WO2012000749A1 - 11c-markiertes peptid zur detektion eines tumors, der einen peptidtransporter exprimiert - Google Patents

11c-markiertes peptid zur detektion eines tumors, der einen peptidtransporter exprimiert Download PDF

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WO2012000749A1
WO2012000749A1 PCT/EP2011/059465 EP2011059465W WO2012000749A1 WO 2012000749 A1 WO2012000749 A1 WO 2012000749A1 EP 2011059465 W EP2011059465 W EP 2011059465W WO 2012000749 A1 WO2012000749 A1 WO 2012000749A1
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WO
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peptide
pept
tumor
transporter
carbon atom
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PCT/EP2011/059465
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Inventor
Hartmuth C. Kolb
Ursus KRÜGER
Oliver Lade
Arno Steckenborn
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Siemens Aktiengesellschaft
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins

Definitions

  • the invention relates to the use of a peptide for
  • Newer methods use the increased metabolic activity of tumor cells compared to healthy tissue.
  • the patient is injected with radioactively labeled sugar molecules that accumulate in the tumor cells.
  • the radioactive radiation of these molecules for example, with a gamma camera, for so-called scintigraphy, recorded and determined the position of the tumor.
  • a gamma camera for so-called scintigraphy
  • tumor cells detected on the basis of tumor-specific molecules. The presence and amount of these substances in blood or tissue samples of the patient is determined. In addition to soluble substances that are released into body fluids, tumor cells also produce molecules that remain anchored to their cell surface. These are, above all, cell receptors, such as
  • Insulin-like growth factor or growth hormone On the basis of these surface molecules is a biochemical Detection of tumor cells in vivo possible by visualizing them using imaging techniques.
  • PEPTs peptide transporters
  • Transmembrane proteins responsible for transporting oligopeptides from the lumen of organs to the cell interior. They come, for example, in the brush border membranes of
  • Intestinal epithelial cells where they filter peptides from the intestinal lumen. But they can also oligopeptide-like molecules, such as beta-lactam or cephalosporin
  • a di-peptide of glycine and sarcosine was additionally provided with a methyl group whose carbon atom was an X1 C radionuclide (Mitsuoka K et al., 2008).
  • the attachment of an ectopic chemical group to a PEPT-binding peptide has the disadvantage that this group is easily cleaved off the peptide. The free radioactive group can then lead to unwanted background signals by attaching nonspecifically to another molecule.
  • the invention is therefore based on the object, a cost-effective and easy to produce agent for the detection of a tumor expressing a PEPT provide.
  • This object is achieved by the use of a peptide for the production of an agent for the detection of a tumor expressing a PEPT.
  • Amino acid having an 11 C carbon atom is used, the agent is inexpensive and easy to produce. It binds to the PEPT with the same specificity as one
  • peptide refers to an organic compound of at least two linked via a peptide bond
  • Amino acids comprises both naturally occurring and biotechnologically or synthetically produced oligopeptides of up to about six, preferably two to four, amino acids, irrespective of their primary or secondary structure.
  • the peptide used in the invention is chosen so that it binds to the PEPT.
  • PEPT-binding molecules such as alanine aspartate, alanine-lysine, glycine-sarcosine or lysine-glycine, are known from the literature (Gonzalez DE et al., 1998, Irie M et al., 2005, Mitsuoka K et al. 2008).
  • these peptides can be used to detect tumors that form a PEPT.
  • the fact that the peptide itself is composed of amino acids, that is to say of the body's own or body-like molecules, makes it very well tolerated by the patient. It is non-toxic and can of course be metabolized, degraded and excreted.
  • tissue refers to a local increase in the volume of a tissue, such as an inflammatory Swelling or a spontaneous, unrestrained new formation of cells.
  • tissue such as an inflammatory Swelling or a spontaneous, unrestrained new formation of cells.
  • membrane proteins express
  • PEPT tumor cells also commonly use PEPT. These include, among others, pancreatic carcinomas and gastrointestinal tumors. PEPTs are transmembrane receptors that transport oligopeptides into the cells in exchange for protons. They were found among others in the intestine and in the parathyroid gland but also in muscle tissue. In total, two different human PEPT, PEPT 1 and 2, also referred to as SLC15A1 and SLC15A2, are known to date. The fact that PEPT are relatively strongly expressed in some tumors, they are particularly suitable for the detection of these tumors. The peptide used according to the invention specifically binds to the PEPT, is transported into the cytoplasm of the tumor cells and accumulates in the tumor bearing the receptor. This allows a reliable localization of the tumor.
  • positrons Disintegration of the 11 C carbon isotope positrons, which are also referred to as ß + radiation formed. If the positrons hit an electron, they form two photons, which are at an angle of 180 °, ie exactly opposite
  • Positron emission, or of 11 C carbon can be calculated. Thereby, both the presence as well as the position of the PEPT can be detected and mapped and the amount of peptides located at a particular site can be quantified.
  • the radioactive element in the form of an additional chemical group are bound to the peptide got to. Such a group would change the structure and thus the binding properties of the peptide.
  • the 11 C carbon atom of the peptide used in the invention is inside the peptide. This ensures that the 11 C carbon atom is not cleaved off by the peptide, as in an external chemical group or a
  • the peptide can be used directly after attachment of the 11 C-labeled amino acid.
  • 11 C-carbon has a half-life of only about 20 minutes, so the
  • the peptide can be used immediately after its synthesis. In this way, the time span
  • Another advantage of the directly labeled with 11 C peptide lies in the favorable signal / background ratio during detection.
  • the peptide binds specifically to the PEPT and is transported to the cell. Free, unbound peptides, on the other hand, are rapidly metabolized and excreted from the organism because they are recognized by endogenous enzymes without any additional chemical groups and rapidly degraded.
  • the peptide is a diper tripeptide.
  • PEPT binds oligopeptides of different sizes as well as other molecules that have an oligopeptide-like structure. The highest affinity, however, shows PEPT to di- and tripeptides (Gonzalez DE et al., 1998). The binding spectrum of the PEPT for molecules of this size is wider than for larger oligopeptides, so that a wide range of specific PEPT binding molecules to the
  • the agent is a radiopharmaceutical.
  • radiopharmaceuticals refers to medicines containing radionuclides whose radiation is used for diagnosis and therapy. The most important fields of application are oncology, cardiology and neurology, but also the
  • Radionuclides used are gamma or beta-emitting nuclides, for example xenon, 99m technetium, 68 gallium, and 18 fluorine. They are usually over complexing agents like
  • DTPA Diethylenetriamine pentaacetate
  • DOTA 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid
  • EDTA ethylenediamine tetraacetate
  • radiopharmaceuticals have side effects, such as anaphylactic or allergic reactions, in a patient's body
  • the peptide has at least one D-amino acid.
  • amino acids have a chiral center at their alpha carbon atom and can therefore be considered as
  • the peptide In order to influence the pharmacological clearance of the peptide, it consists of single of the amino acids of the peptide non-natural amino acids with similar chemical
  • amino acids are chosen so that the amino acids are chosen so that the amino acids are chosen.
  • Binding affinity of the peptide is not changed.
  • other chemical modifications of individual amino acids of the peptide are possible to specifically influence the half-life of the peptide.
  • the terminal amino group of the peptide can be replaced by a
  • Isonitrile be replaced. Such a modification reduces the amino group-mediated interaction with proteolytic enzymes without altering the binding between the peptide used according to the invention and the PEPT.
  • Another object of the invention is a radiopharmaceutical comprising a peptide having an 11 C carbon atom for the localization of a tumor expressing a PEPT.
  • Carbonyl carbon atom of the N-terminal amino acid having an X1 C carbon atom is used
  • Radiopharmaceutical inexpensive and easy to manufacture It is well tolerated by the organism and binds to the PEPT with the same specificity as a corresponding natural peptide.
  • the radiopharmaceutical according to the invention therefore offers a
  • the position of the tumor in the body of the patient is determined.
  • the radiopharmaceutical is a PET biomarker.
  • PET is an established method for detecting the radiation of radioactive elements and determining their position (Massoud TF, Gambhir SS, 2003). Arranged in a ring around the patient
  • Detector devices are sectional images created on which the decay events in their spatial distribution in
  • PET also makes it possible to quantify the amount of labeled molecules in a tissue.
  • Also disclosed is a method of localizing a tumor expressing a PEPT in an organism comprising the steps of a) providing a peptide, b) administering the peptide to the organism, and c) detecting the peptide in the organism using positron Emission tomography (PET).
  • PET positron Emission tomography
  • PEPT Peptide transporter
  • a PEPT is detected and localized inside an organism so that the distribution of PEPT in the body of a patient can be observed. In this way, for example, the location, size or extent of a tumor expressing the PEPT, be determined.
  • the peptide used according to the invention is therefore outstandingly suitable for observing the course and success of a treatment, so-called therapy monitoring.
  • therapy monitoring preferred embodiments of the
  • FIG. 1 shows, schematically represented according to Irie M et al. , 2005, the binding between a peptide 1 and a
  • Peptide transporter (PEPT) 4, which is located on the surface of a cell of a tumor 18.
  • Peptide 1 comprises two amino acids 2, of which the N-terminal amino acid 3 has an 11 C carbon atom
  • Radioactively marked The radioactive label is represented by an asterisk (*).
  • Peptide 1 is attached to
  • the PEPT 4 is in the cell membrane 6 a
  • Tumor cell 18 anchored so that it sits on the surface of the tumor 18.
  • PEPT 4 are mainly expressed by epithelial cells of the intestine 15, the pancreas and the kidney 16. In addition, however, also form tumor cells, such as colon adenocarcinoma cells
  • PEPT 4 In intestinal epithelial cells, PEPT 4 mediates the uptake of
  • Oligopeptides in particular of di- and tripeptides from the lumen of the intestine 15. They bind, inter alia
  • anionic, cationic, neutral peptides for example
  • peptide 1 of PEPT 4 is bound to the surface of the tumor cell 18 and transported into the cytoplasm.
  • the ⁇ C-labeled peptide 1 binds specifically to PEPT 4 and can therefore be used to detect a tumor 18 expressing PEPT 4.
  • the positron emitted from the decay of the 11 C carbon atom is detected by positron emission tomography (PET) and the position of the positron emission is determined. This corresponds to the location of the peptide 1, and thus of the PEPT 4 bound thereto.
  • PET positron emission tomography
  • the peptide 1 binds specifically to PEPT 4 and thus accumulates on the tumor 18, whose cells form PEPT 4. This accumulation is visualized by means of PET and the position of the tumor 18 in the body of the patient is determined. In this way, newly formed metastases expressing PEPT 4 can be detected. In addition, the information obtained by the visualization of the tumor 18 can serve to enhance the
  • FIG. 2 shows a representation of a peptide having the sequence SEQ ID NO: 1 by means of a chemical formula.
  • the peptide of SEQ ID NO: 1 comprises two amino acids 2, namely alanine and aspartate.
  • Both amino acids are represented by structural formula.
  • the carbonyl carbon atom of the N-terminal alanine is one C-carbon atom represented by the number 11 above the carbonyl carbon atom.
  • Peptide 1 is synthesized by conventional protein synthesis methods and the 11 C-labeled N-terminal amino acid 3 added in the last step. This is particularly advantageous because the half-life of the 11 C carbon isotope is only about 20 minutes. By completing the peptide synthesis with the 11 C-labeled amino acid 3, the peptide 1 can be used immediately after the radioactive labeling.
  • the peptide of SEQ ID NO: 1 binds with high affinity to PEPT 4 and therefore can be used to localize a PEPT 4-expressing tumor 18.
  • the peptide of SEQ ID NO: 1 binds to PEPT 4 on the surface of the
  • PEPT 4 transports peptide 1 into the cell, where it accumulates.
  • the position of the tumor 18 can be determined.
  • FIG. 3 shows a schematic representation (strong
  • the circulatory system 10 includes various schematically represented organs such as lung 12, heart 13, liver 14, intestine 15 and kidney 16, and the main arteries 11 connecting these organs.
  • the peptide 1 is represented by triangles along the wires 11.
  • the degradation products 17 of peptide 1 are indicated by individual dashes within the outline of the kidney 16 shown.
  • a tumor 18 is additionally shown. This carries PEPT 4, to which in turn peptides 1 are attached.
  • the distribution of the peptide 1 in the circulatory system 10 comprises four phases, which are listed along the top-down view.
  • Phase I Peptide 1 is injected into the circulatory system 10 of the organism.
  • Phase II Via the circulatory system 10, the peptide 1 becomes the organs 12, 13, 14, 15, and 16 of the organism
  • Phase III The circulating peptide 1 binds specifically to PEPT 4 and accumulates on tumor 18 because it forms PEPT 4.
  • Phase IV Unbound peptide 1 becomes fast
  • Massoud TF, Gambhir SS Molecular imaging in living subjects: seeing fundamental biological processes in a new light; Genes Dev. 2003 Mar 1; 17 (5): 545-80.

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Abstract

Es wird die Verwendung eines Peptids (1) zur Herstellung eines Agens zur Detektion eines Tumors (18), der einen Peptidtransporter (PEPT) (4) exprimiert, beschrieben. Das Peptid bindet (1) an den Peptidtransporter (PEPT) (4) und weist am Carbonylkohlenstoff der N-terminalen Aminosäure (3) ein 11C-Kohlenstoffatom auf. Ferner wird ein Radiopharmakon zur Lokalisation eines Tumors (18), der einen Peptidtransporter (PEPT) (4) exprimiert, beschrieben. Dieses umfasst ein Peptid (1), das an den Peptidtransporter (PEPT) (4) bindet und am Carbonylkohlenstoff der N-terminalen Aminosäure (3) ein 11C-Kohlenstoffatom aufweist.

Description

Beschreibung
11C-markiertes Peptid zur Detektion eines Tumors, der einen Peptidtransporter exprimiert
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Peptids zur
Herstellung eines Agens zur Detektion eines Tumors, der einen Peptidtransporter (PEPT) exprimiert. Sie betrifft ferner ein Radiopharmakon, das ein solches Peptid umfasst, zur
Lokalisation eines Tumors, der einen PEPT exprimiert.
In der modernen Krebsdiagnostik werden sowohl biochemische Analysen von Blut und anderen Körperflüssigkeiten, als auch bildgebende Verfahren zum Nachweis von Tumoren eingesetzt. Traditionell werden Röntgen, Ultraschall und
Kernspinntomographie verwendet, um ektopische
Zellansammlungen zu lokalisieren. Neuere Verfahren nutzen dazu die erhöhte StoffWechselaktivität von Tumorzellen im Vergleich zu gesundem Gewebe. Dabei werden dem Patienten radioaktiv markierte Zuckermoleküle injiziert, die sich in den Tumorzellen ansammeln. Anschließend wird die radioaktive Strahlung dieser Moleküle, beispielsweise mit einer Gamma Kamera, zur sogenannten Szintigraphie, aufgenommen und die Position des Tumors festgestellt. Biochemisch werden
Krebserkrankungen an Hand von Tumor spezifischen Molekülen nachgewiesen. Dabei wird die Anwesenheit und Menge dieser Stoffe in Blut- oder Gewebeproben des Patienten bestimmt. Neben löslichen Stoffen, die in die Körperflüssigkeiten abgegeben werden, produzieren Tumorzellen aber auch Moleküle, die an ihrer Zelloberfläche verankert bleiben. Dabei handelt es sich vor allem um Zellrezeptoren, wie beispielsweise
Rezeptoren des Epidermalen Wachstumsfaktors, des
Insulinähnlichen Wachstumsfaktors oder des Wachstumshormons. An Hand dieser Oberflächenmoleküle ist ein biochemischer Nachweis von Tumorzellen m vivo möglich, indem sie mit bildgebenden Verfahren sichtbar gemacht werden.
Neben Rezeptoren werden auch andere Membranproteine von einer großen Anzahl verschiedener Krebsarten exprimiert. Zu ihnen zählen auch Peptidtransporter (PEPT) . PEPT sind
Transmembranproteine, die für den Transport von Oligopeptiden aus dem Lumen von Organen ins Zellinnere zuständig sind. Sie kommen beispielsweise in den Bürstensaummembranen der
Darmepithelzellen vor, wo sie Peptide aus dem Darmlumen filtern. Sie können aber auch Oligopeptid ähnliche Moleküle, wie beispielsweise beta-Lactam oder Cephalosporin
transportieren .
Um PEPT in vivo nachzuweisen wurde bereits versucht,
geeignete PEPT bindende Moleküle radioaktiv zu markieren, um sie im Körper des Patienten nachweisen zu können. Dazu wurde ein Di-Peptid aus Glycin und Sarkosin zusätzlich mit einer Methylgruppe versehen, deren Kohlenstoffatom ein X1C- Radionuklid war (Mitsuoka K et al . , 2008) . Die Anheftung einer ektopischen chemischen Gruppe an ein PEPT-bindendes Peptid birgt jedoch den Nachteil, dass diese Gruppe leicht vom Peptid abgespalten wird. Die freie radioaktive Gruppe kann dann zu ungewünschten Hintergrundsignalen führen, indem sie sich unspezifisch an ein anderes Molekül anheftet.
Außerdem kann eine zusätzliche chemische Gruppe die
Sekundärstruktur und damit die Bindungsaffinitäten des
Peptids verändern. Deshalb muss nach der radioaktiven
Markierung eines Peptids überprüft werden, ob dessen
Bindungseigenschaften, sowohl für PEPT als auch gegen andere Moleküle, unverändert geblieben ist. Derartige Untersuchungen sind aufwendig und führen dazu, dass sich die Herstellung eines Agens, das ein radioaktiv markiertes Peptid enthält, erheblich verteuert. Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein kostengünstig und einfach herzustellendes Agens zur Detektion eines Tumors, der einen PEPT exprimiert, bereitzustellen. Diese Aufgabe wird durch die Verwendung eines Peptids zur Herstellung eines Agens zur Detektion eines Tumors, der einen PEPT exprimiert, gelöst. Indem ein Peptid, das an den PEPT bindet und am Carbonylkohlenstoffatom der N-terminalen
Aminosäure ein 11C-Kohlenstoffatom aufweist, verwendet wird, ist das Agens kostengünstig und einfach herzustellen. Es bindet mit derselben Spezifität an den PEPT wie ein
entsprechendes natürliches Peptid und kann von dem Organismus gut verstoffwechselt werden.
Der Begriff "Peptid" bezeichnet eine organische Verbindung aus mindestens zwei, über eine Peptidbindung verknüpften,
Aminosäuren. Er umfasst sowohl natürlich vorkommende als auch biotechnologisch oder synthetisch hergestellte Oligopeptide aus bis zu ca. sechs, vorzugsweise zwei bis vier Aminosäuren, unabhängig von deren Primär- oder Sekundärstruktur. Das erfindungsgemäß verwendete Peptid wird so gewählt, dass es an den PEPT bindet. PEPT bindende Moleküle, wie beispielsweise Alanin-Aspartat , Alanin-Lysin, Glycin-Sarkosin oder Lysin- Glycin, sind aus der Literatur bekannt (Gonzalez DE et al . , 1998; Irie M et al . , 2005; Mitsuoka K et al . , 2008). Durch ihre spezifische Bindung an den PEPT können diese Peptide zum Nachweis von Tumoren eingesetzt werden, die einen PEPT bilden. Dadurch, dass das Peptid selbst aus Aminosäuren, das heißt aus körpereigenen bzw. körperähnlichen Molekülen aufgebaut ist, ist es für den Patienten sehr gut verträglich. Es ist nicht toxisch und kann natürlich verstoffwechselt , abgebaut und ausgeschieden werden.
Der Begriff "Tumor" bezeichnet eine örtliche Zunahme des Volumens eines Gewebes, etwa durch eine entzündliche Anschwellung oder eine spontane, ungehemmte Neubildung von Zellen. Neben anderen Membranproteinen exprimieren
Tumorzellen häufig auch PEPT. Zu ihnen zählen unter anderem pankreatische Karzinome und gastrointestinale Tumore. PEPT sind Transmembranrezeptoren, die Oligopeptide im Austausch gegen Protonen ins Innere der Zellen transportieren. Sie wurden unter anderem im Darm und in der Nebenschilddrüse aber auch in Muskelgewebe gefunden. Insgesamt sind bisher zwei verschiedene humane PEPT, PEPT 1 und 2, die auch als SLC15A1 und SLC15A2 bezeichnet werden, bekannt. Dadurch, dass PEPT in einigen Tumoren vergleichsweise stark exprimiert werden, sind sie zum Nachweis dieser Tumore besonders geeignet. Das erfindungsgemäß verwendete Peptid bindet spezifisch an den PEPT, wird ins Zytoplasma der Tumorzellen transportiert und sammelt sich in dem Tumor, der den Rezeptor trägt. Das ermöglicht eine zuverlässige Lokalisation des Tumors.
Die Detektion des Peptids und der Zellen, die es anreichern, erfolgt über ein integriertes 11C-Kohlenstoffatom. Beim
Zerfall des 11C-Kohlenstoffisotops werden Positronen, die auch als ß+-Strahlung bezeichnet werden, gebildet. Stoßen die Positronen auf ein Elektron, bilden sie zwei Photonen, die sich in einem Winkel von 180°, also genau in entgegen
gesetzter Richtung, von einander entfernen. Die Photonen können detektiert und daraus die Position der
Positronenemission, bzw. des 11C-Kohlenstoffatoms , berechnet werden. Dadurch kann sowohl das Vorhandensein, als auch die Position des PEPT nachgewiesen und abgebildet werden und es kann die Menge an Peptiden, die sich an einer bestimmten Stelle befindet, quantifiziert werden. Durch den direkten Einbau eines 11C-Kohlenstoffatoms in die Carbonylgruppe der Peptidbindung des erfindungsgemäß verwendeten Peptids, kann vermieden werden, dass das radioaktive Element in Form einer zusätzlichen chemischen Gruppe an das Peptid gebunden werden muss. Eine solche Gruppe würde die Struktur und damit die Bindungseigenschaften des Peptids ändern. Zudem liegt das 11C-Kohlenstoffatom des erfindungsgemäß verwendeten Peptids im Inneren des Peptids. Dadurch wird gewährleistet, dass das 11C-Kohlenstoffatom nicht vom Peptid abgespalten wird, wie es etwa bei einer externen chemischen Gruppe oder einer
Seitenkette der Aminosäuren möglich wäre. Zur Herstellung eines erfindungsgemäß zu verwendenden Peptids sind
insbesondere die Verfahren, die in den Patentanmeldungen DE 10 2009 035 648.7, und DE 10 2009 035 645.2 beschrieben werden, geeignet. Außerdem kann das Peptid, dadurch, dass das 11C-Kohlenstoffatom das Carbonylkohlenstoffatom der N-termi- nalen Aminosäure ist, direkt nach dem Anbringen der 11C-mar- kierten Aminosäure verwendet werden kann. 11C-Kohlenstoff hat eine Halbwertszeit von nur ca. 20 Minuten, so dass die
Strahlungsdosis desto höher gewählt werden muss, je mehr Zeit zwischen der Synthese des Peptids und seiner Verwendung liegt. Wird die 11C-Markierung mit der N-terminalen
Aminosäure und damit im letzten Schritt der Synthese
angebracht, kann das Peptid sofort nach seiner Synthese verwendet werden. Auf diese Weise wird die Zeitspanne
zwischen der Verarbeitung des 11C-Kohlenstoffs und dem
Einsatz des Peptids reduziert, so dass der Strahlungsverlust während der Herstellung des Peptids minimiert wird. Deshalb kann die Strahlendosis, die bei der Verarbeitung des X1C- Kohlenstoffs eingesetzt werden muss, um eine bestimmte
Strahlungsstärke des Produkts zu gewährleisten, entsprechend geringer sein. Die Herstellung wird dadurch kostengünstiger und die Strahlenbelastung für das technische Personal, welches das Peptid herstellt, verringert.
Ein weiterer Vorteil des direkt mit 11C markierten Peptids liegt in dem günstigen Signal/Hintergrund Verhältnis während der Detektion. Das Peptid bindet spezifisch an den PEPT und wird in die Zelle transportiert. Freie, ungebundene Peptide werden dagegen rasch verstoffwechselt und aus dem Organismus ausgeschieden, weil sie ohne zusätzliche chemische Gruppen von endogenen Enzymen erkannt und zügig abgebaut werden.
Dadurch entsteht ein starkes und spezifisches Signal an der Position des PEPT bzw. in den Zellen, welche PEPT exprimieren und das gebundene Peptid internalisiert haben. Das
Hintergrundsignal wird zusätzlich minimiert. In einer vorteilhaften Ausführungsform ist das Peptid ein Dioder Tripeptid. PEPT bindet Oligopeptide unterschiedlicher Größe sowie auch andere Moleküle, die eine Oligopeptid ähnliche Struktur aufweisen. Die höchste Affinität zeigt PEPT jedoch zu Di- und Tripeptiden (Gonzalez DE et al . , 1998) . Das Bindungsspektrum des PEPT für Moleküle dieser Größe ist breiter als für größere Oligopeptide, so dass eine große Auswahl an spezifischen PEPT bindenden Molekülen zur
Verfügung steht. In einer vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung ist das Agens ein Radiopharmakon . Der Begriff "Radiopharmaka" bezeichnet Arzneimittel, die Radionuklide enthalten, deren Strahlung zur Diagnostik und Therapie verwendet wird. Die wichtigsten Anwendungsgebiete sind dabei die Onkologie, Kardiologie und Neurologie, aber auch die
Arzneimittelforschung. Als Radionuklide werden Gamma- bzw. Beta-Strahlen emittierende Nuklide, zum Beispiel Xenon, 99mTechnetium, 68Gallium, und 18Fluor, verwendet. Sie werden üblicherweise über Komplexbildner wie
Diethylentriaminpentaacetat (DTPA), 1,4,7,10- tetraazacyclododecane-1 , 4, 7, 10-tetraacetic acid (DOTA) oder Ethylendiamintetraacetat (EDTA) , an Mono- oder Polysaccharide gebunden. Die Nuklide werden, je nach der Art ihrer
Strahlung, mittels Szintigraphie, Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) oder Positronen-Emissions- Tomographie (PET) detektiert. Aufgrund ihrer
unphysiologischen Bestandteile können herkömmliche
Radiopharmaka jedoch Nebenwirkungen, wie anaphylaktische oder allergische Reaktionen, im Körper eines Patienten
verursachen. Die Verwendung eines Peptids aus körpereigenen Aminosäuren reduziert diese Gefahr deutlich, weil weder das Peptid selbst, noch seine Abbauprodukte toxisch sind. Zudem ist Kohlenstoff, im Gegensatz zu Technetium oder Xenon, ein im Körper vorkommendes Element, das natürlich
verstoffwechselt werden kann.
In einer vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung weist das Peptid mindestens eine D-Aminosäure auf. Mit Ausnahme des Glycins besitzen Aminosäuren an ihrem alpha-C-Kohlenstoffatom ein chirales Zentrum und können daher als
Konfigurationsisomere, nämlich als D- oder L-Aminosäure, vorliegen. Körpereigene Peptide und Proteine sind weitgehend aus Aminosäuren in L-Konfiguration aufgebaut. Zudem arbeiten die meisten natürlichen Proteasen und Peptidasen
stereoselektiv und verstoffwechseln hauptsächlich L- Aminosäuren. Daher dauert der Abbau von D-Aminosäuren durch körpereigene Enzyme länger als der von L-Aminosäuren . Dieser Umstand kann verwendet werden, um die Halbwertszeit eines Proteins oder Peptids zu verlängern, indem neben L- Aminosäuren auch D-Aminosäuren verwendet werden (Neundorf I et al . , 2008). Dadurch kann die pharmakologische Clearance, also die Zeit bis das Peptid aus dem Organismus ausgeschieden ist, positiv beeinflusst werden. Bei dem Austausch einzelner L-Aminosäuren gegen ihre D-Konfiguration ist jedoch darauf zu achten, dass die Bindungsspezifität des Peptids nicht
verändert wird. Eine weitere Möglichkeit, die
pharmakologische Clearance des Peptids zu beeinflussen, besteht darin einzelne der Aminosäuren des Peptids durch nicht natürliche Aminosäuren mit ähnlichen chemischen
Eigenschaften, zum Beispiel Sarkosin, zu ersetzen. Die nicht natürlichen Aminosäuren werden langsamer verstoffwechselt , weil die körpereigenen proteolytischen Enzyme speziell an den Abbau natürlicher Aminosäuren angepasst sind. Bei der
Modifizierung des Peptids sollten die nicht natürlichen
Aminosäuren jedoch so gewählt werden, dass die
Bindungsaffinität des Peptids nicht verändert wird. Darüber hinaus sind auch andere chemische Modifikationen einzelner Aminosäuren des Peptids möglich, um die Halbwertszeit des Peptids gezielt zu beeinflussen. Beispielsweise kann die endständige Aminogruppe des Peptids durch eine
Isonitrilgruppe ersetz werden. Eine solche Modifikation reduziert die, von der Aminogruppe vermittelte, Interaktion mit proteolytischen Enzymen, ohne die Bindung zwischen dem erfindungsgemäß verwendeten Peptid und dem PEPT zu verändern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Radiopharmakon, das ein Peptid mit einem 11C-Kohlenstoffatom umfasst, zur Lokalisation eines Tumors, der einen PEPT exprimiert. Indem ein Peptid, das an den PEPT bindet und am
Carbonylkohlenstoffatom der N-terminalen Aminosäure ein X1C- Kohlenstoffatom aufweist, verwendet wird, ist das
Radiopharmakon kostengünstig und einfach herzustellen. Es ist für den Organismus gut verträglich und bindet mit derselben Spezifität an den PEPT wie ein entsprechendes natürliches Peptid .
Das erfindungsgemäße Radiopharmakon bietet daher ein
wirtschaftlich und medizinisch vorteilhaftes Agens, um die
Position eines Tumors, der einen PEPT exprimiert, in vivo zu bestimmen. Nachdem das Radiopharmakon einem Patienten
verabreicht wurde, verteilen sich die darin enthaltenen
Peptide im Körper und binden spezifisch an PEPT. Dadurch sammeln sich die Peptide in den Zellen des Tumors, wo sie durch das radioaktive Signal des 11C-Kohlenstoffatoms
nachgewiesen werden. Auf diese Weise wird die Position des Tumors im Körper des Patienten bestimmt.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Radiopharmakon ein PET Biomarker. Die PET ist ein etabliertes Verfahren um die Strahlung radioaktiver Elemente zu erfassen und ihre Position zu bestimmen (Massoud TF, Gambhir SS, 2003) . Mit Hilfe von ringförmig um den Patienten angeordneten
Detektorgeräten werden Schnittbilder erstellt, auf denen die Zerfallsereignisse in ihrer räumlichen Verteilung im
Körperinneren dargestellt werden. Im Gegensatz zu den bisher üblichen Szintigraphie-Verfahren ist, durch die ringförmige Anordnung der PET-Detektoren, eine exaktere räumliche
Lokalisation der Positronenemission und damit eine wesentlich genauere und detailliertere Abbildung des Tumors möglich. Die PET ermöglicht es auch, die Menge an markierten Molekülen in einem Gewebe quantitativ zu bestimmen.
Außerdem wird ein Verfahren zur Lokalisation eines Tumors, der einen PEPT exprimiert, in einem Organismus, offenbart, umfassend die Schritte, a) Bereitstellen eines Peptids, b) Verabreichen des Peptids an den Organismus und c) Detektieren des Peptids in dem Organismus mittels Positronen-Emissions- Tomographie (PET) . Dabei bindet das Peptid an einen
Peptidtransporter (PEPT) und weist am Carbonylkohlenstoff der N-terminalen Aminosäure ein 11C-Kohlenstoffatom auf. Mit dem erfindungsgemäß verwendeten Peptid wird ein PEPT im Inneren eines Organismus detektiert und lokalisiert, so dass die Verteilung des PEPT im Körper eines Patienten beobachtet werden kann. Auf diese Weise kann beispielsweise die Lage, Größe oder Ausdehnung eines Tumors, der den PEPT exprimiert, bestimmt werden. Das erfindungsgemäß verwendete Peptid ist daher hervorragend zur Beobachtung von Verlauf und Erfolg einer Behandlung, sog. Therapiemonitoring, geeignet. Im Folgenden werden bevorzugte Ausführungsformen der
Erfindung anhand der beigefügten schematischen Zeichnungen erläutert .
Figur 1 zeigt, schematisch dargestellt nach Irie M et al . , 2005, die Bindung zwischen einem Peptid 1 und einem
Peptidtransporter (PEPT) 4, der sich auf der Oberfläche einer Zelle eines Tumors 18 befindet.
Das Peptid 1 umfasst zwei Aminosäuren 2, von denen die N- terminale Aminosäure 3 mit einem 11C-Kohlenstoffatom
radioaktiv markiert ist. Die radioaktive Markierung ist durch einen Stern (*) dargestellt. Das Peptid 1 ist an die
schematisch dargestellte Peptidbindungsstelle 5 des PEPT 4 angelagert. Der PEPT 4 ist in der Zellmembran 6 einer
Tumorzelle 18 verankert, so dass er auf der Oberfläche des Tumors 18 sitzt.
PEPT 4 werden vor allem von Epithelzellen des Darms 15, des Pankreas und der Niere 16 exprimiert. Außerdem bilden aber auch Tumorzellen, wie zum Beispiel Colonadenokarzinomzellen
(Caco-2) und gastrische Krebszellen (MKN45) , PEPT 4. In Darmepithelzellen vermittelt PEPT 4 die Aufnahme von
Oligopeptiden, insbesondere von Di- und Tripeptiden aus dem Lumen des Darms 15. Dabei binden sie unter anderem
anionische, kationische, neutrale Peptide, beispielsweise
Alanin-Aspartat , Alanin-Lysin bzw. Glycin-Sarkosin . Außerdem transportieren sie auch Oligopeptid-ähnliche Therapeutika, wie zum Beispiel beta-Lactam oder Cephalosporin. Auf dieselbe Weise wird auch das Peptid 1 von PEPT 4 an der Oberfläche der Tumorzelle 18 gebunden und ins Zytoplasma transportiert.
Das ^C-markierte Peptid 1 bindet spezifisch an PEPT 4 und kann deshalb zur Detektion eines PEPT 4 exprimierenden Tumors 18 verwendet werden. Die beim Zerfall des 11C-Kohlenstoff- atoms abgegebenen Positronen werden mittels Positronen- Emissions-Tomographie (PET) nachgewiesen und der Ort der Positronenemission dadurch bestimmt. Dieser entspricht dem Ort des Peptids 1, und somit des daran gebundenen PEPT 4.
Zur Lokalisation eines Tumors 18 im Rahmen einer
Krebsdiagnose wird einem Patienten ein Radiopharmakon
verabreicht, welches das ^C-markierte Peptid 1 enthält. Das Peptid 1 bindet spezifisch an PEPT 4 und sammelt sich so an dem Tumor 18, dessen Zellen PEPT 4 bilden. Diese Anhäufung wird mittels PET visualisiert und die Position des Tumors 18 im Körper des Patienten bestimmt. Auf diese Art lassen sich auch neu gebildete Metastasen, die PEPT 4 exprimieren, aufspüren. Außerdem können die durch die Visualisierung des Tumors 18 gewonnenen Informationen dazu dienen, die
Medikation eines Tumortherapeutikums , zum Beispiel
Wirkstoffmenge und Verabreichungsplan, entsprechend der
Position, Größe und Verteilung des Tumors 18 einzustellen.
Figur 2 zeigt eine Darstellung eines Peptids mit der Sequenz SEQ ID Nr.: 1 mittels chemischer Formel.
Das Peptid der SEQ ID Nr.: 1 umfasst zwei Aminosäuren 2, nämlich Alanin und Aspartat.
Beide Aminosäuren sind mittels Strukturformel dargestellt. Das Carbonylkohlenstoffatom des N-terminalen Alanins ist ein C-Kohlenstoffatom, dargestellt durch die Ziffer 11 oberhalb des Carbonylkohlenstoffatoms .
Das Peptid 1 wird mit herkömmlichen Proteinsyntheseverfahren synthetisiert und die 11C-markierte N-terminale Aminosäure 3 im letzten Schritt hinzu gefügt. Dies ist insbesondere vorteilhaft, weil die Halbwertszeit des 11C- Kohlenstoffisotops bei nur ca. 20 Minuten liegt. Dadurch, dass die Peptidsynthese mit der 11C-markierten Aminosäure 3 abgeschlossen wird, kann das Peptid 1 nach der radioaktiven Markierung sofort verwendet werden.
Das Peptid der SEQ ID Nr.: 1 bindet mit hoher Affinität an PEPT 4 und kann deshalb verwendet werden um einen PEPT 4 exprimierenden Tumor 18 zu lokalisieren. Das Peptid der SEQ ID Nr.: 1, bindet an PEPT 4 an der Oberfläche der
Tumorzellen. Von dort transportiert PEPT 4 das Peptid 1 ins Innere der Zelle, wo es sich anreichert. Durch die
Positronenemission des ^C-Kohlenstoffatoms des Peptids 1, werden die Zellen, in denen sich das Peptid 1 gesammelt hat, mittels PET detektiert. So kann die Position des Tumors 18 bestimmt werden.
Figur 3 zeigt eine schematische Darstellung (stark
vereinfacht nach Faller A, Schünke M, Der Körper des
Menschen, Thieme, 2008) eines Blutkreislaufsystems 10 eines Organismus und die Verteilung eines Peptids 1 darin.
Das Blutkreislaufsystem 10 umfasst verschiedene schematisch dargestellte Organe, wie Lunge 12, Herz 13, Leber 14, Darm 15 und Niere 16 und die Hauptadern 11, welche diese Organe verbinden. Das Peptid 1 ist durch Dreiecke entlang der Adern 11 dargestellt. Die Abbauprodukte 17 des Peptids 1 sind durch einzelne Striche innerhalb der Umrisse der Niere 16 dargestellt. Links der Mitte des Blutkreislaufsystems 10 ist zusätzlich ein Tumor 18 dargestellt. Dieses trägt PEPT 4, an die wiederum Peptide 1 angelagert sind. Die Verteilung des Peptids 1 im Blutkreislaufsystem 10 umfasst vier Phasen, die entlang der Darstellung von oben nach unten aufgeführt sind.
Phase I: Das Peptid 1 wird in das Blutkreislaufsystem 10 des Organismus injiziert.
Phase II: Über das Blutkreislaufsystem 10 wird das Peptid 1 in die Organe 12, 13, 14, 15, und 16 des Organismus
transportiert .
Phase III: Das zirkulierende Peptid 1 bindet spezifisch an PEPT 4, und sammelt sich an dem Tumor 18, weil er PEPT 4 bildet . Phase IV: Nicht gebundenes Peptid 1 wird schnell
verstoffwechselt und enzymatisch abgebaut. Der Organismus unterscheidet nicht zwischen eigenen Peptiden und dem Peptid 1, weil es aus Aminosäuren 2, 3 aufgebaut ist, die den körpereigenen Molekülen entsprechen. Die Abbauprodukte 17 des Peptids 1 und der Aminosäuren 2, 3 sammeln sich vorwiegend in der Niere 16 von wo aus sie über die Blase und den Harnleiter ausgeschieden werden. Referenzen :
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Claims

Patentansprüche
1. Verwendung eines Peptids (1), zur Herstellung eines
Agens zur Detektion eines Tumors (18), der einen
Peptidtransporter (PEPT) (4) exprimiert,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Peptid (1) an den Peptidtransporter (PEPT) (4) bindet und am Carbonylkohlenstoff der N-terminalen
Aminosäure (3) ein 11C-Kohlenstoffatom aufweist.
2. Verwendung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Peptid (1) ein Di- oder Tripeptid ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Agens ein Radiopharmakon ist.
4. Radiopharmakon zur Lokalisation eines Tumors (18), der einen Peptidtransporter (PEPT) (4) exprimiert, umfassend ein Peptid ( 1 ) ,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Peptid (1) an den Peptidtransporter (PEPT) (4) bindet und am Carbonylkohlenstoff der N-terminalen
Aminosäure (3) ein 11C-Kohlenstoffatom aufweist.
5. Radiopharmakon nach Anspruch 4,
dadurch gekennzeichnet,
dass es ein Positronen-Emissions-Tomographie (PET) Biomarker ist.
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