WO2001027122A1 - Vorstufenverbindung für radiodiagnostika und deren herstellung - Google Patents

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WO2001027122A1
WO2001027122A1 PCT/EP2000/010099 EP0010099W WO0127122A1 WO 2001027122 A1 WO2001027122 A1 WO 2001027122A1 EP 0010099 W EP0010099 W EP 0010099W WO 0127122 A1 WO0127122 A1 WO 0127122A1
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radical
group
compound
tert
reaction
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PCT/EP2000/010099
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Steffen Sichler
Andreas Kluge
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Abx Advanced Biochemical Compounds Biomedizinische Forschungsreagenzien Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/22—Tin compounds
    • C07F7/2208—Compounds having tin linked only to carbon, hydrogen and/or halogen
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of precursor compounds for radiodiagnostics based on tyrosine and its derivatives, the precursor compounds and their conversion to a radiodiagnostic for positron emission tomography (PET).
  • PET positron emission tomography
  • Positron emission tomography is a nuclear medical imaging method that is used in drug research and medical diagnostics.
  • the main areas of application are tumor diagnostics, neurology and cardiology.
  • the method makes physiological and biochemical functions visible at the cellular level.
  • Positron emission tomography enables the quantitative measurement of physiological and pathological body functions in living people.
  • This method uses so-called PET tracers as radio diagnostics to make body functions visible in living people, the radioactive properties of which are the basis for detection using a PET camera.
  • the chemical properties of the PET tracer determine its specificity.
  • PET tracers are not delivered to PET centers that perform positron emission tomography, but rather precursor compounds that are converted into the radioactive PET tracer by a simple chemical reaction to be carried out at the PET center.
  • Substances labeled with radionuclides with a short half-life are used as PET tracers, which are supplied to the body and emit positrons when they decay. These react with the electrons of the examined tissue and emit high-energy gamma radiation.
  • Their intensity distribution which varies depending on the local concentration, is determined by several thousand crystal detectors that surround the patient in a ring.
  • a downstream computer processes the signals into a slice image, the positron emission tomogram.
  • [ 18 F] - fluorodeoxyglucose (FDG) and [C] methionine Compounds routinely used so far as PET radio diagnostics in tumor diagnostics are [ 18 F] - fluorodeoxyglucose (FDG) and [C] methionine.
  • the measurement signal generated by [ 18 F] FDG is based on the measurement of a focally increased metabolic activity.
  • an increased metabolic activity is only a non-specific indication of a malignant disease and can also have benign causes such as increased functional stress and inflammation.
  • Due to the short half-life of [ 11 C] of about 20 min, the measurement signal generated by [ U C] methionine is based predominantly on the absorption of the amino acids into the cells.
  • radio diagnostic that directly represents cell division or the pathological process itself. During cell division, nucleic acids and even more pronounced proteins are synthesized. A very high sensitivity in tumor detection can therefore be expected from the labeling of newly synthesized proteins.
  • a PET radio diagnostic which is built into proteins analogously to amino acids without significantly disturbing cell physiology, has not yet existed.
  • n C-labeled amino acids Due to the short half-life of U C, the previously available n C-labeled amino acids can only be used to represent the transport of amino acids, but not to quantify protein synthesis. In addition, metabolism causes a further loss of signal strength, or a distribution of the signal to various metabolites and thus in the entire body. It is only the 18 F label that enables the protein synthesis to be shown due to the longer half-life of 110 minutes.
  • 2- [ 18 F] -Lp-tyrosine can only be produced by complex, multi-step syntheses (Eur. J. Nucl. Med. (1997), 24, 1056), which rule out routine use for diagnostic purposes.
  • 6- [ 18 F] -m-tyrosine is not or only rarely incorporated into proteins. It is mainly used to illustrate the transport of aromatic amino acids through the blood-brain barrier, the dopa metabolism and the dopamine receptor distribution. No enantioselective synthesis has been described for m-tyrosine. So far, Lm-tyrosine has been obtained by enzymatic and physical separation of the racemate.
  • US 5 510 522 relates to the synthesis of a tin-containing precursor compound to provide fluorine-labeled L-dopa and related compounds. Starting from 3,4-dimethoxy-L-phenylalanine ethyl ester hydrochloride, the amino group is formylated, then the aromatic nucleus is iodinated in the 2-position, the stannylation of the compound obtained and finally the tin ion is replaced by a fluorine ion. US 5 393 908 describes the corresponding procedure.
  • the object on which the invention is based is to provide a PET diagnostic for use in diagnostics, in particular tumor diagnostics, which behaves neutrally in terms of cell physiology and, with high sensitivity, allows locations of increased protein synthesis to be localized in the living organism.
  • Another object of the invention is to provide a precursor compound from which the PET diagnostic is obtained in a simple manner.
  • This object is achieved by a process for the preparation of a precursor compound for a radio diagnostic agent, in which a compound of the general formula is used
  • OR is in the meta or para position to CH 2 Hal, shark represents a chlorine or bromine radical, R is a hydroxyl protecting group and R 3 is a hydrogen or iodine radical,
  • the precursor compounds according to the invention are compounds of the general formula (1)
  • X is a radical which can be converted into a hydroxyl radical
  • R is a protective group for the hydroxyl group in the m- or p-position relative to the ⁇ -aminocarboxylic acid radical
  • R 1 and R 2 are protective groups which can easily be removed from the nitrogen bonded to them
  • R 1 and X can be connected to one another to form a five- or six-membered ring
  • R 1 or R 2 can also be a hydrogen radical
  • R 5 is SnAlk 3 , HgAlk, GeAlk 3 or SiAlk 3 and Alk is an alkyl group means about 1 to 5 carbon atoms, the precursor compounds being present as L- or D-amino acids.
  • the protective group R is in particular a protective group which is usually used as a protective group for hydroxyl groups. These are, for example, alkyl groups or alkenyl groups with 1 to 6 carbon atoms, in particular a methyl group.
  • the amino protecting group can also be a BOC group, benzyloxycarbonyl (BZ), formate or acetate.
  • the protective groups R 1 and R 2 are customary protective groups for the amino group of amino acids, in particular hydroxyaromatic amino acids. These are, for example, benzyl radicals and their derivatives in any form, alkenyl radicals with 2 to 8 carbon atoms, allyl radicals with 3 to 8 carbon atoms or alkylidene radicals with 1 to 8 carbon atoms.
  • R 1 and R 2 can in particular be methylidene, ethylidene, 2-methylpropylidene, 2,2-dimethylpropylidene, vinyl, allyl, benzyl and substituted benzyl, in particular nitrobenzyl.
  • the amino protecting group can also be a BOC group, benzyloxycarbonyl (BZ), formate, acetate or trifluoromethylsulfonyl.
  • the groups X which provide a hydroxyl group are customary protective groups on carbonyl groups, for example esters, amides and hydroxylamides, which are easily removable and provide a hydroxyl function with elimination.
  • the protective group X supplying a hydroxyl group can also be a group already described as an amino protective group.
  • Precursor compounds are particularly preferred
  • Alk and R have the meanings given above and Et means ethyl.
  • the compounds thus obtained can be fluorinated in a simple manner, for example by reaction with fluorine or acetyl hypofluorite.
  • the fluorination can take place through all fluorine compounds which can split off a fluorine cation.
  • the PET diagnostic agent 2 [ 18 F] -Lp-tyrosine according to reaction scheme 1 is obtained by deprotection.
  • Radiodiagnostics to be obtained according to the invention are therefore, for example, [ 18 F] -Lp-tyrosine, [F] -Lp-tyrosine, [ 18 F] -Lm-tyrosine, [F] -Lm-tyrosine, [ 18 F] -L-dopa and [F] -L- Dopa
  • the corresponding enantiomers ie fluorinated D-amino acids
  • 3-iodoanisole 2 was first halomethylated to the corresponding benzyl halide 3.
  • the halomethylation can be carried out, for example, using a chloromethyl methyl ether or else one
  • Bromomethyl methyl ether take place.
  • 1 mol of 3-iodoanisole is preferably reacted with 1.95 to 2.2 mol of chloromethyl methyl ether.
  • the bromomethylation preferably about 1 mol of 3-iodoanisole is reacted with 1 to 2 mol of bromomethyl methyl ether. This halomethylation is described in Tex. J. Be. (1978), 30, 357.
  • 3-iodoanisole 2 is preferably reacted with a bromomethyl methyl ether instead of with chloromethyl methyl ether to give the corresponding benzyl bromide 10.
  • the yield is about 67%. Since the benzyl bromide is comparatively unstable and begins to decompose about an hour after drying, it is recommended to dissolve the benzyl bromide in THF after purification and to continue to react immediately.
  • the benzyl halide is used in a subsequent reaction to alkylate chiral glycine auxiliaries. It has proved to be particularly advantageous with the glycine auxiliaries (2R, 3S) - (-) -2, 3-diphenyl-6-oxomorpholine-4-carboxylic acid tert. -butyl ester 11 or (2S) -1-tert. - Butyloxycarbonyl-2-tert. -butyl-3-methyl-4-oxo-imidazolidine (BocBMI) 12 to work. Comparable reactions under the same reaction conditions can also be carried out with the corresponding enantiomeric chiral glycine auxiliaries and then lead to the respective other enantiomer of the product.
  • glycine auxiliaries (2R, 3S) - (-) -2, 3-diphenyl-6-oxomorpholine-4-carboxylic acid tert. -butyl ester 11 or (2S)
  • Compounds 4 and 8 of Reaction Scheme 2 and Compound 24 of Reaction Scheme 2a are then dehalometalated.
  • the dehalometalation can be a stannylation reaction using hexaalkylditine, and the alkyl radical can comprise 1 to 5 carbon atoms.
  • Palladium catalysts can be used as catalysts for this reaction.
  • Preferred catalysts are PdBr 2 (PPh 3 ) 2 , PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , Pd (PPh 3 ) 4 and those compounds or processes from which the aforementioned catalysts are provided in situ.
  • Such compounds include, for example, alkyl mercury compounds in which the alkyl radical contains 1 to 5 carbon atoms, compounds of the general formula Alk 3 Si-SiAlk 3 in which the alkyl radical contains 1 to 5 carbon atoms and Alk3Ge-GeAlk 3 in which the alkyl radical contains 1 to 5 carbon atoms.
  • the arylalkyl mercury derivatives, silane derivatives or germanane derivatives obtained can be easily one Undergo metal / fluorine exchange with fluorine cations.
  • the dehalometalation is preferably a stannylation. This reaction is described in J. organomet. Chem. (1981), 215, 49-58.
  • the dehalometalation can be carried out in neutral aprotic solvents such as dioxane. The reaction can be carried out at temperatures of about 110 to 120 ° C under an inert gas atmosphere.
  • reaction scheme 2a shows an example of the preparation of a precursor compound according to the invention in the form of an m-tyrosine derivative. This course of the reaction also shows a reaction pathway for obtaining m-tyrosine 25.
  • Halomethyl compound 21 is reacted with chiral glycine auxiliaries in the presence of diisopropylamine and butyllithium. In the present case this is the (2S) -1-tert. -Butyloxycarbonyl-3-methyl-4-oxo-imidazoline (Boc-BMI) 12.
  • the compound 23 obtained can be converted into the m-tyrosine by treatment with hydroiodic acid. It can be converted to compound 24 by treatment with iodine in the presence of a silver trifluoroacetic acid salt.
  • the iodinated compound 24 is then subjected to a stannylation reaction and the compound 26 is obtained.
  • Compound 26 is a precursor compound obtained according to the invention. For example, it can be fluorinated by acetyl hypofluorite.
  • the protection groups of the Compound 27 can be split off by hydrofluoric acid at an elevated temperature, which produces the radiodiagnostic.
  • the fluorination to 15 can be carried out using fluorinating agents known to those skilled in the art. Fluorination with acetyl hypofluorite has proven to be particularly advantageous. The fluorination should be quantitative. The fluorination can be carried out with radioactive or non-radioactive fluorine. The protective groups are then split off and the PET tracer is obtained.
  • the deprotection with HJ (about 57%) can be carried out by heat treatment at about 100 to 200 ° C., in particular at about 140 ° C., over a period of about 20 minutes.
  • the protective groups can also be split off by treatment with hydrochloric or hydrobromic acid. The concentration of both acids in the reaction medium is then about 6N.
  • Enolate chemistry usually works at temperatures of around -78 ° C. It was surprising that the alkylation according to the invention went smoothly at temperatures from -40 ° C to room temperature. The shielding effect of the iodine residue is probably responsible for this.
  • the fluorination to 15 is carried out using acetyl hypofluorite according to the methods developed in PET chemistry. It should run quantitatively.
  • the fluorination with 18 F is carried out in PET centers. Reaction scheme 7
  • compound 15 was mixed with HJ (57%) and heated under reflux for 90 minutes under an argon atmosphere.
  • the HJ solution was then distilled off, water was added three times and distilled off, and toluene was added three times, distilled off and finally dried under an oil pump vacuum. It was then taken up in H 2 0 and applied to Dowex® 50 Wx8-400. It was washed with water and eluted with an aqueous 10% NH 3 solution. The solvent was distilled off, water was added twice and distilled off.
  • Figures 1 and 2 show 1 H-NMR spectra of two precursor compounds according to the invention.
  • Figure 3 shows a ⁇ NMR spectrum of compound 23 of scheme 2a.
  • Figure 4 shows a ⁇ -NMR- Spectrum of compound 25, m-tyrosine, of scheme 2a.
  • Figure 1 shows a 1 H-NMR spectrum (in CDC1 3 ) of (2S, 3R, 5R) -2,3-diphenyl-5- (2-trimethylstannyl-4-methoxybenzyl) -6-oxo-morpholine-4- carboxylic acid tert. - butyl ester.
  • the spectrum has the following key figures:
  • Figure 2 shows a 1 H-NMR spectrum (in CDC1 3 ) of (2S, 3R, 5R) -2,3-diphenyl-5- (2-tributylstannyl-4-methoxybenzyl) -6-oxo-morpholine-4- carboxylic acid tert. - butyl ester.
  • the spectrum has the following key numbers:
  • Figure 3 shows a 1 H NMR spectrum of (2S, 3R, 5R) -2, 3-diphenyl-5- (3-methoxybenzyl) -6-oxomorpholine-4-carboxylic acid tert. -butyl ester.
  • the spectrum has the following key figures:
  • FIG. 4 shows an H-NMR spectrum (in D 2 0 / DC1) of m-tyrosine.
  • the spectrum has the following key figures:

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Vorstufenverbindung für ein Radiodiagnostikum, wobei man mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin OR in meta- oder para-Stellung zu CH2Hal steht, Hal einen Chlorrest oder Bromrest bedeutet, R eine Hydroxylschutzgruppe und R3 ein Wasserstoffrest oder Jodrest ist, ein Enolat eines chiralen Glycin-Auxiliars alkyliert und, anschliessend dehalometalliert.

Description

VORSTUFENVERBINDUNG FÜR RADIODIAGNOSTIKA UND DEREN HERSTELLUNG
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Vorstufenverbindungen für Radiodiagnostika auf der Basis von Tyrosin und dessen Derivaten, die Vorstufenverbindungen und deren Umsetzung zu einem Radiodiagnostikum für die Positronen-Emissions- Tomographie (PET) .
Die Positronen-Emissions-Tomographie ist ein nuklearmedizinisches Bildgebungsverfahren, das in der Arzneimittelforschung und der medizinischen Diagnostik eingesetzt wird. Hauptanwendungsgebiete sind die Tumordiagnostik, Nervenheilkunde und Kardiologie. Durch das Verfahren werden physiologische und biochemische Funktionen auf zellulärer Ebene sichtbar gemacht. Die Positronen-Emissions-Tomographie erlaubt die quantitative Messung physiologischer und pathologischer Körperfunktionen am lebenden Menschen. Als Radiodiagnostika zum Sichtbarmachen von Körperfunktionen im lebenden Menschen bedient sich dieses Verfahren sogenannter PET-Tracer, deren radioaktive Eigenschaften die Grundlage der Detektion mittels einer PET-Kamera sind. Die chemischen Eigenschaften des PET-Tracers bestimmen dessen Spezifität.
Üblicherweise werden nicht die sogenannten PET-Tracer an PET-Zentren, die die Positronen-Emissions-Tomographie durchführen, geliefert, sondern Vorstufenverbindungen, die durch eine am PET-Zentrum durchzuführende einfache chemische Reaktion in den radioaktiven PET-Tracer überführt werden. Als PET-Tracer werden mit Radionukliden von kurzer Halbwertszeit markierte Substanzen eingesetzt, die dem Körper zugeführt werden und beim Zerfall Positronen ausstrahlen. Diese reagieren mit den Elektronen des untersuchten Gewebes unter Aussendung einer energiereichen Gammastrahlung. Ihre je nach örtlicher Anreicherung unterschiedliche Intensitätsverteilung wird von mehreren tausend Kristalldetektoren ermittelt, die den Patienten ringförmig umgeben. Wie bei den übrigen Tomographieverfahren verarbeitet ein nachgeschalteter Computer die Signale zu einem Schichtbild, dem Positronen-Emissions-Tomogramm.
Bisher als PET-Radiodiagnostika in der Tumordiagnostik routinemäßig verwendete Verbindungen sind [18F]- Fluordesoxy-Glucose (FDG) und [ C] -Methionin. Das durch [18F]FDG erzeugte Meßsignal beruht auf der Messung einer fokal gesteigerten StoffWechselaktivität . Eine gesteigerte Stoffwechselaktivität stellt jedoch nur einen unspezifischen Hinweis auf eine bösartige Erkrankung dar und kann auch gutartige Ursachen haben wie vermehrte funktionelle Belastung und Entzündungen. Das durch [UC] -Methionin erzeugte Meßsignal beruht aufgrund der kurzen Halbwertszeit von [11C] von etwa 20 min ganz überwiegend auf der Aufnahme der Aminosäuren in die Zellen.
Wünschenswert wäre daher ein Radiodiagnostikum, das unmittelbar die Zellteilung oder den pathologischen Vorgang selbst darstellt. Während der Zellteilung kommt es zur Synthese von Nukleinsäuren und noch ausgeprägter von Proteinen. Von der Markierung neusynthetisierter Proteine kann daher eine sehr hohe Sensitivität beim Tumornachweis erwartet werden. Ein PET-Radiodiagnostikum, das analog der Aminosäuren in Proteine eingebaut wird, ohne die Zellphysiologie wesentlich zu stören, existiert bisher aber nicht.
Die bisher verfügbaren mit nC-markierten Aminosäuren können aufgrund der kurzen Halbwertszeit von UC ausschließlich zur Darstellung des Transports von Aminosäuren, nicht aber zur Quantifizierung der Proteinsynthese genutzt werden. Zusätzlich tritt durch Metabolisierung ein weiterer Verlust der Signalstärke, beziehungsweise eine Verteilung des Signals auf verschiedene Metaboliten und damit im gesamten Körper auf. Erst die 18F-Markierung macht durch die längere Halbwertszeit von 110 Min. eine Darstellung der Proteinsynthese möglich. Bisher verwendete 18F-markierte Aminosäuren können aber entweder für die Quantifizierung nicht eingesetzt werden, weil, wie im Fall von 4-[18F]- Phenylalanin, das Signal durch Einbau in Proteine durch ein Signal aus anderen Stoffwechselprozessen überlagert wird, oder die Aminosäure, wie im Falle von DOPA oder m-Tyrosin, nicht oder nur in geringem Maße in Proteine eingebaut wird. Im Gegensatz dazu wurde für 2-[18F]- Tyrosin sowohl die Bildung der zugehörigen tRNA, als auch der Einbau in Proteine im Maussystem nachgewiesen (J. nucl. Med. (1989), 30, 1367-1372). Aufgrund dieser Daten kann erwartet werden, daß 2- [18F] -L-p-Tyrosin problemlos auch in humane Proteine eingebaut wird, so daß ein Sichtbarmachen der Proteinsynthese in Tumorzellen makroskopisch als räumliche Konzentration von proteingebundener Radioaktvität gemessen werden kann.
2- [18F] -L-p-Tyrosin kann bislang nur durch aufwendige vielschrittige Synthesen hergestellt werden (Eur. J. Nucl. Med. (1997), 24, 1056), die eine routinemäßige Anwendung zu diagnostischen Zwecken ausschließen. 6- [18F] -m-Tyrosin wird dagegen nicht oder nur selten in Proteine eingebaut. Es dient hauptsächlich dazu, den Transport aromatischer Aminosäuren durch die Blut-Hirn- Schranke, den Dopa-Metabolismus und die Dopamin-Rezeptor Verteilung darzustellen. Für m-Tyrosin ist keine enantioselektive Synthese beschrieben. Bisher wird L-m- Tyrosin durch enzymatische und physikalische Trennung des Racemats erhalten.
Die US 5 510 522 betrifft die Synthese einer Zinn enthaltenden Vorstufenverbindung zur Bereitstellung von mit Fluor markiertem L-Dopa und diesem verwandte Verbindungen. Ausgehend von 3, 4-Dimethoxy-L-phenylalanin- ethylester-Hydrochlorid erfolgt eine Formylierung der Aminogruppe, anschließend die Jodierung des aromatischen Kerns in 2-Stellung, die Stannylierung der erhaltenen Verbindung und schließlich der Austausch des Zinnions durch ein Fluorion. Die US 5 393 908 beschreibt die entsprechende Verfahrensweise.
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe besteht darin, ein PET-Diagnostikum zur Anwendung in der Diagnostik, insbesondere Tumordiagnostik, bereitzustellen, das sich zellphysiologisch neutral verhält und mit hoher Sensitivität Orte erhöhter Proteinsynthese im lebenden Organismus zu lokalisieren erlaubt. Aufgabe der Erfindung ist ferner die Bereitstellung einer Vorstufenverbindung, aus der in einfacher Weise das PET-Diagnostikum gewonnen wird.
Gelöst wird diese Aufgabe durch ein Verfahren zur Herstellung einer Vorstufenverbindung für ein Radiodiagnostikum, worin man mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000006_0001
worin OR in meta- oder para-Stellung zu CH2Hal steht, Hai einen Chlorrest oder Bromrest bedeutet, R eine Hydroxylschutzgruppe und R3 ein Wasserstoffrest oder Jodrest ist,
ein Enolat eines chiralen Glycin-Auxiliars alkyliert und,
anschließend dehalometalliert.
Die erfindungsgemäßen Vorstufenverbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel (1)
Figure imgf000006_0002
worin X ein Rest ist, der in eine Hydroxylrest umgewandelt werden kann, R eine Schutzgruppe für die Hydroxygruppe in m- oder p-Stellung zum α-Aminocarbonsäurerest ist, R1 und R2 vom daran gebundenen Stickstoff leicht abspaltbare Schutzgruppen sind und R1 und X miteinander unter Ausbildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Rings verbunden sein können, wobei R1 oder R2 auch ein Wasserstoffrest sein kann, R5 SnAlk3, HgAlk, GeAlk3 oder SiAlk3 bedeutet und Alk eine Alkylgruppe mit etwa 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Vorstufenverbindungen als L- oder D-Aminosäure vorliegt.
Die Schutzgruppe R ist insbesondere eine Schutzgruppe, die üblicherweise als Schutzgruppe für Hydroxygruppen verwendet wird. Dies sind beispielsweise Alkylgruppen oder Alkenylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methylgruppe. Die Aminoschutzgruppe kann ferner eine BOC-Gruppe, Benzyloxycarbonyl (BZ) , Formiat oder Acetat sein.
Die Schutzgruppen R1 und R2 sind übliche Schutzgruppen für die Aminogruppe von Aminosäuren, insbesondere hydroxyaromatischen Aminosäuren. Dies sind beispielsweise Benzylreste und deren Abkömmlinge in beliebiger Form, Alkenylreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Allylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Alkylidenreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. R1 und R2 können insbesondere Methyliden, Ethyliden, 2-Methylpropyliden, 2,2- Dimethylpropyliden, Vinyl, Allyl, Benzyl und substituiertes Benzyl, insbesondere Nitrobenzyl, sein. Die Aminoschutzgruppe kann ferner eine BOC-Gruppe, Benzyloxycarbonyl (BZ) , Formiat, Acetat oder Trifluormethylsulfonyl sein.
Die eine Hydroxylgruppe liefernden Gruppen X sind übliche Ξchutzgruppen an Carbonylgruppen, beispielsweise Ester, A ide und Hydroxylamide, die leicht abspaltbar sind und unter Abspaltung eine Hydroxyfunktion liefern. Die eine Hydroxylgruppe liefernde Schutzgruppe X kann ferner eine bereits als Aminoschutzgruppe beschriebene Gruppe sein.
Besonders bevorzugte Vorstufenverbindungen sind
Figure imgf000008_0001
worin Alk und R die zuvor angegebenen Bedeutungen haben und Et Ethyl bedeutet.
Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugte Vorstufenverbindungen sind solche der allgemeinen Formel (1), worin R, R1 = BOC, R2 = H, X = OEt, R5 = Alk3Sn sind.
Die so erhaltenen Verbindungen können in einfacher Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit Fluor oder Acetylhypofluorit, fluoriert werden. Ferner kann die Fluorierung durch alle Fluorverbindungen erfolgen, die ein Fluorkation abspalten können. Gleichzeitig oder anschließend wird durch Schutzgruppenabspaltung das PET- Diagnostikum 2 [18F] -L-p-Tyrosin gemäß Reaktionschema 1 erhalten.
Reaktionsschema 1
Figure imgf000008_0002
Erfindungsgemäß zu erhaltende Radiodiagnostika sind mithin beispielsweise [18F] -L-p-Tyrosin, [F] -L-p-Tyrosin, [18F] -L-m-Tyrosin, [F] -L-m-Tyrosin, [18F]-L-Dopa und [F]-L- Dopa Durch den Einsatz des jeweils anderen Enantiomers des chiralen Glycin-Auxiliars können ebenso die entsprechenden Enantiomere., also fluorierte D-Aminosäuren hergestellt werden.
Das folgende Reaktionsschema 2 erläutert beispielhaft das erfindungsgemäße Verfahren.
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
Zur Synthese der in 2-Stellung stannylierten [18F]- Tyrosin-Vorstufenverbindung wurde zunächst 3-Iodanisol 2 zum entsprechenden Benzylhalogenid 3 halomethyliert . Die Halomethylierung kann beispielsweise durch einen Chlormethylmethylether oder auch einen
Brommethylmethylether erfolgen. Bei der Chlormethylierung werden vorzugsweise 1 Mol 3-Jodanisol mit 1,95 bis 2,2 Mol Chlormethylmethylether umgesetzt. Bei der Brommethylierung werden vorzugsweise etwa 1 Mol 3- Jodanisol mit 1 bis 2 Mol Brommethylmethylether zur Reaktion gebracht. Diese Halomethylierung ist beschrieben in Tex. J. Sei. (1978), 30, 357. Es hat sich jedoch als vorteilhaft erwiesen, entgegen dieser Vorschrift nach dem Quenchen der Reaktion mit Eis eine Extraktion mit Essigsäureethylester vorzunehmen, die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Natriumchloridlösung zu waschen und eine Blitzchromatographie über ein Kieselgel mit Petrolether/Essigester etwa im Verhältnis 96:4 durchzuführen. Dabei werden Ausbeuten von etwa 62 % erhalten.
Zur Erhöhung der Reaktivität des durch Halomethylierung erhaltenen Benzylhalogenids wird 3-Jodanisol 2 vorzugsweise mit einem Brommethylmethylether anstatt mit Chlormethylmethylether zum entsprechenden Benzylbromid 10 umgesetzt. Die Ausbeute beträgt etwa 67 %. Da das Benzylbromid vergleichsweise instabil ist und sich etwa eine Stunde nach Trocknung zu zersetzen beginnt, wird empfohlen, das Benzylbromid nach der Aufreinigung in THF zu lösen und direkt weiter umzusetzen.
Das Benzylhalogenid wird in einer folgenden Reaktion zur Alkylierung chiraler Glycin-Auxiliare eingesetzt. Es hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen, mit den Glycin- Auxiliaren (2R, 3S) - (-) -2, 3-Diphenyl-6-oxomorpholin-4- carbonsäure-tert . -butylester 11 oder (2S) -1-tert . - Butyloxycarbonyl-2-tert . -butyl-3-methyl-4-oxo- imidazolidin (BocBMI) 12 zu arbeiten. Vergleichbare Umsetzungen unter den gleichen Reaktionsbedingungen sind aber ebenso mit den zugehörigen enantiomeren chiralen Glycin-Auxiliaren durchführbar und führen dann zum jeweils anderen Enantiomer des Produkts.
Die Verbindungen 4 und 8 des Reaktionsschemas 2 und Verbindung 24 des Reaktionsschemas 2a werden anschließend dehalometalliert. Bei dieser Reaktion wird der Jodrest im Aromaten durch eine Organometallgruppe ersetzt. Die Dehalometallierung kann eine Stannylierungsreaktion unter Verwendung von Hexaalkyldizinn sein, wobei der Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome umfassen kann. Als Katalysatoren für diese Reaktion können Palladiumkatalysatoren eingesetzt werden. Bevorzugte Katalysatoren sind PdBr2(PPh3)2, PdCl2 (PPh3) 2, Pd(PPh3)4 und solche Verbindungen oder Verfahren, aus denen die zuvor genannten Katalysatoren in situ bereitgestellt werden.
Zur Substitution des Jodrests sind ferner solche Verbindungen geeignet, die sich in einer anschließenden Reaktion leicht durch einen Fluorrest ersetzen lassen. Solche Verbindungen umfassen beispielsweise Alkylquecksilberverbindungen, worin der Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, Verbindungen der allgemeinen Formel Alk3Si-SiAlk3, worin der Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält und Alk3Ge-GeAlk3, worin der Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält. Die erhaltenen Arylalkyl-Quecksilber-Derivate, Silanderivate oder Germananderivate lassen sich leicht einem Metall/Fluor-Austausch mit Fluorkationen unterziehen. Diese Reaktionen sind beschrieben in J. Fluorine Chem. (1984), 25, 533; Chem. Comm. (1984), 655; J. org. Chem. (1986), 51, 1886; J. organomet. Chem. (1981), 215, 49-58; U.S. 3 772 347.
Vorzugsweise ist die Dehalometallierung jedoch eine Stannylierung. Diese Reaktion ist beschrieben in J. organomet. Chem. (1981), 215, 49-58. Die Dehalometallierung kann in neutralen aprotischen Lösungsmitteln wie Dioxan erfolgen. Die Reaktion kann bei Temperaturen von etwa 110 bis 120°C unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.
Das folgende Reaktionsschema 2a zeigt beispielhaft die Herstellung einer erfindungsgemäßen Vorstufenverbindung in Form eines m-Tyrosinderivats . Dieser Reaktionsverlauf zeigt ferner einen Reaktionsweg zur Gewinnung von m- Tyrosin 25.
Die HalomethylVerbindung 21 wird in Gegenwart von Diisopropylamin und Butyllithium mit chiralen Glycin- Auxiliaren umgesetzt. Im vorliegenden Fall ist dies das (2S) -1-tert . -Butyloxycarbonyl-3-methyl-4-oxo-imidazolin (Boc-BMI) 12. Die erhaltene Verbindung 23 kann durch Behandlung mit Jodwasserstoffsäure in das m-Tyrosin überführt werden. Sie kann durch Behandlung mit Jod in Gegenwart eines Trifluoressigsäure-Silbersalzes in die Verbindung 24 überführt werden. Die jodierte Verbindung 24 wird anschließend einer Stannylierungreaktion unterzogen und die Verbindung 26 erhalten. Die Verbindung 26 ist eine erfindungsgemäß erhaltene Vorstufenverbindung. Sie kann beispielsweise durch Acetylhypofluorit fluoriert werden. Die Schutzgruppen der Verbindung 27 können durch Jodwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur abgespalten werden, wodurch das Radiodiagnostikum entsteht.
Im übrigen wird auf die Beschreibung des Reaktionsschemas 2 und die anschließende detaillierte Beschreibung der einzelnen Reaktionen verwiesen.
Figure imgf000014_0001
Die Fluorierung zu 15 kann mit dem Fachmann bekannten Fluorierungsmitteln durchgeführt werden. Als besonders vorteilhaft hat sich die Fluorierung mit Acetylhypofluorit erwiesen. Die Fluorierung sollte quantitativ ablaufen. Die Fluorierung kann mit radioaktivem oder nicht radioaktivem Fluor durchgeführt werden. Anschließend werden die Schutzgruppen abgespalten und der PET-Tracer erhalten.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform kann die Schutzgruppenabspaltung mit HJ (etwa 57%ig) durch Wärmebehandlung bei etwa 100 bis 200 °C, insbesondere bei etwa 140°C, über einen Zeitraum von etwa 20 Minuten erfolgen. Ferner kann die Abspaltung der Schutzgruppen durch Behandlung mit Chlor- oder Bromwasserstoffsäure vorgenommen werden. Die Konzentration beider Säuren im Reaktionsmedium ist dann etwa 6N.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird nachfolgend beispielhaft anhand bevorzugter Ausführungsformen mit Bezugnahme auf Reaktionsschema 2 erläutert. Die Erläuterung gilt in gleicher Weise für die Reaktionschritte von Reaktionsschema 2a.
Halomethylierung
Eine Lösung von 3-Iodansiol 2 in Essigsäure wurde gemäß einer in der Literatur beschriebenen Reaktion mittels Chlormethylmethylether bei 55 °C innerhalb von 48 Stunden zum Benzylderivat 9 chlormethyliert . Zur Aufreinigung wurde entgegen der Vorschrift in Tex. J. Sei. (1978), 30, 357 nach Quenchen der Reaktion mit Eis mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchloridlösung gewaschen und über Kieselgel mit Petrolether/Essigester 96:4 blitzchromatographiert. Die Ausbeute lag bei 62 %. Da sich das Benzylchlorid 9 in den nachfolgenden Alkylierungsreaktionen als nicht reaktiv genug erwies, wurde eine analoge Reaktion ausgearbeitet, bei der eine Lösung von 3-Iodanisol 2 in Essigsäure bei 35°C innerhalb 48 Stunden unter Argon-Atmosphäre mit Brommethylmethylether zum entsprechenden Benzylbromid 10 umgesetzt wurde. Nach Verdünnen mit Wasser wurde mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und Natriumchloridlösung gewaschen und über Kieselgel mit Petrolether/Essigester 97:3 blitzchromatographiert. Die Ausbeute lag bei 67 % . Das Benzylbromid 10 wurde sofort nach Aufreinigung in absolutem THF gelöst und weiter umgesetzt .
Überraschend war, daß trotz des Jodsubstituenten am Tyrosinaromaten oder Dopaaromaten die Halomethylierung nur in geringem Umfang zu Nebenprodukten führte.
Reaktionsschema 3
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
10 Alkylierungsreaktion chiraler Glycin-Auxiliare
Es wurde mit zwei chiralen Glycinauxiliaren gearbeitet, (2R, 3S) - (-) -2, 3-Diphenyl-6-oxomorpholin-4-carbonsäure- tert-butylester 11 und (2S) -1-tert . -Butyloxycarbonyl-2- tert .-butyl-3-methyl-4-oxo-imidazolidin (Boc-BMI) 12.
In der Enolatchemie wird meist bei Temperaturen von etwa -78 °C gearbeitet. Es war überraschend, daß die erfindungsgemäße Alkylierung glatt bei Temperaturen von -40 °C bis Raumtemperatur verlief. Vermutlich ist die abschirmende Wirkung des Jodrest dafür verantwortlich.
Alkylierungsreaktion mit (2R, 3S) - (-) -2, 3-Diphenyl-6- oxomorpholin-4-carbonsäure-tert . -butylester
Eine Lösung von 11 in THF (abs.) wurde bei -40°C unter Argonatmosphäre mit 1 Äquivalent einer 1 M Lösung von Natriumhexamethyldisilazid in THF versetzt. Es wurden 2 Äquivalente DMPU zugetropft und schließlich mit einer Lösung von 1,5 Äquivalenten 2-Iod-4-methoxybenzylchlorid in THF (abs.) versetzt. Es wurde 24 Stunden bei -40°C gerührt, dann auf -20°C aufgetaut und mit gesättigter NH4C1-Lösung gequencht . Es wurde mit CH2C12 extrahiert, die organische Phase mit gesättigter NaHC03- und NaCl- Lösung gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Anschließend wurde über Kieselgel mit Petrolether/Essigester 7:3 chromatographisch gereinigt. Die Ausbeute von Produkt 17 lag bei 34 %. Zur Analytik wurden NMR-Spektren und HPLC- Chromatogramme aufgenommen. Die absolute Konfiguration des benzylischen Substituenten konnte bisher noch nicht aufgeklärt werden. Das ebenfalls von uns ausgearbeitete Produkt der Methylierung mit Methyliodid hat an der gleichen Stelle S-Konfiguration, so daß auch bei 17 die S-Konfiguration angenommen werden kann. Das andere Diastereo er konnte bisher nicht gefunden werden.
Reaktionsschema 4
Figure imgf000018_0001
11 17
Alkylierung mit Boc-BMI
Eine Lösung von 1,1 Äquivalenten Diisopropylamin in THF (abs.) wurde bei -40°C und unter Argon Atmosphäre mit 1,1 Äquivalenten einer 2,5 M Lösung von Butyllithium in Hexan versetzt. Anschließend wurde eine Lösung von 1 Äquivalent Boc-BMI 12 in THF (abs.) zugetropft. Es wurde 30 Min. bei -40 °C gerührt, dann wurde eine Lösung von 1,5 Äquivalenten 2-Iod-4-methoxybenzylhalogenid in THF zugetropft. Es wurde 1 bis 2 Stunden bei -40 °C weitergerührt, dann über Nacht auftauen lassen. Es wurde mit gesättigter NH4C1-Lösung gequencht, mit Ether extrahiert und die organische Phase mit gesättigter NaHC03- und NaCl-Lösung gewaschen. Anschließend wurde über NaS04 getrocknet und über Kieselgel mit Petrolether/ Essigester 70:30 blitzchromatographiert. Bei der Umsetzung mit dem Benzylchlorid als Alkylierungsreagenz entstand Produkt 14 in einer Ausbeute von 6 %, bei der Umsetzung mit dem Benzylbromid in einer Ausbeute von 67%. Das zweite Diastereomer konnte bisher nicht gefunden werden. Zur Analytik wurden NMR-Spektren, HPLC- Chromatogramme und eine Röntgenstrukturanalyse angefertigt, die die S-Konfiguration am benzylisch substituierten Kohlenstoffatom bestätigte. Reaktionsschema 5
Figure imgf000019_0001
12 14
Dehalometallierungs-/Stannylierungsreaktion
Zur Stannylierung wurde eine Lösung von 14 in Dioxan (abs.) mit etwa 4,5 Mol % Pd(PPh3)4 und etwa 1,9 Äquivalenten Hexamethyldizinn versetzt und unter Argonatmosphäre bei 115°C Ölbadtemperatur 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Dann wurde über Kieselgel mit Petrolether/Essigester 85:15 blitzchormatographiert. Das Produkt 1 entstand in 74 % Ausbeute. Zur Analytik wurden NMR-Spektren und HPLC- Chromatogramme aufgenommen.
Schema 6
Figure imgf000019_0002
14
Fluorierungsreaktion
Die Fluorierung zu 15 wird entsprechend den in der PET- Chemie ausgearbeiteten Methoden mit Acetylhypofluorit durchgeführt. Sie sollte quantitativ ablaufen. Die Fluorierung mit 18F wird in PET-Zentren vorgenommen. Reaktionsschema 7
H3CCOOF
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
15
Schutzgruppenabspaltung
Zur Schutzgruppenabspaltung gemäß Reaktionsschema 8 wurde die Verbindung 15 mit HJ (57%ig) versetzt und 90 Min. unter Argonatmosphäre zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde die HJ-Lösung abdestilliert, dreimal mit Wasser versetzt und abdestilliert und dreimal mit Toluol versetzt, abdestilliert und schließlich am Olpumpenvakuum getrocknet. Anschließend wurde in H20 aufgenommen und auf Dowex® 50 Wx8-400 aufgetragen. Es wurde mit Wasser gewaschen und mit wäßriger 10%ige NH3-Lösung eluiert . Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, es wurde zweimal mit Wasser versetzt und abdestilliert.
Reaktionsschema 8
Figure imgf000020_0003
15 16
Die Abbildungen 1 und 2 zeigen 1H-NMR-Spektren zweier erfindungsgemäßer Vorstufenverbindungen. Die Abbildung 3 zeigt ein ^-NMR-Spektrum der Verbindung 23 des Reaktionsschemas 2a. Die Abbildung 4 zeigt ein ^-NMR- Spektrum der Verbindung 25, m-Tyrosin, des Reaktionsschemas 2a.
Abbildung 1 zeigt ein 1H-NMR-Spektrum (in CDC13) von (2S, 3R, 5R) -2,3-Diphenyl-5- (2-trimethylstannyl-4- methoxybenzyl) -6-oxo-morpholin-4-carbonsäure-tert . - butylester. Das Spektrum weist die folgenden Kennzahlen auf:
d: 0.34 (9H, s, SnMe3) , 0.96 (9H, s, H-8), 1.37 (9H, s, H-ll) , 2.81 (3H, s, H-6) , 3.30 (IH, dd, Jι2a,i2b = 15.1 Hz, Ji2a,s = 3.0 Hz, H-12a) , 3.58 (IH, dd, Jι2b,ι2a = 15.3 Hz, Ji2b,5 = 5.1 Hz, H-12b) , 3.76 (3H, s, OCH3) , 4.32 (IH, m, H-5) , 4.89 (IH, s, H-2), 6.70 (IH, dd, J5.,6. = 8.7 Hz, J5.,3- = 2.8 Hz, H-5' ) , 6.84 (IH, d, J6- ,s> = 8.5 Hz, H-6' ) , 6.93 (IH, d, J3.,5- = 2.7 Hz, H-3' ) .
Abbildung 2 zeigt ein 1H-NMR-Spektrum (in CDC13) von (2S, 3R, 5R) -2,3-Diphenyl-5- (2-tributylstannyl-4- methoxybenzyl) -6-oxo-morpholin-4-carbonsäure-tert . - butylester. Das Spektrum weist die folgenden Kenzahlen auf :
d: 0.88 (9H, t, Jιo-,9- = 7.4 Hz, H-10' ) , 0.97 (9H, s, H-8), 1.07-1.14 (6H, m, H-9' ) , 1.28-1.39 (6H, m, H-8') , 1.35 (9H, s, H-ll), 1.47-1.61 (6H, m, H-7' ) , 2.85 (3H, s, H-6), 3.27 (IH, dd, Jι2a,i2b = 15.5 Hz, J12a,5 = 3.1 Hz, H-12a), 3.54 (IH, dd, Jι2b,ι2a = 15.3 Hz, J12b,5 = 5.0 Hz, H-12b), 3.75 (3H, s, OCH3) , 4.32 (IH, m, H-5) , 4.93 (IH, s, H-2) , 6.68 (IH, dd, J5'/6' = 8.5 Hz, J5',3- = 2.8 Hz, H-5'), 6.81 (IH, d, J6-,5' = 8.6 Hz, H-6' ) , 6.91 (IH, d, J3',5' = 2.7 Hz, H-3' ) .
ERSÄTZBLATT REGEL 26) Abbildung 3 zeigt ein 1H-NMR-Spektrum von (2S, 3R, 5R) -2, 3-Diphenyl-5- (3-methoxybenzyl) -6-oxo- morpholin-4-carbonsäure-tert . -butylester . Das Spektrum weist die folgenden Kennzahlen auf:
d: 0.90 (9H, s, H-8) , 1.47 (9H, bs, H-ll) , 2.78 (3H, bs, H-6) , 3.15 (IH, dd, Jι2a,i2b = 14.0 Hz, J12a,5 = 2,2 Hz, H-12a) , 3.71-3.79 (IH, dd, Jι2b,5 s 6.2 Hz, H-12b) , 3.73 (3H, s, OCH3) , 4.28 (IH, bm, H-5), 4,58 (IH, bs, H-2), 6.65-6.75 (3H, m, H-2', H-4', H-6' ) , 7.08 (IH, dd, J5.,4' = 8.0 Hz, J5',6- = 8.0 Hz, H-5') .
Abbildung 4 zeigt ein H-NMR-Spektrum (in D20/DC1) von m-Tyrosin. Das Spektrum weist die folgenden Kennzahlen auf :
d: 3.04 (IH, dd, J3a,3b = 14.8 Hz, J3a,2 = 7.8 Hz, H-3a) , 3.18 (IH, dd, J3b,3a = 14.4 Hz, J3br2 = 5.5 Hz, H-3b) , 4.20 (IH, dd, J2,3a = 7.6 Hz, J2/3b = 5.6 Hz, H-2) , 6.68 (IH, m, H-2' ) , 6.71-6.78 (2H, m, H-4', H-6' ) , 7.17 (IH, dd, J5< 4' = 7.9 Hz, J5,f6. = 7.9 Hz, H-5' ) .
ERSÄTZBLATT (REGEL 26) Abb. 3 - (2S, 3R, 5R) -2 , 3-Diphenyl-5- (3-methoxybenzyl) -6- oxo-morpholin-4-carbonsäure-tert . -butylester
Η-NMR
Figure imgf000023_0001
d: 0.90 (9H, s, H-8) , 1.47 (9H, bs, H-ll) , 2.78 (3H, bs, H-6), 3.15 (IH, dd, Jι2a,ι2b = 14.0 Hz, J12a,5 = 2,2 Hz, H-12a), 3.71-3.79 (IH, dd, Jι2b,5 = 6.2 Hz, H-12b) , 3.73 (3H, s, OCH3) , 4.28 (IH, bm, H-5) , 4,58 (IH, bs, H-2), 6.65-6.75 (3H, m, H-2', H-4', H-6' ) , 7.08 (IH, dd, Js-,4' = 8.0 Hz, J5',6' = 8.0 Hz, H-5') .
Abb . 4 - -Tyrosin XH-NMR (in D20/DC1)
Figure imgf000024_0001
d: 3.04 (IH, dd, J3a,3b = 14.8 Hz, J3a,2 = 7.8 Hz, H-3a) , 3.18 (IH, dd, J3b,3a = 14.4 Hz, J3b,2 = 5.5 Hz, H-3b) , 4.20 (IH, dd, J2,3a = 7.6 Hz, J2,3b = 5.6 Hz, H-2), 6.68 (IH, m, H-2'), 6.71-6.78 (2H, m, H-4', H-6' ) , 7.17 (IH, dd, J5-,4< = 7.9 Hz, J5r#6. = 7.9 Hz, H-5' ) .

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung einer Vorstufenverbindung für ein Radiodiagnostikum, dadurch gekennzeichnet, daß man mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000025_0001
worin OR in meta- oder para-Stellung zu CH2Hal steht, Hai einen Chlorrest oder Bromrest bedeutet, R eine Hydroxylschutzgruppe und R3 ein Wasserstoffrest oder Jodrest ist,
ein Enolat eines chiralen Glycin-Auxiliars alkyliert und,
anschließend dehalometalliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Glycin-Auxiliar (2R,3S)-(-)- 2, 3-Diphenyl-6-oxomorpholin-4-carbonsäure-tert . - butylester oder (2S) -1-tert . -Butyloxycarbonyl-2-tert . - butyl-3-methyl-4-oxoimidazolidin (BocBMI) oder deren Enantiomere einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehalometallierung eine Stannylierung unter Verwendung von Hexaalkyldizinn ist, worin der Alkylrest 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators .
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Ausgangsmaterial 2-Jod-4- methoxybenzylhalogenid durch Halomethylierung von 3- Iodanisol mit Chlormethylmethylether oder Brommethylmethylether erhält.
5. Vorstufenverbindungen für ein Radiodiagnostikum der allgemeinen Formel
Figure imgf000026_0001
worin X ein Rest ist, der in einen Hydroxylrest umgewandelt werden kann, R eine Schutzgruppe für die Hydroxygruppe in m- oder p-Stellung zum α-Aminocarbonsäurerest ist, R1 und R2 vom daran gebundenen Stickstoff leicht abspaltbare Schutzgruppen sind und R1 und X miteinander unter Ausbildung eines fünf- oder sechsgliedrigen Rings verbunden sein können, R5 SnAlk3, HgAlk, GeAlk3 oder SiAlk3 bedeutet und Alk eine Alkylgruppe mit etwa 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Vorstufenverbindungen als L- oder D-Aminosäure vorliegt.
6. Vorstufenverbindung gemäß Patentanspruch 5, worin R, R1 = BOC, R2 = H, X = OEt, R5 = Alk3Sn sind.
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