CN106349210A - 一种制备酒石酸艾力骨司坦的方法 - Google Patents

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CN106349210A CN201610718577.5A CN201610718577A CN106349210A CN 106349210 A CN106349210 A CN 106349210A CN 201610718577 A CN201610718577 A CN 201610718577A CN 106349210 A CN106349210 A CN 106349210A
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顾海东
袁伟锋
孙跃军
罗桓
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BEIJING SUN-NOVO PHARMACEUTICAL RESEARCH Co Ltd
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BEIJING SUN-NOVO PHARMACEUTICAL RESEARCH Co Ltd
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

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Abstract

本发明公开了一种制备酒石酸艾力骨司坦的方法。该方法，包括如下步骤：1)在催化剂存在的条件下，将EGS‑A4与三氟乙酸于惰性气氛中进行还原反应，反应完毕得到EGS‑SMA；所述催化剂为Pd/C等；2)由EGS‑B0和缚酸剂、EGS‑B0’得到EGS‑SMB后，将其与EGS‑SMA反应得到EGS‑API后，再将其与L‑酒石酸进行反应得到最终产物。该方法能够适应大规模生产工艺，并满足来源广泛、成本经济、产量稳定的工艺特点，所得酒石酸艾力骨司坦的产率显著高于现有方法，可达95％，具有重要的应用价值。

Description

一种制备酒石酸艾力骨司坦的方法
技术领域
本发明属于合成领域，涉及一种制备酒石酸艾力骨司坦的方法。
背景技术
鞘糖脂(GSL)是一类天然存在的化合物，其具有众多生物功能，包括促进细胞生长、细胞分化、细胞之间或细胞与基质蛋白之间的粘附、微生物和病毒与细胞的结合、以及肿瘤细胞转移的能力。GSL衍生自葡糖神经酰胺(GlcCer)，其有神经酰胺和UDP-葡萄糖通过UDP-葡糖糖：N-酰基鞘氨醇葡萄糖基转移酶(GlcCer合酶)产生。
GSL的聚积与许多疾病有关，包括Tay-Sachs病、戈谢病、法布里病和某些癌症。酒石酸艾力骨司坦是一种葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂，用于I型戈谢病(GD1)成年病人的长期治疗。
因此，需要一种能够适应大规模生产工艺方法，并满足来源广泛、成本经济、产量稳定的工艺特点。
发明内容
本发明的目的是一种制备酒石酸艾力骨司坦的方法。
本发明提供的合成酒石酸艾力骨司坦也即EGS的方法，包括如下步骤：
1)在催化剂存在的条件下，将EGS-A4与三氟乙酸于惰性气氛中进行还原反应，反应完毕得到EGS-SMA；
所述催化剂为Pd/C、Pd/CaCO3、Pd/Al2O3、Pd/BaSO4、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PCy3)2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(dba)2或Pd2(dba)3；
2)将EGS-B0和缚酸剂溶于溶剂得到体系I；
将EGS-B0’滴加到所述体系I中，滴加完毕后进行酯化反应，反应完毕得到EGS-SMB；
3)将步骤1)所得EGS-SMA的溶液滴加到步骤2)所得EGS-SMB的溶液中，滴加完毕后酰胺化反应，反应完毕后向体系中加入碱的水溶液搅拌，得到EGS-API；
4)将步骤3)所得EGS-API于溶剂中滴加到L-酒石酸后，先进行成盐反应，再升温回流反应，最后降温反应，反应完毕得到所述EGS。
上述方法的步骤1)中，所述惰性气氛为氢气气氛、一氧化碳气氛、甲烷气氛、硫化氢气氛或氨气气氛；
所述还原反应在溶剂中进行，所述溶剂具体可为水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯和乙酸异丙酯中的至少一种；
所述Pd/C中，Pd的负载率为5-20％，具体可为10％；
所述EGS-A4与三氟乙酸的投料摩尔比为1：0.5-5，具体可为1：2；
所述催化剂的用量为所述EGS-A4质量的10-50％，具体可为38％。
所述还原反应步骤中，反应温度为室温，具体可为25℃-30℃；
反应时间为12-96小时，具体可为72小时；
反应压强为1-10MPa，具体可为4MPa。
所述步骤2)中，缚酸剂选自三乙胺、DIPEA、DBU、DABCO、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、叔丁醇钾/钠、正丁基锂、KHMDS、NaHMDS、LDA、NaHCO3、Na2CO3、NaOH、K2CO3、KHCO3和KOH中的任意一种；
所述溶剂选自DCM、乙睛、THF、甲基叔丁基醚、苯甲醚、1,4-二氧六环、氯仿、1,2-二氯乙烷和甲苯中的任意一种；
所述EGS-B0、EGS-B0’和缚酸剂的投料摩尔比为1：0.9-2.0：0.9-2.0，具体可为1：1.18：1.2；
所述滴加步骤中，滴加速率为0.0010-0.010mol/min，具体可为0.0067mol/min；
滴加的时间为10-60min，具体可为30min；
滴加的温度为0-5℃；
所述酯化反应步骤中，温度为室温；时间为0.5-10h，具体可为1h；
所述酯化反应在惰性气氛或氮气气氛中进行。
所述步骤3)中，所述惰性气氛为氮气气氛、氦气气氛、氖气气氛或氩气气氛；
所述EGS-SMA的溶液和EGS-SMB的溶液中，溶剂均为无水DCM、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯；
所述碱的水溶液为氢氧化钠的水溶液、碳酸钠的水溶液、碳酸氢钠的水溶液、氢氧化钾的水溶液、碳酸钾的水溶液、碳酸氢钾的水溶液或氨水；
所述碱的水溶液的浓度为0.1-10M，具体可为1M。
所述EGS-SMA和EGS-SMB的投料摩尔比为1：0.8-2.0，具体可为1：1；
所述碱的水溶液与EGS-SMA的用量比为10-200ml：0.009mol，具体可为75ml：0.009mol。
所述步骤3)滴加步骤中，滴加的速率为0.0001-0.0010mol/min，具体可为0.0003mol/min；
滴加的时间为10-60min，具体可为30min；
所述滴加在惰性气氛和室温条件下进行；
所述反应步骤中，反应的时间为20h；
所述搅拌步骤中，搅拌的时间为45min。
所述方法还包括如下步骤：在所述步骤3)加入碱的水溶液搅拌10-90min后，所述步骤4)之前，将步骤3)所得反应体系分液，收集有机相，依次用碱的水溶液和水各洗涤两次后，干燥旋干得到粘稠物(也即粘稠黄色液体)后，向其中加入溶液a，加热回流溶解大部分粗产物后降温至35-45℃(如40℃)倒出液体，向剩余粘稠物中再加入溶液b，加热回流溶解大部分粗产物后降温至35-45℃(如40℃)倒出液体，再重复一次后，合并所得溶液，室温搅拌过滤后，加入溶液c洗涤两次；
所述溶液a至溶液c均为乙酸乙酯的正己烷溶液；
所述溶液a至溶液c中，乙酸乙酯的体积百分浓度为4-6％或5％；
所述溶液a与EGS-SMA的用量比为50-200mL：2.5g或100mL：2.5g；
所述溶液b与EGS-SMA的用量比为10-50mL：2.5g或20mL：2.5g；
所述溶液c与EGS-SMA的用量比为10-50mL：2.5g或10mL：2.5g。
所述碱的水溶液为氢氧化钠的水溶液、碳酸钠的水溶液、碳酸氢钠的水溶液、氢氧化钾的水溶液、碳酸钾的水溶液、碳酸氢钾的水溶液或氨水；
所述碱的水溶液的浓度为0.1-10M，具体可为1M。
所述步骤4)中，所述EGS-API与L-酒石酸的投料摩尔比为1：0.5。
所述溶剂具体可为丙酮、丁酮、水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基叔丁基醚。
溶解所述EGS-API的溶剂的用量为2g：10-50mL，具体可为2g：18mL；
溶解所述L-酒石酸的溶剂的用量为0.35g：10-50mL，具体可为0.35g：10mL。
所述滴加步骤中，滴加的速率为1.0-1.5ml/min，具体可为1.2ml/min；
滴加的时间为10-20min或15min。
所述成盐反应步骤中，温度为室温，时间为5-60分钟，具体为30分钟；
所述回流反应步骤中，时间为5-60分钟；
所述降温反应步骤中，降温后的终温为室温；时间为5-60分钟，具体为30分钟。
所述方法还包括如下步骤：在所述步骤4)反应完毕之后，收集反应体系中所得固体，用淋洗剂进行淋洗；
所述淋洗剂具体为丙酮、丁酮、水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基叔丁基醚；
淋洗的次数具体为1-3次或2次；
每次淋洗所用淋洗剂的用量与EGS-API的用量比具体为10-50mL：2g。
另外，所述方法还包括：
在所述步骤1)反应完毕之后，所述步骤2)之前，将步骤1)所得反应体系进行如下纯化处理：
以EGS-A4的用量为5.3g为例，在反应完毕后，将反应体系用硅藻土过滤，10ml甲醇洗滤饼三次，100ml水洗一次，再于30℃真空旋去甲醇，100ml，50ml和50ml EA提取三次，水相用10MNaOH调pH为12-14，再将水溶液用100ml，50ml和50mlDCM提三次；
在所述步骤2)反应完毕之后，所述步骤3)之前，将步骤2)所得反应体系进行如下纯化处理：
以EGS-B0的用量为20g为例，在反应完毕后，将步骤2)所得反应体系过滤，收集有机相100ml水洗，100ml饱和NaHCO3溶液洗，分液，有机相干燥，加入100ml正庚烷，20℃真空旋去DCM，过滤，10ml正庚烷洗，干燥。
本发明提供的制备酒石酸艾力骨司坦的方法，能够适应大规模生产工艺，并满足来源广泛、成本经济、产量稳定的工艺特点，所得酒石酸艾力骨司坦的产率显著高于现有方法，可达95％，具有重要的应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
下述实施例所用Pd/C中，Pd的负载率均为10％，可购自萨恩化学技术(上海)有限公司安耐吉化学品牌，产品编号为E060088，批号：DL150182。
下述实施例中，所用原料EGS-A4可按照如下方法制备而得：
一、EGS-A1的制备
二、EGS-A1的制备方法：
于25～30℃，将原料EGS-A0’18.48g溶于50ml乙腈中，并移入500ml三口瓶中；将原料EGS-A010.17g和DIPEA 34ml溶于200ml乙腈中，并移入恒压滴定漏斗中，氮气置换2次，冰浴搅拌30min，将温度降至-5，℃滴加EGS-A0和DIPEA，滴加速度以控制内温低于5℃，滴加时间大约为2h，继续搅拌反应30min后，氮气保护室温下反应20h后，TLC(PE:EA＝1:1；原料Rf＝0.2和0.8；产物Rf＝0.4)跟踪至原料点消失，终止反应，将反应液中溶剂20℃真空旋干，加入10mlEA旋干，重复一次，加入120mlEA，搅拌，冰浴，降温至低于8℃，过滤固体，10mlEA洗三次，将滤液中溶剂20℃真空旋干，PE:EA＝1:1柱色谱分离，得到标题产物(7.4g，白色固体)，产率：53％。
三、EGS-A2的制备
四、EGS-A2的制备方法
于25～30℃，将原料EGS-A17.4g和EGS-A1’20.56g溶于90ml甲苯中，加入分子筛30g氮气置换2次后，在110～120℃氮气保护回流64h，将体系温度降至室温，TLC(PE:EA＝4:1；原料Rf＝0.2和0.3；产物Rf＝0.8)跟踪至原料点消失，终止反应，将反应液中溶剂45℃真空旋干，加入10ml正己烷旋干，加入10ml甲叔醚旋干，得到半固体产物，将半固体黄色产物溶于100mlEA，加入NaHSO3溶液(25gNaHSO3和50ml水)，搅拌1h、，过滤，10mlEA洗两次，分液，水洗，饱和NaCl溶液洗，将有机相中溶剂30℃真空旋干，加入170ml甲叔醚，搅拌20h，过滤，10ml甲叔醚洗两次，40℃真空干燥8h，得到标题产物9.3g，淡黄色固体)，产率：46％。
五、EGS-A3的制备
六、EGS-A3的制备方法
于25～30℃将原料EGS-A26.7g和EGS-A2’4.9g溶于40ml DCM中，氮气置换2次，氮气保护回流16-18h，在25～30，℃TLC(PE:EA＝4:1；原料Rf＝0.8；产物Rf＝0.5)跟踪至原料点消失，终止反应。将有机相中溶剂20℃真空旋干，真空干燥30min，加入115ml甲醇和115ml1MHCl溶液，加热回流4h，将体系温度降至室温，30℃真空旋去甲醇，加入60mlEA，室温下搅拌15min，分液，有机相用30ml1MHCl，合并水相，EA洗两次(60ml和30ml)将14:00向反应液中缓慢加入饱和NaHCO3溶液，控制pH为8-9，60mlEA提取三次，有机相饱和NaCl溶液。干燥，旋干得标题产物5.2g(黄色固体)，产率：93％。
七、EGS-A4的制备
八、EGS-A4的制备方法
于25～30℃，250ml三口瓶装配冷凝管，加入LiAlH4和20mlTHF，氮气置换2次，将原料EGS-A35.23g溶于75ml THF中，将原料EGS-A3滴入LiAlH41.2g中，滴加时间为30min，氮气保护加热回流9h，将体系温度降温至-5℃，缓慢滴入70ml1MNaOH溶液，室温搅拌15min，加入50ml水和75mlEA，分液，75mlEA提取水相一次，合并有机相，有机相饱和NaCl溶液洗。干燥，旋干得目标产物EGS-A45.3g(黄色液体)，产率：99％。
实施例1、EGS的合成
1)EGS-SMA的制备
25～30℃下，将原料EGS-A4 5.3g(1eq)溶于60ml甲醇中，加入6ml水和TFA2.05ml(2eq)于氢化釜后，加入2g Pd/C，抽真空，氢气置换三次。压力为4Mpa，室温下搅拌反应三天后，用硅藻土过滤，10ml甲醇洗滤饼三次，100ml水洗一次，再于30℃真空旋去甲醇，100ml，50ml和50ml EA提取三次，水相用10MNaOH调pH为12-14，再将水溶液用100ml，50ml和50mlDCM提三次，无水硫酸钠干燥，旋干得无色液体2.5g，为EGS-SMA，产率：67％。
1H-NMR(CDCl3)δ6.90-6.77(m,3H),4.54(d,J＝3.7Hz,1H),4.26(s,4H),3.43(s,1H),3.16-3.05(m,1H),2.69-2.41(m,6H),1.82-1.70(m,4H)
由上可知，该产物结构正确，为目标化合物。
2)EGS-SMB的制备
25～30℃下，将原料EGS-B0 20g(1eq)和三乙胺21g(1.2eq)溶于200ml DCM中，氮气置换2次后，冰浴降温至0～5℃，将EGS-B0’33.3g(1.18eq)缓慢滴加入EGS-B0中，滴加时间为30min，再撤去冰浴，室温下继续搅拌反应1h后，过滤，有机相100ml水洗，100ml饱和NaHCO3溶液洗，分液，有机相干燥，加入100ml正庚烷，20℃真空旋去DCM，过滤，10ml正庚烷洗，真空干燥3h，得白色产物35g，为EGS-SMB，产率：84％。
1H-NMR(CDCl3)δ2.85(br s,4H),2.60(t,J＝7.49Hz,2H),1.79-1.70(m,2H),1.45-1.26(m,8H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H)
由上可知，该产物结构正确，为目标化合物。
3)EGS-API的制备
25～30℃下，将原料EGS-SMA2.5g(1eq)溶于50ml无水DCM中，将原料EGS-SMB2.2g(1eq)溶于25ml无水DCM中，氮气置换2次。氮气保护下，室温将EGS-SMA溶液缓慢滴加入EGS-SMB溶液中，滴加时间为30min。滴加完毕后于室温下继续搅拌反应20h后，向反应体系中加入35ml1MNaOH，搅拌45min。搅拌完成后将反应体系进行分液，有机相20ml1MNaOH洗两次，水洗两次，干燥旋干得粘稠黄色液体。再向反应体系中加入100ml5％EA的正己烷溶液，加热回流溶解大部分粗产物，降温至40℃，将液体倒入另一个反应瓶中。将剩余的黄色粘稠物黄色液体再加入20ml5％EA的正己烷溶液，加热回流溶解大部分粗产物，降温至40℃，将液体倒出，再重复一次。合并得到的正己烷溶液，室温下搅拌4h，过滤，10ml的5％EA的正己烷洗涤两次，得白色产物2g，为EGS-API，产率：55％。
该产物的结构表征数据如下：
1H-NMR(CDCl3)δ6.86-6.70(m,3H),5.84(d,J＝7.3Hz,1H),4.90(d,J＝3.4Hz,1H),4.25(s,4H),4.24-4.18(m,1H),2.85-2.75(m,2H),2.69-2.60(m,4H),2.10(t,J＝7.3Hz,2H),1.55-1.45(m,2H),1.70-1.65(m,4H),1.30-1.17(m,8H),0.87(t,J＝6.9Hz,3H)
由上可知，该产物结构正确，为目标化合物。
4)EGS的合成
在回流条件下，将L-酒石酸(0.35g，0.5eq)溶于10mL丙酮中，然后冷却到室温。在25～30℃下，将EGS-API(2g，1eq)溶于18mL丙酮中，搅拌下在15分钟内滴入L-酒石酸的丙酮溶液。加入过程中会产生白色固体。在该温度下继续搅拌30分钟，然后加热回流5分钟，再冷却至室温，在室温下搅拌30分钟后过滤，收集白色固体，并通过少量丙酮淋洗2次，每次使用丙酮10ml。将所得固体在55～60℃下真空干燥，得到2.16g产品，产率95％。

Claims (10)

1.一种合成EGS的方法，包括如下步骤：
1)在催化剂存在的条件下，将EGS-A4与三氟乙酸于惰性气氛中进行还原反应，反应完毕得到EGS-SMA；
所述催化剂为Pd/C、Pd/CaCO3、Pd/Al2O3、Pd/BaSO4、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PCy3)2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(dba)2或Pd2(dba)3；
2)将EGS-B0和缚酸剂溶于溶剂得到体系I；
将EGS-B0’滴加到所述体系I中，滴加完毕后进行酯化反应，反应完毕得到EGS-SMB；
3)将步骤1)所得EGS-SMA的溶液滴加到步骤2)所得EGS-SMB的溶液中，滴加完毕后酰胺化反应，反应完毕后向体系中加入碱的水溶液搅拌，得到EGS-API；
4)将步骤3)所得EGS-API于溶剂中滴加到L-酒石酸后，先进行成盐反应，再升温回流反应，最后降温反应，反应完毕得到所述EGS。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述惰性气氛为氢气气氛、一氧化碳气氛、甲烷气氛、硫化氢气氛或氨气气氛；
所述还原反应在溶剂、水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯和乙酸异丙酯中的至少一种进行；
所述Pd/C中，Pd的负载率为5-20％或10％。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述EGS-A4与三氟乙酸的投料摩尔比为1：0.5-5或1：2；
所述催化剂的用量为所述EGS-A4质量的10-50％或38％。
4.根据权利要求1-3中任一所述的方法，其特征在于：所述步骤1)还原反应步骤中，反应温度为室温或25℃-30℃；
反应时间为12-96小时或72小时；
反应压强为1-10MPa或4MPa。
5.根据权利要求1-4中任一所述的方法，其特征在于：所述步骤2)中，缚酸剂选自三乙胺、DIPEA、DBU、DABCO、吡啶、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、叔丁醇钾/钠、正丁基锂、KHMDS、NaHMDS、LDA、NaHCO3、Na2CO3、NaOH、K2CO3、KHCO3和KOH中的任意一种；
所述溶剂选自DCM、乙睛、THF、甲基叔丁基醚、苯甲醚、1,4-二氧六环、氯仿、1,2-二氯乙烷和甲苯中的任意一种；
所述EGS-B0、EGS-B0’和缚酸剂的投料摩尔比为1：0.9-2.0：0.9-2.0或1：1.18：1.2；
所述滴加步骤中，滴加速率为0.0010-0.010mol/min或0.0067mol/min；
滴加的时间为10-60min或30min；
滴加的温度为0-5℃；
所述酯化反应步骤中，温度为室温；时间为0.5-10h或1h；
所述酯化反应在惰性气氛或氮气气氛中进行。
6.根据权利要求1-5中任一所述的方法，其特征在于：所述步骤3)中，所述惰性气氛为氮气气氛、氦气气氛、氖气气氛或氩气气氛；
所述EGS-SMA的溶液和EGS-SMB的溶液中，溶剂均为无水DCM、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、乙腈、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯或乙酸异丙酯；
所述碱的水溶液为氢氧化钠的水溶液、碳酸钠的水溶液、碳酸氢钠的水溶液、氢氧化钾的水溶液、碳酸钾的水溶液、碳酸氢钾的水溶液或氨水；
所述碱的水溶液的浓度为0.1-10M或1M。
7.根据权利要求1-6中任一所述的方法，其特征在于：所述步骤3)中，EGS-SMA和EGS-SMB的投料摩尔比为1：0.8-2.0或1：1；
所述碱的水溶液与EGS-SMA的用量比为10-200ml：0.009mol或75ml：0.009mol；
所述步骤3)滴加步骤中，滴加的速率为0.0001-0.0010mol/min或0.0003mol/min；
滴加的时间为10-60min或30min；
所述滴加在惰性气氛和室温条件下进行；
所述酰胺化反应步骤中，反应的时间为12-48h或20h；
所述搅拌步骤中，搅拌的时间为10-90min或45min。
8.根据权利要求1-7中任一所述的方法，其特征在于：所述方法还包括如下步骤：在所述步骤3)加入碱的水溶液搅拌10-90min后，所述步骤4)之前，将步骤3)所得反应体系分液，收集有机相，依次用碱的水溶液和水各洗涤两次后，干燥旋干得到粘稠物后，向其中加入溶液a，加热回流溶解大部分粗产物后降温至35-45℃倒出液体，向剩余粘稠物中再加入溶液b，加热回流溶解大部分粗产物后降温至35-45℃倒出液体，再重复一次后，合并所得溶液，室温搅拌过滤后，加入溶液c洗涤两次；
所述溶液a至溶液c均为乙酸乙酯的正己烷溶液；
所述溶液a至溶液c中，乙酸乙酯的体积百分浓度为4-6％或5％；
所述溶液a与EGS-SMA的用量比为50-200mL：2.5g或100mL：2.5g；
所述溶液b与EGS-SMA的用量比为10-50mL：2.5g或20mL：2.5g；
所述溶液c与EGS-SMA的用量比为10-50mL：2.5g或10mL：2.5g。
9.根据权利要求1-8中任一所述的方法，其特征在于：所述步骤4)中，所述EGS-API与L-酒石酸的投料摩尔比为1：0.5；
所述溶剂为丙酮、丁酮、水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基叔丁基醚；
溶解所述EGS-API的溶剂的用量为2g：10-50mL或2g：18mL；
溶解所述L-酒石酸的溶剂的用量为0.35g：10-50mL或0.35g：10mL；
所述滴加步骤中，滴加的速率为1.0-1.5ml/min或1.2ml/min；
滴加的时间为10-20min或15min；
所述成盐反应步骤中，温度为室温，时间为5-60分钟；
所述回流反应步骤中，时间为5-60分钟；
所述降温反应步骤中，降温后的终温为室温；时间为5-60分钟。
10.根据权利要求1-9中任一所述的方法，其特征在于：所述方法还包括如下步骤：在所述步骤4)反应完毕之后，收集反应体系中所得固体，用淋洗剂进行淋洗；
所述淋洗剂具体为丙酮、丁酮、水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲基叔丁基醚；
淋洗的次数具体为1-3次或2次；
每次淋洗所用淋洗剂的用量与EGS-API的用量比具体为10-50mL：2g。
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