CH648550A5

CH648550A5 - Verfahren zur herstellung von 4-benzyl-alpha-(p-hydroxyphenyl)-beta-methyl-1-piperidinaethanol und seinen salzen mit saeuren.

Info

Publication number: CH648550A5
Application number: CH9032/80A
Authority: CH
Inventors: Bompei Yasui; Tomohisa Miyamoto; Katsuyuki Hiraoka; Yoshitaka Sako
Original assignee: Cosmos Enterprise
Priority date: 1979-12-07
Filing date: 1980-12-08
Publication date: 1985-03-29
Also published as: GB2067187B; AT374181B; DE3045916C2; CA1141387A; FR2471374A1; US4377691A; DE3045916A1; GB2067187A; IT8026487A0; IT1148744B; ES497527A0; FR2471374B1; BR8008020A; ATA597580A; ES8200342A1; AR229157A1

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstel- 30 dino)-l-propanol bezeichnet, und seinen Salzen mit Säuren, lung von 4-Benzyl-a-(p-hydroxyphenyl)-ß-methyl-l-piperi- Die Verbindung ist unter dem Namen Ifenprodil bekannt, dinäthanol, auch als l-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperi- und sie hat folgende Strukturformel

Ifenprodil ist ein wertvoller Arzneistoff zur Behandlung ze-rebrovaskulärer Erkrankungen.

Sämtliche bekannten Verfahren zur Herstellung von Ifenprodil gehen von a-Brom-p-benzyloxypropiophenon aus; vgl. z.B. JP-AS 15 348/72 und JP-OS 4 081/75. Nach diesen bekannten Verfahren wird Ifenprodil aus p-Hydroxy-propiophenon folgendermassen hergestellt:

Zunächst wird p-Hydroxypropiophenon benzyliert. Das erhaltene p-Benzyloxypropiophenon wird bromiert. Es entsteht a-Brom-p-benzyloxypropiophenon. Danach wird aus der Benzyloxygruppe der Benzylrest wieder abgespalten. Der Schutz der phenolischen Hydroxylgruppe durch eine Ben-zylgruppe ist deshalb erforderlich, weil andernfalls bei der Bromierung von p-Hydroxypropiophenon leicht auch der Benzolring bromiert wird.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von Ifenprodil aus p-Hydroxypropiophenon zu schaffen, bei dem der Schutz der phenolischen Hydroxylgruppe durch eine Benzylgruppe und deren spätere Abspaltung vermieden wird, und das sich einfach und wirtschaftlich durchführen lässt und in hoher Ausbeute verläuft. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 4-Benzyl-a-(p-hydroxyphenyl)-ß-methyl-l-piperidinäthanol (Ifenprodil) und seinen Salzen mit Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man p-Hydroxypropiophenon in Methanol, Äthanol oder einem gesättigten aliphatischen Äther oder Dioxan oder Tetrahydrofuran oder deren

Gemisch bromiert, den bei der Bromierung gebildeten Bromwasserstoff abtrennt, das Reaktionsgemisch mit 4-Ben-zylpyridin versetzt, das erhaltene Reaktionsgemisch in Methanol oder Äthanol oder deren Gemisch unter Rückfluss 45 erhitzt und das erhaltene Reaktionsgemisch unter Bildung von Ifenprodilhydrobromid im Reaktionsgemisch der katalytischen Hydrierung unterwirft.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann als sogenanntes Eintopf-Verfahren durchgeführt werden. 50 Die Bromierung von p-Hydroxypropiophenon wird in Methanol, Äthanol oder einem gesättigten aliphatischen Äther oder Dioxan oder Tetrahydrofuran oder einem Gemisch aus mindestens zwei dieser Lösungsmittel durchgeführt. Als gesättigte aliphatische Äther können erfindungs-55 gemäss nicht nur übliche gesättigte niedere aliphatische Äther verwendet werden. Spezielle Beispiele für geeignete gesättigte aliphatische Äther sind niedere Alkyläther, wie Diäthyläther, Di-n-propyläther und Di-n-butyläther. Es können auch Dioxan und Tetrahydrofuran eingesetzt werden. 60 Bei Verwendung der vorstehend aufgeführten Lösungsmittel erfolgt keine Kernbromierung, d.h. eine Bromierung des Benzolringes, sondern die Bromierung erfolgt ausschliesslich in der a-Stellung des eingesetzten p-Hydroxypropiophenons.

In der ersten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens, 65 d.h. in der Bromierungsstufe, ist Dioxan als Äther bevorzugt. Methanol oder Äthanol sind ebenfalls als Lösungsmittel bevorzugt, da diese Lösungsmittel in den nachfolgenden Stufen, d.h. der Kondensation des Bromierungsproduktes

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mit 4-Benzylpyridin und der katalytischen Reduktion des erhaltenen Kondensationsprodukts in Methanol oder Äthanol oder deren Gemisch verwendet werden.

Die Menge des verwendeten Lösungsmittels ist nicht kritisch. Die Mindestmenge des Lösungsmittels hängt von seiner Fähigkeit ab, das eingesetzte p-Hydroxypropiophenon zu lösen. Bei Verwendung eines Äthers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, entweder allein oder als Gemisch mit Methanol und bzw. oder Äthanol bei der Bromierung wird die Menge des Äthers derart eingestellt, damit die nachfolgenden Stufen durch die Gegenwart dieses Lösungsmittels in Methanol und bzw. oder Äthanol nicht gestört werden. Bei Verwendung von beispielsweise Dioxan werden gewöhnlich 0,6 bis 1,0 Volumteile pro Gewichtsteil p-Hydroxypropiophenon verwendet.

In der Bromierungsstufe des erfmdungsgemässen Verfahrens können die üblichen Bromierungsmittel verwendet werden, wie beispielsweise Brom oder Phosphorpentabromid. Brom ist als Bromierungsmittel bevorzugt. Das Bromierungsmittel wird gewöhnlich in etwa theoretischer Menge zum eingesetzten p-Hydroxypropiophenon verwendet. Beispielsweise kann Brom in einer Menge bis zu einem geringen stöchiometrischen Überschuss verwendet werden. Die Verwendung eines grossen Überschusses an Brom ist zu vermeiden.

Die Bromierungsreaktion wird so durchgeführt, dass man das p-Hydroxypropiophenon in eine bestimmte Menge des Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches einträgt und in das Gemisch Brom eintropft. Die Bromierung in der a-Stellung verläuft gewöhnlich bei Raumtemperatur ohne Zusatz eines Katalysators oder Bestrahlung mit energiereicher Strahlung, wodurch eine unerwünschte Kernbromie-rung beschleunigt würde. Die Bromierung ist gewöhnlich innerhalb von etwa 10 bis 30 Minuten beendet. Das Reaktionsgemisch kann weitere 5 bis 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt werden. Bei der Bromierung entsteht im Reaktionsgemisch a-Brom-p-hydroxypropiophenon. Gleichzeitig entwickelt sich Bromwasserstoff in der entsprechenden Menge. Erfindungsgemäss wurde festgestellt, dass die Kondensationsreaktion in der anschliessenden Stufe, bei der das a-Brom-p-hydroxypropiophenon mit 4-Benzylpyridin umgesetzt wird, dann besonders glatt verläuft, wenn der als Nebenprodukt gebildete Bromwasserstoff abgetrennt wird. Diese Abtrennung kann nach zwei Alternativmethoden erfolgen.

In einer Ausführungsform wird dem Reaktionsgemisch eine basisch reagierende Substanz als Bromwasserstoffaccep-tor zugesetzt, der Bromwasserstoff als Salz im Reaktionssystem bindet. Diese Ausführungsform erfolgt nach Art einer Neutralisation einer Säure mit einer Base. Beispiele für erfindungsgemäss verwendbare basisch reagierende Substanzen sind ausser dem zur Kondensation eingesetzten 4-Benzylpyridin organische und anorganische schwach basisch reagierende Substanzen, wie Kaliumhydrogencarbonat, Natrium-hydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Na-triumacetat, Magnesiumhydroxid, Triäthylamin und andere tertiäre Amine, organische und anorganische stark basisch reagierende Substanzen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Trimethylammoniumhydroxid. Zweckmässig und vorteilhaft ist die Verwendung eines Alkalimetallhydro-gencarbonats, wie Kaliumhydrogencarbonat, oder eines Alkalihydroxids, wie Natriumhydroxid. Die basisch reagierende Substanz wird zweckmässig in etwa stöchiometrischer Menge zu dem im Reaktionssystem gebildeten Bromwasserstoff verwendet. Ein Überschuss der basisch reagierenden Substanz im Reaktionssystem hat keinen ungünstigen Ein-fluss auf die nachfolgende Kondensationsreaktion. Die Menge der basisch reagierenden Substanz soll jedoch so bemessen werden, dass bei der späteren katalytischen Hydrierung keine Störungen auftreten.

Bei Verwendung einer stark basisch reagierenden Substanz, wie Natriumhydroxid, muss dafür gesorgt werden, dass deren Menge nicht im stöchiometrischen Überschuss vorliegt. Beispielsweise soll die Menge einer stark basisch reagierenden Substanz 1 Mol nicht übersteigen, selbst wenn 1 Mol p-Hydroxypropiophenon mit 1 Mol Brom umgesetzt wird. Es ist zu berücksichtigen, dass ein Teil des entstehenden Bromwasserstoffs aus dem Reaktionssystem als Gas entweicht.

Die Bindung des entstehenden Bromwasserstoffs mit der basisch reagierenden Substanz im Reaktionssystem wird so durchgeführt, dass die basisch reagierende Substanz dem bei der Bromierungsstufe anfallenden Reaktionsgemisch zugesetzt wird. Diese Ausführungsform kann gleichzeitig mit der in der zweiten Stufe durchgeführten Kondensationsreaktion durchgeführt werden. In diesem Fall wird Methanol oder Äthanol oder deren Gemisch zusammen mit 2 Mol 4-Ben-zylpyridin oder mit 1 Mol 4-Benzylpyridin und 1 Mol schwach basisch reagierenden Substanzen, wie Kaliumhydrogencarbonat oder 0,7 Mol der stark basisch reagierenden Substanz, wie Natriumhydroxid, dem Reaktionsprodukt zugesetzt, das durch Bromierung von 1 Mol p-Hydroxypropiophenon mit 1 Mol Brom erhalten wird. Gegebenenfalls kann dem Gemisch eine geringe Menge Wasser zugesetzt und das Gemisch sodann unter Rückfluss erhitzt werden. Bei dieser bevorzugten Ausführungsform wird der bei der Bromierungsstufe gebildete Bromwasserstoff mit der basisch reagierenden Substanz neutralisiert, wodurch die nachfolgende Kondensation des Bromierungsproduktes mit 4-Benzylpyridin glatt verläuft. Im Reaktionssystem liegt das durch Neutralisation von Bromwasserstoff mit der basisch reagierenden Substanz entstehende Salz vor. Es wurde festgestellt, dass die Gegenwart dieses Salzes keinen störenden Einfluss auf die katalytische Hydrierung in der nachfolgenden Stufe ausübt.

Die andere Ausführungsform zur Abtrennung des bei der Bromierung entstehenden Bromwasserstoffs besteht darin, nach der Bromierung ein Inertgas in das Reaktionsgemisch einzuleiten und den Bromwasserstoff zusammen mit dem Inertgas aus dem Reaktionsgemisch zu verdrängen. Zweckmässig wird als Inertgas Luft oder Stickstoff verwendet. Bei dieser Ausführungsform wird das Inertgas aus einem entsprechenden Vorratsbehälter, der unter Druck steht, kontinuierlich in einer bestimmten Strömungsgeschwindigkeit in ■das Reaktionsgemisch geleitet. Die Strömungsgeschwindigkeit und die Dauer der Einleitung des Inertgases in das Reaktionsgemisch sind nicht kritisch. Gewöhnlich werden Strömungsgeschwindigkeiten von 100 bis 500 ml/min und Einleitungszeiten von 10 bis 40 Minuten angewendet. In diesem Fall wird die Temperatur des Reaktionssystems gewöhnlich in einem Bereich von Raumtemperatur bis etwa 60 °C eingestellt. Der aus dem Reaktionsgemisch mittels des Inertgases verdrängte Bromwasserstoff lässt sich in Wasser oder einem anderen Absorptionsmedium auffangen. Im Gegensatz zur ersten Ausführungsform, bei der der Bromwasserstoff durch Neutralisation mit der basisch reagierenden Substanz abgetrennt wird, muss diese Ausführungsform vor der Kondensationsreaktion durchgeführt werden.

Sobald die Abtrennung des Bromwasserstoffs einer der beiden Ausführungsformen abgeschlossen ist, wird das Reaktionsgemisch mit 4-Benzylpyridin und Methanol oder Äthanol oder deren Gemisch versetzt und das Gemisch unter Rückfluss erhitzt. Das 4-Benzylpyridin wird in mindestens äquimolarer Menge, vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 1,2 Mol pro Mol eingesetztes p-Hydroxypropiophenon verwendet.

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Da eines der wesentlichen Merkmale des erfindungsge-mässen Verfahrens darin besteht, für sämtliche Reaktionsstufen ein einziges Reaktionsgefass zu verwenden, wird die Menge des Lösungsmittels in der Bromierungsstufe so gering wie möglich gehalten, und das weitere Lösungsmittel bzw. die weiteren Lösungsmittel werden in der nachfolgenden Kondensationsreaktion und Reduktion verwendet. Bei Verwendung von Methanol oder Äthanol oder deren Gemisch in der Bromierungsstufe wird eine weitere Menge dieser Lösungsmittel bei der Kondensationsreaktion und Reduktion verwendet. Bei Verwendung eines Äthers als einzigem Lösungsmittel in der Bromierungsstufe wird jedoch Methanol oder Äthanol oder deren Gemisch in der Kondensationsreaktion und Reduktion zugesetzt. Bei der Kondensationsreaktion werden Methanol oder Äthanol oder deren Gemisch vorzugsweise in einer Menge von 500 bis 3000 ml pro Mol eingesetztes p-Hydroxypropiophenon verwendet. Das bei der Kondensationsreaktion verwendete oder zugesetzte Lösungsmittel soll sicherstellen, dass beim Rückflusskochen des Reaktionsgemisches dessen Temperatur ausreichend hoch ist, um die Kondensationsreaktion glatt und rasch ablaufen zu lassen. Das Lösungsmittel soll also einen Siedepunkt aufweisen, dass beim Rückflusskochen des Reaktionsgemisches diese Reaktionstemperatur erreicht wird. Ausserdem wird als Lösungsmittel vorzugsweise ein solches Lösungsmittel verwendet, das auch einen glatten Verlauf der s anschliessenden Reaktionen sicherstellt. Da das erhaltene Kondensationsprodukt einer katalytischen Hydrierung bzw. Reduktion unterworfen wird, liegt das Kondensationsprodukt im Reaktionssystem vorzugsweise in gelöster Form vor, um einen glatten Verlauf der Reduktion sicherzustellen, io Der Siedepunkt von Methanol und Äthanol liegt genügend hoch, um die Kondensationsreaktion beim Rückflusskochen des Reaktionsgemisches ausreichend zu beschleunigen. Ferner ist die Löslichkeit des zu reduzierenden Kondensationsproduktes in diesen Lösungsmitteln sehr hoch. Dies ist der ls Grund, warum das Lösungsmittel für die Kondensationsreaktion und Reduktion auf Methanol, Äthanol oder deren Gemisch beschränkt ist.

Die Kondensationsreaktion des entstandenen 2-Brom-p-hydroxypropiophenons mit 4-Benzylpyridin verläuft glatt in 20 Gegenwart von Methanol oder Äthanol oder deren Gemisch. Hierbei bildet sich im Reaktionssystem eine Keton-verbindung der Formel

CK 3 CO - CK -

©

Br

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d.h. 4-Benzyl-l-[l-(4-hydroxyphenylcarbonyl)-äthyl]-pyridi-niumbromid. Die Reaktionszeit für die Kondensationsreaktion beträgt gewöhnlich 3 bis 6 Stunden, und die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von 60 bis 90 °C. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird ohne Isolierung des Kondensationsprodukts unmittelbar der katalytischen Hydrierung bzw. Reduktion unterworfen. In diesem Fall kann das Reaktionsgemisch mit einer weiteren Menge an Methanol oder Äthanol oder deren Gemisch versetzt werden.

Die katalytische Hydrierung bzw. Reduktion wird gemäss einer Ausführungsform so durchgeführt, dass ein Hydrierungskatalysator dem bei der Kondensationsreaktion erhaltenen Reaktionsgemisch zugesetzt und das erhaltene Gemisch mit Wasserstoff unter üblichen Hydrierungsbedingungen behandelt wird, beispielsweise bei einem Druck von 15 bis 60 kg/cm2 bei Temperaturen von 50 bis 95 °C und innerhalb eines Zeitraumes von 5 bis 9 Stunden. Gemäss einer anderen, vorteilhafteren Ausführungsform wird das bei der Kondensationsreaktion anfallende Reaktionsgemisch mit Platinoxid versetzt und mit Wasserstoff bei Atmosphärendruck ohne Erwärmen während eines Zeitraumes von etwa 6 bis 13 Stunden, vorzugsweise 7 bis 12 Stunden, behandelt.

Beispiele für die in der ersten Ausführungsform verwendbaren Hydrierungskatalysatoren sind Palladium-aufKohlenstoff, Raney-Metalle, wie Raney-Nickel und Raney-Kobalt, Rhodium-auf-Kohlenstoff und Kupferchromit. Wie bereits erwähnt, wird die erste Ausführungsform bei erhöhter Temperatur und unter Druck durchgeführt. Experimentell wurde festgestellt, dass die katalytische Hydrierung nicht glatt abläuft, wenn entweder die Temperatur oder der Druck oder beide ausserhalb des vorstehend angegebenen Bereichs liegen. Dementsprechend ist es überraschend, dass die katalytische Hydrierung auch ohne Erwärmen und ohne Druckanwendung gemäss der zweiten Ausführungsform durchgeführt werden kann, wenn Platinoxid als Hydrierungskatalysator verwendet wird.

In der Reaktionsstufe wird das bei der Kondensationsreaktion im Reaktionsgemisch vorliegende 4-Benzyl-l-[l-(4-hydroxyphenylcarbonyl)-äthyl]-pyridiniumbromid zum Ifen-

30 prodil-hydrobromid in guter Ausbeute reduziert. Die katalytische Reduktion selbst wird unter üblichen Bedingungen durchgeführt. Nach Beendigung der katalytischen Reduktion werden Festsubstanzen, einschliesslich des Hydrierungskatalysators, abfiltriert und das Filtrat wird gegebenenfalls 35 unter vermindertem Druck eingeengt. Rohes Ifenprodil-hydrobromid kann dann durch Zusatz von Wasser oder eines organischen Lösungsmittels zum Rückstand in kristalliner Form ausgefallt werden. Das Produkt kann auch unmittelbar durch Abkühlen des Rückstandes in kristalliner Form 40 erhalten werden. Das erhaltene Rohprodukt wird sodann in üblicher Weise durch Umkristallisation aus einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, gereinigt, oder es wird mit der theoretischen Menge einer basisch reagierenden Substanz, wie Natriumhydroxid oder wässrige Ammoniaklö-45 sung behandelt, um die freie Base Ifenprodil zu erhalten.

In der Praxis wird das freie Ifenprodil unmittelbar aus dem Reaktionsgemisch ohne Isolierung des Ifenprodil-hydrobromids hergestellt, und zwar durch Zusatz von wäss-riger Ammoniaklösung oder einer ähnlichen schwach ba-50 sisch reagierenden Substanz zum erhaltenen Filtrat. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt als Rückstand das freie Ifenprodil, das durch Umkristallisation aus Äthanol oder Isopropanol gereinigt werden kann. Das Filtrat oder die Mutterlauge der Kristallisa-55 tion und bzw. oder Umkristallisation kann an Kieselgel säu-lenchromatographisch gereinigt werden, um eine weitere Menge an Ifenprodil zu erhalten. Die Gesamtausbeute an Ifenprodil kann durch diese Nachbehandlung auf mehr als 90% gesteigert werden. Das erhaltene freie Ifenprodil kann 60 mit einer anorganischen oder organischen Säure in einem Lösungsmittel zur Herstellung von Salzen umgesetzt werden.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Ifenprodil ist besonders vorteilhaft als technisches Verfahren 65 und weist folgende Vorzüge auf:

(1) die Benzylierung zum Schutz der phenolischen Hydroxylgruppe kann entfallen. Hierdurch erhöht sich die Ausbeute an Ifenprodil erheblich;

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(2) infolge des Wegfalls der Benzylierungsstufe entfällt der Einsatz des tränenreizenden Benzylchlorids;

(3) sämtliche Stufen des erfindungsgemässen Verfahrens können als sogenanntes «Eintopf-Verfahren» durchgeführt werden, ohne Isolierung des Bromierungsproduktes, das im allgemeinen schwierig zu handhaben ist;

(4) durch katalytische Hydrierung mittels Platinoxid der bevorzugten Ausführungsform kann die Reduktionsstufe ohne Erhitzen und ohne Druckanwendung durchgeführt werden. Hierdurch gestaltet sich das Verfahren apparativ wesentlich einfacher und wirtschaftlicher als bei der Durchführung der katalytischen Hydrierung und unter Anwendung von Wärme und Druck.

Im erfindungsgemässen Verfahren ist die Ausbeute an Ifenprodil erheblich höher und die Reaktionszeit erheblich kürzer als bei dem bekannten Verfahren. Beispielsweise gelingt es nach dem erfindungsgemässen Verfahren, Ifenprodil ausgehend von p-Hydroxypropiophenon innerhalb eines Zeitraumes von 14 Stunden in einer Ausbeute von etwa 80% d.Th. herzustellen. Demgegenüber beträgt die gesamte Reaktionszeit zur Herstellung von Ifenprodil nach dem in der JP-OS 4 081/75 bekannten Verfahren 26 bis 78 Stunden, nämlich 3 bis 8 Stunden für die Kondensationsreaktion und 23 bis 70 Stunden für die Reduktionsreaktion. Die Ausbeute an Ifenprodil beträgt durchschnittlich nur etwa 75% d.Th., selbst wenn vom Bromierungsprodukt ausgegangen wird. Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

4 ml Dioxan werden mit 6,0 g p-Hydroxypropiophenon versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren und bei Raumtemperatur tropfenweise mit 6,4 g Brom versetzt. Sodann wird die Flüssigkeit weitere 10 Minuten gerührt, und hierauf wird Luft während 15 Minuten bei 60 °C in einer Geschwin-5 digkeit von 400 ml/min. eingeleitet. Danach wird die Flüssigkeit mit 7,5 g 4-Benzylpyridin und 50 ml Methanol versetzt und das" Gemisch 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird die Luft im Reaktionsgefäss durch Stickstoff verdrängt, und das Reaktionsgemisch wird mit 2,0 g lOprozentigem io Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und Wasserstoff eingeleitet. Das Gemisch wird 8 Stunden bei 90 bis 95 °C und bei einem.Druck von 50 kg/cm2 gerührt. Nach beendeter Hydrierung werden die festen Substanzen einschliesslich des Katalysators abfiltriert, und das Filtrat wird mit 30 ml 15 lOprozentiger Ammoniaklösung versetzt'. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf 20 ml eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird aus einem Gemisch von 15 ml Diäthyläther und 15 ml Petroläther unter Eiskühlung zur Kristallisation gebracht. Die erhaltenen rohen Kristalle wer-20 den nochmals aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 10,6 g (68,8% d.Th.) 4-Benzyl-a-(p-hydroxyphenyl)-ß-methyl-l-piperidinäthanol (Ifenprodil) in weissen Kristallen vom F. 109 bis 111 °C erhalten. Rf-Wert im Dünnschicht-chromatogramm 0,35. Als Träger wird Diatomeenerde und 25 als Entwicklungslösungsmittel ein Gemisch von Chloroform und Diäthylamin (95 : 5) verwendet. Im UV-Licht und bei der Farbreaktion mit Dragendorff-Reagens zeigt sich ein einziger Fleck.

30 NMR-Spektrum (DMSO-d6; 6 ppm):

0,86 (3H, d, J = 6,0 Hz, ) , 4,39 (IH, d, J = 6,0 Hz,

I i

-CH-CH-

-OH) , 6,47-7,00 (9H, m, aromatische Ringprotonen.

C21H27N02-C3H80;

ber.: C 74,76 H 9,15 N 3,63

gef.: C 74,66 H 9,10 N 3,55

Beispiel 2

Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypro-piophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Danach wird das Gemisch weitere 5 Minuten gerührt. Hierauf wird Luft während 30 Minuten bei Raumtemperatur in einer Geschwindigkeit von 200 ml/min eingeleitet. Sodann wird die erhaltene Flüssigkeit mit 7,5 g 4-Benzylpyridin und 50 ml Methanol versetzt und das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird die Luft im Reaktionsgefäss durch Stickstoff verdrängt, und es werden 2,0 g lOprozentiges Palladium-aufKohlenstoff eingetragen. Hierauf wird Wasserstoff eingelei-40 tet und das Gemisch wird 8 Stunden bei 60 bis 70 °C und bei einem Druck von 50 kg/cm2 gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton kristallisiert und das erhaltene Roh-45 produkt nochmals aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 14,9 g (92,0% d.Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weissen Kristallen vom F. 188 bis 191 °C erhalten. RrWert im Dünnschichtchromatogramm 0,35. Als Träger wird Diatomeenerde und als Entwicklungslösungsmittel ein Gemisch so von Chloroform und Diäthylamin (95 : 5) verwendet. Im UV-Licht und bei der Farbreaktion mit Dragendorff-Reagenz ergibt sich ein einziger Fleck.

NMR-Spektrum (DMSO-d6; 5 ppm)

1,01 (3H, d, J = 6,5 Hz, CH 3 -CH, 5,22 (1H, breit d, -CH-OH) , 6,55-7,06 (9H, m, aromatische Ringprotonen).

C2IH27N02-HBr ber.: C 62,07 H 6,94 N 3,45

gef.: C 62,11 H 6,96 N 3,43

Beispiel 3

Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypro-piophenon wird tropfenweise bei Raumtemperatur und unter Rühren mit 6,4 g Brom versetzt. Danach wird die erhaltene Flüssigkeit weitere 10 Minuten gerührt. Hierauf wird Stickstoff während 30 Minuten bei Raumtemperatur in einer 65 Geschwindigkeit von 200 ml/min eingeleitet. Sodann wird die erhaltene Flüssigkeit mit 7,5 g 4-Benzylpyridin und 100 ml Äthanol versetzt und das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird wird die Luft im Reaktions-

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gefäss durch Stickstoff verdrängt, und es werden 3,0 g 5pro-zentiges Palladium-auf-Kohlenstoff eingetragen. Hierauf wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch 8 Stunden bei 90 bis 95 °C und bei einem Druck von 50 kg/cm2 gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 2 aufgearbeitet. Es werden 14,2 g (87,7% d.Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weissen Kristallen erhalten. Die Verbindung ist identisch mit dem in Beispiel 2 erhaltenen Produkt.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypro-piophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Danach wird das Gemisch weitere 10 Minuten gerührt. Hierauf wird Stickstoff während 30 Minuten bei Raumtemperatur in einer Geschwindigkeit von 200 ml/min eingeleitet. Sodann wird die Flüssigkeit mit 6,4 g 4-Benzylpyridin und 50 ml Methanol versetzt und das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird die Luft im Reaktionsgefäss durch Stickstoff verdrängt, und es werden 2,0 g lOprozentiges Palla-dium-auf-Kohlenstoff eingetragen. Es wird Wasserstoff eingeleitet, und das Gemisch wird 8 Stunden bei 90 bis 95 °C bei einem Druck von 20 kg/cm2 gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 2 aufgearbeitet. Es werden 10,6 g (65,2% d.Th.) Ifenprodil-hydro-bromid in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Die erhaltene Flüssigkeit wird weitere 10 Minuten gerührt. Sodann wird in die Flüssigkeit Luft während 15 Minuten bei 60 °C in einer Geschwindigkeit von 400 ml/min eingeleitet. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin und 50 ml Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird die Luft im Reaktionsgefäss durch Stickstoff verdrängt, und es werden 2,0 g lOprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff eingetragen. Hierauf wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch gemäss Beispiel 3 weiter umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 15,3 g (94,4% d.Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 6

Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Die erhaltene Flüssigkeit wird weitere 10 Minuten gerührt. Sodann wird Stickstoff während 30 Minuten bei Raumtemperatur in einer Geschwindigkeit von 200 ml/min eingeleitet. Danach wird die Flüssigkeit mit 7,5 g 4-Benzylpyridin und 100 ml Äthanol versetzt und das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Verdrängen der Luft im Reaktionsgefäss durch Stickstoff werden 3,0 g lOprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff eingetragen. Es wird Wasserstoff eingeleitet, und das Gemisch wird gemäss Beispiel 3 weiter umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 15,1 g (92,9% d.Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 7

Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Danach wird die erhaltene Flüssigkeit weitere 10 Minuten gerührt, und hierauf wird Stickstoff während 30 Minuten bei Raumtemperatur in einer Geschwindigkeit von 200 ml/min eingeleitet. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin und 100 ml Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss er-s hitzt. Anschliessend wird die Luft im Reaktionsgefäss durch Stickstoff verdrängt, und es werden 3,0 g 5prozentiges Palla-dium-auf-Kohlenstoff eingetragen. Hierauf wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch gemäss Beispiel 1 weiter umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 12,5 g (81,1% d.Th.) io Ifenprodil in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 8

Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypro-i5 piophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g versetzt. Danach wird die Flüssigkeit weitere 5 Minuten gerührt. Hierauf wird Stickstoff während 10 Minuten bei 60 °C in einer Geschwindigkeit von 400 ml/ min eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wird sodann mit 20 6,4 g 4-Benzylpyridin und 50 ml Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 3 weiter umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 11,4 g (70,1% d.Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist iden-25 tisch mit der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 9

Ein Gemisch von 5 ml Methanol und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei 30 Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Die erhaltene Flüssigkeit wird weitere 10 Minuten gerührt. Sodann wird Stickstoff während 20 Minuten bei Raumtemperatur in einer Geschwindigkeit von 400 ml/min eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin und 100 ml 35 Methanol versetzt und 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 5 weiter umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 10,2 g (62,7% d.Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 2 erhalte-40 nen Verbindung.

Beispiel 10

Ein Gemisch von 5 ml Äthanol und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Danach wird die Flüssigkeit noch weitere 10 Minuten gerührt. Hierauf wird Stickstoff während 30 Minuten bei 60 °C in einer Geschwindigkeit von 100 ml/min eingeleitet. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin und 100 ml Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend 50 wird das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 5 weiter umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 10,2 g (62,7% d.Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung.

55 °

Beispiel 11

Ein Gemisch von 5 ml Methanol und 6,0 g p-Hydroxy-propiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Das Gemisch 60 wird weitere 10 Minuten gerührt. Sodann wird Luft während 30 Minuten bei Raumtemperatur in einer Geschwindigkeit von 200 ml/min eingeleitet. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin und 100 ml Äthanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Re-65 aktionsgemisch gemäss Beispiel 5 weiter umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 10,7 g (65,8% d.Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung.

7

648 550

Beispiel 12

Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Die erhaltene Flüssigkeit wird weitere 10 Minuten gerührt. Sodann wird Stickstoff während 30 Minuten bei Raumtemperatur in einer Geschwindigkeit von 200 ml/min eingeleitet. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin und 100 ml Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird die Luft im Reaktionsgefäss durch Stickstoff verdrängt, und es werden 3,0 g lOprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff eingetragen. Es wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch 6 Stunden bei 90 bis 95 °C unter einem Druck von 50 kg/cm2 gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 40 ml 1 n Natronlauge versetzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf 30 ml eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird aus einem Gemisch von 10 ml Diäthyläther und 10 ml Petroläther unter Eiskühlung zur Kristallisation gebracht. Das erhaltene Rohprodukt wird nochmals aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 12,0 g (77,8% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 13

Ein Gemisch von 3 ml Dioxan, 1 ml Methanol und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Die erhaltene Flüssigkeit wird weitere 10 Minuten gerührt. Sodann wird Stickstoff während 15 Minuten bei 60 °C in einer Geschwindigkeit von 400 ml/min eingeleitet. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin und 100 ml Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 5 weiter umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 11,4 g (70,4% d.Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 14

Ein Gemisch von 10 ml Diäthyläther und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g Brom versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 5 weiter umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 13,5 g (83,0% d.Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 15

Ein Gemisch von 15 ml Di-n-butyläther und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g Brom versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise weiter umgesetzt und schliesslich aufgearbeitet. Es werden 12,8 g (78,7% d.Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 16

Ein Gemisch von 5 ml Tetrahydrofuran und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise weiter umgesetzt und schliesslich aufgearbeitet. Es werden 12,5 g (76,9% d.Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 17

Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Die erhaltene Flüssig-5 keit wird weitere 10 Minuten gerührt. Sodann wird Luft während 15 Minuten bei 60 °C in einer Geschwindigkeit von 400 ml/min eingeleitet. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin und 50 ml Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird die io Luft im Reaktionsgefäss durch Stickstoff verdrängt, und es werden 2,0 g lOprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff eingetragen. Es wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch 8 Stunden bei 90 bis 95 °C und bei einem Druck von 50 kg/cm2 gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator i5 abfiltriert und das Filtrat mit 30 ml lOprozentiger Ammoniaklösung versetzt. Hierauf wird die Lösung unter vermindertem Druck auf 20 ml eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird aus einem Gemisch von 15 ml Diäthyläther und 15 ml Petroläther unter Eiskühlung zur Kristallisation ge-20 bracht. Das erhaltene Rohprodukt wird nochmals aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 10,9 g (70,7% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.

Die bei der Kristallisation und Umkristallisation erhalte-25 ne Mutterlauge wird mit 50 ml Methanol und 40 g Kieselgel (Wakogel C-200) versetzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Sodann wird dieses Gemisch auf 80 g Kieselgel (Wakogel C-200) in einer Säule mit einem Durchmesser von 2 cm aufgesetzt und mit 30 einem Gemisch von 800 ml Chloroform und 200 ml Äthyl-acetat eluiert. Das Eluat wird verworfen. Hierauf wird die Säulenfüllung mit 800 ml Äthylacetat eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. 35 Es werden weitere 3,9 g (25,3% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.

Die Gesamtausbeute an Ifenprodil beträgt 14,8 g (96,0% d.Th.).

40

Beispiel 18

Ein Gemisch von 5 ml Dioxan und 3,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 3,6 g Brom versetzt. Danach wird die Flüs-45 sigkeit weitere 10 Minuten gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 2,0 g Kaliumhydrogencarbonat, 3,7 g 4-Benzylpyridin, 40 ml Methanol und 1 ml Wasser versetzt und 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird die Luft im Reaktionsgefäss durch Stickstoff verdrängt. Soso dann wird das Reaktionsgemisch mit 60 ml Methanol und 1,2 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt und Wasserstoff eingeleitet. Hierauf wird das Gemisch 6 Stunden bei 90 bis 95 °C und einem Druck von 50 kg/cm2 gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert. 55 Das Filtrat wird mit 60 ml 3prozentiger Ammoniaklösung versetzt und unter vermindertem Druck auf etwa 30 ml eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird einem Gemisch von 5 ml Diäthyläther und 5 ml Petroläther unter Eiskühlung zur Kristallisation gebracht. Das erhaltene Rohpro-60 dukt wird nochmals aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 6,3 g (81,7% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen vom F. 109 bis 111 °C erhalten. Rf-Wert bei der Dünnschichtchromatographie 0,35. Als Träger wird Diatomeenerde und als Entwicklungslösungsmittel ein Gemisch von 65 Chloroform und Diäthylamin (95 : 5) verwendet. Im UV-Licht und bei der Farbreaktion mit Dragendorff-Reagenz wird nur ein einziger Fleck festgestellt.-NMR-Spektrum (DMSO-d6; 8 ppm);

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8

0,86 (3H, d, J = 6,0 Hz, Cg 3 ) / 4,39 (1H, d, J = 6,0 Hz,

, 6,47-7,00 (9H, m, aromatische Ringprotonen)

C21H27N02 • C3H80;

ber.: C 74,76 H 9,15 N 3,63 *

gef.: C 74,68 H 9,17 N 3,79

Beispiel 19

Ein Gemisch von 5 ml Dioxan und 3,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 3,6 g Brom versetzt. Die erhaltene Flüssigkeit wird weitere 10 Minuten gerührt und sodann mit 7,4 g 4-Benzylpyridin und 40 ml Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird die Luft im Reaktionsgefäss durch Stickstoff verdrängt. Hierauf werden 60 ml Methanol und 2,0 g lOprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff zugegeben. Es wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch wird 8 Stunden bei 90 bis 95 °C und bei einem Druck von 50

kg/cm2 gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck io eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird mit Wasser gewaschen. Sodann wird der ölige Rückstand unter Eiskühlung mit 10 ml Diäthyläther digeriert, und die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und nochmals aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 7,6 g (93,5% d.Th.) Ifenprodil-i5 hydrobromid als weisse Kristalle vom F. 188 bis 191 °C erhalten. Rf-Wert bei der Dünnschichtchromatographie 0,35. Als Träger wird Diatomeenerde und als Entwicklungslösungsmittel ein Gemisch von Chloroform und Diäthylamin (95 : 5) verwendet. Im UV-Licht und bei der Farbreaktion 20 mit Dragendorff-Reagenz zeigt sich ein einziger Fleck. NMR-Spektrum (DMSO-d6; 5 ppm):

1,01 (3H, d, J = 6,5 Hz, CH 3 ) , 5,22 (1H, breit d,

-CH-CH , 6,55-7,06 (9H, m, aromatische Ringprotonen.

C21H27N02 • HBr;

ber.: C 62,07 H 6,94 N 3,45

gef.: C 62,17 H 7,00 N 3,25

Beispiel 20

Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Die erhaltene Flüssigkeit wird weitere 5 Minuten gerührt, sodann mit 14,8 g 4-Benzyl-pyridin und 100 ml Methanol versetzt und 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Hierauf wird die Luft im Reaktionsgefäss durch Stickstoff verdrängt. Anschliessend werden 3,0 g 5prozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff eingetragen und es wird Wasserstoff eingeleitet. Das Gemisch wird 8 Stunden bei 90 bis 95 °C und einem Druck von 50 kg/cm2 gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 30 ml lOprozentiger Ammoniaklösung versetzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf etwa 30 ml eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird als Diäthyläther zur Kristallisation gebracht und nochmals aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 11,4 g (74,0% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 18 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 21

Ein Gemisch von 10 ml Diäthyläther und 3,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 3,6 g Brom versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 18 weiter umgesetzt und schliesslich aufgearbeitet. Es werden 4,8 g (62,3% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 18 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 22

Ein Gemisch von 5 ml Dioxan und 3,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 3,6 g Brom versetzt. Die erhaltene Flüssigkeit wird weitere 10 Minuten gerührt und danach mit 1,7 g wasserfreiem Natriumacetat, 3,7 g 4-Benzylpyridin und 40 ml Methanol versetzt. Hierauf wird das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach die Luft im Reaktionsgefäss 35 durch Stickstoff verdrängt und sodann werden 60 ml Methanol und 3,0 g lOprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff eingetragen. Es wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch wird 8 Stunden bei 90 bis 95 °C und einem Druck von 20 kg/ cm2 gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch ge-40 mäss Beispiel 18 weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 4,7 g (61,0% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 18 erhaltenen Verbindung.

45 Beispiel 23

Ein Gemisch von 5 ml Methanol und 3,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 3,6 g Brom versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 18 beschriebene Weise so weiter umgesetzt und schliesslich aufgearbeitet. Es werden 4,3 g (55,8% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 18 erhaltenen Verbindung.

55 Beispiel 24

Ein Gemisch von 5 ml Di-n-butyläther und 3,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 3,6 g Brom versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 18 beschriebene 60 Weise weiter umgesetzt und schliesslich aufgearbeitet. Es werden 4,4 g (57,1 % d. Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 18 erhaltenen Verbindung.

65 Beispiel 25

Ein Gemisch von 5 ml Tetrahydrofuran und 3,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 3,6 g versetzt. Das erhaltene Reak

9

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tionsgemisch wird sodann gemäss Beispiel 18 weiter umgesetzt und schliesslich aufgearbeitet. Es werden 4,6 g (59,7% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 18 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 26

Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypro-piophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Danach wird die Flüssigkeit weitere 10 Minuten gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin, 1 ml Wasser, 100 ml Äthanol und 4,0 g Kaliumhydrogencarbonat versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird die Luft im Reaktionsgefäss durch Stickstoff verdrängt. Hierauf werden 2,0 g lOprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff eingetragen und Wasserstoff wird eingeleitet. Das Gemisch wird 8 Stunden bei 90 bis 95 °C und einem Druck von 50 kg/cm2 gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trok-kene eingedampft. Der Rückstand wird zunächst mit Eiswasser gewaschen und dann aus Aceton zur Kristallisation gebracht. Das erhaltene Rohprodukt wird nochmals aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 13,7 g (84,3% d.Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weissen Kristallen erhalten. Dis Produkt ist identisch mit der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 27

Ein Gemisch von 10 ml Äthanol und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Danach wird die Flüssigkeit weitere 10 Minuten gerührt. Hierauf werden 7,5 g 4-Benzylpyridin, 100 ml Äthanol und 3,28 g wasserfreies Natriumacetat eingetragen, und das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Sodann wird die Luft im Reaktionsgefäss durch Stickstoff verdrängt. Anschliessend werden 2,0 g lOprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff eingetragen und Wasserstoff wird eingeleitet. Das Gemisch wird sodann auf die in Beispiel 20 beschriebene Weise weiter umgesetzt und schliesslich aufgearbeitet. Es werden 8,5 g (55,1% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 18 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 28

Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypro-piophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Die erhaltene Flüssigkeit wird weitere 5 Minuten gerührt und sodann mit 7,5 g 4-Benzylpyridin, 100 ml Methanol und 2,0 g Kaliumcarbonat versetzt. Danach wird das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 26 weiter umgesetzt und schliesslich aufgearbeitet. Es werden 12,2 g (75,0% d.Th.) Ifenprodil-hydrobro-mid in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 29

Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypro-piophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Sodann wird die Flüssigkeit weitere 10 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin, 100 ml Methanol und 2,8 ml einer 10 n Kalilauge versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird die Luft im Reaktionsgefäss durch Stickstoff verdrängt und es werden 3,0 g lOprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff eingetragen. Es wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch wird 8 Stunden bei 60 bis 70 °C und bei einem Druck von 50 kg/cm2 gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 26 beschriebene Weise weiter umgesetzt und aufgearbeitet. 5 Es werden 12,1 g (74,4% d.Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 30

io Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt und weitere 10 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin, 100 ml Methanol und 2,8 ml einer 10 n Nais tronlauge versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird die Luft im Reaktionsgefäss durch Stickstoff verdrängt. Es werden 2,0 g lOprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff eingetragen. Danach wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch 8 Stunden bei 90 bis 95 °C und ei-20 nem Druck von 50 kg/cm2 gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 40 ml 1 n Natronlauge versetzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf 30 ml eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird aus einem Gemisch von 10 ml Diäthyläther 25 und 10 ml Petroläther unter Eiskühlung zur Kristallisation gebracht. Das erhaltene Rohprodukt wird nochmals aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 12,0 g (77,8% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 18 beschriebenen Verbindung.

30

Beispiel 31

Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt und danach weitere 10 35 Minuten gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 6,4 g 4-Benzylpyridin, 1 ml Wasser, 100 ml Methanol und 4,0 g Kaliumhydrogencarbonat versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 26 weiter umgesetzt und schliesslich aufgear-40 beitet. Es werden 10,6 g (66,4% d.Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung.

45 Beispiel 32

Ein Gemisch von 3 ml Dioxan, 1 ml Methanol und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt und danach weitere 10 Minuten gerührt. Hierauf wird das Reak-50 tionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin, 100 ml Äthanol und 3,28 g wasserfreiem Natriumacetat versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 27 weiter umgesetzt und schliesslich aufgearbeitet. Es werden 11,2 g (72,6% d.Th.) Ifenprodil in 55 weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 18 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 33

Ein Gemisch von 5 ml Dioxan und 3,0 g p-Hydroxypro-60 piophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 3,6 g Brom versetzt und danach weitere 10 Minuten gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 2,0 g Kaliumhydrogencarbonat, 3,7 g 4-Benzylpyridin, 40 ml Methanol und 1 ml Wasser versetzt und 4 Stunden unter 65 Rückfluss erhitzt. Nach dem Verdrängen der Luft im Reaktionsgefäss durch Stickstoff werden 60 ml Methanol und 1,2 g lOprozentiges Palladium-auf-Kohlenstoff eingetragen und es wird Wasserstoff eingeleitet. Das Gemisch wird 6

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m

Stunden bei 90 bis 95 °C und bei einem Druck von 50 kg/cm2 gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 60 ml 3prozentiger Ammoniaklösung versetzt. Danach wird die Flüssigkeit unter vermindertem Druck auf etwa 30 ml eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird aus einem Gemisch von 5 ml Diäthyläther und 5 ml Petroläther unter Eiskühlung zur Kristallisation gebracht. Das erhaltene Rohprodukt wird nochmals aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 6,2 g (80,4% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 18 erhaltenen Verbindung.

Das Filtrat der Kristallisation und Umkristallisation wird mit 50 ml Methanol und 20 g Kieselgel (Wakogel C-200) versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Sodann wird das Gemisch auf 60 g Kieselgel (Wakogel C-200) in einer Säule mit einem Durchmesser von 2 cm aufgesetzt. Die Säulenfüllung wird mit einem Gemisch aus 400 ml Chloroform und 100 ml Äthylacetat eluiert. Das Eluat wird verworfen. Hierauf wird die Säulenfüllung mit 500 ml Äthylacetat eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 1,0 g (13,0% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 18 erhaltenen Verbin10

dung. Die Gesamtausbeute beträgt 7,2 g (93,4% d.Th.) Ifenprodil.

Beispiel 34

Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g Brom versetzt und weitere 10 Minuten gerührt. Danach wird in das Gemisch während 1 Stunde bei 60 °C Stickstoff in einer Geschwindigkeit von 200 ml/min eingeleitet. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin und 100 ml Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 0,3 g Platinoxid versetzt und Wasserstoff wird eingeleitet. Das Gemisch wird 9 Stunden bei etwa 1 at gerührt. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator 15 abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 15 ml Diäthyläther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 11,5 g (71,0% d.Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weissen Kristallen vom F. 188 bis 191 °C erhalten. Rf-Wert 20 bei der Dünnschichtchromatographie 0,35. Als Träger wird Diatomeenerde und als Entwicklungslösungsmittel ein Gemisch von Chloroform und Diäthylamin (95 : 5) verwendet. Um UV-Licht und bei der Farbreaktion mit Dragendorff-Reagenz zeigt sich ein einziger Fleck.

25 NMR-Spektrum (DMSO-d6; S ppm):

1,01 (3H, d, J = 6,5 Hz, CH3-CH- O» , 5,22 (1H, breit d,

r 6,55-7,06 (9H, m, aromatische Ringprotonen)

C2jH27N02 • HBr;

ber.: C 62,07 H 6,94 N 3,45

gef.: C 61,86 H 7,13 N 3,34

Beispiel 35

Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypro-piophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g Brom versetzt und 10 Minuten gerührt. Danach wird in das Reaktionsgemisch Stickstoff während 10 Minuten bei 60 °C in einer Geschwindigkeit von 400 ml/min eingeleitet. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 8,1 g 4-Benzylpyridin und 100 ml Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 0,3 g Platinoxid versetzt und Wasserstoff eingeleitet. Das Gemisch wird 8 Stunden bei einem Druck von etwa 1 at gerührt. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit 30 ml lOprozentiger Ammoniaklösung versetzt und zur Trockene

35 eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 100 ml Methanol aufgenommen und mit 100 g Kieselgel (Wakogel C-200) versetzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und auf 150 g Kieselgel (Wakogel C-200) in einer Säule mit einem Durchmesser von 4 cm auf-40 gesetzt. Die Säulenfüllung wird mit einem Gemisch aus 2 Liter Chloroform und 500 ml Äthylacetat eluiert. Das Eluat wird verworfen. Sodann wird die Säule mit 1,5 Liter Äthylacetat eluiert und das Eluat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropa-45 noi umkristallisiert. Es werden 12,5 g (81,2% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen vom F. 109 bis 111 °C erhalten. Rf-Wert bei der Dünnschichtchromatographie 0,35. Als Träger wird Diatomeenerde und als Entwicklungslösungsmittel ein Gemisch von Chloroform und Diäthylamin (95 : 5) verwen-50 det. Im UV-Licht und bei der Farbreaktion mit Dragen-dorff-Reagenz zeigt sich ein einziger Fleck.

NMR-Spektrum (DMSO-dfi; S ppm)

0,86 (3H, d, J = 6,0 Hz, Cg 3 ) , 4,39 (1H, d, J = 6,0 Hz,

/ 6,47-7,00 (9H, m, aromatische Ringprotonen)

C21H27N02 • C3H80;

ber.: C 74,76 H 9,15 N 3,63

gef.: C 74,69 H 9,19 N 3,70

Beispiel 36

Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g Brom versetzt und weitere 5 Minuten gerührt. Sodann wird durch die Lösung während 1 Stunde bei Raumtemperatur Stickstoff in einer Geschwindigkeit von 400 ml/ 65 min geleitet. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 6,8 g 4-Benzylpyridin und 50 ml Methanol versetzt und das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 0,2 g Platinoxid und 50 ml Methanol zugegeben

11

648 550

und Wasserstoff wird eingeleitet. Das Gemisch wird 9 Stunden bei einem Druck von etwa 1 at gerührt. Nach beendeter Hydrierung wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 34 beschriebene Weise weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 10,0 g (61,7% d.Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 34 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 37

Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g Brom versetzt und weitere 5 Minuten gerührt. Danach wird durch die Lösung während 1 Stunde bei Raumtemperatur Luft in einer Geschwindigkeit von 200 ml/ min geleitet. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin und 50 ml Methanol versetzt und 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 0,5 g Platinoxid und 50 ml Methanol eingetragen und Wasserstoff wird eingeleitet. Sodann wird das Gemisch 7 Stunden bei einem Druck von etwa 1 at gerührt. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 30 ml lOprozentiger Ammoniaklösung versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von 15 ml Diäthyläther und 15 ml Petroläther unter Eiskühlung zur Kristallisation gebracht. Das erhaltene Rohprodukt wird nochmals aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 10,2 g (66,2% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 38

Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g Brom versetzt und weitere 5 Minuten gerührt. Danach wird durch das Gemisch während 1 Stunde bei 60 °C Luft in einer Geschwindigkeit von 100 ml/min hindurchgeleitet. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 8,1 g 4-Benzylpyridin und 100 ml Äthanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 0,3 g Platinoxid und 200 ml Äthanol eingetragen. Es wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch 12 Stunden bei einem Druck von etwa 1 at gerührt. Nach beendeter Hydrierung wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 34 beschriebene Weise weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 10,7 g (66,0% d.Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 34 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 39

Ein Gemisch von 15 ml Di-n-butyläther und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,6 g Brom versetzt und weitere 10 Minuten gerührt. Danach wird durch das Gemisch während 1 Stunde bei Raumtemperatur Stickstoff in einer Geschwindigkeit von 200 ml/min geleitet. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin und 100 ml Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 35 beschriebene Weise weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 11,3 g (73,4% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 40

Ein Gemisch von 15 ml Diäthyläther und 6,0 g p-Hydro-xypropiophenon wird unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit 6,6 g Brom versetzt. Danach wird das Gemisch auf die in Beispiel 39 beschriebene Weise weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 12,0 g (77,9% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 41

Ein Gemisch von 5 ml Tetrahydrofuran und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g Brom versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 35 beschriebene Weise weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 11,5 g (74,7% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 35 beschriebenen Verbindung.

Beispiel 42

Ein Gemisch von 10 ml Methanol und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 35 beschriebene Weise weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 9,0 g (58,4% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 43

Ein Gemisch von 7 ml Äthanol und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,6 g Brom versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 35 beschriebene Weise weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 8,8 g (57,1% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 44

Ein Gemisch von 5 ml Dioxan, 1 ml Methanol und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,6 g Brom versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäss Beispiel 35 weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 10,1 g (65,6% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 45

Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g Brom versetzt und weitere 10 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin, 1 ml Wasser, 4,0 g Kaliumhydrogencarbonat und 50 ml Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 50 ml Methanol und 0,2 g Platinoxid eingetragen. Es wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch 8 Stunden bei einem Druck von etwa 1 at gerührt. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator ab-filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trok-kene eingedampft. Der Rückstand wird zunächst mit 10 ml Eiswasser gewaschen und sodann mit 15 ml Diäthyläther digeriert. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 11,1g (68,5% d.Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weissen Kristallen vom F. 188 bis 191 °C erhalten.

Rf-Wert bei der Dünnschichtchromatographie 0,35. Als Träger wird Diatomeenerde und als Entwicklungslösungsmittel ein Gemisch aus Chloroform und Diäthylamin (95 : 5) verwendet. Im UV-Licht und bei der Farbreaktion mit Dra-gendorff-Reagenz zeigt sich ein einziger Fleck. NMR-Spektrum (DMSO-d6; 5 ppm):

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

648 550 12

1,01 (3H, d, J = 6,5 Hz, CH3-CH- O ) 5,22(1 H, breit d, -CH-CH-^^-OH) , 6,55-7,06 (9H, m, aromatische Ringprotonen)

C21H27N02 • HBr;

ber.: C 62,07 H 6,94 N 3,45

gef.: C 62,00 H 7,11 N 3,22

Beispiel 46

Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypro-piophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g Brom versetzt und weitere 10 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 6,8 g 4-Benzylpyridin, 4,0 g Kaliumhydrogencarbonat, 50 ml Methanol und 1 ml Wasser versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 50 ml Methanol und 0,2 g Platinoxid eingetragen. Es wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch 8 Stunden bei einem Druck von etwa 1 at gerührt. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator ab-filtriert und das Filtrat mit 30 ml lOprozentiger Ammoniaklösung versetzt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird zunächst mit 10 ml Eiswasser gewaschen und sodann in 100 ml Methanol aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird mit 100 g Kieselgel (Wakogel C-200) versetzt und das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rück-lo stand wird auf 100 g Kieselgel (Wakogel C-200) in eine Säule mit einem Durchmesser von 4 cm gegeben. Die Säulenfüllung wird zunächst mit einem Gemisch aus 2 Liter Chloroform und 500 ml Äthylacetat eluiert. Das Eluat wird verworfen. Danach wird die Säulenfüllung mit 1,5 Liter Äthylacetat i5 eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck zur Trok-kene eingedampft und der erhaltene Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 12,3 g (79,9% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen vom F. 109 bis 111 °C erhalten. Rf-Wert bei der Dünnschichtchromatographie 0,35. Als Trä-20 ger wird Diatomeenerde und als Entwicklungslösungsmittel ein Gemisch aus Chloroform und Diäthylamin (95 : 5) verwendet. Im UV-Licht und bei der Farbreaktion mit Dragen-dorff-Reagenz zeigt sich ein einziger Fleck.

NMR-Spektrum (DMSO-d6; 5 ppm):

25

0,86 (3H, d, J = 6,0 Hz, CH 3 -CH- o , 4,39 (1H, d, J = 6,0 Hz, -CH-CH , 6,47-7,00 (9H, m, aromatische Ringprotonen)

C21H27N02 ■ C3H80;

ber.: C 74,76 H 9,15 N 3,63

gef.: C 74,65 H 9,05 N 3,80

Beispiel 47

Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g Brom versetzt und weitere 10 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Ben-zylpyridin, 2,1 g Kaliumcarbonat, 1 ml Wasser und 50 ml Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 25 ml Methanol und 0,2 g Platinoxid eingetragen. Es wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch 8 Stunden bei einem Druck von etwa 1 at gerührt. Nach beendeter Hydrierung wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 46 beschriebene Weise weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 12,0 g (77,9% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 46 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 48

Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g Brom versetzt und weitere 5 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin, 2,8 ml einer 10 n Natronlauge und 100 ml Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 0,5 g Platinoxid eingetragen. Es wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch 7 Stunden bei einem Druck von etwa 1 at gerührt. Nach beendeter Hydrierung wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 46 beschriebene Weise weiterbehandelt und aufgearbeitet. Es werden 11,5 g (74,7% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 46 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 49

3.5 Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypro-piophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g Brom versetzt und weitere 5 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyri-din, 2,8 ml einer 10 n Natronlauge und 100 ml Methanol 40 versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 0,5 g Platinoxid eingetragen. Es wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch 7 Stunden bei einem Druck von etwa 1 at gerührt. Nach beendeter Hydrierung wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit 30 ml 45 lOprozentiger Ammoniaklösung versetzt und unter vermindertem Druck auf 20 ml eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird aus einem Gemisch von 15 ml Diäthyläther und 15 ml Petroläther unter Eiskühlung zur Kristallisation gebracht und das erhaltene Rohprodukt nochmals aus Iso-5opropanol umkristallisiert. Es werden 8,9 g (57,8% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 46 beschriebenen Verbindung.

Beispiel 50

Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g Brom versetzt und weitere 5 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 8,1g 4-Benzylpyri-din, 100 ml Methanol und 3,3 g wasserfreiem Natriumacetat versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird 60 das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 46 beschriebene Weise weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 12,3 g (79,9% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 46 beschriebenen Verbindung.

Beispiel 51

Ein Gemisch aus 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtempe-

13

648 550

ratur mit 6,8 g Brom versetzt und weitere 10 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin, 3,3 g wasserfreiem Natriumacetat und 100 ml Äthanol versetzt und 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 0,5 g Platinoxid und 200 ml Äthanol eingetragen. Es wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch 9 Stunden bei einem Druck von etwa 1 at gerührt. Nach beendeter Hydrierung wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 46 beschriebene Weise weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 10,9 g (70,8% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 46 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 52

Ein Gemisch von 4 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g Brom versetzt und weitere 10 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 14,3 g 4-Ben-zylpyridin und 100 ml Methanol versetzt und 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 0,5 g Platinoxid eingetragen. Es wird Wasserstoff eingeleitet und das Gemisch 12 Stunden bei einem Druck von etwa 1 at gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 45 beschriebene Weise weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 12,0 g (74,1% d.Th.) Ifenprodil-hydrobromid in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 45 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 53

Ein Gemisch von 10 ml Di-n-butyläther und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,6 g Brom versetzt und weitere 10 Minuten gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 7,5 g 4-Benzylpyridin, 4,0 g Kaliumhydrogencarbonat, 1 ml Wasser und 50 ml Methanol versetzt und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 46 beschriebene Weise weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 11,7 g (76,0% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 46 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 54

Ein Gemisch von 15 ml Diäthyläther und 6,0 g p-Hydro-xypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 53 beschriebene Weise weiter umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 11,7 g (76,0% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 46 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 55

Ein Gemisch von 5 ml Tetrahydrofuran und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,8 g Brom versetzt. Danach wird das erhaltene Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 46 beschriebene Weise weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 11,5 g (74,7% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 46 erhaltenen Verbindung.

5

Beispiel 56

Ein Gemisch von 10 ml Methanol und 6,0 g p-Hydroxy-propiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,4 g Brom versetzt. Danach wird das Reak-lo tionsgemisch auf die in Beispiel 53 beschriebene Weise weiter behandelt und aufgearbeitet. Es werden 8,8 g (57,1% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 46 erhaltenen Verbindung.

15 Beispiel 57

Ein Gemisch von 7 ml Äthanol und 6,0 g p-Hydroxypro-piophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,6 g Brom versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 51 beschriebene Weise weiter be-20 handelt und aufgearbeitet. Es werden 8,5 g (55,2% d.Th.) Ifenprodil in weissen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 46 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 58

25 Ein Gemisch von 5 ml Dioxan und 6,0 g p-Hydroxypropiophenon wird tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 6,0 g Brom versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 53 beschriebene Weise weiter umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 10,3 g (66,9% d.Th.) 30 Ifenprodil als weisse Kristalle erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 46 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 59

Ein Gemisch von 4,8 g Ifenprodil-hydrobromid in 25 ml 35 heissem Methanol wird mit 100 ml 3prozentiger Ammoniaklösung versetzt. Das Gemisch wird gerührt und unter vermindertem Druck auf etwa 30 ml eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus 15 ml Isopropanol zur Kristallisation gebracht. Es werden 4,3 g (94,5% d.Th.) Ifenprodil in weis-40 sen Kristallen erhalten. Das Produkt ist identisch mit der in Beispiel 46 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 60

5,0 g Ifenprodil wird in eine Lösung von 1,0 g Weinsäure 45 in 15 ml Methanol eingetraten. Das Gemisch wird gerührt bis das Ifenprodil aufgelöst ist. Danach wird die erhaltene Lösung abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Es werden 5,0 g (92,8% d.Th.) Ifenprodil-tartrat in weissen Kristallen so vom F. 140 bis 148 °C erhalten.

Rf-Wert bei der Dünnschichtchromatographie 0,35. Als Träger wird Diatomeenerde und als Entwicklungslösungsmittel ein Gemisch von Chloroform und Diäthylamin (95 : 5) verwendet. Im UV-Licht und bei der Farbreaktion 55 mit Dragendorff-Reagenz zeigt sich ein einziger Fleck. NMR-Spektrum (DMSO-d6; S ppm):

0,95 (6H, d, J = 7,0 Hz, 2 x - CH 3 -CH-fc^^- ) , 3,98 [2H, s, (-Cg-COO)2], 4,96 (2H, breit, d,

2 x-CK~CH-^~^-QH) , 6,55-7,04 (18H, m, aromatische Ringprotonen)

(C21H27N02)2 • C4H606 • 12/7 H20;

ber.: C 66,42 H 7,69 N 3,37 gef.: C 66,55 H 7,80 N 3,48

S

Claims

648 550 PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von 4-Benzyl-a-(p-hydroxy-phenyl)-ß-methyl-l-piperidinäthanol und seinen Salzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Hydroxypro-piophenon in Methanol, Äthanol oder einem gesättigten aliphatischen Äther oder Dioxan oder Tetrahydrofuran oder deren Gemisch einträgt, durch Eintropfen von Brom bro-miert und den bei der Bromierung entstandenen Bromwasserstoff abtrennt, das erhaltene Reaktionsgemisch mit 4-Benzylpyridin versetzt und das Gemisch in Methanol oder Äthanol oder deren Gemisch unter Rückfluss erhitzt, und das erhaltene Reaktionsgemisch zum 4-Benzyl-a-(p-hydro-xyphenyl)-ß-methyl-l-piperidinäthanol-hydrobromidder katalytischen Hydrierung unterwirft.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den bei der Bromierung gebildeten Bromwasserstoff mit einer basisch reagierenden Substanz im Reaktionssystem als Salz bindet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den bei der Bromierung gebildeten Bromwasserstoff durch Einleiten eines inerten Gases in das Reaktionssystem abtrennt und den Bromwasserstoff zusammen mit dem Inertgas abführt.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisch reagierende Substanz Kaliumhydrogen-

carbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Na-triumcarbonat, Natriumacetat, Triäthylamin oder 4-Ben-zylpyridin verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 5 dass man die Abtrennung des bei der Bromierung gebildeten Bromwasserstoffs durch Bindung des Bromwasserstoffs als Salz mit der basisch reagierenden Substanz gleichzeitig mit der Zugabe von 4-Benzylpyridin zum Reaktionsgemisch durchführt.

io

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die katalytische Hydrierung mittels Palladium-aufKohlenstoff bei erhöhter Temperatur und unter Druck durchgeführt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 15 dass die katalytische Hydrierung mittels Platinoxid bei

Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als gesättigten aliphatischen Äther Diäthyläther

20 oder Di-n-butyläther verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Hydrobromid mit einer Base behandelt und gegebenenfalls die erhaltene freie Base mit einer anorganischen oder organischen Säure in das Salz überführt.