JPH03504011A - 温血生物における局所エネルギー代謝の定位定量方法とそのための組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １１Ｌユ　にお番る　　エネルギー゛１の亡　　　法とそのための　　１ 本発明は、温血生物における局所エネルギー代謝、とりわけ局所虚血の定位定量 方法に関する。本発明はさらに前記方法に用いられる製薬用組成物に関する。

現在の臨床実践における種々の器官の虚血の診断と定位は主として血管造影法と タリウムシンチグラフィーを用いた組織潅流試験に依存している。血管造影法は 病変動脈を定位できるが、機能上の結末と虚血進行の程度に関する結論は引き出 せない。さらに、組織潅流における変化を血管造影法で観察された異常と関連づ けることが困難な場合が多い。虚血中の組織代謝動力学の情報を得るためにトレ ーサー物質を放出する種々の陽電子が利用された。これまでの試験は主としてほ んの２，３のトレーサーにした依存しておらず、たとえば血流にはＮ−１３アン モニア、脂肪酸代謝にはＣ−１１バルミチン酸塩、グルコース利用にはＦ−１８ ２−フルオロ−２−デオキシグルコース（ＦＤＧ）が用いられてきた。

しかし、上記のトレーサーはいずれもエネルギー代謝の動力学への直接的洞察が できなかった。これは主として適用される物質の代謝が器官ごとに大きく異なり 、有機体の食事状態に依存しているからである。

タリウムシンチグラフィーは単なる組織潅流方法でエネルギー代謝の動力学の評 価には通さない。従ってこの方法は虚血の評価と定量に重大な制約がある。放射 性同位元素標識脂肪酸には欠点があり、それはこの動態行動が、探究される器官 の代謝において役割りを演じる他基質の影響を大きく受けるということである。

本発明の目的は局所エネルギー代謝、とりわけ局所虚血のそれを侵襲的方法を用 いず上記欠点を避けて定位定量を可能にすることである。この目的が本発明によ って温血生物に診断有効量の放射性同位元素標識Ｌ−ホモシスティンあるいはそ の放射性同位元素標識官能基誘導体を投与することで達成できることが認められ た。

診断に有効な放射性材料の量は、２次シンチグラフィーや放出断層撮影法等の診 断法、使用放射性同位元素および検査器官等の種々の因子に依存する。本発明法 を局所虚血の定位定量に用いる場合、虚血は心虚血のみならず脳や胃腸管等の他 器官の虚血も含まれる。上記から、診断目的に有効な放射性材料の量は広範に変 動しうろことは明らかである。一般に放射性同位材料は体重７０ｋｇあたり１か ら１００１００Ｏの量で生物に投与される。放射性同位元素は陽電子放出核種と ガンマ線放出核種からなる群から選ばれた放射性核種から選択できる。Ｌ−ホモ システィンの官能基誘導体にはＳ−Ｈ基がそこなわれていないし一ホモシスティ ン誘導体、あるいは放射性同位元素がセレニウム−７３の場合はｔｉｅ、　　Ｈ ５がそこなわれていない誘導体が含まれると理解される。

本発明法への使用が好ましい放射性同位元素標識化合物は、炭素−１１、セレニ ウム−７３、フッ素−１８、臭素−７６、臭素−７７およびヨウ素−１２３を含 む群から選ばれた放射性同位元素で標識付けしたし一ホモシスティンあるいはそ の官能基誘導体である。炭素−１１、セレニウム−７３およびフッ素−１８のよ うな典型的な核種放出陽電子は、いわゆる「陽電子放出断層撮影Ｊ　　（ＰＥＴ ）法を用いて標識化合物の生体内適用を可能にする。この技法を用いることによ り、心臓や脳等の探究器官のコンピューター断層撮影図を得ることができ、局所 エネルギー代謝の定位定量が可能となる。ＰＥＴ法では陽電子を放出する非常に 短寿命の放射性同位元素が用いられ、たとえば炭素−１１とフッ素−１８の半減 期は各々２０分、１１０分である。臭素−７６、臭素−７７およびヨウ素−１２ ３のようなガンマ線を放出する同位体は従来の走査法で検出される化合物の標識 付けや、いわゆる「単光子放出コンピューター断層撮影Ｊ　　（ＳＰＥＣＴ）法 に用いることができる。従来の走査法の使用により放出されたガンマ線は、ガン マカメラ等の適当な装置で検出でき、探究する期間の像を作成する。さらに進歩 した５ＰＥＣＴ法も高感度の検出器によるガンマ線の検出に基づいている。

本発明はさらに先に定義した方法に用いる製薬用組成物に関しており、この組成 物は製薬用として認容できるキャリアと、望ましい場合は少なくとも１つ以上の 製薬用として認容できる佐剤に加えて、活性物質として放射性同位元素標識り一 ホモシステインあるいはその放射性同位元素標識官能基誘導体の診断有効量を含 む。

望ましい場合は、前記組成物に製薬用に認容できる液体賦形剤、なるべくなら生 理食塩水を加えるなどして、静脈内あるいは皮下投与により通した剤型に変更す ることができる。

静脈内あるいは皮下投与には本組成物は無菌であるべきことは明白である。望ま しい場合は、アスコルビン酸、ゲンチシン酸あるいはこれらの酸の塩類のような 安定化剤やグルコース、ラクトコース、マンニトール等の増量剤等の佐剤が１つ あるいはそれ以上組成物内に存在してもよい。行われる探究とこれらの実験遂行 により求めようとする結果によって、本組成物は生物、好ましくは人間に、１度 にいわゆるｂｏｌｕｓ注射として投与するか、連続注入により徐々に投与するこ とができる。

放射性同位元素標識化合物は、本質的には同族化合物に関して既知の方法で、Ｅ Ｃ１１）　ＣＯ２，ＣＣ１１）　ＣＨｓＩ。

〔Ｃ−１１）ＨＣＮ、　　（Ｃ−１１）Ｃｏ、ＣＦ−１８）Ｆ！。

ＣＦ−１８）ＣＨ，ＣＯ，Ｆ　および（１−１２３）ＮａＩのような容易に利用 できる放射性同位元素標識５ｙｎｔｈｏｎを用いて調製できる。炭素−１１標識 ホモシステインの前駆物質である１−（Ｃ−１１３−ホモシスティンチオラクト ン調製における（Ｃ−１１）ｃｏｚの利用法を実施例に記載する。ホモシスティ ン分子中の放射性同位元素標識としての炭素−１１の位置に関連性はなく、（Ｃ −１１）ホモシスティンの合成が安易なように選ぶことができる。ホモシスティ ン分子のメルカプト基を”５ｅ−Ｈ基で置換することによってセレニウム−７３ を放射性同位元素標識として導入できる。放射性ハロゲンをホモシスティン分子 の任意の水素原子１つと置換できる。同じことが、必要な変更を加えて、ホモシ スティンの官能基誘導体への放射性同位元素標識の導入に通用できる。

ここで本発明の詳細を下記の特定例に関して記述する。

尖」１」Ｌ上 （Ｃ１１−ホモシス−インチオークトン　１１　の８　″゛本調製は添付反応図 に従って行われる。前駆物質、すなわちＳ−（テトラヒドロピラニル−（２）） −３−チオプロピルイソニトリル（ｊＬ）を３−クロロプロピルアミン（上）か ら始め中間体Ｊ、−，！−！経て調製する。油性ホルムアミド（２）を蒸留精製 する；中間体（主）をコラムクロマトグラフィーで精製する。代替合成法（土→ 土→ｉ）は土の精製なしでｉのコラムクロマトグラフィー精製だけでよく、応分 な高収率を与える。３−メルカプトプロピルアミンのホルムアミド（ｌは、合衆 国特許第３，２７８，５２６号等から既知である。本メルカプト化合物を室温で ジエチルエーテル中当モル量の３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ビランと反応させ化合 物工に転化する；触媒としてＴＳＯＨを用いる。ホルムアミド１をジメトキシエ タンを溶媒とし過剰量のジイソプロピルアミン存在下で冷却しなからＰＯＣｌ３ をゆっくり加え脱水する。前駆物質１）合成の全体化学収率は約１０％である。

標識付は工程は対応するα−リチオイソシアニド（９）の（Ｃ−１１）ＣＯｚに よるカルボキシル化と後続の加水分解とラクトン化に基づく。本標識付は工程は 溶媒ＴＨＦ中で行われる。ヘキサン中当モル量のｎ−ブチルリチウムをイソニト リル前駆物質（８）のＴＨＦ溶液に加える。標識付けは本溶液を冷却しながらヘ リウム中（Ｃ−１１〕Ｃｏ２で潅流し、続いてＣＯ２で潅流することにより遂行 される。その復刊を酢酸水と６Ｍ塩酸で脱保護、加水分解、ラクトン化して求め るチオラクトン（ｎ）を首尾よく産生ずる。得られたチオラクトン（１１）を０ ．１Ｍリン酸二水素ナトリウム、を溶離剤とする逆相ＨＰＬＣで精製する。得ら れた放射化学収率は約１５％である。

スー嵐Ｉ Ｃ−１ホモシス−インの１　・ 麻酔をかけた開胸イヌで動物実験を行った。（Ｃ−１１）ホモシスティンチオラ クトン（３７０ＭＢｇ）２０■／ｋｇを１度に（ｂｏｌｕｓ）あるいは３〜１０ 分かけて静注した。投与したチオラクトンは試験動物体内で、活性種（（、−１ １）ホモシ国際調査報告 １＋１６Ｍｌ１ｌｅ−ムー中１ＯＮ−ＰＣτ／ＮＬ　　８９１０００３０−〇竜 會１Ｒｊ１１１Ｒ１１＾＠＋＋１−１ｉｂ＊ＮＩＩ・ｓｒ−〒ｔｙｒ１１０／Ｉ ’ｌｌｌｎｆｆｒ１

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．温血生物における局所エネルギー代謝、とりわけ局所虚血を定位定量する方 法であって、前記生物に診断有効量の放射性同位元素標識Ｌ−ホモシステインあ るいはその放射性同位元素標識官能基誘導体を投与することを含む方法。
2. ２．炭素−１１、セレニウムー７３、フッ素−１８、臭素−７６、臭素−７７お よびヨウ素−１２３からなる群から選ばれた放射性同位体で標識づけられたし− ホモシステインあるいはその官能基誘導体を生体に投与する、特許請求の範囲第 １項記載の方法。
3. ３．許請求の範囲第１項記載の方法に用いられる製薬用組成物であって、製薬用 として認容できるキャリアと、望ましい場合は少なくとも１つ以上の製薬用とし て認容できる佐剤に加えて、活性物質として放射性同位元素標識Ｌ−ホモシステ インあるいはその放射性同位元素標識官能基誘導体の診断有効量を含む組成物。
4. ４．活性物質が炭素−１１、セレニウムー７３、フッ素−１８、臭素−７６、臭 素−７７およびヨウ素−１２３からなる群から選ばれた放射性同位元素で標識付 けられたＬ−ホモシステインあるいはその官能基誘導体である、特許請求の範囲 第３項記載の組成物。
5. ５．温血生物における局所エネルギー代謝、とりわけ局所虚血の定位定量用診断 薬製造への放射性同位元素標識Ｌ−ホモシステインあるいはその放射性同位元素 標識官能基誘導体の使用。 ５．温血生物における局所エネルギー代謝、とりわけ局所虚血の定位定量用診断 薬製造への、炭素−１１、セレニウムー７３、フッ素−１８、臭素−７６、臭素 −７７およびヨウ素−１２３から成る群から選ばれた放射性同位元素で標識付け られたＬ−ホモシステインあるいはその官能基誘導体の使用。