KR101389179B1 - 니트로이미다졸-아미노산 핵 저산소증 조영제 및 그 전구체 - Google Patents
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Abstract
니트로이미다졸-아미노산 핵 저산소증 조영제 및 이를 제조하기 위한 전구체, 전구체 제조방법 및 뇌혈전증, 종양, 및 다른 저산소증 병변에 대하여 궤양 또는 혈색전증의 조영제인 약제로서의 사용방법이 개시된다.
Description
본 발명은 의학용의 핵 조영제와 관한 것으로서, 더 자세하게는 니트로이미다졸(nitroimidazole)-아미노산 핵 저산소증 조영제와 그 전구체에 관한 것이다.
인간의 건강과 관련하여 죽음을 일으키는 큰 질병 중의 하나가 종양이다. 특히나 악성종양은 보통 수술적으로 제거되거나, 화학요법제를 통해서 제거되어야 한다. 그러나 이러한 요법은 종양세포뿐만 아니라 정상적인 세포를 사멸시킴으로 정신적인 고통, 체력저하와 같은 다양한 손상을 일으켜 환자에게 안 좋은 영향을 미치게 된다. 그러므로 환자가 새로운 삶을 영위할 수 있도록 종양을 초기단계에서 발견, 진단하여 초기에 종양세포를 모두 제거하는 것이 선호된다. 연구자들은 이미 악성종양들이 저산소 세포들을 함유하고 있으며 세포의 산소량을 측정함으로 종양세포를 발견할 수 있는 사실을 밝혀냈다. 이미 산소전극을 통해서 세포의 산소량을 측정할 수 있다는 사실이 발표되었다. 하지만, 이 방법은 생체실험에 적용하는 데 있어서 한계가 많다. 최근에 와서 핵기술이 저산소증의 종양세포를 측정하는 의학분야에 적용되고 있다. 핵기술은 저산소증세포에서 지체되었다가 산소량을 영상화기술을 통해 검출함으로 종양세포를 검출 진단하는 저산소증 영상화 기술(hypoxia imaging technique)을 사용한다. 니트로이미다졸과 그 전구체들은 방사선 민감제로 사용된다. 세포 내에서 이들의 대사작용은 사용가능한 세포 내 산소량을 통해 밝혀낼 수 있다. 그러므로 이런 물질들을 방사성 핵종(radioactive nuclides)으로 표시함으로 저산소증의 세포들을 영상화할 수 있게 된다. 근래에 와서, 핵기술은 영상의학과의 주 관심사가 되었고, 저산소증 세포 영상화 또한 많은 주목을 받고 있다. 예를 들어, 18FMISO,99 mmTc-HL91 등 여러 물질들은 저산소증 조영제로서 영상의학 연구에 빈번하게 이용되었다. 하지만, 이들은 종양세포에 의한 실질적 흡수량이 적고, 긴 영상화시간, 비싼 가격 등, 여러 결점을 안고 있다. 그 결과, 더욱 더 효과적인 종양 조영제가 필요하다.
본 발명의 목적은 종래 기술들의 단점을 극복하고 니트로이미다졸 또는 그 전구체들을 저산소증세포에 대한 조영제로서 제공하는 것이다.
본 발명은 니트로이미다졸-아미노산 핵 저산소증 조영제를 제공한다.
상기 조영제의 조성은: 니트로이미다졸-아미노산과 양극성 방사성핵종의 킬레이트이다.
본 발명의 또 다른 목적을 달성하기 위하여 니트로이미다졸-아미노 화합물의 전구체(화학식 1)를 제공한다. 이는 1-(2-아미노에틸)-2-메틸-5-니트로이미다졸 (1-(2-aminoethyl)-2 methyl-5-nitroimidazole) 또는 그 유도체들이 아미노산과 화학적으로 연결되어 있다.
화학식 1
상기 물질은 킬레이터로서 작용하며 핵종과 킬레이트 복합체를 형성하여 핵 저산소증 조영제가 된다.
상기 물질의 니트로이미다졸 조성은 저산소증 세포를 목표로 한다. 저산소증 세포의 니트로리덕타아제(Nitroreductase)에 의해서 R-NO2 기능기가 R-NH2 기능기로 전환되는 것이 그 메카니즘이다(도 1 참조). 이렇듯 저산소증 세포에 특이적인 생화학적반응으로 인해, 본 발명의 조영제는 저산소증 세포 내에 축적되게 된다. 본 발명인 조영제 분자는 음전하를 띠는 R-COO-와 -NH2를 지닌 아미노산 성분을 구비한다. 이 성분들은 양전하를 띠는 방사성 핵종과 쉽게 킬레이트를 형성, 전체 분자가 방사성을 띠게 하기에 방사성 핵종을 추적함으로 종양들을 영상화할 수 있다.
본 발명인 조영제의 종양-표적 효능에는 두 가지 메카니즘이 있다: 1.종양세포의 빠른 성장은 종양의 중앙 부분으로의 혈액과 산소의 이동을 저해하게 되어, 이것은 저산소증의 그리고 괴사성 조직의 형성을 유도한다. 종양의 이런 저산소성 조직의 존재로 인하여, 본 발명의 조영제를 종양 영상화에 사용할 수 있게 된다. 2. 정상세포는 세포의 성장에 필수적인 아스파라긴(asparagine)을 합성할 수 있다. 종양세포는 이 기능이 없기 때문에, 외부의 아스파라긴 공급에 의존해야한다. 본 발명의 조영제는 아스파라긴을 함유하고 있어, 종양 영상화에 이용될 수 있다.
본 발명인 조영제는 새로운 저산소증-세포-표적 조영제이다. 상기 조영제는 99mTc 와 113 mIn과 같이 임상에서 일반적으로 사용되는 방사성핵종과 킬레이트를 형성할 수 있다. 사람 체내로 주입되고 난 뒤, 이 조영제는 특이적으로 저산소증의 세포와 조직에 축적된다. SPECT(ECT) 또는 감마카메라를 통해서 저산소증 병변부위는 컴퓨터 데이터처리 공정을 통해 추적되고 정확하게 영상화 될 수 있다. 그러므로 의사들은 저산소증 조직의 위치, 크기, 악성 정도를 정확하게 진단할 수 있다. 의학적으로, 위에서 언급된 저산소증 병변은 사람의 체내에서 산소와 혈액의 공급이 원활하지 못하여 세포나 조직이 죽는 조직부위를 일컫는다. (그 예로 뇌혈전증, 종양 그리고 다른 종류의 혈전증이 있다)
본 발명의 니트로이미다졸의 전구체는 다음과 같은 화학식을 갖는다:
화학식 2
본 발명인 조영제에 포함된 아미노산은 아스파트산(aspartic acid,Asp), 글루탐산(glutamic acid, Glu), 아스파라긴(asparagine, Asn), 글루타민(glutamine,Gln), 글라이신(glycine, Gly), 세린(serine, Ser), 라이신(lysine, Lys), 시스테인(cysteine, Cys), 시스틴(cystine,(Cys)2) 또는 아르기닌(arginine, Arg)이며 D체 또는 L체 아미노산이다.
니트로이미다졸 또는 그 전구체에 연결된 아미노산은 1에서 15개의 아미노산인데, 이들은 화학식 3과 같이 서로에게 사슬구조로 연결되어있거나, 화학식 4와 같이 평행하게 서로가 결합하고 있거나, 화학식 5와 사슬구조와 평행구조 둘 다의 방법으로 연결되어 있으며, 화합물이 오직 한 종류의 아미노산만 가지고 있는 경우는 화학식 6과 같은 구조로 연결되어 있고, 두 종류의 아미노산은 화학식 7과 같이 서로 교차적으로 연결되고, 다양한 종류의 아미노산이 연결될 때에는 화학식 8과 같이 무작위적으로 연결된다.
아미노산이 아스파트산(aspartic acid) 또는 글루탐산(glutamic acid)이라 한다면 아미노산은 니트로이미다졸 또는 니트로이미다졸의 전구체 또는 다른 종류의 아미노산과 화학식 9와 같이 α-탄소, 아니면 β- 또는 γ-탄소를 통해서 연결된다.
화학식 3. 아미노산(2-15) 서로에게 사슬구조로 연결
화학식4. 아미노산(2-15) 서로에게 평행하게 연결
화학식 5. 아미노산(2-15)이 서로에게 사슬구조 또는 평행하도록 연결됨
화학식 6. 한 종류의 아미노산(예. 아스파트산(aspartic acid))이 사슬구조로 연결됨
화학식 7. 두 종류의 아미노산(예. 글루탐산(glutamic acid)과 아스파트산(aspartic acid)이 서로 교차되어 연결됨
화학식 8. 다양한 아미노산이 서로 무작위적으로 연결됨
글루탐산(glutamic acid) 아스파트산(aspartic acid)
화학식 9. 디카복실 아미노산
본 발명인 조영제에 사용된 방사성핵종은 Tc 99m, In 113m,In111m ,I131, P32, Hg203, Ga67, Ga 68, Sr85, Cr51, Xe133, TI201, Kr81m, Rb86, 또는 Cu62 이다.
단일분자 내에 방사성핵종 킬레이트로 존재하는 조영제가 화학식 10이다. 두 개의 분자 사이에 방사성핵종이 킬레이트로 존재하는 조영제는 화학식 11이다.
화학식 10
화학식 11
본 발명의 또 다른 목적은 니트로이미다졸 아미노산 핵 저산소증 조영제의 전구체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
1-(2-아미노에틸)-2 메틸-5-니트로이미다졸 (1-(2-aminoethyl)-2 methyl-5-nitroimidazole) 의 아미노기 (-NH2-)는 L체의 아스파트산 (L-aspartic)의 카르복실기(-COOH)와 반응하여 물 분자가 방출되며 아미드기가 형성되고, 그 반응물은 1-(2-L-아스파라기닐에틸)-2 메틸-5-니트로이미다졸 (1-(2-L-asparaginylethyl)-2 methyl-5-nitroimidazole) 이다(화학식량=285)(화학식 12). 따라서, 본 발명인 조영제가 생성된다.
아스파틱산-메틸-니트로이미다졸
화학식 12. 1-(2-L-아스파라기닐에틸)-2 메틸 -5-니트로이미다졸 (아스파틱산-메틸-니트로이미다졸)
반응식 1.:
화합물 3: 1-(2-L-아스파라기닐에틸)-2 메틸-5-니트로이미다졸
a: 화합물 1의 합성: (1-[2-(2-(
이소부틸아미노
)-4-벤질-L-
아스파틱
에스터)
이실아미드에틸
]-2
메틸
-5-
니트로이미다졸
((1-[2-(2-(
isobutylamino
)-4-benzyl-L-aspartic
ester
)
acylamideethyl
]-2
methyl
-5-
nitroimidazole
):
3-30 mmol의 2-(이소부틸아미노)-4-벤질-L-아스파틱에스터 ((2-(isobutylamino)-4-benzyl-L- asparticester)) 는 50-500 mL의 드라이 디클로로메테인(dichloromethane) 용액에 용해시킨다. 3-30 mmol 트리에틸아민(triethylamine), 3-30mmol (1-(2-아미노에틸)-2-메틸-5-니트로이미다졸 ((1-(2-aminoethyl)-2-methyl-5-nitroimidazole)과 3-30mmol 포스포릴 시안화물 (phophoryl cyanide)은 순차적으로 실온의 상태에서 드라이 디클로로메테인 (dichloromethane) 용액에 첨가된다. 동시에 용액은 저어서 섞어준다. 반응 혼합물은 100-120 mL의 물로 씻어주며 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시킨다. 최종산물은 실리카 겔 컬럼을 사용하여 분리된다. 이동상(mobile phase)에 있는 디클로메테인(dichloromethane)과 에탄올(ethanol)의 부피비는 4:1이다. 이로 얻어지는 산물은 (1-[2-(2-이소부틸아미노)-4-벤질-L-아스파틱에스터)아실아미드에틸]-2-메틸-5-니트로이미다졸 ((1-[2-(2-isobutylamino)-4-benzyl-L-aspartic ester)acylamideethyl]-2-methyl-5-nitroimidazole)이다.
b. 화합물 2의 합성: (1-[2-(2- 이소부틸아미노 )-L- 아스파트산 ) 아실아미드에 틸]-2- 메틸 -5- 니트로이미다졸 ((1-[2-(2-isobutylamino)-L-aspartic acid) acylamideethyl ]-2- methyl -5- nitroimidazole ):
1-30 mmol의 화합물 1은 10-300 ml의 드라이 디클로로메테인(dichloromethane) 용액에 용해된다. 5-30 mmol 트리에틸아민(triethylamine)과 1-30 mmol 포스포릴 시안화물(phosphoryl cyanide)이 순차적으로 첨가되며 반응혼합물은 12-18 시간 동안 저어준다. 50-500 ml 디클로로메테인(dichloromethan)이 상기 용액에 첨가된다. 혼합물은 100mL 의 물로 씻어주며 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시킨다. 최종산물은 실리카 겔 칼럼을 사용하여 분리된다. 이동상에 들어있느 디클로로메테인(dichloromethane)과 에탄올(ethanol)의 부피비는 4:1이다. 이로 얻어지는 산물은 (1-[2-(2-이소부틸아미노)-L-아스파트산)아실아미드에틸]-2-메틸-5-니트로이미다졸 ((1-[2-(2-isobutylamino)-L-aspartic acid)acylamideethyl]-2-methyl-5-nitroimidazole)이다.
c. 화합물 3의 합성: 1-(2-L- 아스파라기닐에틸 )-2 메틸 -5- 니트로이미다졸 (1-(2-L-asparaginylethyl)-2 methyl -5- nitroimidazole ):
1-30 mmol의 화합물 2는 1-300 mL의 트리플루오르아세트산(trifluoacetic acid)에 용해된다. 이 혼합물을 20-30분 동안 실온에서 저어준다. 남는 트리플루오르아세트산(trifluoacetic acid)는 제거되며, 5-10mL의 헥산(hexane)을 첨가하여 남아있는 적은 양의 트리플루오르아세트산(trifluoacetic acid)를 제거한다. 반응의 산물은 10-300 mL의 물에 용해시킨다. pH 값은 9로 조정한다. 분리되는 화합물 3인 1-(2-L-아스파라기닐에틸)-2 메틸-5-니트로이미다졸 ((1-(2-L-asparaginylethyl)-2 methyl-5-nitroimidazole))는 물:에탄올 1:1 용액에서 재결정화된다.
본 발명의 화학반응은 간단하다. 최종산물(아스파트산-메틸-니트로이미다졸 (aspartic acid-methyl-nitroimidazole))은 높은 수득률을 가진다. (도 2, 도 3, 및 도 4 참조). 정제방법 또한 간단하다. 정제되지 않은 물질(아스파트산-메틸-니트로이미다졸 (aspartic acid-methyl-nitroimidazole))의 순도는 95%이다. 방사성핵종과 킬레이트된 이 물질은 강한 방사성을 보인다. (도 5 참조).
본 발명의 또 다른 목적은 영상화 조영제에 니트로이미다졸-아미노산 핵 저산소증 조영제를 적용하는 방법을 제시하는 것이다.
더 나아가 본 발명의 목적은 청구항 제1항에서 볼 수 있듯이 악성종양의 진단, 수술 또는 치료 이후의 종양의 평가, 뇌혈전증에 의한 뇌저산소증 뇌스캔에 있어서 니트로이미다졸-아미노산 핵 저산소증 조영제를 적용하는 것이다.
예를 들어: (1)뇌 혈전증: 뇌혈전증은 저산소증을 유발하여 뇌세표의 사멸을 야기한다. 이것에 의한 뇌졸중은 중년과 노년의 사람에게 흔하다. 이러한 질병의 빠른 임상적 진단은 이 질병에 치료에 필요한 시간을 제공하고, 환자들의 예후(prognosis)에 중요하다. 임상적으로, CT 또는 MRI를 통해서 뇌혈전증과 뇌졸중의 초기단계에 발견하는 것은 굉장히 어렵고 이 두 질병의 치료 또한 어렵다. 본 발명의 조영제는 기능적인 조영제로서 이 두 질병을 초기단계에서 발견해 낼 수 있다. 더 나아가, 본 발명인 조영제는 치료가 된 환자들의 예후 또한 추적할 수 있다.
(2)종양: 종양세포의 빠른 성장은 종양의 중앙부분으로의 혈액과 산소의 이동을 저해하게 되어, 이것은 저산소증의 그리고 괴사성 조직의 형성을 야기한다. 본 발명인 조영제는 종양세포를 영상화하는데 큰 효과를 가지며 종양 영상화에 큰 민감성을 나타낸다(1.5cm 이상의 종양을 영상화할 수 있다). 3D의 종양 영상은 종양의 위치, 크기, 악성 정도를 초기에 검출하게끔 해주는 SPECT(ECT)를 통해서 얻어질 수 있다. 더 나아가, 본 발명의 조영제는 규칙적으로 종양을 영상화하는 사용될 수 있으며, 영상들은 치료의 효과와 치료에 대한 종양의 저항성을 추적하고 평가하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 조영제는 뇌혈전증, 종양뿐만 아니라, 궤양, 혈전증 등 다른 질병들을 영상화하는 데 사용될 수 있다.
본 발명인 조영제의 종양-표적 효과에는 두 가지 메카니즘이 있다: 1. 종양세포의 빠른 성장은 종양의 중앙부분으로의 혈액과 산소의 이동을 저해하게 되어, 이것은 저산소증의 그리고 괴사성 조직의 형성을 유도한다. 종양의 이런 저산소성 조직의 존재로 인하여, 본 발명의 조영제를 종양 영상화에 사용할 수 있게 된다. 2. 정상세포는 세포의 성장에 필수적인 아스파라긴(asparagine)을 합성할 수 있다. 종양세포는 이 기능이 없기 때문에, 외부의 아스파라긴 공급에 의존해야한다. 본 발명의 조영제는 아스파라긴을 함유하고 있어, 종양 영상화에 이용될 수 있다.
본 발명인 조영제는 새로운 저산소증-세포-표적 조영제이다. 이 조영제는 99mTc 와 113 mIn과 같이 임상에서 일반적으로 사용되는 방사성핵종과 킬레이트를 형성할 수 있다. 사람 체내로 주입되고 난 뒤, 이 조영제는 특이적으로 저산소증의 세포와 조직에 축적된다. SPECT(ECT) 또는 감마카메라를 통해서 저산소증 병변부위는 컴퓨터 데이터처리 공정을 통해 추적되고 정확하게 영상화될 수 있다. 그러므로 의사들은 저산소증 조직의 위치, 크기, 악성 정도를 정확하게 진단할 수 있다. 의학적으로, 위에서 언급된 저산소증 병변은 사람의 체내에서 산소와 혈액의 공급이 원활하지 못하여 세포나 조직이 죽는 조직부위를 일컫는다. (그 예로 뇌혈전증, 종양 그리고 다른 종류의 혈전증이 있다)
그러므로 본 발명의 조영제는 악종양의 진단, 종양의 수술 또는 치료 이후의 평가, 뇌혈전증에 의한 뇌저산소증의 뇌스캔에 사용될 수 있다.
본 발명의 조영제를 생성하는 방법은 간단하고 편리하며 임상적용에 있어서 큰 가치를 갖는다.
도 1은 저산소증 세포에 의해 니트로이미다졸 분자의 R-NO2기가 R-NH2기로 전환을 나타낸다.
도 2는 최종반응산물 아스파트산-메틸-니트로이미다졸 (aspartic acid-methyl-nitroimidazole)에 대한 수소-핵자기공명(1H-NMR) 분광학을 나타낸다.
도 3은 최종반응산물 아스파트산-메틸-니트로이미다졸 (aspartic acid-methyl-nitroimidazole)에 대한 탄소-핵자기공명(13C-NMR)분광학을 나타낸다.
도 4는 최종반응산물 아스파트산-메틸-니트로이미다졸 (aspartic acid-methyl-nitroimidazole)에 대한 질량분석법(mass spectroscopy, MS)를 나타낸다.
도 5는 99 mTc 아스파트산-메틸-니트로이미다졸 (aspartic acid-methyl-nitroimidazole) 에 대한 방사성의 박막크로마토그래피(TLC) 도표이다.
도 6은 최종반응산물 아스파트산-아스파트산-메틸-니트로이미다졸 (aspartic acid-aspartic acid-methyl-nitroimidazole)에 대한 수소-핵자기공명분광학을 나타낸다.
도 7은 최종반응산물 아스파트산-아스파트산-메틸-니트로이미다졸 (aspartic acid-aspartic acid-methyl-nitroimidazole)에 대한 탄소-핵자기공명분광학을 나타낸다.
도 8은 최종반응산물 아스파트산-아스파트산-메틸-니트로이미다졸 (aspartic acid-aspartic acid-methyl-nitroimidazole)에 대한 질량분석법을 나타낸다.
도 9는 최종반응산물 아스파트산-글루탐산-메틸-니트로이미다졸 (aspartic acid-glutamic acid-methyl-nitroimidazole)에 대한 수소-핵자기공명분광학을 나타낸다.
도 10은 최종반응산물 아스파트산-글루탐산-메틸-니트로이미다졸 (aspartic acid-glutamic acid-methyl-nitroimidazole)에 대한 탄소-핵자기공명분광학을 나타낸다.
도 11은 최종반응산물 아스파트산-글루탐산-메틸-니트로이미다졸 (aspartic acid-glutamic acid-methyl-nitroimidazole)에 대한 질량분석법을 나타낸다.
도 12은 아래 핵종 조영제가 정맥주사 된 뒤 감마카메라에 의한 (다리에 유방세포가 있는) 쥐의 영상을 나타낸다.
99 mTc L체 아스파트산(L-aspartic acid) (T/M=1.1)
99 mTc L체-아스파트산-메틸-니트로이미다졸 (L-aspartic acid-methyl-nitroimidazole) (T/M=4.3)
99 mTc L체 아스파트산(L-aspartic acid) (T/M=2.5)
99 mTc L체-아스파트산-메틸-니트로이미다졸 (L-aspartic acid-methyl-nitroimidazole) (T/M=3.7)
도 13은 아래의 핵종 조영제가 정맥주사 된 뒤 감마카메라에 의한 (다리에 유방세포가 있는) 쥐의 영상을 나타낸다.
99 mTc L체 아스파트산(L-aspartic acid) (T/M=2.2)
99 mTc L체-아스파트산-메틸-니트로이미다졸 (L-aspartic acid-methyl-nitroimidazole) (T/M=4.3)
99 mTc L체 아스파트산(L-aspartic acid) (T/M=1.5)
99 mTc L체-아스파트산-메틸-니트로이미다졸 (L-aspartic acid-methyl-nitroimidazole) (T/M=4.1)
도 2는 최종반응산물 아스파트산-메틸-니트로이미다졸 (aspartic acid-methyl-nitroimidazole)에 대한 수소-핵자기공명(1H-NMR) 분광학을 나타낸다.
도 3은 최종반응산물 아스파트산-메틸-니트로이미다졸 (aspartic acid-methyl-nitroimidazole)에 대한 탄소-핵자기공명(13C-NMR)분광학을 나타낸다.
도 4는 최종반응산물 아스파트산-메틸-니트로이미다졸 (aspartic acid-methyl-nitroimidazole)에 대한 질량분석법(mass spectroscopy, MS)를 나타낸다.
도 5는 99 mTc 아스파트산-메틸-니트로이미다졸 (aspartic acid-methyl-nitroimidazole) 에 대한 방사성의 박막크로마토그래피(TLC) 도표이다.
도 6은 최종반응산물 아스파트산-아스파트산-메틸-니트로이미다졸 (aspartic acid-aspartic acid-methyl-nitroimidazole)에 대한 수소-핵자기공명분광학을 나타낸다.
도 7은 최종반응산물 아스파트산-아스파트산-메틸-니트로이미다졸 (aspartic acid-aspartic acid-methyl-nitroimidazole)에 대한 탄소-핵자기공명분광학을 나타낸다.
도 8은 최종반응산물 아스파트산-아스파트산-메틸-니트로이미다졸 (aspartic acid-aspartic acid-methyl-nitroimidazole)에 대한 질량분석법을 나타낸다.
도 9는 최종반응산물 아스파트산-글루탐산-메틸-니트로이미다졸 (aspartic acid-glutamic acid-methyl-nitroimidazole)에 대한 수소-핵자기공명분광학을 나타낸다.
도 10은 최종반응산물 아스파트산-글루탐산-메틸-니트로이미다졸 (aspartic acid-glutamic acid-methyl-nitroimidazole)에 대한 탄소-핵자기공명분광학을 나타낸다.
도 11은 최종반응산물 아스파트산-글루탐산-메틸-니트로이미다졸 (aspartic acid-glutamic acid-methyl-nitroimidazole)에 대한 질량분석법을 나타낸다.
도 12은 아래 핵종 조영제가 정맥주사 된 뒤 감마카메라에 의한 (다리에 유방세포가 있는) 쥐의 영상을 나타낸다.
99 mTc L체 아스파트산(L-aspartic acid) (T/M=1.1)
99 mTc L체-아스파트산-메틸-니트로이미다졸 (L-aspartic acid-methyl-nitroimidazole) (T/M=4.3)
99 mTc L체 아스파트산(L-aspartic acid) (T/M=2.5)
99 mTc L체-아스파트산-메틸-니트로이미다졸 (L-aspartic acid-methyl-nitroimidazole) (T/M=3.7)
도 13은 아래의 핵종 조영제가 정맥주사 된 뒤 감마카메라에 의한 (다리에 유방세포가 있는) 쥐의 영상을 나타낸다.
99 mTc L체 아스파트산(L-aspartic acid) (T/M=2.2)
99 mTc L체-아스파트산-메틸-니트로이미다졸 (L-aspartic acid-methyl-nitroimidazole) (T/M=4.3)
99 mTc L체 아스파트산(L-aspartic acid) (T/M=1.5)
99 mTc L체-아스파트산-메틸-니트로이미다졸 (L-aspartic acid-methyl-nitroimidazole) (T/M=4.1)
실시예 1:
1-(2-아미노에틸)-2 메틸-5-니트로이미다졸 (1-(2-aminoethyl)-2 methyl-5-nitroimidazole) 의 아미노기 (-NH2-)는 L체의 아스파트산 (L-aspartic)의 카르복실기(-COOH)와 반응하여 물 분자가 방출되며 아미드기가 형성되고, 그 반응물은 1-(2-L-아스파라기닐에틸)-2 메틸 -5-니트로이미다졸 (1-(2-L-asparaginylethyl)-2 methyl-5-nitroimidazole) 이다. (화학식량=285)(화학식 12 참조). 따라서, 본 발명인 조영제가 생성되는 것이다. 반응단계(화학식 13 참조)는 굉장히 간단하다. 최종산물(MNA) (도 2, 도 3, 및 도 4 참조)의 수득률은 꽤 높으며(73%), 정제가 쉽다. 정제되지 않은 물질 아스파트산-메틸-니트로이미다졸 (aspartic acid-methyl-imidazole)의 순도는 95%를 달성할 수 있으며, 방사성핵종과 킬레이트 되면 높은 방사성을 나타낸다. (도 5 참조)
아스파트산-메틸-니트로이미다졸
화학식 12. 1-(2-L-아스파라기닐에틸)-2 메틸-5-니트로이미다졸 (아스파트산-메틸-니트로이미다졸)
반응식 1.:
화합물 3: 아스파트산-메틸-니트로이미다졸
a: 화합물 1의 합성: (1-[2-(2-(
이소부틸아미노
)-4-벤질-L-
아스파틱
에스터)
이실아미드에틸
]-2
메틸
-5-
니트로이미다졸
((1-[2-(2-(
isobutylamino
)-4-benzyl-L-aspartic
ester
)
acylamideethyl
]-2
methyl
-5-
nitroimidazole
):
3.2g 10.0 mmol 2-(이소부틸아미노)-4-벤질-L-아스파틱에스터 (2-(isobutylamino)-4-benzyl-L-asparticester)는 100 mL의 드라이 디클로로메테인(dichloromethane) 용액에 용해된다. 4.2ml (30.0 mmol) 트리에틸아민(triethylamine), 10.0mmol (2.6g) (1-(2-아미노에틸)-2-메틸-5-니트로이미다졸 (1-(2-aminoethyl)-2 methyl-5-nitroimidazole), 및 1.7 ml (10.0 mmol) 포스포릴 시안화물(phosphoryl cyanide)은 순차적으로 실온에서 디클로로메테인(dichloromethane) 용액에 첨가된다. 용액은 2시간 동안 저어준다. 이어서 100ml 디클로로메테인(dichloromethane)이 혼합물에 첨가된다. 반응혼합물은 물로 두 번 씻어주고(각각 50-60 ml) MgSO4(황산마그네슘)으로 건조시킨다. 최종산물은 실리카 겔 칼럼을 사용하여 분리된다. 이동상에 있는 디클로로메테인(Dichloromethane)과 에탄올(ethanol)의 부피비는 4:1이다. 3.7g의 (1-[2-(2-이소부틸아미노)-4-벤질-L-아스파트에스터)아실아미드에틸]-2-메틸-5-니트로이미다졸 (1-[2-(2-(isobutylamino)-4-benzyl-L-aspartic ester)acylamideethyl]-2 methyl-5- nitroimidazole)이 얻어진다. (물질 수득률: 80.6%)
b. 화합물 2의 합성: (1-[2-(2- 이소부틸아미노 )-L- 아스파트산 ) 아실아미드에틸 ]-2- 메틸 -5- 니트로이미다졸 ((1-[2-(2- isobutylamino )-L- aspartic ester ) acylamideethyl ]-2- methyl -5- nitroimidazole ):
20g (4.4 mmol)의 화합물 1은 30 ml의 드라이 디클로로메테인 (dichloromethane) 용액에 용해된다. 1.8ml (13.2 mmol)의 트리에틸아민 (triethylamine)과 0.7 ml (4.4 mmol)의 포스포릴 시안화물(phosphoryl cyanide)가 순차적으로 첨가되며 반응혼합물은 12-18 시간 동안 저어준다. 100mL의 디클로로메테인(dichloromethane)이 용액에 첨가된다. 혼합물은 두 차례 물로 씻어주며(50mL씩) 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시킨다. 최종산물은 실리카 겔 칼럼을 사용하여 분리된다. 이동상에 들어있는 디클로로메테인(Dichloromethane)과 에탄올(ethanol) 부피비는 4:1이다. 1.5g의 (1-[2-(2-이소부틸아미노)-L-아스파트산)아실아미드에틸]-2 메틸-5-니트로이미다졸( (1-[2-(2-(isobutylamino)-L-aspartic acid)acylamideethyl]-2 methyl-5-nitroimidazole)이 얻어진다. (물질 수득률: 93.5%)
c. 화합물 3의 합성: 1-(2-L- 아스파라기닐에틸 )-2 메틸 -5- 니트로이미다졸 (1-(2-L-asparaginylethyl)-2 methyl -5- nitroimidazole ):
1.7g (5.0 mmol)의 화합물 2는 4.0 mL의 트리플르오르아세트산(trifluoacetic acid)에 용해된다. 이 혼합물을 20-30분 동안 실온에서 저어준다. 남는 트리플르오르아세트산(trifluoacetic acid)은 제거되며, 소량의 헥산(hexane)을 첨가하여(두 번, 각각 5-10ml씩) 남아있는 미량의 트리플르오르아세트산(trifluoacetic acid)을 제거한다. 반응의 산물은 50mL의 물에 용해시킨다. pH 값은 9로 조정한다. 분리되는 1.3g의 화합물 3인 1-(2-L-아스파라기닐에틸)-2 메틸-5-니트로이미다졸 ((1-(2-L-asparaginylethyl)-2 methyl-5-nitroimidazole))는 물:에탄올 1:1 용액에서 재결정화된다. (물질 수득률: 91.5%)
실시예 2:
1-(2-아미노에틸)-2-메틸-5-니트로이미다졸 (1-(2-aminoethyl)-2 methyl-5-nitroimidazole) 의 아미노기 (-NH2-)는 L체 아스파트산 (L-aspartic acid)의 알파 카르복실기(-COOH)와 반응하여, 물분자를 방출하고 아미드기(amide group)를 형성한다. 이후, L체 아스파트산 (L-aspartic acid)의 다른 카르복실기(-COOH)는 다른 L체 아스파트산 (L-aspartic acid)의 아미노기(-NH2-)와 반응하여 물분자를 방출하고 또 다른 아미드기(amide group)를 형성한다. 이번 조영제는 서로 연결된 두 개의 L체 아스파트산 (L-aspartic acid)를 가지고 있다.(화학식 13 참조) 반응단계는 아래에 제시된다. (반응식 2 참조) 최종산물 (도 6, 도 7, 및 도 8 참조)은 75%의 수득률을 가진다. 정제방법은 쉽다. 정제되지 않은 물질(아스파트산-아스파트산-메틸-니트로이미다졸 (aspartic acid-aspartic acid-methyl-nitroimidazole))은 90%이상의 순도를 가진다.
C14H20N6O8;FW=400.35 아스파트산-아스파트산-메틸-니트로이미다졸 (aspartic acid-aspartic acid-methyl-nitroimidazole)
화학식 13. 1-(2-L아스파라기닐 (베타-L-아스파라기닐) 에틸)-2-메틸-5-니트로이미다졸 (1-(2-L-asparaginyl (β-L-asparaginyl) ethyl)-2-methyl-5-nitroimidazole) (아스파트산-아스파트산-니트로이미다졸, aspartic acid-aspartic acid-nitroimidazole)
반응식 2:
화합물 5 (아스파트산-아스파트산-니트로이미다졸, aspartic acid-aspartic acid-nitroimidazole)
d. 화합물 4의 합성:
0.4g (1.0 mmol)의 화합물 2는 10.0mL의 드라이 트리플르오르아세트산(trifluoacetic acid)에 용해된다. 0.7mL의 트리에틸아민(triethylamine) (5.0mmol), 0.3g 하이드로클로르산 디터셔리부틸-L-아스파틱 에스터 (hydrochloric acid ditertiarybutyl-L-aspartic ester) (1.0 mmol) 및 0.2 ml 포스포릴 시안화물(phosphoryl cyanide)은 순차적으로 실온에서 디클로로메테인(dicholoromethane) 용액에 첨가된다. 용액은 12시간 동안 저어준다. 혼합물에 20ml의 디클로로메테인(dicholoromethane)을 첨가한다. 반응혼합물은 두 차례(20-30ml씩) 물로 씻어주고, 황산마그네슘(MgSO4)로 건조시킨다. 최종산물은 실리카 겔 칼럼을 사용하여 분리된다. 이동상에 들어있는 디클로로메테인(dicholoromethane)과 에탄올(ethanol) 부피비는 95:5이다. 0.48g의 화합물 4가 얻어진다. (물질 수득률: 79.2%)
e. 화합물 5의 합성: 1-(2-L
아스파라기닐
(베타-L-
아스파라기닐
) 에틸)-2-메틸-5-
니트로이미다졸
((1-(2-L-
asparaginyl
(β-L-
asparaginyl
)
ethyl
)-2-
methyl
-5-
nitroimidazole
)):
1.5g (2.5 mmol)의 화합물 4는 40mL의 수산화나트륨/에탄올(NaOH/ethanol) 용액 (20ml, 1.0M 수산화나트륨과 20mL의 에탄올)에 용해되고 용액은 12시간 동안 저어준다. 하얀 고체의 물질은 필터로 제거하고 0.85g의 화합물 5인 1-(2-L아스파라기닐 (베타-L-아스파라기닐) 에틸)-2-메틸-5-니트로이미다졸 (1-(2-L-asparaginyl (β-L-asparaginyl) ethyl)-2-methyl-5-nitroimidazole) 은 30mL의 물과 에탄올 혼합용액(1:1)에서 재결정화된다. (수득률은 85.2%)
실시예3:
1-(2-아미노에틸)-2 메틸-5- 니트로이미다졸 (1-(2-aminoethyl)-2 methyl-5-nitroimidazole)의 아미노기 (-NH2-)는 글루탐산 (glutamic acid)의 알파 카르복실기(-COOH)와 반응하여, 물분자를 방출하고 아미드기(amide group)를 형성한다. 이후, L체 아스파트산 (L-aspartic acid)의 다른 카르복실기(-COOH)는 다른 L체 글루탐산 (L-glutamic acid)의 아미노기(-NH2-)와 반응하여 물분자를 방출하고 또 다른 아미드기(amide group)를 형성한다. 이번 조영제는 서로 연결된 하나의 글루탐산(glutamic acid)과 하나의 L체 아스파트산(L-aspartic acid)를 가지고 있다.(화학식 14 참조) 반응단계는 아래에 제시되어 있다.(반응식 3 참조) 최종산물 (도 9, 도 10, 및 도 11 참조)은 62%의 수득률을 가진다. 정제방법은 쉽다. 정제되지 않은 물질 (아스파트산-글루탐산-메틸-니트로이미다졸, aspartic acid-aspartic acid-methyl-nitroimidazole)은 90%이상의 순도를 가진다.
C15H22N6O8;FW=414.37 아스파트산-글루탐산-메틸니트로이미다졸 (aspartic acid-aspartic acid-methyl-nitroimidazole)
화학식 14. 1-(2-알파-L-글루타민 (베타-L-아스파라기닐) 에틸)-2-메틸-5-니트로이미다졸 (1-(2-L-asparaginyl (β-L-asparaginyl) ethyl)-2-methyl-5-nitroimidazole)
반응식 3:
화합물 4. 아스파트산-글루탐산-메틸-니트로이미다졸
a. 화합물 1의 합성:
4.2mL의 트리에틸아민(triethylamine) (30.0 mmol), 2.6g 1-(2-에틸아미노)-2-메틸-5-니트로이미다졸 (1-(2-ethylamino)-2-methyl-5-nitroimidazole) (10.0 mmol) 및 1.7 ml (10.0 mmol) 포스포릴 시안화물(phosphoryl cyanide)는 순차적으로 3.0g의 2-이소부틸산 아미노-5-삼차부틸-L-글루타민산염 (2-isobutyric acid amino-5-tertbutyl-L-glutamate) (10.0 mmol)을 함유하고 있는 드라이 트리플루오르아세트산(trifuoacetic acid) 50mL에 첨가되고, 용액은 실온에서 3시간 동안 저어준다. 이어서 100ml 의 디클로로메테인(dicholoromethane)이 용액에 첨가된다. 반응혼합물은 두 차례(50-60ml 씩) 물로 씻어주고, 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시킨다. 최종산물은 실리카 겔 칼럼을 사용하여 분리된다. 이동상에 들어있는 디클로로메테인(dicholoromethane)과 에탄올(ethanol) 부피비는 4:1이다. 4.0g의 화합물 1이 얻어진다. (물질 수득률: 88%)
b. 화합물 2의 합성:
트로이미다졸
(
troimidazole
):
2.3g (5.0 mmol)의 화합물 1은 40mL의 수산화나트륨/에탄올(NaOH/ethanol) 용액 (20ml, 1.0M 수산화나트륨과 20mL의 에탄올)에 용해되고 용액은 12시간 동안 저어준다. 용액은 건조된다. 하얀 고체의 물질은 실리카 겔 칼럼을 사용하여 분리된다. 이동상에 들어있는 물과 에탄올의 부피비는 3:7이다. 1.8g의 화합물 2가 얻어진다. (물질 수득률: 91%)
c. 화합물 3의 합성:
0.4g (1.0 mmol)의 화합물 2는 10ml의 드라이 디클로로메테인(dichloromethane) 용액에 용해된다. 0.7ml (5.0 mmol) 트리에틸아민(triethylamine), 0.28g 염산 디터셔리부틸-L-아스파트 에스터 (hydrochloric acid ditertiarybutyl-L-aspartic ester) (1.0 mmol) 과 0.16 ml 포스포릴 디시안화물(phosphory dicyanide)은 순차적으로 실온에서 디클로로메테인(dichloromethane) 용액에 첨가된다. 용액은 3시간 동안 저어준다. 이어서 20ml의 디클로로메테인(dichloromethane)이 혼합물에 첨가된다. 반응혼합물은 두 차례(50-60ml 씩) 물로 씻어주고, 황산마그네슘(MgSO4)으로 건조시킨다. 최종산물은 실리카 겔 칼럼을 사용하여 분리된다. 이동상에 들어있는 디클로로메테인(dicholoromethane)과 에탄올(ethanol) 부피비는 95:5이다. 0.46g의 화합물 3이 얻어진다. (물질 수득률: 74%)
d. 화합물 4의 합성: 1-(2-알파-L-글루타민 (베타-L- 아스파라기닐 ) 에틸)-2-메틸-5- 니트로이미다졸 1-(2-α-L- glutamine (β-L- asparaginyl ) ethyl )-2- methyl -5- nitroimidazole :
0℃에서, 3.1g (5.0 mmol)의 화합물 3이 4.0mL의 트리플루오르아세트산(trifluoacetic acid)에 용해된다. 혼합물은 실온에서 20분 동안 저어준다. 남는 트리플루오르아세트산(trifluoacetic acid)은 제거하고, 소량의 헥산(hexane)을 첨가(1-10ml씩 두 차례)하여 적게 남아있는 트리플루오르아세트산(trifluoacetic acid)을 제거해준다. 반응의 산물은 5mL의 물에 용해시킨다. pH 값은 10% 수산화나트륨(NaOH)으로 8-9로 조정된다. 이어서 20ml의 에탄올을 첨가된다. 필터된 물질은 30ml의 물과 에탄올 (1:1) 용액으로 재결정화하고 1.4g의 1-(2-알파-L-글루타민 (베타-L-아스파라기닐) 에틸)-2-메틸-5-니트로이미다졸 ((1-(2-α-L-glutamine (β-L-asparaginyl) ethyl)-2-methyl-5-nitroimidazole)을 얻는다(70%).
Claims (14)
- 아래 화학식과 같은 니트로이미다졸과,
상기 니트로이미다졸의 R1 그룹은 화학적 결합을 통하여 아미노산과 결합되어 니트로이미다졸-아미노산 화합물을 구성하며,
상기 니트로이미다졸-아미노산 화합물은 양전하를 띠는 방사성핵종과 킬레이트되며,
상기 R1은 NH2, OH, COOH, SH, F, Cl, Br, 또는 I 이며,
상기 R2는 H, CH3, CH2-CH3, CH(CH3)2, NH2, F, Cl, Br, I, SCH3, 또는 SO2CH3이며,
상기 아미노산은 단일(single) D체 또는 L체-아미노산이며, 아스파트산(aspartic acid), 글루탐산(glutamic acid), 아스파라긴(asparagine), 글루타민(glutamine), 글라이신(glycine), 세린(serine), 라이신(lysine), 시스테인(cysteine), 시스틴(cystine), 또는 아르기닌(arginine)인 것을 특징으로 하는 핵 저산소증 조영제. - 청구항1에 있어서,
상기 양전하를 띠는 방사성핵종은 Tc99m, In113m, In111m, I131, P32, Hg203, Ga67, Ga 68, Sr85, Cr51, Xe133, TI201, Kr81m, Rb86, 또는 Cu62 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 핵 저산소증 조영제. - 청구항1에 있어서,
상기 조영제는 상기 방사성핵종이 화학식 10에 도시된 것처럼 상기 니트로이미다졸-아미노산 화합물 내에서, 또는 화학식 11에 도시된 것처럼 두 개의 니트로이미다졸-아미노산 화합물 사이에서 킬레이트된 것을 특징으로 하는 핵 저산소증 조영제.
화학식 10
화학식 11 - 아래 화학식과 같은 니트로이미다졸과,
상기 니트로이미다졸의 R1 그룹은 화학적 결합을 통하여 아미노산과 결합되어 화합물을 구성하며,
상기 R1은 NH2, OH, COOH, SH, F, Cl, Br, 또는 I 이며,
상기 R2는 H, CH3, CH2-CH3, CH(CH3)2, NH2, F, Cl, Br, I, SCH3, 또는 SO2CH3이며,
상기 아미노산은 단일(single) D체 또는 L체-아미노산이며, 아스파트산(aspartic acid), 글루탐산(glutamic acid), 아스파라긴(asparagine), 글루타민(glutamine), 글라이신(glycine), 세린(serine), 라이신(lysine), 시스테인(cysteine), 시스틴(cystine), 또는 아르기닌(arginine)인 것을 특징으로 하는 화합물. - 청구항4에 있어서,
상기 R1은 NH2 이며,
상기 R2는 CH3 인 것을 특징으로 하는 화합물. - 삭제
- 청구항4에 있어서,
상기 아미노산은 아스파트산(aspartic acid) 또는 글루탐산(glutamic acid)이며,
상기 아미노산이 니트로이미다졸 또는 다른 종류의 아미노산과 화학식 9와 같이 α-탄소, β- 또는 γ-탄소를 통해서 연결되는 것을 특징으로 하는 화합물.
글루탐산(glutamic acid) 아스파트산(aspartic acid)
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