sodass die Reaktanden gleichzeitig, mit einer zeitlichen Überschneidung oder nacheinander eingeleitet werden können.
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Der Begriff ”elektrochemisch”, wie hier verwendet, bezeichnet eine chemische Umsetzung mittels Elektrolyse.
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Der Begriff ”gelöstes Kohlendioxid” bezeichnet sowohl physikalisch gelöstes Kohlendioxid als auch Hydrogencarbonat. Der Begriff ”vollständig gelöst”, wie hier verwendet, bedeutet, dass keine Gasphase im Lösungsmittel auftritt. Der Begriff bezeichnet ebenso die vollständige Sättigung des Lösungsmittels mit Kohlendioxid. Das vollständige Lösen kann durch Vorlesen des Kohlendioxids vor Beginn der Reaktion unter sehr hohem Druck im Lösungsmittel erfolgen.
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Beim erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung eines radioaktiv markierten Carboxylats werden kurze Reaktions- und damit Produktionszeiten sowie eine hohe Ausbeute des Carboxylats erzielt, indem das radioaktiv markierte Kohlendioxid vollständig gelöst wird.
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Durch das vollständige Lösen des Kohlendioxids ist dessen Konzentration im Lösungsmittel erhöht. Konzentrationsgradienten durch eine ungelöste Gasphase werden vermieden. Das vollständige Lösen des Kohlendioxids führt zu einer besseren Durchmischung und einer homogenen Konzentration des Kohlendioxids im Lösungsmittel. Insgesamt wird daher die Reaktions- und Produktionszeit verkürzt und die Ausbeute erhöht.
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Durch die kurze Reaktions- und Produktionszeit werden wiederum radiochemische Ausbeuteverluste durch den natürlichen Zerfall des Radionuklids in Abhängigkeit von der Zeit verringert.
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Der schnelle radioaktive Zerfall von radioaktivem 11C machte es bisher notwendig, dass zur Synthese des Carboxylat-Radiopharmakons eine extrem hohe Dosis an radioaktiven Ausgangssubstanzen eingesetzt werden musste. Durch die Verkürzung der Reaktionszeit mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Dosis des radioaktiven Kohlenstoffs, der bei der Carboxylatsynthese eingesetzt wird, reduziert werden. Damit werden Kosten eingespart, und die radioaktive Belastung des Radiochemikers bei der Herstellung des radioaktiv markierten Carboxylats verringert sich.
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Das erfindungsgemäße Umsetzen des Vorläufermoleküls mit dem radioaktiv markierten Kohlendioxid ist sehr einfach und mit geringem apparativem Aufwand durchzuführen. Zwischenprodukte müssen nicht isoliert oder gereinigt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren kann daher direkt in der Klinik oder der radiologischen Praxis eingesetzt werden.
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Das erfindungsgemäße Umsetzen des Vorläufermoleküls mit radioaktiv markiertem Kohlendioxid erfolgt durch eine reduktive elektrochemische Carboxylierung über einen kurzen und schnellen Syntheseweg. Das radioaktiv markierte Kohlendioxid wird beim letzten Schritt der erfindungsgemäße Carboxylatsynthese, d. h. nur eine Synthesestufe vor dem Carboxylatendprodukt, in das Vorläufermolekül eingebaut (vgl. 1 und 2). Die Carboxylierung sowie die Markierung erfolgen in einem einzigen Schritt, dem keine weiteren Syntheseschritte mehr folgen.
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Eine Carboxylatsynthese mit Kohlendioxid wird in der
EP 0 189 120 A1 beschrieben, jedoch wird darin kein radioaktiv markiertes Kohlendioxid verwendet. Ebenso wird kein vollständig gelöstes Kohlendioxid, sondern gasförmiges Kohlendioxid eingesetzt, sodass in der
EP 0 189 120 A1 die Ausbeute geringer und die Reaktionszeit länger ist. Da sich die
EP 0 189 120 A1 nicht auf die Herstellung von radioaktiv markiertem Carboxylat bezieht, sind diese Nachteile weniger gravierend, da nicht-radioaktives Carboxylat nicht in Abhängigkeit von der Zeit zerfällt, sondern stabil ist. Zudem ist die eingesetzte Menge der Ausgangssubstanzen in der
EP 0 189 120 A1 kein kritischer Faktor, weil keine radioaktive Belastung auftritt.
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In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Carboxylat ein alpha-Hydroxysäuresalz und/oder ein alpha-Aminosäuresalz. Die Vorsilbe ”alpha-” bezieht sich auf die Position der Carboxylgruppe am alpha-Kohlenstoffatom, an dem auch die Hydroxyl- oder Aminogruppe hängt.
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Das alpha-Hydroxysäuresalz wird in einer einstufigen Reaktion direkt aus einem Keton oder einem Aldehyd unter Einbau des radioaktiv markierten Kohlendioxids synthetisiert (1). Es handelt sich daher um eine sehr schnelle und einfache Reaktion mit geringen radiochemischen Ausbeuteverlusten durch den natürlichen Zerfall. Daher ist es möglich, die Dosis des eingesetzten radioaktiven Kohlendioxids zu reduzieren und somit die radioaktive Belastung zu verringern.
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Das Vorläufermolekül zur Herstellung des alpha-Aminosäuresalzes wird durch den ersten Teil der etablierten Streckerreaktion synthetisiert (1 und 3). Alpha-Aminosäuresalze lassen sich durch das erfindungsgemäße Verfahren mit einer höheren Ausbeute als alpha-Hydroxysäuresalze synthetisieren. Alpha-Aminosäuresalze sind ebenso wie alpha-Hydroxysäuresalze und deren Säuren physiologisch wichtige und im Stoffwechsel weit verbreitete Moleküle, sodass sie gängige PET-Biomarker mit vielseitiger Verwendung darstellen.
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In einer weiteren Ausführungsform umfasst das Vorläufermolekül Ketimin, Aldimin, Keton, Aldehyd und/oder deren Ionen. Aldimin besitzt die Formel R1HCNR2, Ketimin die Formel R1R2CNR3, Keton die Formel R1R2CO und Aldehyd die Formel R1HCO. Ein Beispiel eines Ketimin-Ions ist ein Iminium-Kation (3). Die Reste R1, R2 und R3 können sowohl identische als auch verschiedene aromatische, heteroaromatische und aliphatische Reste sein. Die aliphatischen Reste umfassen azyklische verzweigte und unverzweigte, zyklische und alizyklische, gesättigte und ungesättigte Kohlenstoffverbindungen. Voraussetzung ist, dass die Reste keine Gruppen enthalten, die unter den Carboxylierungsbedingungen selbst reaktiv sind. Diese Vorläufermoleküle sind kostengünstig, kommerziell erhältlich und einfach mittels Standardverfahren herzustellen.
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In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Leitsalz Alkalihalogenid, Erdalkalihalogenid, Ammoniumhalogenid, Alkyl-, Cycloalkyl-, Arylammoniumsalz oder quaternäre Ammoniumsalze, insbesondere Tetra(C1-C4)alkylammonium-tetrafluorborat oder Tetra(C1-C4)alkylammonium-hexafluorphosphat. Die am Stickstoff des quaternären Ammoniumsalzes gebundenen Reste sind gleiche oder unterschiedliche aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Reste. Chlorid, Bromid, Iodid, Tetrafluorborat, Hexafluorphosphat, Para-Toluolsulfonat, Perchlorat und Bis(trifluoromethylsulfonimid) sind bevorzugte Anionen der quaternären Ammoniumsalze. Tetra(C1-C4)alkylammonium-tetrafluorborat oder -hexafluorphosphat sind bevorzugte Leitsalze, wie z. B. Tetrabutylammonium-tetrafluorborat.
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In einer weiteren Ausführungsform ist das Lösungsmittel ein organisches Lösungsmittel. Bevorzugte Lösungsmittel sind Amid, Nitril, N,N-Dimethylformamid (DMF) und/oder ein offenkettiger bzw. zyklischer Ether.
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In einer weiteren Ausführungsform reagiert der Recktand mit dem Vorläufermolekül in einem Schritt zu dem Carboxylat. Daher ist die Reaktionszeit kurz und die radioaktive Ausbeuteverluste über die Zeit gering.
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In einer weiteren Ausführungsform ist das radioaktiv markierte Kohlendioxid 11CO2.
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In einer weiteren Ausführungsform wird das Kohlendioxid unter einem Druck von mehr als 2 bar, vorzugsweise 5 bar oder mehr als 5 bar, ins Lösungsmittel eingeleitet. Durch diesen hohen Druck wird das Kohlendioxid beim Umsetzen des Vorläufermoleküls vollständig in dem Lösungsmittel gelöst.
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In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform findet das Umsetzen in einem Durchflussreaktor statt. Der Durchflussreaktor wird in einer kontinuierlichen Arbeitsweise betrieben, wodurch das Reaktionsgleichgewicht in Richtung Synthese verschoben wird. Dies führt zu einer hohen Ausbeute, einer hohen Selektivität sowie einer geringen Konzentration unerwünschter Nebenprodukte.
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In einer weiteren Ausführungsform findet die Umsetzung an einer Mikrostruktur statt. Der Begriff ”Mikrostruktur”, wie hier verwendet, bezeichnet miniaturisierte Einheiten und Systeme sowohl im Mikrometer- als auch im Nanometerbereich, wie z. B. Mikrobehälter, Mikromischer, Mikroelektroden und Mikrorührer.
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Durch den Einsatz der Mikrostruktur wird ein verbessertes Oberflächen/Volumen-Verhältnis des Reaktionsraums sichergestellt. Das verbesserte Oberflächen/Volumen-Verhältnis führt zu einem schnellen Vermischen, einer effektiven Wärme- und Stromübertragung und kurzen steuerbaren Verweilzeiten des Lösungsmittels sowie der darin enthaltenen Substanzen. Verfahren mit Mikrostrukturen können daher effizienter betrieben werden und führen zu kurzen Reaktionszeiten und hohen Ausbeuten.
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Die sehr gute Regulierbarkeit der Synthesen an Mikrostrukturen und die geringe Menge an gesundheitsgefährdendem Lösungsmittel sowie der darin enthaltenen toxischen Reaktanden und insbesondere der Radiopharmaka führen zu einer hohen Betriebssicherheit. Die im Rahmen der Erfindung verwendete Mikrostruktur verringert daher die Strahlenbelastung sowie die Belastung durch gesundheitsgefährdende Stoffe des Radiochemikers bei der Synthese des radioaktiv markierten Carboxylats.
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Beim erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung eines radioaktiv markierten Carboxylats werden kurze Reaktions- und damit Produktionszeiten sowie eine hohe Ausbeute des Carboxylats erzielt, indem die Carboxylierung an einer Mikrostruktur stattfindet. Durch die kurze Reaktions- und Produktionszeit werden radiochemische Ausbeuteverluste durch den natürlichen Zerfall des Kohlenstoff-Radionuklids in Abhängigkeit von der Zeit verringert. Die in der Synthese des radioaktiv markierten Carboxylats eingesetzte Menge an Kohlenstoff-Radionuklid kann daher verringert werden, wodurch Kosten eingespart werden und die Belastung des Radiochemikers bei der Synthese verringert wird.
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In einer weiteren Ausführungsform umfasst die Mikrostruktur mindestens eine Mikroelektrode.
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Bei der Carboxylierung mit Kohlendioxid kann die Reduktion elektrochemisch mit Hilfe von Mikroelektroden erfolgen. Dabei dient eine Opferanode als Elektronendonator, sodass der Einsatz von giftigem Cyanid oder Cyanwasserstoff als Elektronenspender entfallen kann. Durch die elektrochemische Katalyse kann das Verfahren mit hoher Ausbeute und hoher Selektivität betrieben werden. Als Vorläufer dienen leicht zugängliche Verbindungen, wie Aldehyde oder Ketone.
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Die Mikroelektrode umfasst eine Mikroanode oder Mikrokathode. Anodenmaterialien sind lösliche Metalle, insbesondere Aluminium, Magnesium, Zink, Kupfer oder deren Legierungen, wobei Aluminium und Magnesium am meisten bevorzugt sind. Als Kathodenmaterialien werden leitende Materialien bevorzugt, wie leitfähige Kohlenstoffmaterialien, z. B. Graphit, Kohlefaservliese und glasförmiger Kohlenstoff („Glassy Carbon”) sowie Nickel und Magnesium, wobei Magnesium am meisten bevorzugt ist. Besonders bevorzugte Kombinationen von Anode und Kathode sind Magnesium-Magnesium- und Magnesium-Kohlenstoff-Kombinationen.
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Die Mikroelektroden können aufgrund ihrer Geometrie räumlich nahe beieinander angeordnet werden. Durch die räumliche Nähe erhöht sich bei gleicher Spannung die Feldstärke, sodass mit geringeren Spannungen bei gleicher Feldstärke gearbeitet werden kann.
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Die Potentialdifferenz zwischen den Mikroelektroden hängt von den umgesetzten Molekülen ab und wird experimentell durch analytische Verfahren ermittelt. Die Elektrolyse kann zwischen den Mikroelektroden galvanostatisch betrieben werden, jedoch ist eine potentiostatische Arbeitsweise aufgrund der geringen Mengen und Volumina von Lösungsmittel, Leitsalz, Recktand und Vorläufermolekül bevorzugt.
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In einer weiteren Ausführungsform umfasst die Mikrostruktur zwei Mikroelektroden, die sich in einem ungeteilten Raum befinden. Der ungeteilte Elektrodenraum hat den Vorteil, dass die Produktselektivität durch die Salzbildung mit dem Kation der sich auflösenden Opferanode gesteigert wird. Die Salzbildung schützt vor unerwünschten Nebenreaktionen, z. B. einer Reduktion der Vorläufermoleküle zu Pinakol-Derivaten. Zudem wird in ungeteilten Räumen kein ohmscher Widerstand durch eine Trennmembran aufgebaut.
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In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die Mikroelektrode eine Beschichtung, ein röhrenförmiges Modul, z. B. eine Mikrokapillare, ein lineares Element, z. B. ein Draht, ein zweidimensionales Gitter, eine zweidimensionale Fläche oder ein dreidimensionales Netz. Durch diese Elektrodenausführungen wird das Oberflächen/Volumen-Verhältnis weiter verbessert.
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In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das röhrenförmige Modul eine Kathode 1 und das lineare Element eine Anode 3. Die Anode 3 ist zentral im inneren Teil der Kathode 1 angeordnet. Die Kathode 1 und die Anode 3 sind so zueinander angeordnet, dass die Längsrichtung der Kathode 1 und die Längsrichtung der Anode 3 parallel zueinander verlaufen (4).
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In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die zweidimensionale Fläche jeweils eine Anode und eine Kathode, die auf den gegenüberliegenden Wänden einer rechteckförmigen Mikrostruktur angeordnet sind. Eine Anordnung einer zweidimensionalen Anode und Kathode auf den gegenüberliegenden Wänden einer flachen rechteckförmigen Mikrostruktur verbindet vorteilhaft ein homogenes Feld im Elektrodenraum mit günstigen Strömungsverhältnissen der Reaktanden, wodurch die elektrochemische Umsetzung effizienter gestaltet und die Reaktionszeit verringert wird. Zudem wird die Ausbeute bei gleichzeitiger Minimierung der Nebenreaktionen durch eine homogene Verweilzeit in dieser Mikrostruktur gesteigert.
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In einer besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt die Reaktionstemperatur 20°C bis 30°C. In einer weiteren Ausführungsform beträgt die Konzentration des Vorläufermoleküls im Lösungsmittel 0,1 M.
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In einer weiteren Ausführungsform umfasst das Verfahren ferner den Schritt des sauren Hydrolysierens mindestens einer Carboxylgruppe des Carboxylats. Durch die saure Hydrolyse, z. B. mittels Salzsäure, wird aus dem Carboxylat unter Anlagerung eines Protons die entsprechende Carbonsäure, aus dem Aminosäuresalz die entsprechende Aminosäure und aus dem Hydroxysäuresalz die entsprechende Hydroxysäure.
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Ferner umfasst das erfindungsgemäße Verfahren den Schritt des Isolierens der Carbonsäure aus dem Lösungsmittel. Das Isolieren erfolgt bevorzugt durch Präzipitieren, Filtrieren, Verdampfen, präparatives Chromatographieren und/oder Dekantieren und umfasst ebenso das Abscheiden vom Leitsalz und erwünschten und erwünschten Nebenprodukten. Das Präzipitieren erfolgt beispielsweise durch ein gering polares Lösungsmittel. In einem weiteren Schritt kann die Säurefunktion der Carbonsäure derivatisiert werden, z. B. mit Methanol und Schwefelsäure. Auch kann in einem weiteren Schritt die Carbonsäure analysiert werden, z. B. durch Chromatographie, insbesondere durch Gas-Chromatographie.
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Daneben betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines radioaktiv markierten Carboxylats, das die Schritte umfasst:
- – Bereitstellen mindestens eines Vorläufermoleküls in einem Lösungsmittel;
- – Hinzufügen von mindestens einem Reaktanden, der radioaktiv markiertes Cyanid umfasst, in das Lösungsmittel; und
- – Umsetzen des Vorläufermoleküls mit dem Reaktanden zu dem radioaktiv markierten Carboxylat,
wobei das Umsetzen an einer Mikrostruktur erfolgt.
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3 zeigt beispielhaft die reduktive Carboxylierung unter Verwendung von Cyanid.
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Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von radioaktiv markiertem Kohlendioxid zur elektrochemischen Synthese eines radioaktiv markierten Carboxylats, wobei das Kohlendioxid bei der Synthese in einem Lösungsmittel vollständig gelöst ist.
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Daneben betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Mikroelektrode zur elektrochemischen Synthese eines radioaktiv markierten Carboxylats, wobei radioaktiv markiertes Kohlendioxid umgesetzt wird.
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Die obigen Ausführungen und Ausführungsformen zum ersten Gegenstand der Erfindung betreffen auch die weiteren Gegenstände der Erfindung.
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Die Formelschemata der 1 bis 4 zeigen ausgewählte Beispiele der erfindungsgemäßen Carboxylierung.
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1 zeigt die Synthese einer alpha-Aminosäure mittels reduktiver elektrochemischer Carboxylierung. Das Vorläufermolekül, ein Iminium-Kation der Formel (R1R2C(NH2))+, wird beispielsweise mittels der Streckersynthese aus einem Keton, R1R2O, mit Ammoniak und Wasserstoff unter Abscheidung von Wasser synthetisiert. Das Iminium-Kation wird durch Aufnahme von zwei Elektronen reduziert und durch Anlagerung von radioaktiv markiertem Kohlendioxid zu einem Aminosäuresalz, R1R2(H2N)11C(COO–), umgesetzt, wodurch das Kohlenstoffatom der Carboxylgruppe radioaktiv markiert wird. Die Carboxylgruppe wird weiter unter Anlagerung von einem Proton hydrolysiert, sodass das Aminosäuresalz zur Aminosäure umgesetzt wird. Bei dieser Synthese kann darauf verzichtet werden, die aziden Protonen zu schützen.
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2 zeigt die Synthese einer alpha-Hydroxysäure mittels reduktiver elektrochemischer Carboxylierung. Als Vorläufermolekül dient ein Keton, R1R2CO3 das durch Aufnahme von zwei Elektronen reduziert und durch Anlagerung von radioaktiv markiertem Kohlendioxid zu einem alpha-Hydroxysäuresalz, R1R2HO11C(COO–), umgesetzt wird. Das alpha-Hydroxysäuresalz wird durch Anlagerung eines Protons zur alpha-Hydroxysäure hydrolysiert.
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3 zeigt die Synthese eines radioaktiv markierten Nitrils aus einem Imin unter Einbau eines Protons sowie radioaktiv markiertem Cyanid, 11CN–. Das radioaktiv markierte Nitril kann weiter zu einer Aminosäure hydrolysiert werden.
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4 zeigt eine Ausführungsform eines elektrochemischen Mikrodurchflussreaktors, der ein Kapillarrohr aufweist, dessen innere Rohrwand die Kathode 1 darstellt. Weiter weist der Mikrodurchflussreaktor einen sich im Kapillarrohr zentral befindlichen Draht, die Anode 3, auf.
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Literaturzitate
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- Denutte et. al., J Nucl Med 24, 1185–1187, 1983
- Abstract zu Devaraj et al., Bioconjugate Chem 20(2), 397–401, 2009
- Abstract zu Li et al., Bioconjugate Chem 18(6), 1987–1994, 2007
- Abstract zu Vandersteene und Slegers, Applied Radiation and Isotopes 47(2), 201–205, 1996
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EP 0 189 120 A1