CN101100453B - 一种酒石酸艾芬地尔合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及酒石酸艾芬地尔新的制备方法，以4-羟基苯丙酮为起始原料，与溴化铜反应，反应结束后去除反应液中铜离子，制备出中间体1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮，其与4-苄基吡啶缩合制备出中间体，在金属离子催化下氢化还原中间体1-(4-羟基苯基)-2-(4-苄基吡啶基)丙烷-1-酮氢溴酸盐制备出艾芬地尔，再与酒石酸成盐制得酒石酸艾芬地尔。
Description
技术领域
本发明涉及酒石酸艾芬地尔新的制备方法。
技术背景
酒石酸艾芬地尔(Ifenprodil Tartrate)，又称酒石酸苄哌酚胺，最早是由法国Sanofi-Synthelabo公司开发的脑循环代谢促进剂，它是一种新型的选择性NMDA受体拮抗剂，其作用具有高度的选择性，避免了非选择性NMDA受体拮抗剂药物的不良反应，因此具有高度的安全性。长期的药理、毒理和临床试验证明其治疗效果好、毒性小，是一种具有良好市场前景的药物。
酒石酸艾芬地尔的分子结构式如下：
酒石酸艾芬地尔主要是以4-羟基苯丙酮(I)为起始原料，然后经过溴化制备出中间体1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮(II)，其与4-苄基吡啶缩合制备出中间体1-(4-羟基苯基)-2-(4-苄基吡啶基)丙烷-1-酮氢溴酸盐(III)，在金属离子催化下氢化还原中间体(III)制备出艾芬地尔(IV)，再与酒石酸成盐等步制得酒石酸艾芬地尔。其中，关键步骤是溴代、缩合和氢化还原，因此，通过不同方法实现这三个步骤产生了许多相关专利。
比利时专利BE878876方法是首先用苄基保护(I)中的羟基，然后再进行溴代制备溴代中间体，工艺包含苄基保护与脱保护，比较繁琐.日本专利JP5604266、JP58216156、JP59005147、JP57081463、JP61036262所采用的合成工艺不需再对(I)中的羟基进行保护，直接进行溴代制备溴代中间体，使工艺得到简化.但这些专利也存在其不足之处：①在制备溴代中间体时，有的采用了1.4二氧六环或与之相关混合溶剂，有的采用苯为溶剂，均是药品生产中禁止或严格限制的溶剂；②在进行缩合反应时，采用了哌啶衍生物与溴代物缩合，由于哌啶原料成本较高，由此导致生产成本的增加；③氢化反应时，有些专利采用了钯-碳等贵重金属催化剂，也使生产成本增加.
日本Toyo Pharma K.K.公司专门就溴代中间体的制备申请了专利JP60188344，它采用了固体溴化试剂溴化铜，虽然溴化铜避免了溴素的一些缺点，但由于铜离子在溶剂中有一定溶解性，而铜离子能与后期缩合反应中的另一起始原料4-苄基吡啶或哌啶发生络合而影响反应进行。
JP56040664、JP57081462、US4377691采用4-苄基吡啶进行缩合，后期氢化反应同时将吡啶环和羰基还原，简化了反应步骤，降低了原料成本。但是，其不足之处是：①其氢化反应采用的是高压催化氢化，仍然需用钯-碳、二氧化铂等贵重金属催化剂，并且需用较高的氢化压力；②专利中大量选用了1.4-二氧六环等不良溶剂，仍然对产品药用产生影响。综上所述，尽管酒石酸艾芬地尔的相关专利比较多，但已有专利还存在着许多缺点，需要进一步研究新的制备方法。
关键溴代中间体的制备有较多方法，上述多数专利采用溴素为溴化试剂，纯溴素具有强烈刺激性，其不仅对设备有较强的腐蚀作用，而且毒性大，易产生二溴代副反应，产率不高，产品不纯，后处理较困难，并且只有以1.4-二氧六环为反应溶剂时，反应才能达到较好效果，但1.4-二氧六环溶剂残留问题难以得到解决。虽然采用溴合二氧六环或吡啶：氢溴酸：溴素复合物进行一溴代反应选择性稍好，但仍然无法解决溶剂残留及腐蚀和毒性问题。采用溴化铜作为溴化试剂能够较好的进行溴代反应，但如果铜离子不能有效去除，将严重影响后期反应，无法实现艾芬地尔的制备。
发明内容
本发明提供了一种制备艾芬地尔及其酒石酸盐的新方法。
本发明确定的技术方案包括：
(1)以式(I)为主要起始原料，选用溴化铜为溴代试剂，不必对主原料羟基进行保护，在有机溶剂的回流下进行溴代反应，反应完成后，去除反应混合液中铜离子，得到含溴代物(II)溶液；或将含溴代物(II)溶液浓缩，得到固体溴代物(II)。反应式为：
溴代反应中溴化铜的用量不易过多，否则会造成大量过剩铜离子，进而干扰缩合反应的正常进行，溴化铜与(I)的摩尔比控制在大于1∶1为好，较好为1.5∶1～2.5∶1，更好为1.8∶1～2.2∶1。
溴代反应完成后，可采用下述方法去除反应混合液中的铜离子：
①有机溶剂选自低级酯、低级醚、或者低级醇与低级卤代烃的混合物，溴代反应完成后，过滤除去反应产生的溴化亚铜，将反应液直接转入一个层析硅胶柱中，硅胶柱填料量随反应液的体积大小相应调整。用加压方法快速过滤掉铜离子及极性较大的杂质，墨绿色反应液经过快速过滤，得到含溴代物(II)浅棕色溶液，减压浓缩可得固体溴代物(II)。该方法操作简便快捷，适合于工业化生产。
其中低级酯选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯；低级醚选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃；低级醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇；低级卤代烃选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯丙烷。其中选用低级酯和低级卤代烃混合溶剂时，二者体积比小于1.5。其中低级酯和低级卤代烃混合溶剂优选乙酸乙酯和氯仿的混合溶剂。
其中溶剂与(I)的体积质量比5∶1～40∶1，以10∶1～15∶1为最好。
②有机溶剂选自与水不相混溶、能够溶解4-羟基苯丙酮的低级酯、低级醚或者低级卤代烃中一种或者任两种，溴代反应完成后，热过滤去除固体溴化亚铜，向反应混和液中加入水、稀碱液，振荡，静置、水相呈蓝绿色，分液，有机相干燥、脱色，得到含溴代物(II)溶液，减压浓缩可得固体溴代物(II)。
其中低级酯选自甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯；低级醚选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃；低级卤代烃选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯丙烷。
其中稀碱液选自不大于2N的氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、氨水等，其中优选氨水。
其中溶剂与(I)的体积质量比5∶1～40∶1，以10∶1～15∶1为最好。
③有机溶剂选自低级醇，溴代反应完成后，向墨绿色反应混合液中加入二甲胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺四乙酸及其钠盐或者与铜离子的络合离子积常数大于吡啶铜离子积常数的配合物，搅拌，生成沉淀，滤除沉淀，得到含溴代物(II)的浅色滤液，减压浓缩可得固体溴代物(II)。滤液也可不经浓缩，直接用于后面缩合反应。
其中低级醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、2-丁醇。
其中溶剂与(I)的体积质量比3∶1～20∶1，以5∶1～10∶1为最好。
④将制备的(II)粗品溶于乙醚，用逆溶剂如石油醚反滴，低速搅拌，析出白色固体，过滤可以制备出(II)纯品。
溴代反应的合适温度因选用溶剂的不同而变化，以控制反应达到回流温度为好。反应时间为1～8小时，一般反应2～5小时可以完成，采用中间微量取样的方法，用TLC或HPLC监测反应进程。
(2)用上述去除铜离子后制备的(II)与4-苄基吡啶反应，在低级醇溶剂回流下制备(III)，反应式为：
在缩合反应中，以低级醇为溶剂可以较好地促进缩合反应的进行，低级醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇，其中优选甲醇、乙醇。将低级醇加入到盛有(II)的容器中，至溴化物与甲醇质量体积比达1∶5～1∶30，优选1∶10～1∶15。再加入与(II)摩尔比大于1∶1的4-苄基吡啶，控制回流反应3～8小时。中间微量取样，用TLC或HPLC监测至反应完成，形成1-(4-羟基苯基)-2-(4-苄基吡啶基)丙烷-1-酮溶液。减压浓缩可得(III)，反应液也可不必进一步处理，可以直接进行后续氢化还原反应。
(3)向装有(III)的反应瓶内加入低级醇，加入氯化钴、氯化镍、氯化钛等金属催化剂，在低温条件下，搅拌加入硼氢化纳，将得到的反应混合物调酸、浓缩、碱化、滤去不溶物、分液、再减压浓缩、用异丙醇重结晶，可得到白色艾芬地尔固体，反应式为：
氢化反应采用化学还原方法，具有设备简单，试剂价格低廉，反应条件温和等特点。用硼氢化钠在金属催化剂作用下同时完成羰基和吡啶环的氢化还原。低级醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇，其中优选甲醇、乙醇。溶剂与缩合中间体的体积质量比10～80倍，优选30～40倍。硼氢化钠与缩合中间体的摩尔比为5∶1～20∶1，优选8∶1～12∶1倍。金属催化剂可以为氯化钴、氯化镍、氯化钛等。TLC或HPLC监测反应进程。反应完成后加稀盐酸破坏过量硼氢化钠，减压蒸去部分溶剂，再加氨水调碱，乙酸乙酯萃取，滤除沉淀，滤液干燥、减压浓缩得(IV)粗品。粗品经异丙醇重结晶可得纯品。
(4)所得(IV)在低级醇溶剂中与酒石酸反应可制备出酒石酸艾芬地尔。在反应瓶中加入低级醇、酒石酸，搅拌使其溶解，再加入上述制备的(IV)，搅拌直到(IV)固体全部溶解，冷却反应液析晶、过滤、干燥得到白色晶体酒石酸艾芬地尔，反应式为：
低级醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇，其中优选甲醇、乙醇。
样品TLC检测条件：F254TLC薄板，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2。
高效液相色谱法色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钾(氢氧化钠调节pH值6.0)-甲醇(45∶55)为流动相，检测波长为225nm，理论板数计算不低于1500。样品峰与相邻杂质峰的分离度符合要求。
本发明工艺作为可以进行工业化生产的技术具有以下突出的优点：
1.在制备溴代中间体过程中，溶剂对溴代反应的影响很大，以往专利大量使用二氧六环，本工艺避免使用药品生产中严格限制的二氧六环溶剂，从而从根本上排除了药品二氧六环溶剂残留问题，并且令人惊喜的是采用其它溶剂仍然达到了二氧六环的效果。
2.在溴化剂的选择上，本工艺避免使用具有强腐蚀性及毒性的溴素，既减少了生产中产生酸气对环境的污染，也降低了二溴代副反应杂质。采用了温和的溴化剂溴化铜，较好的实现一溴代选择性反应的进行。
3.以溴化铜为溴代试剂单溴代反应选择性很好，然而铜离子与吡啶衍生物的络合严重干扰了后续艾芬地尔的制备，本工艺成功突破了溴化铜溴代反应中铜离子对后期缩合反应的影响，采用本发明的快速柱过滤法、分相法、络合屏蔽法处理铜离子后制备艾芬地尔取得了意想不到的好效果，且操作简单、适合工业化生产。
4.本工艺采用非高压化学还原方法，能够在金属催化条件下实现缩合产品羰基、吡啶环的同时还原。选用常压设备，操作简单，工业化生产安全。
5.本工艺能够使用一种溶剂完成溴代、缩合和氢化还原反应，有利于工业化生产。
具体实施方式
以下通过具体实施例对本制备方法进行更为详细的说明，但不应构成对本发明的限制。实施例1～24是制备艾芬地尔，实施例25、26是制备酒石酸艾芬地尔。
实施例1：向反应瓶中分别加入4-羟基苯丙酮3.0g(0.02mol)，溴化铜8.8g(0.039mol)，乙酸乙酯15ml，氯仿15ml，搅拌，回流反应3h后，过滤，所得固体溴化亚铜用适量乙酸乙酯洗涤，回收；洗液和滤液合并，浓缩回收部分溶剂，将溶液转入层析硅胶柱中，用加压法快速过滤，得到含溴代物1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮浅棕色溶液，浓缩滤液，得浅棕色固体，所得固体加入乙醚，搅拌溶解。向反应液中滴加石油醚，逐渐析出白色沉淀。继续搅拌30分钟，过滤。用适量石油醚洗，收集固体，干燥，得白色粉末固体1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮4.6g。mp：94℃～96℃，HPLC：99.2％。NMR(DCl3，δppm)：CH31.92(3H，d)；CH5.27(1H，dd)；C6H46.92～8.02(4H)。
将所得固体加入30ml甲醇，搅拌溶解，再加入3.5ml(0.022mol)4-苄基吡啶，搅拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。HPLC：94％。反应液不必进行额外处理，可直接用于后续氢化实验。
将所得反应液再加入甲醇50ml，氯化镍6水合物15g(0.063mol)，搅拌，使固体溶解。将反应液冷却到5～10℃，缓慢分批加入硼氢化钠7.5g(0.198mol)，加毕，继续搅拌0.5小时。然后用3N HCl调反应液为酸性，浓缩，冷冻下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，剧烈搅拌，过滤，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。浓缩，用异丙醇重结晶，得艾芬地尔白色固体(含一分子异丙醇)4.3g。收率：55.8％，mp：108℃～109℃，HPLC：99.5％。NMR(DMSO-d6，δppm)：0.92；1.31(2H，s，哌啶环)；1.60(3H，d，哌啶环)；2.53(1H，s，哌啶环)；3.23(1H，s，哌啶环)；2.66(1H，s，哌啶环)；3.07(1H，s，哌啶环)；6.70～7.27(9H，C6H4，C6H5)；2.49(2H，D，CH2)；2.92.
实施例2：向反应瓶中分别加入4-羟基苯丙酮7.5g(0.05mol)，溴化铜24.8g(0.11mol)，乙酸乙酯50ml，氯仿50ml，搅拌，升温至回流，反应4h后，冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量乙酸乙酯洗涤，回收；洗液和滤液合并，加入去离子水100ml，搅拌，静置，分液，收集有机相，用无水硫酸钠和活性炭干燥脱色，得到含溴代物1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮浅黄色溶液，浓缩，得棕色固体1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮11.5g。HPLC：98.9％。
将所得固体加入115ml甲醇，搅拌溶解，再加入9.6ml(0.06mol)4-苄基吡啶，搅拌，升温至回流，7.5h后，停止反应，降至室温。HPLC：88.6％。反应液不必进行额外处理，可直接用于后续氢化实验。
将所得反应液再加入甲醇200ml，氯化镍6水合物37.5g(0.375mol)，搅拌，使固体溶解。将反应液冷却到5～10℃，缓慢分批加入硼氢化钠15g(0.40mol)，加毕，继续搅拌0.5小时。然后用3N HCl调反应液为酸性，浓缩，冷冻下，加入400ml稀氨水和400ml乙酸乙酯，剧烈搅拌，过滤，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。浓缩，用异丙醇重结晶，得艾芬地尔白色固体(含一分子异丙醇)10.0g。收率：52.0％，HPLC：99.2％。
实施例3：向反应瓶中分别加入4-羟基苯丙酮10.5g(0.07mol)，溴化铜28.1g(0.126mol)，乙酸乙酯60ml，氯仿60ml，搅拌，升温至回流，反应5h后，冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量乙酸乙酯洗涤，回收；洗液和滤液合并，加入2N氢氧化钠溶液110ml，搅拌，静置，分液，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，得到浅黄色溶液，浓缩，得棕色固体1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮15.2g，HPLC：98.9％.以下操作同实施例1，制得艾芬地尔白色固体(含一分子异丙醇)14.1g.收率：52.4％，HPLC：99.3％.
实施例4：在反应瓶中分别加入4-羟基苯丙酮4.5g(0.03mol)，溴化铜14.7g(0.066mol)，乙酸乙酯33ml，氯仿22ml，搅拌，升温至回流，反应4h后，冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量乙酸乙酯洗涤，回收；洗液和滤液合并，加入2N稀氨水60ml，搅拌，静置，分液，收集有机相，加无水硫酸钠干燥，过滤，得到含溴代物1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮浅黄色溶液，浓缩，得棕色固体1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮6.8g。HPLC：99.0％。以下操作同实施例1。制得艾芬地尔白色固体(含一分子异丙醇)6.15g。收率：53.2％，HPLC：99.1％。
实施例5：在反应瓶中分别加入4-羟基苯丙酮30.0g(0.2mol)，溴化铜90g(0.40mol)，乙酸乙酯240ml，氯仿160ml，搅拌，升温至回流，反应5h后，冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量乙酸乙酯洗涤，回收；洗液和滤液合并，浓缩回收部分溶剂，将溶液转入层析硅胶柱中，用加压法快速过滤，得到含溴代物1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮浅棕色溶液，浓缩滤液，得棕色固体1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮42g，HPLC：98.7％。以下操作同实施例1。制得艾芬地尔白色固体(含一分子异丙醇)37.3g，收率50.8％，HPLC：99.5％。
实施例6：向反应瓶中分别加入4-羟基苯丙酮4.5g(0.03mol)，溴化铜13.4g(0.06mol)，甲酸乙酯20ml，氯仿30ml，搅拌，回流反应4h后，过滤，所得固体溴化亚铜用适量甲酸乙酯洗涤，回收；洗液和滤液合并，浓缩回收部分溶剂，将溶液转入层析硅胶柱中，用加压法快速过滤，得到含溴代物1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮浅棕色溶液，浓缩滤液，得棕色固体1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮6.7g，HPLC：99.0％。
将所得固体加入50ml异丙醇，搅拌溶解，再加入5.6ml(0.035mol)4-苄基吡啶，搅拌，升温至回流，8h后，停止反应，降至室温。HPLC：80.6％。反应液不必进行额外处理，可直接用于后续氢化实验。
将所得反应液再加入异丙醇50ml，氯化钴18g(0.076mol)，搅拌，使固体溶解。将反应液冷却到5～10℃，缓慢分批加入硼氢化钠8.88g(0.24mol)，加毕，继续搅拌0.5小时。然后用2N HCl调反应液为酸性，浓缩，冷冻下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，剧烈搅拌，过滤，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。浓缩，用异丙醇重结晶，得艾芬地尔白色固体(含一分子异丙醇)4.8g。收率：41.5％，HPLC：97.8％。
实施例7：在反应瓶中分别加入4-羟基苯丙酮3.0g(0.02mol)，溴化铜9.8g(0.044mol)，甲酸甲酯17ml，二氯甲烷13ml，搅拌，升温至回流，反应4h后，冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量甲酸甲酯洗涤，回收；洗液和滤液合并，浓缩回收部分溶剂，将溶液转入层析硅胶柱中，用加压法快速过滤，得到含溴代物1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮浅黄色溶液，浓缩，得棕色固体1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮4.0g。HPLC：98.9％。
将所得固体加入30ml正丁醇，搅拌溶解，再加入4.0ml(0.025mol)4-苄基吡啶，搅拌，升温至回流，8h后，停止反应，降至室温.HPLC：78.2％.反应液不必进行额外处理，可直接用于后续氢化实验.
将所得反应液再加入正丁醇50ml，氯化镍6水合物14g(0.06mol)，搅拌，使固体溶解。将反应液冷却到5～10℃，缓慢分批加入硼氢化钠8.9g(0.24mol)，加毕，继续搅拌0.5小时。然后用2N HCl调反应液为酸性，浓缩，冷冻下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，剧烈搅拌，过滤，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。浓缩，用异丙醇重结晶，得艾芬地尔白色固体(含一分子异丙醇)3.0g。收率：39.0％，HPLC：98.5％。
实施例8：在反应瓶中分别加入4-羟基苯丙酮6.0g(0.04mol)，溴化铜19.6g(0.088mol)，乙酸丁酯40ml，氯仿50ml，搅拌，升温至回流，反应4h后，冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量乙酸丁酯洗涤，回收；洗液和滤液合并，浓缩回收部分溶剂，将溶液转入层析硅胶柱中，用加压法快速过滤，得到含溴代物1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮浅黄色溶液，浓缩，得棕色固体1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮9.0g，HPLC：98.9％。
将所得固体加入50ml甲醇，搅拌溶解，再加入7.3ml(0.046mol)4-苄基吡啶，搅拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。HPLC：88.6％。反应液不必进行额外处理，可直接用于后续氢化实验。
将所得反应液再加入甲醇50ml，滴加四氯化钛(13.9ml，0.13mol)，搅拌，使固体溶解。将反应液冷却到5～10℃，缓慢分批加入硼氢化钠14.8g(0.4mol)，加毕，继续搅拌0.5小时。然后用2N HCl调反应液为酸性，浓缩，冷冻下，加入100ml稀氨水和100ml乙酸乙酯，剧烈搅拌，过滤，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。浓缩，用异丙醇重结晶，得艾芬地尔白色固体(含一分子异丙醇)7.3g。收率：47.2％，HPLC：98.3％。
实施例9：向反应瓶中分别加入4-羟基苯丙酮4.5g(0.03mol)，溴化铜12.0g(0.054mol)，四氢呋喃30ml，氯仿40ml，搅拌，回流反应3h后，过滤，所得固体溴化亚铜用适量乙酸乙酯洗涤，回收；洗液和滤液合并，浓缩回收部分溶剂，将溶液转入层析硅胶柱中，用加压法快速过滤，得到含溴代物1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮浅棕色溶液，浓缩滤液，得棕色固体1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮6.1g。HPLC：99.0％。
将所得固体加入50ml乙醇，搅拌溶解，再加入5ml(0.031mol)4-苄基吡啶，搅拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。HPLC：82.7％。
将所得反应液再加入乙醇50ml，滴加四氯化钛(9.6ml，0.09mol)，搅拌，使固体溶解。将反应液冷却到5～10℃，缓慢分批加入硼氢化钠7.5g(0.2mol)，加毕，继续搅拌0.5小时。然后用2N HCl调反应液为酸性，浓缩，冷冻下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，剧烈搅拌，过滤，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。浓缩，用异丙醇重结晶，得艾芬地尔白色固体(含一分子异丙醇)4.3g。收率：37.2％，HPLC：98.5％。
实施例10：在反应瓶中分别加入4-羟基苯丙酮3.0g(0.02mol)，溴化铜9.4g(0.042mol)，氯仿27ml，甲醇3ml，搅拌，升温至回流，反应5h后，冷却过滤，将滤液转入层析硅胶柱中，用加压法快速过滤，得到含溴代物1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮浅黄色溶液，浓缩，得棕色固体1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮4.0g，HPLC：98.7％。
将所得固体加入45ml甲醇，搅拌溶解，再加入3.2ml(0.02mol)4-苄基吡啶，搅拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。HPLC：88.2％。
将所得反应液再加入甲醇50ml，氯化镍6水合物15g(0.063mol)，搅拌，使固体溶解.将反应液冷却到5～10℃，缓慢分批加入硼氢化钠9.25g(0.25mol)，加毕，继续搅拌0.5小时.然后用2N HCl调反应液为酸性，浓缩，冷冻下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，剧烈搅拌，过滤，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。浓缩，用异丙醇重结晶，得艾芬地尔白色固体(含一分子异丙醇)3.2g。收率：41.6％，HPLC：98.1％。
实施例11：在反应瓶中分别加入4-羟基苯丙酮4.5g(0.03mol)，溴化铜14.7g(0.066mol)，乙酸乙酯45ml，搅拌，升温至回流，反应3h后，冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量乙酸乙酯洗涤，回收；洗液和滤液合并，加入稀氨水50ml，搅拌，静置，分液，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，得到含溴代物1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮浅黄色溶液，浓缩，得棕色固体1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮4.6g。HPLC：99.2％。
将所得固体加入30ml甲醇，搅拌溶解，再加入5.6ml(0.035mol)4-苄基吡啶，搅拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。HPLC：85.9％。
将所得反应液再加入甲醇50ml，氯化镍6水合物15g(0.063mol)，搅拌，使固体溶解。将反应液冷却到5～10℃，缓慢分批加入硼氢化钠13.3g(0.36mol)，加毕，继续搅拌0.5小时。然后用2N HCl调反应液为酸性，浓缩，冷冻下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，剧烈搅拌，过滤，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。浓缩，用异丙醇重结晶，得艾芬地尔白色固体(含一分子异丙醇)6.1g。收率：53.1％，HPLC：99.2％。
实施例12：向反应瓶中分别加入4-羟基苯丙酮3.0g(0.02mol)，溴化铜11.0g(0.05mol)，乙酸乙酯15ml，1，2-二氯乙烷15ml，搅拌，回流反应5h后，过滤，所得固体溴化亚铜用适量乙酸乙酯洗涤，回收；洗液和滤液合并，浓缩回收部分溶剂，将溶液转入层析硅胶柱中，用加压法快速过滤，得到含溴代物1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮浅棕色溶液，浓缩滤液，得棕色固体1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮4.2g，HPLC：99.2％。
将所得固体加入50ml乙醇，搅拌溶解，再加入3.2ml(0.02mol)4-苄基吡啶，搅拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。HPLC：84.1％。
将所得反应液再加入乙醇30ml，氯化镍6水合物15g(0.063mol)，搅拌，使固体溶解。将反应液冷却到5～10℃，缓慢分批加入硼氢化钠14.8g(0.4mol)，加毕，继续搅拌0.5小时。然后用2N HCl调反应液为酸性，浓缩，冷冻下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，剧烈搅拌，过滤，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。浓缩，用异丙醇重结晶，得艾芬地尔白色固体(含一分子异丙醇)3.7g。收率：48.1％，HPLC：98.0％。
实施例13：在反应瓶中分别加入4-羟基苯丙酮6.0g(0.04mol)，溴化铜18.0g(0.08mol)，四氢呋喃60ml，搅拌，升温至回流，反应5h后，冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量四氢呋喃洗涤，回收；洗液和滤液合并，浓缩回收部分溶剂，将溶液转入层析硅胶柱中，用加压法快速过滤，得到含溴代物1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮浅黄色溶液，浓缩，得棕色固体1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮4.4g。HPLC：98.9％。
将所得固体加入80ml甲醇，搅拌溶解，再加入3.5ml(0.022mol)4-苄基吡啶，搅拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。HPLC：81.0％。
将所得反应液再加入甲醇50ml，氯化镍6水合物15g(0.063mol)，搅拌，使固体溶解。将反应液冷却到5～10℃，缓慢分批加入硼氢化钠7.5g(0.2mol)，加毕，继续搅拌0.5小时。然后用2N HCl调反应液为酸性，浓缩，冷冻下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，剧烈搅拌，过滤，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。浓缩，用异丙醇重结晶，得艾芬地尔白色固体(含一分子异丙醇)3.7g。收率：48.1％，HPLC：99.0％。
实施例14：在反应瓶中分别加入4-羟基苯丙酮3.0g(0.02mol)，溴化铜8.8g(0.04mol)，甲醇15ml，搅拌，升温至回流，反应3h后，冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量甲醇洗涤，回收；洗液和滤液合并，加入EDTANa2，升温至回流搅拌0.5小时，过滤，得到浅色溶液。将所得滤液移至另一反应瓶中，再加入3.5ml(0.022mol)4-苄基吡啶，搅拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。所得反应液再加入甲醇50ml，加入氯化镍6水合物15g(0.063mol)，搅拌，使固体溶解。将反应液冷却到5～10℃，缓慢分批加入硼氢化钠7.5g(0.2mol)，加毕，继续搅拌0.5小时。然后用2N HCl调反应液为酸性，浓缩回收溶剂，冷冻下，加入150ml 5％稀氨水和150ml乙酸乙酯，剧烈搅拌，过滤，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。浓缩，用异丙醇重结晶，得艾芬地尔固体(含一分子异丙醇)3.6g。收率：46.8％，HPLC：99.3％。
实施例15：在反应瓶中分别加入4-羟基苯丙酮6.0g(0.04mol)，溴化铜22.5g(0.10mol)，甲醇50ml，搅拌，升温至回流，反应4h后，冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量甲醇洗涤，回收；洗液和滤液合并，加入EDTA，升温至回流搅拌0.5小时，过滤，得到浅色溶液。将所得滤液移至另一反应瓶中，再加入7.0ml(0.044mol)4-苄基吡啶，搅拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。所得反应液再加入甲醇100ml，加入氯化镍6水合物35g(0.147mol)，搅拌，使固体溶解。将反应液冷却到5～10℃，缓慢分批加入硼氢化钠15g(0.40mol)，加毕，继续搅拌0.5小时。然后用2N HCl调反应液为酸性，浓缩回收溶剂，冷冻下，加入200ml稀氨水和200ml乙酸乙酯，剧烈搅拌，过滤，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。浓缩，用异丙醇重结晶，得艾芬地尔固体(含一分子异丙醇)6.7g，收率43.7％HPLC：98.7％。
实施例16：在反应瓶中分别加入4-羟基苯丙酮7.5g(0.05mol)，溴化铜24.8g(0.11mol)，甲醇75ml，搅拌，升温至回流，反应4.5h后，冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量甲醇洗涤，回收；洗液和滤液合并，加入EDTANa2，升温至回流搅拌0.5小时，过滤，得到无色或浅色溶液。将所得滤液移至另一反应瓶中，再加入9ml(0.056mol)4-苄基吡啶，搅拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。所得反应液再加入甲醇100ml，加入氯化镍6水合物35.7g(0.15mol)，搅拌，使固体溶解。将反应液冷却到5～10℃，缓慢分批加入硼氢化钠18g(0.48mol)，加毕，继续搅拌0.5小时。然后用2N HCl调反应液为酸性，浓缩回收溶剂，冷冻下，加入250ml稀氨水和250ml乙酸乙酯，剧烈搅拌，过滤，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。浓缩，用异丙醇重结晶，得艾芬地尔固体(含一分子异丙醇)9.7g，收率50.5％，HPLC：99.3％。
实施例17：在反应瓶中分别加入4-羟基苯丙酮30.0g(0.2mol)，溴化铜90g(0.40mol)，甲醇200ml，搅拌，升温至回流，反应3h后，冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量甲醇洗涤，回收；洗液和滤液合并，加入EDTA，升温至回流搅拌0.5小时，过滤，得到无色或浅色溶液。将所得滤液移至另一反应瓶中，再加入35ml(0.22mol)4-苄基吡啶，搅拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。所得反应液再加入甲醇100ml，加入氯化镍6水合物150g(0.63mol)，搅拌，使固体溶解。将反应液冷却到5～10℃，缓慢分批加入硼氢化钠60g(1.62mol)，加毕，继续搅拌0.5小时。然后用2N HCl调反应液为酸性，浓缩回收溶剂，冷冻下，加入500ml稀氨水和500ml乙酸乙酯，剧烈搅拌，过滤，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥.浓缩，用异丙醇重结晶，得艾芬地尔固体(含一分子异丙醇)37.3g，收率48.5％，HPLC：99.2％.
实施例18：在反应瓶中分别加入4-羟基苯丙酮3.0g(0.02mol)，溴化铜6.7g(0.03mol)，乙醇15ml，搅拌，升温至回流，反应3h后，冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量甲醇洗涤，回收；洗液和滤液合并，加入EDTANa2，升温至回流搅拌0.5小时，过滤，得到无色或浅色溶液。将所得滤液移至另一反应瓶中，加入3.5ml(0.022mol)4-苄基吡啶，搅拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。所得反应液再加入乙醇50ml，氯化镍6水合物15g(0.063mol)，搅拌，使固体溶解。将反应液冷却到5～10℃，缓慢分批加入硼氢化钠5.9g(0.16mol)，加毕，继续搅拌0.5小时。然后用2N HCl调反应液为酸性，浓缩回收溶剂，冷冻下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，剧烈搅拌，过滤，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。浓缩，用异丙醇重结晶，得艾芬地尔固体(含一分子异丙醇)3.6g。收率：46.8％，HPLC：99.1％。
实施例19：在反应瓶中分别加入4-羟基苯丙酮6.0g(0.04mol)，溴化铜22.5g(0.10mol)，乙醇40ml，搅拌，升温至回流，反应4h后，冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量甲醇洗涤，回收；洗液和滤液合并，加入EDTA，升温至回流搅拌0.5小时，过滤，得到无色或浅色溶液。将所得滤液移至另一反应瓶中，加入7.1ml(0.045mol)4-苄基吡啶，搅拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。所得反应液再加入乙醇80ml，氯化镍6水合物30g(0.126mol)，搅拌，使固体溶解。将反应液冷却到5～10℃，缓慢分批加入硼氢化钠17.8g(0.48mol)，加毕，继续搅拌0.5小时。然后用2N HCl调反应液为酸性，浓缩回收溶剂，冷冻下，加入200ml稀氨水和200ml乙酸乙酯，剧烈搅拌，过滤，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。浓缩，用异丙醇重结晶，得艾芬地尔固体(含一分子异丙醇)7.0g，收率45.3％，HPLC：98.9％。
实施例20：在反应瓶中分别加入4-羟基苯丙酮7.0g(0.05mol)，溴化铜22.4g(0.10mol)，乙醇70ml，搅拌，升温至回流，反应5h后，冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量甲醇洗涤，回收；洗液和滤液合并，加入EDTANa2，升温至回流搅拌0.5小时，过滤，得到无色或浅色溶液。将所得滤液移至另一反应瓶中，再加入9.5ml(0.06mol)4-苄基吡啶，搅拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。所得反应液再加入乙醇100ml，氯化钴29.8g(0.125mol)，搅拌，使固体溶解。将反应液冷却到5～10℃，缓慢分批加入硼氢化钠20g(0.54mol)，加毕，继续搅拌0.5小时。然后用2N HCl调反应液为酸性，浓缩回收溶剂，冷冻下，加入200ml稀氨水和200ml乙酸乙酯，剧烈搅拌，过滤，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。浓缩，用异丙醇重结晶，得艾芬地尔固体(含一分子异丙醇)7.8g，收率40.8％，HPLC：98.6％。
实施例21：在反应瓶中分别加入4-羟基苯丙酮4.5g(0.03mol)，溴化铜10.0g(0.045mol)，异丙醇25ml，搅拌，升温至回流，反应4.5h后，冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量甲醇洗涤，回收；洗液和滤液合并，加入EDTA，升温至回流搅拌0.5小时，过滤，得到无色或浅色溶液。将所得滤液移至另一反应瓶中，再加入5.6ml(0.035mol)4-苄基吡啶，搅拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。所得反应液再加入丙醇50ml，加入氯化镍6水合物15g(0.063mol)，搅拌，使固体溶解。将反应液冷却到5～10℃，缓慢分批加入硼氢化钠9.2g(0.25mol)，加毕，继续搅拌0.5小时。然后用2N HCl调反应液为酸性，浓缩回收溶剂，冷冻下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，剧烈搅拌，过滤，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥.浓缩，用异丙醇重结晶，得艾芬地尔固体(含一分子异丙醇)5.2g，收率44.8％，HPLC：98.7％.
实施例22：在反应瓶中分别加入4-羟基苯丙酮4.0g(0.027mol)，溴化铜10.0g(0.045mol)，甲醇20ml，搅拌，升温至回流，反应3h后，冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量甲醇洗涤，回收；洗液和滤液合并，加入EDTANa2，升温至回流搅拌0.5小时，过滤，得到无色或浅色溶液。将所得滤液移至另一反应瓶中，再加入5.0ml(0.031mol)4-苄基吡啶，搅拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。所得反应液再加入甲醇50ml，加入氯化镍6水合物15g(0.063mol)，搅拌，使固体溶解。将反应液冷却到5～10℃，缓慢分批加入硼氢化钠111.8g(0.32mol)，加毕，继续搅拌0.5小时。然后用2N HCl调反应液为酸性，浓缩回收溶剂，冷冻下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，剧烈搅拌，过滤，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。浓缩，用异丙醇重结晶，得艾芬地尔固体(含一分子异丙醇)5.5g。收率：52.9％，HPLC：99.2％。
实施例23：在反应瓶中分别加入4-羟基苯丙酮6.0g(0.04mol)，溴化铜22.3g(0.10mol)，乙酸乙酯90ml，搅拌，升温至回流，反应4h后，冷却过滤，所得固体溴化亚铜用适量乙酸乙酯洗涤，回收；洗液和滤液合并，加入稀氨水100ml，搅拌，静置，分液，收集有机相，用无水硫酸钠和活性炭干燥脱色，得到含溴代物1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮浅黄色溶液，浓缩，得棕色固体1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮9.0g。HPLC：98.8％。将所得固体加入135ml甲醇，搅拌溶解，再加入7.0ml(0.044mol)4-苄基吡啶，搅拌，升温至回流，5h后，停止反应，降至室温。HPLC：83.6％。将所得反应液加入氯化镍6水合物30g(0.125mol)，搅拌，使固体溶解。将反应液冷却到5～10℃，缓慢分批加入硼氢化钠17g(0.45mol)，加毕，继续搅拌0.5小时。然后用2N HCl调反应液为酸性，浓缩，冷冻下，加入150ml稀氨水和150ml乙酸乙酯，剧烈搅拌，过滤，分相，水相用乙酸乙酯提取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。浓缩，用异丙醇重结晶，得艾芬地尔白色固体(含一分子异丙醇)8.4g，收率54.5％，HPLC：99.1％。
实施例24：向反应瓶中分别加入1-(对羟基苯基)-丙烷-1-酮6.0g(0.04mol)，溴化铜17.86g(0.08mol)，乙酸乙酯60ml，搅拌，回流反应5h后，过滤，所得固体溴化亚铜用适量乙酸乙酯洗涤，洗液和滤液合并，浓缩，所得固体加入5ml乙醚，搅拌溶解。向反应液中滴加石油醚30ml，逐渐析出白色沉淀。继续搅拌30分钟，过滤。用适量石油醚洗，收集固体，干燥，得白色粉末固体1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮8.9g，HPLC：99.6％。以下反应同实施例23，得艾芬地尔固体(含一分子异丙醇)8.2g。收率：53.1％，HPLC：99.2％。
实施例25：向反应瓶中加入100ml甲醇、5g酒石酸(0.033mol)，搅拌，使其溶解，再加入25g(0.065mol)艾芬地尔，搅拌直到艾芬地尔固体全部溶解，然后将反应液冷却析晶，过滤，所得固体用甲醇洗涤，然后干燥得到白色晶体酒石酸艾芬地尔24.6g。收率：92.4％，HPLC：99.7％。mp：147℃～148℃，NMR(DMSO-d6，δppm)：3.96(1H，d，(CHOHCOOH)2)；4.08～9.8(宽峰，醇、酚羟基以及羧基)；其余与艾芬地尔同。元素分析：算术平均值：C(％)67.15；H(％)7.73；N(％)3.53；O(％)21.59实验测定值：C(％)67.24；H(％)7.84；N(％)3.52；O(％)21.40。
实施例26：向反应瓶中加入100ml乙醇、10g酒石酸(0.066mol)，搅拌，使其溶解，再加入50g(0.13mol)艾芬地尔，搅拌直到艾芬地尔固体全部溶解，然后将反应液冷却析晶，过滤，所得固体用乙醇洗涤，然后干燥得到白色晶体酒石酸艾芬地尔23.7g.收率：89.1％，HPLC：99.4％.
Claims (1)
1.一种酒石酸艾芬地尔的制备方法，经过溴化、缩合、还原、成盐四步反应：
(1)4-羟基苯丙酮与溴化铜在低级醇回流下发生溴代反应，反应结束后，向反应混合液中加入二甲胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺四乙酸及其钠盐，与铜离子反应，生成沉淀，滤除沉淀，去除铜离子，得到含溴代物1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮溶液；
(2)1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮与4-苄基吡啶在低级醇回流下反应，得到1-(4-羟基苯基)-2-(4-苄基吡啶基)丙烷-1-酮氢溴酸盐；
(3)在低级醇溶液中，1-(4-羟基苯基)-2-(4-苄基吡啶基)丙烷-1-酮氢溴酸盐在金属催化剂的作用下，在5～10℃下，用硼氢化钠还原，得到艾芬地尔；
(4)在低级醇溶液中，酒石酸与艾芬地尔成盐，得到酒石酸艾芬地尔，
其特征在于：上述四步反应所用低级醇溶剂相同，所述低级醇为甲醇或乙醇。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
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Assignee: Siping City Fine Chemicals Co., LTD Assignor: Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. of CSPC Group Contract record no.: 2011130000093 Denomination of invention: Method for synthesizing ifenprodil tartrate Granted publication date: 20100512 License type: Exclusive License Open date: 20080109 Record date: 20110705 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20100512 Termination date: 20140707 |
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| EXPY | Termination of patent right or utility model |