WO2012000764A1 - 11c-markiertes peptid zur detektion eines tumors, der einen bombesin-rezeptor exprimiert - Google Patents

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WO2012000764A1
WO2012000764A1 PCT/EP2011/059606 EP2011059606W WO2012000764A1 WO 2012000764 A1 WO2012000764 A1 WO 2012000764A1 EP 2011059606 W EP2011059606 W EP 2011059606W WO 2012000764 A1 WO2012000764 A1 WO 2012000764A1
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WO
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peptide
bombesin receptor
tumor
carbon atom
bombesin
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PCT/EP2011/059606
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English (en)
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Inventor
Hartmuth C. Kolb
Ursus KRÜGER
Oliver Lade
Arno Steckenborn
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Siemens Aktiengesellschaft
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins

Definitions

  • the invention relates to the use of a peptide for the manufacture ⁇ position of an agent for detecting a tumor expressing a bombesin receptor. It further relates to a radiopharmaceutical comprising such a peptide for the localization of a tumor expressing a bombesin receptor.
  • tumor cells In addition to soluble substances that are released into body fluids, tumor cells also produce molecules that remain anchored to their cell surface. This is mainly to cell receptors, such as receptors of the epidermal growth factor, insulin-like growth factor or wax ⁇ tumshormons. On the basis of these surface molecules, a biochemical chemical detection of tumor cells in vivo by visualizing them using imaging techniques.
  • Bombesin receptors are expressed by a large number of different types of cancer. They were among others in
  • the invention is therefore based on the object, a cost-effective and well-tolerated for the patient agent for the detection of a tumor expressing a bombesin receptor provide.
  • This object is achieved by the use of a peptide for the production of an agent for the detection of a tumor expressing a bombesin receptor.
  • a peptide which binds to the bombesin receptor and has an 11 C carbon atom the agent can be produced inexpensively and metabolized well in the organism in which the tumor is detected.
  • the term "peptide” refers to an organic compound of at least two amino acids linked via a peptide bond. It includes both oligopeptides of up to about ten amino acids, as well as polypeptides of up to about 30 amino acids, regardless of their primary, secondary or
  • the peptide used in the invention is chosen so that it binds to the bombesin receptor.
  • Bombesin receptor binding molecules such as bombesin
  • Gastrin-releasing-peptide GPP
  • NMB neuromedin B
  • bomberin agonists and antagonists are known from the literature (Jensen RT et al., 2008). By their specific Bin ⁇ dung on the bombesin receptor, these peptides can be used by tumors oriented to demand that form a bombesin receptor. Because the peptide itself is composed of amino acids, that is, of the body's own or body-like molecules, it is very well tolerated by the patient. It is non-toxic and can of course be metabolised, degraded and excreted.
  • tumor refers to a local increase in Vo ⁇ lumens of tissue, such as an inflammatory Anschwel ⁇ development or a spontaneous, uninhibited formation of new cells.
  • Tumor cells often express certain receptor molecules that sit on the cell surface and are bound by specific ligands. These receptors also include bombsin receptors which are expressed, inter alia, in more than 80% of large cell lung cancer (non small cell lung cancer) and in more than 75% of small cell lung cancer (Jensen RT et al. , 2008).
  • BOM besin receptors are G-protein coupled Transmembranrezep ⁇ factors, which occur, inter alia, on cells of the central nervous system, gastro-intestinal tract and of the immune system. Bombesin receptors act via various cellular
  • bombesin receptor ligands promote cell proliferation both during embryogenesis and in the adult organism.
  • BB i receptor bombesin receptor 1
  • NMB receptor Bombesin
  • BB 2 receptor Receptor 2
  • BB 3 receptor bombesin receptor 3
  • bombesin receptors are highly overexpressed in many types of tumors and within them, they are highly suitable for tumor detection.
  • the peptide used according to the invention binds specifically to a bombesin receptor and therefore accumulates on a tumor bearing the receptor. This allows a reliable localization of the tumor.
  • the detection of the peptide and the bombesin receptor bound thereto takes place via an integrated 11 C carbon atom.
  • positrons also referred to as ⁇ + radiation
  • ⁇ + radiation Upon decay of the 11 C carbon isotope, positrons, also referred to as ⁇ + radiation, are formed. Push the positron on an electron, they form two photons away at an angle of 180 °, which is exactly opposite in ge ⁇ modifying the direction of each other.
  • the photons can be detected and used to calculate the position of the positron emission, or of the 11 C carbon atom.
  • the integration of a 11 C-carbon atom in the peptide used in the invention is to avoid the use of chemical, BOD substances ⁇ per advertder possible.
  • both the presence and the position of the bombesin receptor can be detected and imaged. Furthermore, the amount of peptides located at a particular site can also be quantified.
  • Another advantage of the peptide directly labeled with X1 C lies in the favorable signal / background ratio during detection.
  • the peptide binds specifically to the bombesin receptor and forms with it a stable complex that can be transported into the cytoplasm. Free, unbound peptides, however rapidly metabolized and excreted from the Or ⁇ organism because they can be degraded rapidly by endogenous enzymes. This creates a strong and spe ⁇ zifisches signal to the position of the bombesin receptor, and the background signal is minimized.
  • the peptide has at least one D-amino acid.
  • amino acids have a chiral center at their alpha carbon atom and can therefore exist as configurational isomers, namely as D- or L-amino acid.
  • Endogenous peptides and proteins are largely made up of amino acids in ⁇ L-configuration.
  • most natural proteases and peptidases work stereoselectively and mainly metabolize L-amino acids. Therefore, it takes b the degradation of D-amino acids by endogenous enzymes longer than that of L-amino acids. This fact can be used to determine the half-life of a protein or peptide to ver ⁇ lengthen by even D-amino acids are used in addition to L-amino acids (Neundorf I et al., 2008). As a result, the pharmacological clearance, ie the time until the peptide is eliminated from the organism, can be positively influenced.
  • the terminal amino group of the peptide may be replaced by an isonitrile group. Fication such Modi reduces, mediated by the amino group, in ⁇ ter syndrome with proteolytic enzymes without altering the bond between the peptide used in the invention and the Bombe- sin receptor.
  • the agent is a radiopharmaceutical.
  • radiopharmaceuticals refers to medicines containing radionuclides whose radiation is used for diagnosis and therapy. The most important areas of application are oncology, cardiovascular diology and neurology, but also drug research.
  • radionuclides are gamma or beta radiation emitting nuclides, for example Xenon 133, "technetium, gallium 68, fluorine 18 and used. They are usually bound via Kom ⁇ formers such as DOTA, DTPA or EDTA mono- or polysaccharides. the nuclides, depending on the nature of their radiation by scintigraphy, single photon emission Com- puted tomography (SPECT) or positron emission tomography (PET) detected.
  • SPECT single photon emission Com- puted tomography
  • PET positron emission tomography
  • conventional radiopharmaceuticals can have side effects such as anaphylactic or cause allergic Reaktio ⁇ nen in the body of a patient.
  • the tumor expresses increased amounts of the bombesin receptor.
  • the cells of different tumors carry particularly high amounts of bombesin receptors on their surface. These include, for example, lung, breast, ovary - and prostate cancer ⁇ , as well as tumors of the central nervous system such as neuroblastoma.
  • the tumor expresses elevated levels of the bombesin receptor 2.
  • the bombesin receptor 2 is the most widely used, on tumors, bombesin receptor such that an agent having a peptide is present on the bombesin receptor 2 binds, for the detection and localization of many different tumor types is suitable. As a result, the range of applications of the agent is greatly increased.
  • the tumor expresses the bombesin receptor 1 and the bombesin receptor 2. Many tumor cells express not only one of the bombesin receptors, but at least two, most often bombesin receptor 1 and bombesin receptor 2.
  • the C-carbon atom is the carbonyl carbon atom of an amino acid.
  • the carbonyl groups are part of the peptide bonds between the amino acids and are located inside the peptide. This ensures that the ⁇ C-carbon atom is not cleaved from the peptide, as it would be possible at about a 39ket ⁇ th one of the amino acids.
  • the C-carbon atom is the carbonyl carbon atom of the N-terminal amino acid of the peptide.
  • This embodiment is particularly preferred because the peptide immediately after the on ⁇ bring the 11 C-labeled amino acid can be used.
  • ⁇ C-carbon has a half-life of only about 20 Minu ⁇ th, so that the radiation dose to be selected the higher, the more time between the synthesis of the peptide and be ⁇ ner is situated. If the 11 C-labeling with the N-terminal amino acid and thus in the last step of the synthesis is applied, the peptide can be used immediately after its synthesis.
  • Another object of the invention is a radiopharmaceutical comprising a peptide with a C-11 carbon atom, for the localization of a tumor, the mized a bombesin receptor expri-.
  • a radiopharmaceutical comprising a peptide with a C-11 carbon atom, for the localization of a tumor, the mized a bombesin receptor expri-.
  • the radiopharmaceutical invention provides a host ⁇ economically and medically beneficial agent to to determine the posi ⁇ tion of a tumor that expresses a bombesin receptor in vivo.
  • the peptides contained therein are distributed into the body and bind specifically to bombesin receptors. As a result, they accumulate on the cells of the tumor where they are detected by the radioactive signal of the 11 C carbon atom. In this way, the position of the tumor in the body of the patient is determined.
  • the tumor expressed in comparison to healthy tissue increased amounts of the bombesin receptor, as WUR observed for various tumor types ⁇ de.
  • the C-carbon atom is a carbonyl carbon atom of an amino acid, preferably the carbonyl carbon atom of the N-terminal amino acid of the peptide.
  • the radiopharmaceutical is a PET biomarker. PET is an established method for detecting the radiation of radioactive elements and determining their position (Massoud TF, Gambhir SS, 2003). With the aid of detector devices arranged annularly around the patient, sectional images are created on which the decay events are represented in their spatial distribution in the interior of the body.
  • PET In contrast to the usual scintigraphic chromatography method, is by the annular configuration of the PET detectors a more precise spatial localization of the positron ⁇ nenemission and thus a substantially more accurate and detailed ⁇ profiled image of the tumor possible. PET also makes it possible to quantify the amount of labeled molecules in a tissue.
  • Also disclosed is a method of localizing a tumor expressing a bombesin receptor in an organism comprising the steps of a) providing a peptide, b) administering the peptide to the organism, and c) detecting the peptide in the organism Positron emission tomography (PET).
  • PET Positron emission tomography
  • FIG. 1 shows schematically the bond between a peptide 1 and a bombesin receptor 4.
  • Peptide 1 comprises nine amino acids 2, of which the N-terminal amino acid 3 is radioactively labeled with an 11 C carbon atom.
  • the radioactive label is represented by an asterisk (*).
  • a part of the peptide 1 is bound to the binding site, shown schematically 5 of the bombesin receptor 4, which is located on the surface of a Tu ⁇ mors 18th
  • the 11 C-labeled peptide 1 specifically binds to the binding site ⁇ 5 of the bombesin receptor 4, but not to other Mole ⁇ molecules.
  • the peptide 1 can therefore be used to detect the bombesin receptor 4.
  • the emitted during the decay of the X1 C- carbon atom positrons are detected by Po ⁇ sitronen emission tomography (PET).
  • PET Po ⁇ sitronen emission tomography
  • the location of the positron emission corresponds to the location of the peptide 1 and the bombesin receptor 4 bound thereto.
  • the peptide 1 can therefore be used to determine the position of a tumor 18 which forms the bombesin receptor 4.
  • a patient is administered a radiopharmaceutical containing the 11 C-labeled peptide 1.
  • the peptide 1 binds specifically to the bombesin receptor 4 and thus accumulates on the tumor 18, whose cells form the bombesin receptor 4.
  • This accumulation is represented by PET and the distribution of the bombesin receptor 4 or the localization of the tumor 18 in the body of the patient is determined.
  • the medication of a tumor therapeutic for example, amount of drug and administration schedule, can be adjusted according to the position, size, and distribution of the tumor.
  • FIG. 2 shows a representation of a peptide having the sequence SEQ ID NO: 1 by means of a chemical formula.
  • the peptide of SEQ ID NO: 1 comprises nine amino acids 2 of the following sequence: methionine-leucine-histidine-glycine-valine-alanine-tryptophan-histidine-glycine-4-aminobenzoyl.
  • N-terminal amino acids 2 leucine and methionine are represented by the structural formula, the following amino acids 2 by their respective three-letter code.
  • the sequence of the peptide is also given in SEQ ID NO: 1.
  • the carbonyl carbon atom of the N-terminal methionine is an 11 C carbon atom, represented by the number 11 above the carbonyl carbon atom.
  • the modified amino acid glycine-4-aminobenzoyl is designated "Gly A ".
  • Peptide 1 is prepared by conventional protein synthesis methods and the 11 C-labeled N-terminal amino acid 3 is added in the last step, because the half-life of the X1 carbon carbon isotope is only about 20 minutes. Characterized in that the peptide synthesis is closed with the 11 C-labeled amino acid from ⁇ , Peptide 1 can be used immediately after labeling.
  • SEQ ID NO: 1 corresponds to the N-terminal part of
  • GRP Gastrin-releasing-peptide
  • the peptide of the sequence SEQ ID NO: 1 binds specifically to the bombesin receptor 4, mainly to the BB 2 receptor, which is formed in large quantities by some tumor cells. Therefore, a labeled peptide of the sequence SEQ ID NO: 1 is used to localize such tumor cells.
  • a Markie ⁇ tion by 11 C-carbon is particularly suitable because it does not influence the physiological structure of the peptide 1 loaded and does not affect the tissue distribution nor the United ⁇ compatibility of the peptide.
  • Figure 3 shows a schematic representation (greatly simplified by Faller A, Schünke M, The Human Body, Thieme, 2008) of a circulatory system 10 of an organism and the distribution of a peptide 1 therein.
  • the circulation system 10 includes various organs schematically represented, such as the lungs 12, heart 13, liver 14, 15 intestine and kidney 16 and the main wires 11 which these organs ver ⁇ bind.
  • the peptide 1 is represented by triangles along the wires 11.
  • the degradation products 17 of the peptide 1 are represented by individual lines within the outline of the kidney 16 Darge ⁇ .
  • To the left of the center of the circulatory system 10 is additionally shown a tumor 18, to which more bombesin receptors 4 and thereon peptides 1 are attached.
  • the distribution of peptide 1 in the circulatory system 10 comprises four phases, which are listed along the top-down view. Phase I: Peptide 1 is injected into the circulatory system 10 of the organism.
  • Phase II Via the blood circulation system 10, the peptide 1 is transported into the organs 12, 13, 14, 15, and 16 of the organism.
  • Phase III The circulating peptide 1 binds specifically to the binding site 5 of the bombesin receptor 4 and accumulates on the tumor 18 because it produces the bombesin receptor 4.
  • Phase IV Unbound peptide 1 is rapidly metabolised and enzymatically degraded.
  • the organism not failed ⁇ det between own peptides and the peptide 1, because it is composed of amino acids 2, 3, which correspond to the body's own molecules.
  • the degradation products 17 of the peptide of amino acids 1 and 2, 3 collect predominantly they are over the bladder and the ureter excreted ⁇ in the kidney 16 from where.
  • Massoud TF, Gambhir SS Molecular imaging in living subjects: seeing fundamental biological processes in a new light; Genes Dev. 2003 Mar 1; 17 (5): 545-80.

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Abstract

Es wird die Verwendung eines Peptids (1) zur Herstellung eines Agens zur Detektion eines Tumors (18), der einen Bombesin-Rezeptor (4) exprimiert, beschrieben. Das Peptid (1) bindet an den Bombesin-Rezeptor (4) und weist ein 11C-Kohlenstoffatom auf. Ferner wird ein Radiopharmakon zur Lokalisation eines Tumors (18), der einen Bombesin-Rezeptor (4) exprimiert, beschrieben. Dieses umfasst ein Peptid (1), das an den Bombesin-Rezeptor (4) bindet und ein 11C-Kohlenstoffatom aufweist.

Description

Beschreibung
11C-markiertes Peptid zur Detektion eines Tumors, der einen Bombesin-Rezeptor exprimiert
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Peptids zur Her¬ stellung eines Agens zur Detektion eines Tumors, der einen Bombesin-Rezeptor exprimiert. Sie betrifft ferner ein Radi- opharmakon, das ein solches Peptid umfasst, zur Lokalisation eines Tumors, der einen Bombesin-Rezeptor exprimiert.
In der modernen Krebsdiagnostik werden sowohl biochemische Analysen von Blut und anderen Körperflüssigkeiten, als auch bildgebende Verfahren zum Nachweis von Tumoren eingesetzt. Traditionell werden Röntgen, Ultraschall und Kernspintomogra¬ phie verwendet, um ektopische Zellansammlungen zu lokalisie¬ ren. Neuere Verfahren nutzen dazu die erhöhte Stoffwechselak- tivität von Tumorzellen im Vergleich zu gesundem Gewebe. Dabei werden dem Patienten radioaktiv markierte Zuckermoleküle injiziert, die sich in den Tumorzellen ansammeln. Anschließend wird die radioaktive Strahlung dieser Moleküle, bei¬ spielsweise mit einer Gamma Kamera, zur sogenannten Szinti¬ graphie, aufgenommen und die Position des Tumors festge¬ stellt. Biochemisch werden Krebserkrankungen an Hand von Tu- mor spezifischen Molekülen nachgewiesen. Dabei wird die Anwesenheit und Menge dieser Stoffe in Blut- oder Gewebeproben des Patienten bestimmt. Neben löslichen Stoffen, die in die Körperflüssigkeiten abgegeben werden, produzieren Tumorzellen aber auch Moleküle, die an ihrer Zelloberfläche verankert bleiben. Dabei handelt es sich vor allem um Zellrezeptoren, wie beispielsweise Rezeptoren des Epidermalen Wachstumsfaktors, des Insulinähnlichen Wachstumsfaktors oder des Wachs¬ tumshormons. An Hand dieser Oberflächenmoleküle ist ein bio- chemischer Nachweis von Tumorzellen in vivo möglich, indem sie mit bildgebenden Verfahren sichtbar gemacht werden.
Bombesin-Rezeptoren werden von einer großen Anzahl verschie- dener Krebsarten exprimiert. Sie wurden unter anderem in
Brust-, Ovar-, Lungen- und Prostatatumoren nachgewiesen, sowie in Kopf-Hals-Karzinomen und Neuroblastomen. Um Bombesin- Rezeptoren in vivo nachzuweisen, wurden geeignete Liganden radioaktiv markiert, so dass sie mittels Szintigraphie oder Positronen-Emissions-Tomographie (PET) im Körper des Patien¬ ten detektiert werden konnten. Dazu wurden sie über große Chelatormoleküle, beispielsweise Ethylendiamintetraacetat (EDTA) , mit Radionukliden versehen. Die Herstellung solcher radioaktiv-markierter Moleküle ist jedoch sehr aufwendig, da die drei Komponenten, Ligand, Chelator und Radionuklid, erst individuell bereitgestellt und anschließend verbunden werden müssen. Darüber hinaus verursachen herkömmliche radioaktivmarkierte Bombesin-Rezeptor-Liganden durch ihre körperfremden radioaktiven Elemente und chemischen Chelatormoleküle bei vielen Patienten Nebenwirkungen, wie Unwohlsein oder Allergien .
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein kostengünstiges und für den Patienten gut verträgliches Agens zur Detektion eines Tumors, der einen Bombesin-Rezeptor exprimiert, bereitzustellen. Diese Aufgabe wird durch die Verwendung eines Peptids zur Herstellung eines Agens zur Detektion eines Tumors, der einen Bombesin-Rezeptor exprimiert, gelöst. Indem ein Peptid, das an den Bombesin-Rezeptor bindet und ein 11C-Kohlenstoffatom aufweist, verwendet wird, kann das Agens kostengünstig hergestellt und in dem Organismus, in dem der Tumor nachgewiesen wird, gut verstoffwechselt werden. Der Begriff "Peptid" bezeichnet eine organische Verbindung aus mindestens zwei, über eine Peptidbindung verknüpften, Aminosäuren. Er umfasst dabei sowohl Oligopeptide aus bis zu ca. zehn Aminosäuren, als auch Polypeptide aus bis zu ca. 30 Aminosäuren, unabhängig von deren Primär-, Sekundär- oder
Tertiärstruktur. Dabei sind sowohl natürlich vorkommende als auch biotechnologisch oder synthetisch hergestellte Verbindungen umfasst. Das erfindungsgemäß verwendete Peptid wird so gewählt, dass es an den Bombesin-Rezeptor bindet. Bombesin- Rezeptor bindende Moleküle, wie beispielsweise Bombesin,
Gastrin-releasing-peptid (GRP) , Neuromedin B (NMB) und Bombe- sin-Agonisten und -Antagonisten, sind aus der Literatur bekannt (Jensen RT et al . , 2008) . Durch ihre spezifische Bin¬ dung an den Bombesin-Rezeptor können diese Peptide zum Nach- weis von Tumoren eingesetzt werden, die einen Bombesin- Rezeptor bilden. Weil das Peptid selbst aus Aminosäuren, das heißt aus körpereigenen bzw. körperähnlichen Molekülen aufgebaut ist, ist es für den Patienten sehr gut verträglich. Es ist nicht toxisch und kann natürlich verstoffwechselt , abge- baut und ausgeschieden werden.
Der Begriff "Tumor" bezeichnet eine örtliche Zunahme des Vo¬ lumens eines Gewebes, etwa durch eine entzündliche Anschwel¬ lung oder eine spontane, ungehemmte Neubildung von Zellen. Tumorzellen exprimieren häufig bestimmte Rezeptormoleküle, die auf der Zelloberfläche sitzen und von spezifischen Liganden gebunden werden. Zu diesen Rezeptoren gehören auch Bombe- sin-Rezeptoren, die unter anderem in über 80% der großzelligen Bronchialkarzinomen (non small cell lung Cancer) und in über 75 % der kleinzelligen Bronchialkarzinomen (small cell lung Cancer) exprimiert werden (Jensen RT et al . , 2008) . Bom- besin-Rezeptoren sind G-Protein gekoppelte Transmembranrezep¬ toren, die unter anderem auf Zellen des Zentralnervensystems, des Gastro-Intestinal-Trakts und des Immunsystems vorkommen. Bombesin-Rezeptoren wirken über verschiedene zelluläre
Signaltransduktionswege, beispielsweise über Phospholipase C und zelluläres Kalzium, aber auch über Proteinkinase C (PKC)- abhängige und PKC-unabhängige Signalwege. Dadurch steuern sie unter anderem die Thermoregulation, die Hormonfreisetzung und die Lymphozytenfunktion . Außerdem fördern Bombesin-Rezeptor- Liganden die Zellproliferation sowohl während der Embryogenese als auch im adulten Organismus. Insgesamt sind bisher drei verschiedene humane Bombesin-Rezeptoren bekannt, Bombesin- Rezeptor 1 ( BB i-Rezeptor, bzw. NMB-Rezeptor) , Bombesin-
Rezeptor 2 (BB2~Rezeptor, bzw. GRP-Rezeptor) und Bombesin- Rezeptor 3 (BB3-Rezeptor, bzw. Bombesin Rezeptor Subtyp 3) . Weil Bombesin-Rezeptoren bei vielen verschiedenen Tumorarten und innerhalb dieser mit einer hohen Wahrscheinlichkeit stark überexprimiert werden, sind sie zum Tumornachweis besonders gut geeignet. Das erfindungsgemäß verwendete Peptid bindet spezifisch an einen Bombesin-Rezeptor und sammelt sich daher an einem Tumor, der den Rezeptor trägt. Das ermöglicht eine zuverlässige Lokalisation des Tumors.
Die Detektion des Peptids und des daran gebundenen Bombesin- Rezeptors erfolgt über ein integriertes 11C-Kohlenstoffatom. Beim Zerfall des 11C-Kohlenstoffisotops werden Positronen, die auch als ß+-Strahlung bezeichnet werden, gebildet. Stoßen die Positronen auf ein Elektron, bilden sie zwei Photonen, die sich in einem Winkel von 180°, also genau in entgegen ge¬ setzter Richtung, von einander entfernen. Die Photonen können detektiert und daraus die Position der Positronenemission, bzw. des 11C-Kohlenstoffatoms , berechnet werden. Die Integra- tion eines 11C-Kohlenstoffatom in das erfindungsgemäß verwendete Peptid, ermöglicht es, die Verwendung chemischer, kör¬ perfremder Stoffe zu vermeiden. Durch den direkten Einbau des 11C-Kohlenstoffisotops in das Peptid ist die radioaktive Mar¬ kierung ohne Komplexbildner, wie Diethylentriaminpentaacetat (DTPA) , 1,4,7, 10-tetraazacyclododecane-l, 4,7, 10-tetraacetic acid (DOTA) oder Ethylendiamintetraacetat (EDTA) , möglich. Außerdem kann vermieden werden, dass ein radioaktiver Fremdstoff, wie beispielsweise 18Fluor, 133Xenon, oder 68Gallium, in den Organismus eingebracht werden muss. Zur Herstellung eines erfindungsgemäß zu verwendenden Peptids sind insbesondere die Verfahren, die in den Patentanmeldungen DE 10 2009 035 648.7 und DE 10 2009 035 645.2 beschrieben werden, geeignet. Somit kann durch die erfindungsgemäße Verwendung des Peptids sowohl des Vorhandensein, als auch die Position des Bombesin-Rezep- tors nachgewiesen und abgebildet werden. Des Weiteren kann auch die Menge an Peptiden, die sich an einer bestimmten Stelle befindet, quantifiziert werden. Ein weiterer Vorteil des direkt mit X1C markierten Peptids liegt in dem günstigen Signal/Hintergrund Verhältnis während der Detektion. Das Peptid bindet spezifisch an den Bombesin- Rezeptor und bildet mit diesem einen stabilen Komplex, der in das Zytoplasma transportiert werden kann. Freie, ungebundene Peptide werden dagegen rasch verstoffwechselt und aus dem Or¬ ganismus ausgeschieden, weil sie von endogenen Enzymen zügig abgebaut werden können. Dadurch entsteht ein starkes und spe¬ zifisches Signal an der Position des Bombesin-Rezeptors , und das Hintergrundsignal wird minimiert.
In einer vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung weist das Peptid mindestens eine D-Aminosäure auf. Mit Ausnahme des Glycins, besitzen Aminosäuren an ihrem alpha-C-Kohlenstoff- atom ein chirales Zentrum und können daher als Konfigura- tionsisomere, nämlich als D- oder L-Aminosäure, vorliegen.
Körpereigene Peptide und Proteine sind weitgehend aus Amino¬ säuren in L-Konfiguration aufgebaut. Zudem arbeiten die meisten natürlichen Proteasen und Peptidasen stereoselektiv und verstoffwechseln hauptsächlich L-Aminosäuren . Daher dauert b der Abbau von D-Aminosäuren durch körpereigene Enzyme länger als der von L-Aminosäuren . Dieser Umstand kann verwendet werden, um die Halbwertszeit eines Proteins oder Peptids zu ver¬ längern, indem neben L-Aminosäuren auch D-Aminosäuren verwen- det werden (Neundorf I et al . , 2008) . Dadurch kann die pharmakologische Clearance, also die Zeit bis das Peptid aus dem Organismus ausgeschieden wird, positiv beeinflusst werden. Bei dem Austausch einzelner L-Aminosäuren gegen ihre D- Konfiguration ist jedoch darauf zu achten, dass die Bin- dungsspezifität des Peptids nicht verändert wird. Eine weite¬ re Möglichkeit, die pharmakologische Clearance des Peptids zu beeinflussen, besteht darin einzelne der Aminosäuren des Peptids durch nicht natürliche Aminosäuren mit ähnlichen chemischen Eigenschaften zu ersetzen. Die nicht natürlichen Amino- säuren werden langsamer verstoffwechselt , weil die körperei¬ genen proteolytischen Enzyme speziell an den Abbau natürlicher Aminosäuren angepasst sind. Bei der Modifizierung des Peptids sollten die nicht natürlichen Aminosäuren jedoch so gewählt werden, dass die Bindungsaffinität des Peptids nicht verändert wird. Darüber hinaus sind auch andere chemische Mo¬ difikationen einzelner Aminosäuren des Peptids möglich, um die Halbwertszeit des Peptids gezielt zu beeinflussen. Bei¬ spielsweise kann die endständige Aminogruppe des Peptids durch eine Isonitrilgruppe ersetzt werden. Eine solche Modi- fikation reduziert die, von der Aminogruppe vermittelte, In¬ teraktion mit proteolytischen Enzymen, ohne die Bindung zwischen dem erfindungsgemäß verwendeten Peptid und dem Bombe- sin-Rezeptor zu verändern. In einer vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung ist das Agens ein Radiopharmakon . Der Begriff "Radiopharmaka" bezeichnet Arzneimittel, die Radionuklide enthalten, deren Strahlung zur Diagnostik und Therapie verwendet wird. Die wichtigsten Anwendungsgebiete sind dabei die Onkologie, Kar- diologie und Neurologie, aber auch die Arzneimittelforschung. Als Radionuklide werden Gamma- bzw. Beta-Strahlen emittierende Nuklide, zum Beispiel 133Xenon, "Technetium, 68Gallium, und 18Fluor, verwendet. Sie werden üblicherweise über Kom¬ plexbildner wie DOTA, DTPA oder EDTA an Mono- oder Polysaccharide gebunden. Die Nuklide werden, je nach der Art ihrer Strahlung, mittels Szintigraphie, Single Photon Emission Com- puted Tomography (SPECT) oder Positronen-Emissions- Tomographie (PET) detektiert. Aufgrund ihrer unphysiologi¬ schen Bestandteile können herkömmliche Radiopharmaka jedoch Nebenwirkungen, wie anaphylaktische oder allergische Reaktio¬ nen, im Körper eines Patienten verursachen. Die Verwendung eines Peptids aus körpereigenen Aminosäuren reduziert diese Gefahr deutlich, weil weder das Peptid selbst, noch seine Ab¬ bauprodukte toxisch sind. Zudem ist Kohlenstoff, im Gegensatz zu Technetium oder Xenon, ein im Körper vorkommendes Element, das natürlich verstoffwechselt werden kann.
In einer bevorzugten Ausführungsform exprimiert der Tumor erhöhte Mengen des Bombesin-Rezeptors . Im Vergleich zu gesundem Gewebe tragen die Zellen verschiedener Tumore besonders hohe Mengen an Bombesin-Rezeptoren auf ihrer Oberfläche. Zu diesen zählen zum Beispiel Lungen-, Brust-, Ovar - und Prostata¬ krebs, sowie Tumore des Zentralnervenssystems , beispielsweise Neuroblastome .
In einer bevorzugten Ausführungsform exprimiert der Tumor er höhte Mengen des Bombesin-Rezeptors 2. Der Bombesin-Rezeptor 2 ist der, auf Tumoren, am weitesten verbreitete Bombesin- Rezeptor, so dass ein Agens, welches ein Peptid aufweist, da an den Bombesin-Rezeptor 2 bindet, zum Nachweis und zur Loka lisation vieler verschiedener Tumorarten geeignet ist. Dadurch wird das Anwendungsspektrum des Agens stark vergrößert In einer weiter bevorzugten Ausführungsform exprimiert der Tumor den Bombesin-Rezeptor 1 und den Bombesin-Rezeptor 2. Viele Tumorzellen exprimieren nicht nur einen der Bombesin- Rezeptoren, sondern mindestens zwei, meistens Bombesin- Rezeptor 1 und Bombesin-Rezeptor 2. Indem das Peptid sowohl an den Bombesin-Rezeptor 1 als auch an den Bombesin-Rezeptor 2 bindet, entsteht ein besonders starkes und spezifisches Signal an dem Tumor. Gemäß einer vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung ist das ^C-Kohlenstoffatom das Carbonylkohlenstoffatom einer Aminosäure. Die Carbonylgruppen sind Teil der Peptidbindungen zwischen den Aminosäuren und liegen im Inneren des Peptids. Dadurch ist gewährleistet, dass das ^C-Kohlenstoffatom nicht vom Peptid abgespalten wird, wie es etwa bei einer Seitenket¬ te einer der Aminosäuren möglich wäre.
Gemäß einer weiter bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das ^C-Kohlenstoffatom das Carbonylkohlenstoffatom der N-terminalen Aminosäure des Peptids. Diese Ausführungsform ist besonders bevorzugt, weil das Peptid direkt nach dem An¬ bringen der 11C-markierten Aminosäure verwendet werden kann. ^C-Kohlenstoff hat eine Halbwertszeit von nur ca. 20 Minu¬ ten, so dass die Strahlungsdosis desto höher gewählt werden muss, je mehr Zeit zwischen der Synthese des Peptids und sei¬ ner Verwendung liegt. Wird die 11C-Markierung mit der N- terminalen Aminosäure und damit im letzten Schritt der Synthese angebracht, kann das Peptid sofort nach seiner Synthese verwendet werden. Auf diese Weise wird die Zeitspanne zwi- sehen der Verarbeitung des ^C-Kohlenstoffs und dem Einsatz des Peptids reduziert, so dass der Strahlungsverlust während der Herstellung des Peptids minimiert wird. Deshalb kann die Strahlendosis, die bei der Verarbeitung des ^C-Kohlenstoffs eingesetzt werden muss um eine bestimmte Strahlungsstärke des Produkts zu gewährleisten, entsprechend geringer sein. Die Herstellung wird dadurch kostengünstiger und die Strahlenbelastung für das technische Personal, welches das Peptid her¬ stellt, verringert.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Radiopharmakon, das ein Peptid mit einem 11C-Kohlenstoffatom umfasst, zur Lokalisation eines Tumors, der einen Bombesin-Rezeptor expri- miert. Indem ein Peptid, das an den Bombesin-Rezeptor bindet und ein 11C-Kohlenstoffatom aufweist, verwendet wird, ist das Radiopharmakon für den Patienten gut verträglich und kann kostengünstig produziert werden.
Das erfindungsgemäße Radiopharmakon bietet daher ein wirt¬ schaftlich und medizinisch vorteilhaftes Agens, um die Posi¬ tion eines Tumors, der einen Bombesin-Rezeptor exprimiert, in vivo zu bestimmen. Nachdem das Radiopharmakon einem Patienten verabreicht wurde, verteilen sich die darin enthaltenen Peptide in dessen Körper und binden spezifisch an Bombesin- Rezeptoren. Dadurch sammeln sie sich an den Zellen des Tumors wo sie durch das radioaktive Signal des 11C-Kohlenstoffatoms nachgewiesen werden. Auf diese Weise wird die Position des Tumors im Körper des Patienten bestimmt.
In einer bevorzugten Ausführungsform exprimiert der Tumor, im Vergleich zu gesundem Gewebe, erhöhte Mengen des Bombesin- Rezeptors, wie es für verschiedene Tumorarten beobachtet wur¬ de .
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform ist das C- Kohlenstoffatom ein Carbonylkohlenstoffatom einer Aminosäure, bevorzugt das Carbonylkohlenstoffatom der N-terminalen Aminosäure des Peptids. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Radiopharmakon ein PET Biomarker. Die PET ist ein etabliertes Verfahren um die Strahlung radioaktiver Elemente zu erfassen und ihre Position zu bestimmen (Massoud TF, Gambhir SS, 2003) . Mit Hilfe von ringförmig um den Patienten angeordneten Detektorgeräten werden Schnittbilder erstellt, auf denen die Zerfallsereig- nisse in ihrer räumlichen Verteilung im Körperinneren dargestellt werden. Im Gegensatz zu den bisher üblichen Szintigra- phie-Verfahren, ist durch die ringförmige Anordnung der PET- Detektoren eine exaktere räumliche Lokalisation der Positro¬ nenemission und damit eine wesentlich genauere und detail¬ lierter Abbildung des Tumors möglich. Die PET ermöglicht es auch, die Menge an markierten Molekülen in einem Gewebe quantitativ zu bestimmen.
Außerdem wird ein Verfahren zur Lokalisation eines Tumors, der einen Bombesin-Rezeptor exprimiert, in einem Organismus, offenbart, umfassend die Schritte, a) Bereitstellen eines Peptids, b) Verabreichen des Peptids an den Organismus und c) Detektieren des Peptids in dem Organismus mittels Positronen- Emissions-Tomographie (PET) . Dabei bindet das Peptid an den Bombesin-Rezeptor und weist ein 11C-Kohlenstoffatom auf.
Mit dem erfindungsgemäß verwendeten Peptid wird ein Bombesin- Rezeptor im Inneren eines Organismus detektiert und lokali¬ siert, so dass die Verteilung des Bombesin-Rezeptors im Kör¬ per eines Patienten beobachtet werden kann. Auf diese Weise kann beispielsweise die Größe oder Ausdehnung einer Infektion oder eines Tumors, der den Bombesin-Rezeptor exprimiert, be- stimmt werden. Das erfindungsgemäß verwendete Peptid ist da¬ her hervorragend zur Beobachtung von Verlauf und Erfolg einer Behandlung, sog. Therapiemonitoring, geeignet. Im Folgenden werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung anhand der beigefügten schematischen Zeichnungen erläutert . Figur 1 zeigt schematisch die Bindung zwischen einem Peptid 1 und einem Bombesin-Rezeptor 4.
Das Peptid 1 umfasst neun Aminosäuren 2, von denen die N- terminale Aminosäure 3 mit einem 11C-Kohlenstoffatom radioak- tiv markiert ist. Die radioaktive Markierung ist durch einen Stern (*) dargestellt. Ein Teil des Peptids 1 ist an die schematisch dargestellte Bindungsstelle 5 des Bombesin- Rezeptors 4 gebunden, der sich auf der Oberfläche eines Tu¬ mors 18 befindet.
Das 11C-markierte Peptid 1 bindet spezifisch an die Bindungs¬ stelle 5 des Bombesin-Rezeptors 4, nicht aber an andere Mole¬ küle. Das Peptid 1 kann daher zur Detektion des Bombesin- Rezeptors 4 verwendet werden. Die beim Zerfall des X1C- Kohlenstoffatoms abgegebenen Positronen werden mittels Po¬ sitronen-Emissions-Tomographie (PET) nachgewiesen. Der Ort der Positronenemission entspricht dem Ort des Peptids 1 und des daran gebundenen Bombesin-Rezeptors 4. Das Peptid 1 kann daher zur Bestimmung der Position eines Tumors 18 verwendet werden, der den Bombesin-Rezeptor 4 bildet.
Zur Lokalisation eines Tumors 18 im Rahmen einer Krebsdiagnose wird einem Patienten ein Radiopharmakon verabreicht, welches das 11C-markierte Peptid 1 enthält. Das Peptid 1 bindet spezifisch an den Bombesin-Rezeptor 4 und sammelt sich so an dem Tumor 18, dessen Zellen den Bombesin-Rezeptor 4 bilden. Diese Anhäufung wird durch PET abgebildet und die Verteilung des Bombesin-Rezeptors 4 bzw. die Lokalisation des Tumors 18 im Körper des Patienten bestimmt. Auf diese Art lassen sich auch neu gebildete Metastasen, die den Bombesin-Rezeptor tragen, mittels PET identifizieren. Außerdem kann die Medikation eines Tumortherapeutikums , zum Beispiel Wirkstoffmenge und Verabreichungsplan, entsprechend der Position, Größe und Ver- teilung des Tumors 18 angepasst werden.
Figur 2 zeigt eine Darstellung eines Peptids mit der Sequenz SEQ ID Nr.: 1 mittels chemischer Formel. Das Peptid der SEQ ID Nr.: 1 umfasst neun Aminosäuren 2 der folgenden Sequenz: Methionin-Leucin-Histidin-Glycin-Valin- Alanin-Tryptophan-Histidin-Glycin-4 -aminobenzoyl .
Die N-terminalen Aminosäuren 2 Leucin und Methionin sind mit- tels Strukturformel dargestellt, die folgenden Aminosäuren 2 durch ihren jeweiligen Drei-Buchstaben Code. Die Sequenz des Peptids ist auch in SEQ ID Nr.: 1 angegeben. Das Carbonylkoh- lenstoffatom des N-terminalen Methionins ist ein 11C-Kohlen- stoffatom, dargestellt durch die Ziffer 11 oberhalb des Car- bonylkohlenstoffatoms . Die modifizierte Aminosäure Glycin-4- aminobenzoyl ist mit „GlyA" bezeichnet.
Das Peptid 1 wird mit herkömmlichen Proteinsyntheseverfahren hergestellt und die 11C-markierte N-terminale Aminosäure 3 im letzten Schritt hinzu gefügt, weil die Halbwertszeit des X1C- Kohlenstoffisotops bei nur ca. 20 Minuten liegt. Dadurch, dass die Peptidsynthese mit der 11C-markierten Aminosäure ab¬ geschlossen wird, kann das Peptid 1 nach der radioaktiven Markierung sofort verwendet werden.
Die SEQ ID Nr.: 1 entspricht dem N-terminalen Teil von
Gastrin-releasing-peptide (GRP) , der den biologisch aktiven Teil des Peptids bildet. GRP wird als Preproprotein in der Zelle gebildet und anschließend durch enzymatische Spaltung in das 27 Aminosäuren lange GRP oder das 10 Aminosäuren lange Neuromedin C abgebaut. Beide Peptide regulieren verschiedene Funktionen des Zentralnervensystems und des Gastro- Intestinal-Trakts , unter anderem die Freisetzung von Hormo- nen, die Kontraktion glatter Muskulatur und die Proliferation von Epithelzellen.
Das Peptid der Sequenz SEQ ID Nr.: 1 bindet spezifisch an den Bombesin-Rezeptor 4, vorwiegend an den BB2-Rezeptor, der in großen Mengen von einigen Tumorzellen gebildet wird. Daher wird ein markiertes Peptid der Sequenz SEQ ID Nr.: 1 dazu verwendet, solche Tumorzellen zu lokalisieren. Eine Markie¬ rung mittels 11C-Kohlenstoff ist dabei besonders geeignet, weil sie die physiologische Struktur des Peptids 1 nicht be- einflusst und weder die Verteilung im Gewebe noch die Ver¬ träglichkeit des Peptids beeinträchtigt.
Figur 3 zeigt eine schematische Darstellung (stark vereinfacht nach Faller A, Schünke M, Der Körper des Menschen, Thieme, 2008) eines Blutkreislaufsystems 10 eines Organismus und die Verteilung eines Peptids 1 darin.
Das Blutkreislaufsystem 10 umfasst verschiedene schematisch dargestellte Organe, wie Lunge 12, Herz 13, Leber 14, Darm 15 und Niere 16 und die Hauptadern 11, welche diese Organe ver¬ binden. Das Peptid 1 ist durch Dreiecke entlang der Adern 11 dargestellt. Die Abbauprodukte 17 des Peptids 1 sind durch einzelne Striche innerhalb der Umrisse der Niere 16 darge¬ stellt. Links der Mitte des Blutkreislaufsystems 10 ist zu- sätzlich ein Tumor 18 dargestellt, an den vermehrt Bombesin- Rezeptoren 4 und daran Peptide 1 angelagert sind. Die Verteilung des Peptids 1 im Blutkreislaufsystem 10 um- fasst vier Phasen, die entlang der Darstellung von oben nach unten aufgeführt sind. Phase I: Das Peptid 1 wird in das Blutkreislaufsystem 10 des Organismus injiziert.
Phase II: Über das Blutkreislaufsystem 10 wird das Peptid 1 in die Organe 12, 13, 14, 15, und 16 des Organismus transpor- tiert.
Phase III: Das zirkulierende Peptid 1 bindet spezifisch an die Bindungsstelle 5 des Bombesin-Rezeptors 4 und sammelt sich an dem Tumor 18, weil dieser den Bombesin-Rezeptor 4 produziert.
Phase IV: Nicht gebundenes Peptid 1 wird schnell verstoff- wechselt und enzymatisch abgebaut. Der Organismus unterschei¬ det nicht zwischen eigenen Peptiden und dem Peptid 1, weil es aus Aminosäuren 2, 3 aufgebaut ist, die den körpereigenen Molekülen entsprechen. Die Abbauprodukte 17 des Peptids 1 und der Aminosäuren 2, 3 sammeln sich vorwiegend in der Niere 16 von wo aus sie über die Blase und den Harnleiter ausgeschie¬ den werden.
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Claims

Verwendung eines Peptids (1) zur Herstellung eines Agens zur Detektion eines Tumors (18), der einen Bombesin- Rezeptor (4) exprimiert,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Peptid (1) an den Bombesin-Rezeptor (4) bindet und ein 11C-Kohlenstoffatom aufweist.
Verwendung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Peptid (1) mindestens eine D-Aminosäure (2) aufweist .
Verwendung nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Agens ein Radiopharmakon ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
dass der Tumor (18), im Vergleich zu gesundem Gewebe, erhöhte Mengen des Bombesin-Rezeptors (4) exprimiert.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
dass der Tumor den Bombesin-Rezeptor 2, vorzugsweise den Bombesin-Rezeptor 2 und den Bombesin-Rezeptor 1 exprimiert .
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet,
dass das 11C-Kohlenstoffatom das Carbonylkohlenstoffatom einer Aminosäure (2), vorzugsweise der N-terminalen Aminosäure (3) des Peptids (1) ist.
7. Radiopharmakon zur Lokalisation eines Tumors (18), der einen Bombesin-Rezeptor (4) exprimiert, umfassend ein Peptid (1),
dadurch gekennzeichnet,
dass das Peptid (1) an den Bombesin-Rezeptor (4) bindet und ein 11C-Kohlenstoffatom aufweist.
8. Radiopharmakon nach Anspruch 7,
dadurch gekennzeichnet,
dass der Tumor (18), im Vergleich zu gesundem Gewebe, erhöhte Mengen des Bombesin-Rezeptors (4) exprimiert.
9. Radiopharmakon nach Anspruch 7 oder 8,
dadurch gekennzeichnet,
dass das 11C-Kohlenstoffatom das Carbonylkohlenstoffatom einer Aminosäure (2), vorzugsweise der N-terminalen Aminosäure (3) des Peptids (1) ist.
10. Radiopharmakon nach einem der Ansprüche 7 bis 9,
dadurch gekennzeichnet,
dass es ein Positronen-Emissions-Tomographie (PET) Bio- marker ist.
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