DE3045916C2

DE3045916C2 -

Info

Publication number: DE3045916C2
Application number: DE3045916A
Authority: DE
Inventors: Bompei Ikoma Nara Jp Yasui; Tomohisa Settsu Osaka Jp Miyamoto; Katsuyuki Neyagawa Osaka Jp Hiraoka; Yoshitaka Osaka Jp Sako
Original assignee: Funai Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Funai Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 1979-12-07
Filing date: 1980-12-05
Publication date: 1989-11-30
Also published as: CA1141387A; CH648550A5; IT8026487A0; FR2471374B1; ES497527A0; BR8008020A; FR2471374A1; AR229157A1; IT1148744B; GB2067187A; DE3045916A1; ES8200342A1; GB2067187B; ATA597580A; US4377691A; AT374181B

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Benzyl-α-(p-hydroxyphenyl)-β-methyl-1-piperidinäthanol, auch als 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-1- propanol bezeichnet, und seiner Salze mit Säuren. Die Verbindung ist unter dem Namen Ifenprodil bekannt, und sie hat folgende Strukturformel:

Ifenprodil ist ein wertvoller Arzneistoff zur Behandlung zerebrovaskulärer Erkrankungen.

Sämtliche bekannten Verfahren zur Herstellung Ifenprodil gehen von α-Brom-p-benzylpropiophenon aus; vgl. z. B. JP-AS 15 348/72 und JP-OS 4 081/75. Nach diesen bekannten Verfahren wird Ifenprodil aus p-Hydroxypropionphenon folgendermaßen hergestellt:
Zunächst wird p-Hydroxypropionphenon benzyliert. Das erhaltene p-Benzyloxypropionphenon wird bromiert. Es entsteht α-Brom-p- benzyloxypropiophenon. Danach wird aus der Benzyloxygruppe der Benzylrest wieder abgespalten. Der Schutz der phenolischen Hydroxygruppe durch eine Benzylgruppe ist erforderlich, weil andernfalls bei der Bromierung von p-Hydroxypropiophenon leicht auch der Benzolring bromiert wird.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von Ifenprodil aus p-Hydroxypropiophenon zu schaffen, bei dem der Schutz der phenolischen Hydroxylgruppe durch eine Benzylgruppe und deren spätere Abspaltung vermieden wird, das sich einfach und wirtschaftlich durchführen läßt und in hoher Ausbeute verläuft. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 4-Benzyl-α-(p-hydroxyphenyl)-β-methyl-1-piperidinäthanol (Ifenprodil) und seine Salze mit Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man p-Hydroxypropiophenon in Methanol, Äthanol oder deren Gemisch bromiert, den bei der Bromierung gebildeten Bromwasserstoff abtrennt, das Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise mit 4-Benzylpyridin versetzt, das erhaltene Reaktionsgemisch in Methanol oder Äthanol oder deren Gemisch unter Rückfluß erhitzt und das erhaltene Reaktionsgemisch unter Bildung von Ifenprodilhydrochlorid im Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise der mit katalytischen Hydrierung unterwirft.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann als sogenanntes Eintopf- Verfahren durchgeführt werden.

Die Bromierung von p-Hydroxypropiophenon wird in Methanol, Äthanol oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel durch geführt. Bei Verwendung der vorstehend aufgeführten Lösungsmittel erfolgt keine Kernbromierung, d. h. eine Bromierung des Benzolringes, sondern die Bromierung erfolgt ausschließlich in der α-Stellung des eingesetzten p-Hydroxypropionphenons.

In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens, d. h. in der Bromierungsstufe werden Methanol oder Äthanol als Lösungsmittel eingesetzt, da diese Lösungsmittel in den nachfolgenden Stufen, d. h. der Kondensation des Bromierungsproduktes mit 4-Benzylpyridin und der katalytischen Reduktion des erhaltenen Kondensationsprodukts in Methanol oder Äthanol oder deren Gemisch verwendet werden.

Die Menge des verwendeten Lösungsmittels ist nicht kritisch. Die Mindestmenge des Lösungsmittels hängt von seiner Fähigkeit ab, das eingesetzte p-Hydroxypropionphenon zu lösen.

In der Bromierungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens können die üblichen Bromierungsmittel verwendet werden, wie beispielsweise Brom oder Phosphorpentabromid. Brom ist als Bromierungsmittel bevorzugt. Das Bromierungsmittel wird gewöhnlich in etwa theoretischer Menge zum eingesetzten p-Hydroxypropiophenon verwendet. Beispielsweise kann Brom in einer Menge bis zu einem geringen stöchiometrischen Überschuß verwendet werden. Die Verwendung eines großen Überschusses an Brom ist zu vermeiden.

Die Bromierungsreaktion wird so durchgeführt, daß man das p-Hydroxypropiophenon in eine bestimmte Menge des Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches einträgt und in das Gemisch Brom eintropft. Die Bromierung in der α-Stellung verläuft gewöhnlich bei Raumtemperatur ohne Zusatz eines Katalysators oder Bestrahlung mit energiereicher Strahlung, wodurch eine unerwünschte Kernbromierung beschleunigt würde. Die Bromierung ist gewöhnlich innerhalb von etwa 10 bis 30 Minuten beendet. Das Reaktionsgemisch kann weitere 5 bis 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt werden. Bei der Bromierung entsteht im Reaktionsgemisch α-Brom-p-hydroxypropiophenon. Gleichzeitig entwickelt sich Bromwasserstoff in der entsprechenden Menge. Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß die Kondensationsreaktion in der anschließenden Stufe, bei der das α-Brom-p-hydroxypropiophenon mit 4-Benzylpyridin umgesetzt wird, dann besonders glatt verläuft, wenn der als Nebenprodukt gebildete Bromwasserstoff abgetrennt wird. Diese Abtrennung kann nach zwei Alternativmethoden erfolgen.

In einer Ausführungsform wird dem Reaktionsgemisch eine basisch reagierende Substanz als Bromwasserstoffacceptor zugesetzt, der Bromwasserstoff als Salz im Reaktionssystem bindet. Diese Ausführungsform erfolgt nach Art einer Neutralisation einer Säure mit einer Base. Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare basisch reagierende Substanzen sind außer dem zur Kondensation eingesetzten 4-Benzylpyridin organische und anorganische schwach basisch reagierende Substanzen, wie Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumacetat, Magnesiumhydroxid, Triäthylamin und andere tertiäre Amine, organische und anorganische stark basisch reagierende Substanzen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Trimethylammoniumhydroxid. Zweckmäßig und vorteilhaft ist die Verwendung eines Alkalimetallhydrogencarbonats, wie Kaliumhydrogencarbonat, oder eines Alkalihydroxids, wie Natriumhydroxid. Die basisch reagierende Substanz wird zweckmäßig in etwa stöchiometrischer Menge zu dem im Reaktionssystem gebildeten Bromwasserstoff verwendet. Ein Überschuß der basisch reagierenden Substanz im Reaktionssystem hat keinen ungünstigen Einfluß auf die nachfolgenden Kondensationsreaktion. Die Menge der basisch reagierenden Substanz soll jedoch so bemessen werden, daß bei der späteren katalytischen Hydrierung keine Störungen auftreten.

Bei Verwendung einer stark basisch reagierenden Substanz, wie Natriumhydroxid, muß dafür gesorgt werden, daß deren Menge nicht im stöchiometrischen Überschuß vorliegt. Beispielsweise soll die Menge einer stark basisch reagierenden Substanz 1 Mol nicht übersteigen, selbst wenn 1 Mol p-Hydroxypropiophenon mit 1 Mol Brom umgesetzt wird. Es ist zu berücksichtigen, daß ein Teil des entstehenden Bromwasserstoffs aus dem Reaktionssystem als Gas entweicht.

Die Bindung des entstehenden Bromwasserstoffs mit der basisch reagierenden Substanz im Reaktionssystem wird so durchgeführt, daß die basisch reagierende Substanz dem bei der Bromierungsstufe anfallenden Reaktionsgemisch zugesetzt wird. Diese Ausführungsform kann gleichzeitig mit der in der zweiten Stufe durchgeführten Kondensationsreaktion durchgeführt werden. In diesem Fall wird Methanol oder Äthanol oder deren Gemisch zusammen mit 2 Mol 4-Benzylpyridin oder mit 1 Mol 4-Benzylpyridin und 1 Mol schwach basisch reagierenden Substanzen, wie Kaliumhydrogencarbonat oder 0,7 Mol der stark basisch reagierenden Substanz, wie Natriumhydroxid, dem Reaktionsprodukt zugesetzt, das durch Bromierung von 1 Mol p-Hydroxypropiophenon mit 1 Mol Brom erhalten wird. Gegegebenenfalls kann dem Gemisch eine geringe Menge Wasser zugesetzt und das Gemisch sodann unter Rückfluß erhitzt werden. Bei dieser bevorzugten Ausführungsform wird der bei der Bromierungsstufe gebildete Bromwasserstoff mit der basisch reagierenden Substanz neutralisiert, wodurch die nachfolgende Kondensation des Bromierungsproduktes mit 4-Benzylpyridin glatt verläuft. Im Reaktionssystem liegt das durch Neutralisation von Bromwasserstoff mit der basisch reagierenden Substanz entstehende Salz vor. Es wurde festgestellt, daß die Gegenwart dieses Salzes keinen störenden Einfluß auf die katalytische Hydrierung in der nachfolgenden Stufe ausübt.

Die andere Ausführungsform zur Abtrennung des bei der Bromierung entstehenden Bromwasserstoffs besteht darin, nach der Bromierung ein Inertgas in das Reaktionsgemisch einzuleiten und den Bromwasserstoff zusammen mit dem Inertgas aus dem Reaktionsgemisch zu verdrängen. Zweckmäßig wird als Inertgas Luft oder Stickstoff verwendet. Bei dieser Ausführungsform wird das Inertgas aus einem entsprechenden Vorratsbehälter, der unter Druck steht, kontinuierlich in einer bestimmten Strömungsgeschwindigkeit in das Reaktionsgemisch geleitet. Die Strömungsgeschwindigkeit und die Dauer der Einleitung des Inertgases in das Reaktionsgemisch sind nicht kritisch. Gewöhnlich werden Strömungsgeschwindigkeiten von 100 bis 500 ml/min und Einleitungszeiten von 10 bis 40 Minuten angewendet. In diesem Fall wird die Temperatur des Reaktionssystems gewöhnlich in einem Bereich von Raumtemperatur bis etwa 60°C eingestellt. Der aus dem Reaktionsgemisch mittels des Inertgases verdrängte Bromwasserstoff läßt sich in Wasser oder einem anderen Absorptionsmedium auffangen. Im Gegensatz zur ersten Ausführungsform, bei der der Bromwasserstoff durch Neutralisation mit der basisch reagierenden Substanz abgetrennt wird, muß diese Ausführungsform vor der Kondensationsreaktion durchgeführt werden.

Sobald die Abtrennung des Bromwasserstoffs einer der beiden Ausführungsformen abgeschlossen ist, wird das Reaktionsgemisch mit 4-Benzylpyridin und Methanol oder Äthanol oder deren Gemisch versetzt und das Gemisch unter Rückfluß erhitzt. Das 4-Benzylpyridin wird in mindestens äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 1,2 Mol pro Mol eingesetztes p-Hydroxypropinphenon verwendet.

Da eines der wesentlichen Merkmale des erfindungsgemäßen Verfahrens darin besteht, für sämtliche Reaktionsstufen ein einziges Reaktionsgefäß zu verwenden, wird die Menge des Lösungsmittels in der Bromierungsstufe so gering wie möglich gehalten, und das weitere Lösungsmittel bzw. die weiteren Lösungsmittel werden in der nachfolgenden Kondensationsreaktion und Reduktion verwendet. Bei Verwendung von Methanol oder Äthanol oder deren Gemisch in der Bromierungsstufe wird eine weitere Menge dieser Lösungsmittel bei der Kondensationsreaktion und Reduktion verwendet. Bei der Konzentrationreaktion werden Methanol oder Äthanol oder deren Gemisch vorzugsweise in einer Menge von 500 bis 3000 mL pro Mol eingesetztes p-Hydroxypropiophenon verwendet. Das bei der Kondensationsreaktion verwendete oder zugesetzte Lösungsmittel soll sicherstellen, daß beim Rückflußkochen des Reaktionsgemisches dessen Temperatur ausreichend hoch ist, um die Kondensationsreaktion glatt und rasch ablaufen zu lassen. Das Lösungsmittel soll also einen solchen Siedepunkt aufweisen, daß beim Rückflußkochen des Reaktionsgemisches diese Reaktionstemperatur erreicht wird. Außerdem wird als Lösungsmittel vorzugsweise ein solches Lösungsmittel verwendet, das auch einen glatten Verlauf der anschließenden Reaktionen sicherstellt. Da das erhaltene Kondensationsprodukt einer katalytischen Hydrierung bzw. Reduktion unterworfen wird, liegt das Kondensationsprodukt im Reaktionssystem vorzugsweise in gelöster Form vor, um einen glatten Verlauf der Reduktion sicherzustellen. Der Siedepunkt von Methanol und Äthanol liegt genügend hoch, um die Kondensationsreaktion beim Rückflußkochen des Reaktionsgemisches ausreichend zu beschleunigen. Ferner ist die Löslichkeit des zu reduzierenden Kondensationsproduktes in diesen Lösungsmitteln sehr hoch., Dies ist der Grund, warum das Lösungsmittel für die Kondensationsreaktion und Reduktion auf Methanol, Äthanol oder deren Gemisch beschränkt ist.

Die Kondensationsreaktion des entstandenden 2-Brom-p-hydroxypropiophenons mit 4-Benzylpyridin verläuft glatt in Gegenwart von Methanol oder Äthanol oder deren Gemisch. Hierbei bildet sich im Reaktionssystem eine Ketonverbindung der Formel

d. h. 4-Benzyl-1-[1-(4-hydroxyphenylcarbonyl)-äthyl]-pyridiniumbromid. Die Reaktionszeit für die Kondensationsreaktion beträgt gewöhnlich 3 bis 6 Stunden, und die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 60 bis 90°C. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird ohne Isolierung des Kondensationsprodukts unmittelbar der katalytischen Hydrierung bzw. Reduktion unterworfen. In diesem Fall kann das Reaktionsgemisch mit einer weiteren Menge an Methanol oder Äthanol oder deren Gemisch versetzt werden.

Die katalytische Hydrierung bzw. Reduktion wird gemäß einer Ausführungsform so durchgeführt, daß ein Hydrierungskatalysator dem bei der Kondensationsreaktion erhaltenen Reaktionsgemisch zugesetzt und das erhaltene Gemisch mit Wasserstoff unter üblichen Hydrierungsbedingungen behandelt wird, beispielsweise bei einem Druck von 1,53 bis 6,12 MPa bei Temperaturen von 50 bis 95°C und innerhalb eines Zeitraumes von 5 bis 9 Stunden. Gemäß einer anderen, vorteilhafteren Ausführungsform wird das bei der Kondensationsreaktion anfallende Reaktionsgemisch mit Platinoxid versetzt und mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck ohne Erwärmen während eines Zeitraumes von 6 bis 13 Stunden, vorzugsweise 7 bis 12 Stunden, behandelt.

Beispiele für die in der ersten Ausführungsform verwendbaren Hydrierungskatalysatoren sind Palladium-auf-Kohlenstoff, Raney-Metalle, wie Raney-Nickel und Raney-Kobalt, Rhodium- auf-Kohlenstoff und Kupferchromit. Wie bereits erwähnt, wird die erste Ausführungsform bei erhöhter Temperatur und unter Druck durchgeführt. Experimentell wurde festgestellt, daß die katalytische Hydrierung nicht glatt abläuft, wenn entweder die Temperatur oder der Druck oder beide außerhalb des vorstehend angegebenen Bereichs liegen. Dementsprechend ist es überraschend, daß die katalytische Hydrierung auch ohne Erwärmen und ohne Druckanwendung gemäß der zweiten Ausführungsform durchgeführt werden kann, wenn Platinoxid als Hydrierungskatalysator verwendet wird.

In der Reaktionsstufe wird das bei der Kondensationsreaktion im Reaktionsgemisch vorliegende 4-Benzyl-1-[1-(4-hydroxyphenylcarbonyl)- äthyl]-pyridiniumbromid zum Ifenprodil-hydrobromid in guter Ausbeute reduziert. Die katalytische Reduktion selbst wird unter üblichen Bedingungen durchgeführt. Nach Beendigung der katalytischen Reduktion werden Festsubstanzen, einschließlich des Hydrierungskatalysators, abfiltriert und das Filtrat wird gegebenenfalls unter vermindertem Druck eingeengt. Rohes Ifenprodil-hydrobromid kann dann durch Zusatz von Wasser oder eines organischen Lösungsmittels zum Rückstand in kristalliner Form ausgefällt werden. Das Produkt kann auch unmittelbar durch Abkühlen des Rückstandes in kristalliner Form erhalten werden. Das erhaltene Rohprodukt wird sodann in üblicher Weise durch Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, gereinigt, oder es wird mit der theoretischen Menge einer basisch reagierenden Substanz, wie Natriumhydroxid oder wäßrige Ammoniaklösung behandelt, um die freie Base Ifenprodil zu erhalten.

In der Praxis wird das freie Ifenprodil unmittelbar aus dem Reaktionsgemisch ohne Isolierung des Ifenprodil-hydrobromids hergestellt, und zwar durch Zusatz von wäßriger Ammoniaklösung oder einer ähnlichen schwach basisch reagierenden Substanz zum erhaltenen Filtrat. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt als Rückstand das freie Ifenprodil, das durch Umkristallisation aus Äthanol oder Isopropanol gereinigt werden kann. Das Filtrat oder die Mutterlauge der Kristallisation und bzw. oder Umkristallisation kann an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt werden, um eine weitere Menge an Ifenprodil zu erhalten. Die Gesamtausbeute an Ifenprodil kann durch eine Nachbehandlung auf mehr als 90% gesteigert werden. Das erhaltene freie Ifenprodil kann mit einer anorganischen oder organischen Säure in einem Lösungsmittel zur Herstellung von Salzen umgesetzt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Ifenprodil ist besonders vorteilhaft als technisches Verfahren und weist folgende Vorzüge auf:

(1) die Benzylierung zum Schutz der phenolischen Hydroxylgruppe kann entfallen. Hierdurch erhöht sich die Ausbeute an Ifenprodil erheblich;
(2) infolge des Wegfalls der Benzylierungsstufe entfällt der Einsatz des tränenreizenden Benzylchlorids;
(3) sämtliche Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens können als sogenanntes "Eintopf-Verfahren" durchgeführt werden, ohne Isolierung des Bromierungsproduktes, das im allgemeinen schwierig zu handbaben ist,
(4) durch katalytische Hydrierung mittels Platinoxid, der bevorzugten Ausführungsform, kann die Reduktionsstufe ohne Erhitzen und ohne Druckanwendung durchgeführt werden. Hierdurch gestaltet sich das Verfahren apparativ wesentlich einfacher und wirtschaftlicher als bei der Durchführung der katalytischen Hydrierung und unter Anwendung von Wärme und Druck.

Im erfindungsgemäßen Verfahren ist die Ausbeute an Ifenprodil erheblich höher und die Reaktionzeit erheblich kürzer als bei dem bekannten Verfahren. Beispielsweise gelingt es nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, Ifenprodil ausgehend von p-Hydroxypropiophenon innerhalb eines Zeitraumes von 14 Stunden in einer Ausbeute von etwa 80% d. Th. herzustellen. Demgegenüber beträgt die gesamte Reaktionszeit zur Herstellung von Ifenprodil nach dem in der JP-OS 4 081/75 bekannten Verfahren 26 bis 78 Stunden, nämlich 3 bis 8 Stunden für die Kondensationsreaktion und 23 bis 70 Stunden für die Reduktionsreaktion. Die Ausbeute an Ifenprodil beträgt durchschnittlich nur etwa 75% d. Th., selbst wenn vom Bromierungsprodukt ausgegangen wird.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 5 mL Methanol und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Die erhaltene Flüssigkeit wird weitere 10 Minuten gerührt. Sodann wird Stickstoff während 20 Minuten bei Raumtemperatur in einer Geschwindigkeit von 400 mL/min eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin und 100 mL Methanol versetzt und 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Danach wird die Luft im Reaktionsgefäß durch Stickstoff verdrängt, und es werden 2,0 g 10prozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff eingetragen.

Hierauf wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch 8 Stunden bei 90 bis 95°C und bei einem Druck von 5,10 MPa gerührt.

Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton kristallisiert und das erhaltene Rohprodukt nochmals aus Äthanol umkristallisiert.

Es werden 10,2 g (62,7% d. Th.) 4-Benzyl-α-(p-hydroxyphenyl)-β-methyl-1-piperidinäthanol- hydrobromid (Ifenprodil-hydrobromid) in weißen Kristallen vom Fp. 188 bis 191°C erhalten. R_f-Wert im Dünnschichtchromatogramm 0,35. Als Träger wird Diatomeenerde und als Entwicklungslösungsmittel ein Gemisch von Chloroform und Diäthylamin (95 : 5) verwendet. Um UV-Licht und bei der Farbreaktion mit Dragendorff-Reagenz ergibt sich ein einziger Fleck.

NMR-Spektrum (DMSO-d₆; δ ppm)

Beispiel 2

Ein Gemisch von 5 mL Äthanol und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Danach wird die Flüssigkeit noch weitere 10 Minuten gerührt. Hierauf wird Stickstoff während 30 Minuten bei 60°C in einer Geschwindigkeit von 100 mL/min eingeleitet. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin und 100 mL Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 1 weiter umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 10,2 g (62,7% d. Th.) Ifenprodilhydrobromid in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 3

Ein Gemisch von 5 mL Methanol und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Das Gemisch wird weitere 10 Minuten gerührt. Sodann wird Luft während 30 Minuten bei Raumtemperatur in einer Geschwindigkeit von 200 mL/min eingeleitet. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin und 100 mL Äthanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 1 weiter umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 10,7 g (65,8% d. Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 5 mL Methanol und 3,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 3,6 g Brom versetzt. Danach wird die Flüssigkeit weitere 10 Minuten gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 2,0 g Kaliumhydrogencarbonat, 3,7 g 4-Benzylpyridin, 40 mL Methanol und 1 mL Wasser versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Luft im Reaktionsgefäß durch Stickstoff verdrängt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 60 mL Methanol und 1,2 g 10prozentigem Palladium- auf-Kohlenstoff versetzt und Wasserstoff eingeleitet. Hierauf wird das Gemisch 6 Stunden bei 90 bis 95°C und einem Druck von 5,10 MPa gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird mit 60 mL 3prozentiger Ammoniaklösung versetzt und unter vermindertem Druck auf etwa 30 mL eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird aus einem Gemisch von 5 mL Diäthyläther und 5 mL Petroläther unter Eiskühlung zur Kristallisation gebracht. Das erhaltene Rohprodukt wird nochmals aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 4,3 g (55,8% d. Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen vom F. 109 bis 111°C erhalten.
R_f-Wert bei der Dünnschichtchromatographie 0,35.

Als Träger wird Diatomeenerde und als Entwicklungslösungsmittel ein Gemisch von Chloroform und Diäthylamin (95 : 5) verwendet. Im UV-Licht und bei der Farbreaktion mit Dragendorff- Reagenz wird nur ein einziger Fleck festgestellt.

NMR-Spektrum (DMSO-d₆; δ ppm);

C₂₁H₂₇NO₂ · C₃H₈O;
ber.: C 74,76 H 9,15 N 3,63;
gef.: C 74,68 H 9,17 N 3,79.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 10 mL Äthanol und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Danach wird die Flüssigkeit weitere 10 Minuten gerührt. Hierauf werden 7,5 g 4-Benzylpyridin, 100 mL Äthanol und 3,28 g wasserfreies Natriumacetat eingetragen, und das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Sodann wird die Luft im Reaktionsgefäß durch Stickstoff verdrängt. Anschließend werden 2,0 g 10prozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff eingetragen und Wasserstoff wird eingeleitet.

Das Gemisch wird 8 Stunden bei 90 bis 95°C und einem Druck von 5,10 MPa gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 30 mL 10prozentiger Ammoniaklösung versetzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf etwa 30 mL eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Diäthyläther zur Kristallisation gebracht und nochmals aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 8,5 g (55,1% d. Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 6

Ein Gemisch von 10 mL Methanol und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt und 10 Minuten gerührt. Danach wird in das Reaktionsgemisch Stickstoff während 10 Minuten bei 60°C in einer Geschwindigkeit von 400 mL/min eingeleitet. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 8,1 g 4-Benzylpyridin und 100 mL Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 0,3 g Platinoxid versetzt und Wasserstoff eingeleitet. Das Gemisch wird 8 Stunden bei einem Druck von etwa 10,10 hPa gerührt. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit 30 mL 10prozentiger Ammoniaklösung versetzt und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 100 mL Methanol aufgenommen und mit 100 g Kieselgel versetzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und auf 150 g Kieselgel in einer Säule mit einem Durchmesser von 4 cm aufgesetzt. Die Säulenfüllung wird mit einem Gemisch auf 2 Liter Chloroform und 500 mL Äthylacetat eluiert. Das Eluat wird verworfen. Sodann wird die Säule mit 1,5 Liter Äthylacetat eluiert und das Eluat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 9,0 g (58,4% d. Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen vom F. 109 bis 111°C erhalten.
R_f-Wert bei der Dünnschichtchromatographie 0,35.

Als Träger wird Diatomeenerde und als Entwicklungslösungsmittel ein Gemisch von Chloroform und Diäthylamin (95 : 5) verwendet. Im UV-Licht und bei der Farbreaktion mit Dragendorff-Reagenz zeigt sich ein einziger Fleck.

NMR-Spektrum (DMSO-d₆; δ ppm)

C₂₁H₂₇NO₂ · C₃H₈O;
ber.: C 74,76 H 9,15 N 3,63;
gef.: C 74,69 H 9,19 N 3,70.

Beispiel 7

Ein Gemisch von 7 mL Äthanol und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,6 g Brom versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 8,8 g (57,1% d. Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 6 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 8

Ein Gemisch von 10 mL Methanol und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt und weitere 10 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin, 4,0 g Kaliumhydrogencarbonat, 1 mL Wasser und 50 mL Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 50 mL Methanol und 0,2 g Platinoxid eingetragen. Es wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch 8 Stunden bei einem Druck von 0,101 MPa gerührt. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 30 mL 10prozentiger Ammoniaklösung versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zunächst mit 10 mL Eiswasser gewaschen und sodann in 100 mL Methanol aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird mit 100 g Kieselgel versetzt und das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird auf 100 g Kieselgel in eine Säule mit einem Durchmesser von 4 cm gegeben. Die Säulenfüllung wird zunächst mit einem Gemisch aus 2 Liter Chloroform und 500 mL Äthylacetat eluiert. Das Eluat wird verworfen. Danach wird die Säulenfüllung mit 1,5 Liter Äthylacetat eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 8,8 g (57,1% d. Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen vom F. 109 bis 111°C erhalten.
R_f-Wert bei der Dünnschichtchromatographie 0,35.

Als Träger wird Diatomeenerde und als Entwicklungslösungsmittel ein Gemisch aus Chloroform und Diäthylamin (95 : 5) verwendet. Im UV-Licht und bei der Farbreaktion mit Dragendorff-Reagenz zeigt sich ein einziger Fleck.

NMR-Spektrum (DMSO-d₆; δ ppm):

C₂₁H₂₇NO₂ · C₃H₈O;
ber.: C 74,76 H 9,15 N 3,63;
gef.: C 74,65 H 9,05 N 3,80.

Beispiel 9

Ein Gemisch von 7 mL Äthanol und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,6 g Brom versetzt und weitere 10 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin, 3,3 g wasserfreiem Natriumacetat und 100 mL Äthanol versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 0,5 g Platinoxid und 200 mL Äthanol eingetragen. Es wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch 9 Stunden bei einem Druck von etwa 0,10 MPa gerührt. Nach beendeter Hydrierung wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 8 beschriebene Weise weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 8,5 g (55,2% d. Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 8 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 10

Ein Gemisch von 4,8 g Ifenprodil-hydrobromid in 25 mL heißem Methanol wird mit 100 mL 3prozentiger Ammoniaklösung versetzt. Das Gemisch wird gerührt und unter vermindertem Druck auf etwa 30 mL eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus 15 mL Isopropanol zur Kristallisation gebracht. Es werden 4,3 g (94,5% d. Th.) Ifenprodil in weißen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 8 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 11

5,0 g Ifenprodil wird in eine Lösung von 1,0 g Weinsäure in 15 mL Methanol eingetragen. Das Gemisch wird gerührt bis das Ifenprodil aufgelöst ist. Danach wird die erhaltene Lösung abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden 5,0 g (92,8% d. Th.) Ifenprodil-tartrat in weißen Kristallen vom F. 140 bis 148°C erhalten.
R_f-Wert bei der Dünnschichtchromatographie 0,35.

NMR-Spektrum (DMSO-d₆; w ppm):

(C₂₁H₂₇NO₂)₂ · C₄H₆O₆ · 12/7 H₂O;
ber.: C 66,42 H 7,69 N 3,37;
gef.: C 66,55 H 7,80 N 3,48.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 4-Benzyl-α-(p-hydroxyphenyl)- β-methyl-1-piperidinäthanol und seiner Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man p-Hydroxypropiophenon in Methanol, Äthanol oder deren Gemisch bromiert und den bei der Bromierung entstandenen Bromwasserstoff abtrennt;
das erhaltene Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise mit 4-Benzylpyridin versetzt und das Gemisch in Methanol oder Äthanol oder deren Gemisch unter Rückfluß erhitzt,
und das erhaltene Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise zum 4-Benzyl-α-(p- hydroxyphenyl)-β-methyl-1-piperidinäthanol-hydrobromid der katalytischen Hydrierung unterwirft.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den bei der Bromierung gebildeten Bromwasserstoff mit einer basisch reagierenden Substanz im Reaktionssystem als Salz bindet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den bei der Bromierung gebildeten Bromwasserstoff durch Einleiten eines inerten Gases in das Reaktionssystem abtrennt und den Bromwasserstoff zusammen mit dem Inertgas abführt.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als basisch reagierende Substanz Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumacetat, Triäthylamin oder 4-Benzylpyridin verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Abtrennung des bei der Bromierung gebildeten Bromwasserstoffs durch Bindung des Bromwasserstoffs als Salz mit der basisch reagierenden Substanz gleichzeitig mit der Zugabe von 4-Benzylpyridin zum Reaktionsgemisch durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytische Hydrierung mittels Palladium-auf-Kohlenstoff bei erhöhter Temperatur und unter Druck durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytische Hydrierung mittels Platinoxid bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene Hydrobromid mit einer Base behandelt und gegebenenfalls die erhaltene freie Base mit einer anorganischen oder organischen Säure in Salz überführt.