KR20100127845A - 심근 질환의 영상-유도된 치료: 조성물, 제조 및 적용 - Google Patents

Abstract

본 발명은 영상화 및, 화학 치료 및 방사선 치료를 위한 조성물 및 방법이 개시된다. 더 구체적으로, 본 발명은 에틸렌디아민과 컨쥬게이팅되거나 에틸렌디아민으로 둘러싸인 베타-아드레날린성 수용체 표적 화합물을 포함하는 표적 모이어티를 포함하는 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 심혈관 질환의 영상화 및 치료용 제제의 적용 방법 및 방사성 표지된 치료학적 또는 진단학적 제제를 제조하기 위한 키트에 관한 것이다.

Description

심근 질환의 영상-유도된 치료: 조성물, 제조 및 적용{Image-guided therapy of myocardial disease: composition, manufacturing and applications}

발명의 배경

본 출원은 2008년 3월 24일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/038,973호에 대해 우선권을 주장하며, 이의 전문이 본 명세서에 참조로 인용된다.

본 발명은 일반적으로는 방사선 영상화, 방사선 치료, 표지화, 화학 치료 및 화학 합성의 분야에 관한 것이다. 더 상세하게는, 본 발명은 심장 질환의 영상화 및 치료에 적합한 특정 신규한 제제에 관한 것이다.

심혈관 질환(CVD)은 대부분의 서구 국가에서 사망의 주된 원인이며, 심장, 동맥, 정맥 및, 뇌, 심장 그 자체 및 다른 생명유지 기관(vital organ)과 같은 신체의 생명유지 부위에 산소를 공급하는 폐의 기능장애 상태를 포함한다. 미국에서는, 미국인 2명 중 거의 1명은 몇몇 형태의 심혈관 질환으로 사망하며, 연간 사망자 수가 975,000명을 넘는 것으로 집계된다. 심혈관 질환은 관상 심장 질환(CHD), 관상 동맥 질환(CAD), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 죽상경화증, 내인성 심근병증(CM) 및 혈전증을 포함할 수 있으며, 이는 심부전, 심근 경색, 폐색전증 및 뇌졸중과 같은 잠재적으로 생명을 위협하는 사건으로 이어질 수 있다.

생물의학적 영상화(biomedical imaging)는 심혈관 질환을 평가하는 데 있어서, 그리고 보다 최근에는, 치료학적 접근법을 안내함에 있어서, 의사 및 연구원에 의해 널리 사용되는 다양한 기법을 포함한다. 다양한 그러한 기술을 임상 프로토콜에 조합시킴으로써, 심혈관계 기능 또는 기능장애의 핵심 기능적 및 형태적 특징이 평가될 수 있다. 건강 관리 전문가에게 심혈관 기능의 세부에 걸친 사진을 제공하는 것은 치료에, 그리고 조기의 정확한 진단에 중요하다. 심혈관 질환의 조기 진단은, 많은 질환 상태와 마찬가지로, 치료 효과를 최대화하고 장기적 건강 영향을 최소화하는 데 중요하다. 더 중요한 것은, 심혈관 질환의 일부 형태의 경우, 이는 환자들에게 건강한 생활방식으로의 변화를 가져다줄 시간과, 또한 이러한 노력을 통한 이들의 예후를 개선할 더 좋은 기회를 제공해준다.

심혈관 질환의 광범위한 발생, 이의 흔한 치명적인 결과, 및 조기 진단 환자들에 대한 잠재적인 이익으로 인해, 심혈관 기능장애의 많은 형태에 대하여 추가의 진단 도구 및 치료 선택사양에 대한 요구가 남아 있다.

본 발명의 요약

본 발명자들은 신규한 진단학적 및 치료제로서 적용될 수 있는 특정 화학적 컨쥬게이팅를 합성하였다. 본 발명의 특정 측면에 따르면, 에틸렌디아민과 컨쥬게이팅(conjugating)되거나 에틸렌디아민으로 임베딩(embedding)된 베타-아드레날린성 수용체 표적 화합물을 포함하는 표적 모이어티(targeting moiety)를 포함하는 제제가 제공되어 있다. 컨쥬게이션은 모이어티(moiety)들의 링커(linker)를 통한 화학적 결합 또는 커플링으로 지칭될 수 있다. 베타-아드레날린성 수용체 표적 화합물은 제한 없이, AC 623, 아세부톨롤, 알프레놀롤, 아모설랄롤, 아로티놀롤, 아테놀롤, 베푸놀롤, 베탁속롤, 베반톨롤, 비소프롤롤, 보핀돌롤, 부신돌롤, 부쿠몰롤, 부페톨롤, 부푸랄롤, 부니트롤롤, 부프라놀롤, 부티드린, 하이드로콜로라이드, 부토필롤롤, 카라졸롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 셀리프롤롤, 세타몰롤, 클로라놀롤, 딜레발롤, 에스몰롤, 인데놀롤, 라베탈롤, 란디올롤, 레보부놀롤, 메핀돌롤, 메티프라놀롤, 메토프롤롤, 모프롤롤, 나돌롤, 나독솔롤, 네비볼롤, 니페날롤, 니프라딜롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프락톨롤, 프로네탈롤, 프로프라놀롤, 소탈롤, 설피날롤, 탈리놀롤, 테르타톨롤, 틸리솔롤, 티몰롤, 톨리프롤롤, 자이베놀롤 및 이들의 병용을 포함한다. 특정 양태에서, 베타-아드레날린성 수용체 표적 화합물은 에스몰롤이다.

화학적 컨쥬게이팅에 대한 적절한 결합 방법론의 예가 미국 특허 제4,439,356호 및 제5,188,934호; 미국 특허 출원 공개 제2003/0194740호; 유럽 특허 출원 제87310256.0호; 국제 출원 제PCT/US90/05565호에 제공되어 있으며, 이들 각각은 이의 전문이 본 명세서에 참조로 인용된다. "링커"는 단일 공유 결합이거나 일련의 안정한 공유 결합을 포함하는 모이어티를 지칭하는데, 이러한 모이어티는 흔히 C, N, O, S 및 P로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 40개의 복수의 원자가 원자를 포함하며, 이들 원자는 수용체 모이어티를 화학적으로 반응성인 그룹이나 생물학적 또는 비생물학적 성분, 예를 들면 염기 모이어티와 같은 또 다른 모이어티에 공유 결합시킨다. 링커 내의 복수의 원자가 원자의 개수는, 예를 들면, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 25, 30 또는 최대 40 또는 그 이상의 더 큰 수일 수 있다. 링커는 선형 또는 비선형일 수 있으며; 몇몇 링커는 펜던트 측쇄 또는 펜던트 관능성 그룹(또는 둘 모두)을 갖는다. 이러한 펜던트 모이어티의 예는 친수성 개질요소(modifier), 예를 들면, 설포(--SO₃H 또는 --SO₃ ^-)와 같은 가용화 그룹이다. 한 측면에서, 링커는 단일, 이중, 삼중 또는 방향족 탄소-탄소 결합, 탄소-질소 결합, 질소-질소 결합, 탄소-산소 결합 및 탄소-황 결합의 임의의 조합으로 구성된다. 예시적인 결합 구성원은 --C(O)NH--, --C(O)O--, --NH--, --S--, --0-- 등을 포함하는 모이어티를 포함한다. 링커는 예로서, 알킬, --C(O)NH--, --C(O)O--, --NH--, --S--, --0--, --C(O)--, --S(O)_n-- (여기서 n은 O, 1 또는 2이다), --0--, 5원 또는 6원 모노사이클릭 환 및 임의의 펜던트 관능성 그룹(예를 들면, 설포, 하이드록시 및 카복시)로부터 선택되는 모이어티들의 조합으로 이루어질 수 있다. 링커가 수용체 모이어티에 결합되어 형성되는 모이어티는 -L-R_x로 나타낼 수 있다. 이 수용체 모이어티는 이와 반응성인 물질과 반응할 수 있으며, 이로써 링커는 컨쥬게이팅된 물질에 결합되게 되며; 이 경우에, 링커는 통상적으로 반응성 그룹(예: 에스테르의 카보닐 그룹)의 잔기를 함유한다.

특정 양태에서, 영상화제(imaging agent)는 에틸렌디아민을 포함한다. 특정 측면에서는, 원자가 금속 이온이 에틸렌디아민 또는 베타-아드레날린성 수용체/에틸렌디아민 컨쥬게이팅에 결합되거나 커플링된다. 임의의 원자가 금속 이온이 본 발명의 제제에 대한 킬레이트화에 고려된다. 예를 들면, 원자가 금속 이온은 제한 없이, Gd, Fe, Tc-99m, Cu-60, Cu-61, Cu-62, Cu-64, Cu-67, In-111, Tl-201, Ga-67, Ga-68, As-72, Re-186, Re-188, Ho-166, Y-90, Sm-153, Sr-89, Bi-212 또는 Bi-213을 포함한다. 원자가 금속 이온은 또한 비소, 코발트, 구리, 셀레늄, 탈륨 및 백금으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료학적 금속일 수 있다. 따라서, 영상화제의 표적 특성이 마찬가지로 표적 치료에 사용될 수 있다.

본 발명자들은 이들 제제 중 몇몇이 하나 또는 때때로 하나 초과의 영상화 기법(imaging modality)을 사용하는 영상화 방법에 사용될 수 있음을 발견하였다. 예를 들면, 영상화제는 표준 CT(또는 MRI) 영상화제의 동적 영상화 능력(dynamic imaging capability)을 PET(또는 SPECT) 영상화제와 조합시킬 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에 기재된 제제는 PET, CT, SPECT, MRI, PET/CT, SPECT/CT, PET/MRI, SPECT/MRI 및/또는 광학 영상화/MRI 및 각종 다른 조합을 포함한 영상화 기법의 각종 다양한 조합에 적용될 수 있다.

특정 양태에서, 이들 제제는 영상화 연구에서 알려져 있거나 사용 중인 임의의 제제를 포함하는 영상화 모이어티(imaging moiety)를 추가로 포함할 수 있다. 영상화 모이어티는 대상 내의 세포 또는 조직, 예를 들면, 심근 조직의 영상화에 적용될 수 있는 제제를 포함한다. 당업자에게 공지된 임의의 기법에 의한 영상화가 영상화 모이어티의 이러한 정의 하에서 고려된다. 특정 양태에서, 영상화 모이어티는 CT 조영제, MRI 조영제, 및 광학 조영제, 및 초음파 조영제와 같은 조영제이다. 조영제는 양성 또는 음성일 수 있다. 양성 조영제는 주변 조직보다 더 높은 감쇠(attenuation) 밀도를 갖는다. 이는 영상화할 때, 양성 조영제가 주변 조직보다 더 불투명하게 보인다는 것을 의미한다. 음성 조영제는 주변 조직보다 더 낮은 감쇠 밀도를 갖는다. 이는 음성 조영제가 신체보다 덜 불투명하게 보인다는 것을 의미한다. 음성 조영제는 단지 기체로서만 발견된다. 양성 조영제는 높은 원자 번호를 갖는 물질이지만, 또한 비독성이기도 하다. 조영제는 체내의 거의 모든 중공 구조의 영상을 생성하는 데 사용될 수 있다.

양성 조영제의 유형은 요오드 기재 및 비-요오드 기재 조영제를 포함한다. 우로그라핀 및 옴니파크와 같은 요오드 기재 조영제가 방사선학에서 가장 일반적으로 사용되는데, 이는 이의 상대적으로 덜 유해한 신체와의 상호작용 때문이다. 이것은 혈관을 시각화하는 데 주로 사용되지만, 또한 요로, 자궁 및 난관의 검사에 사용될 수도 있다. 일반적으로 사용되는 요오드화 조영 제제는 제한 없이, 디아트리조에이트, 메트리조에이트, 이옥사글레이트, 이오파미돌, 이오헥솔, 이옥실란, 이오프로미드 및 이오딕사놀을 포함한다. 비-요오드 기재 조영제는 제한 없이, 다양한 형태의 황산바륨을 포함한다. 바륨은 소화계의 영상화에 주로 사용된다. 다른 조영제는 자기 공명 영상화에서 조영제로서의 사용을 위해 가돌리늄을 포함한다. 음성 조영제의 유형은 기체, 통상적으로 공기, 이산화탄소 또는 산소를 포함한다.

임의의 CT 조영제가 본 발명의 제제에 포함되는 것으로 고려된다. 예를 들면, CT 조영제는 이오탈라메이트, 이오헥솔, 디아트리조에이트, 이오파미돌, 에티오돌 및 이오파노에이트일 수 있다. 소정의 특정 양태에서, CT 조영제는 디아트리조에이트이다.

고려되는 MRI 조영제는 가돌리늄 킬레이트, 망간 킬레이트, 크롬 킬레이트 및 철 입자로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.

광학 조영제가 또한 본 발명의 제제에 이용될 수 있다. 예를 들면, 광학 조영제는 플루오레세인, 플루오레세인 유도체, 인도시아닌 그린, 오레곤 그린, 오레곤 그린 유도체의 유도체, 로다민 그린, 로다민 그린 유도체, 에로신, 에리트로신, 텍사스 레드, 텍사스 레드의 유도체, 말라카이트 그린, 나노골드 설포석신이미딜 에스테르, 캐스케이드 블루, 쿠마린 유도체, 나프탈렌, 피리딜옥사졸 유도체, 캐스케이드 옐로우 염료, 또는 다폭실 염료일 수 있다.

당업자에게 알려진 임의의 초음파 조영제가 본 발명의 제제에 포함되는 것으로 고려된다. 예를 들면, 초음파 조영제는 퍼플루오르화 제제, 예를 들면, 퍼플루오린 또는 퍼플루오린의 유사체일 수 있다. 초음파 조영제로서 사용되는 임의의 퍼플루오르화 제제가 본 제제에 포함되는 것으로 고려된다.

본 발명의 추가의 양태는 일반적으로, 제1 영상화 기법 및/또는 제2 영상화 기법을 사용하여 영상화하는, 통상적으로는 대상을 영상화하는 방법에 관한 것으로, 당해 방법은 (a) 제제의 진단학적 유효량 또는 영상화량(imageable amount)을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 단계; 및 (b) 제1 영상화 기법을 사용하여 상기 제제로부터 제1 신호를 검출함으로써 영상화하는 단계; 및 대안적으로 또는 추가로 (c) 제2 영상화 기법을 사용하여 상기 제제로부터 제2 신호를 검출함으로써 영상화하는 단계를 포함하며, 여기서 제1 영상화 기법 및 제2 영상화 기법은 동시에 또는 연속적으로 수행된다. 특정 양태에서, 2가지 영상화 기법은 동일하거나 유사하다. 당업자에게 공지된 임의의 영상화 기법이 본 방법에 적용되는 영상화 기법으로서 고려된다. 예를 들면, 영상화 기법은 PET, CT, SPECT, MRI, 광학 영상화 및/또는 초음파를 포함할 수 있다. 영상화 기법들의 임의의 조합이 본 발명의 방법에 포함되는 것으로 고려된다. 예를 들면, 제1 영상화 기법과 제2 영상화 기법은 PET와 CT, SPECT와 CT, PET와 MRI, SPECT와 CT, PET와 MRI, SPECT와 MRI, 광학 영상화와 MRI, 또는 PET와 초음파, 또는 SPECT와 초음파일 수 있다. 대상은 심혈관 질환을 가질 수 있거나, 베타-차단제 치료 또는 유사한 치료를 필요로 할 수 있다.

본 발명의 다른 양태는 일반적으로 심혈관 질환을 갖는 대상을 치료하는 방법에 관한 것으로, 당해 방법은 (a) 본 명세서에 개시된 제제의 치료학적 유효량을 획득하는 단계; 및 (b) 상기 제제의 치료학적 유효량을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 임의의 유형의 대상이 이들 방법에 포함되는 것으로 고려되며, 이러한 대상은 작은 동물 및 사람을 포함한다. 특정 양태에서, 대상은 심혈관 질환을 갖는 사람이다. 심혈관 질환은 임의의 유형의 심혈관 질환일 수 있으며, 예를 들면, 고혈압, 심장병증, 심근 질환, 관상 동맥 질환, 심장 부정맥, 울혈성 심부전, 심방 빈맥, 심방 세동, 심방 부정맥, 심실 세동, 심실 부정맥, 조기 심실 심박동, 심실 빈맥, 조기 심실 기외수축, 방실 해리, 다초점성 이소성 박동, 이단맥 리듬, 삼단맥 리듬(trigeminal rhythm), 협심증, 관상 동맥 부전, 교감신경적으로 유도된 통증, 또는 관상 동맥 연축과 같은 것이다. 특히, 심혈관 질환은 고혈압일 수 있다.

본 발명의 추가의 양태는 위에 기재된 임의의 제제에 따른 제제의 소정량을 포함하는 밀봉된 용기를 포함하는, 진단학적 또는 치료학적 조성물의 제조 및/또는 사용을 위한 키트에 관한 것이다. 특정 양태에서, 키트는 방사성 핵종을 추가로 포함한다. 영상화에 적합한 당업자에게 공지된 임의의 방사성 핵종이 본 발명의 키트 내에 포함될 수 있다. 예를 들면, 방사성 핵종은 Tc-99m, Cu-60, Cu-61, Cu-62, Cu-67, In-111, Tl-201, Ga-67, Ga-68, As-72, Re-188, Ho-166, Y-90, Sm-153, Sr-89, Gd-157, Bi-212 및/또는 Bi-213일 수 있다. 당해 키트는 본 명세서에 기재된 것들 외의 추가의 성분을 포함할 수 있다. 당해 키트는 영상화에, 화학 치료에, 및/또는 화학 치료와 방사선 치료에 적합한 조성물을 제조하기 위한 키트일 수 있다.

베타-차단제 치료를 필요로 하는 대상의 영상화에 사용되는 위에 기재된 키트 또는 제제는 또한 대상에 대한 베타-차단제 치료의 효능을 예측하는 데 적용될 수 있다.

위에 기재된 제제 또는 키트를 사용하는 영상화 방법은 또한 베타-차단제 치료에 대한 양호한 반응(favorable response)을 예측함으로써 대상을 선택하는 데 적용될 수 있다. 대상은 베타-차단제 치료를 필요로 하는 사람, 예를 들면, 심근 질환을 갖는 환자일 수 있다. 유리한 반응은 심장과 근육 사이의 영상 밀도의 증가된 비가 동일한 대상에서 심장과 또 다른 조직, 예를 들면, 폐, 간, 위, 신장 또는 종양 사이의 것보다 2, 3, 4, 5, 6(또는 이들 사이의 임의의 수 또는 범위)배 이상 더 높은 것에 의해 통상적으로 나타난다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, "a" 또는 "an"은 하나 이상을 의미할 수 있다. 본 명세서의 특허청구범위에 사용된 바와 같이, 단어 "포함하는(comprising)"과 함께 사용될 경우, 단어 "a" 또는 "an"은 하나 또는 하나 이상을 의미할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "또 다른(another)"은 적어도 제2 또는 그 이상을 의미할 수 있다.

본 발명의 다른 목적, 특징 및/또는 이점은 하기의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 상세한 설명 및 본 발명의 바람직한 양태를 나타내는 구체적인 실시예는 단지 예로서 주어짐이 이해되어야 하는데, 이는 본 발명의 취지 및 범주 내에서 각종 변경 및 변형이 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이기 때문이다.

도면의 간단한 설명

하기의 도면들은 본 명세서의 일부를 형성하며, 본 발명의 특정 측면들을 추가로 시연하기 위해서 포함된다. 본 발명은 본 명세서에 제시된 구체적인 양태들의 상세한 설명과 함께 이들 도면 중 하나 이상을 참조하여 더 잘 이해될 수 있다.

도 1. 4-(옥시라닐메톡시)-벤젠프로파노에이트 메틸 에스테르의 ¹H-NMR.

도 2. 4-(옥시라닐메톡시)-벤젠프로파노에이트 메틸 에스테르의 ¹³C-NMR.

도 3. ESM의 ¹H-NMR.

도 4. ESM의 ¹³C-NMR.

도 5. EDA-ESM의 ¹H-NMR.

도 6. EDA-ESM의 ¹³C-NMR.

도 7. EDA-ESM의 질량 스펙트럼.

도 8. 용출제로서 아세트산암모늄(1M):메탄올(4:1)을 사용한 ^{99 m}Tc-EDA-ESM의 방사성-TLC 분석. 방사화학적 순도는 98% 초과였다.

도 9. 유방 종양을 갖는 래트에서의 ^{99 m}Tc-EDA-ESM의 평면 영상. 15 내지 45분에 획득된, 유방 종양을 갖는 래트에서의 ^{99 m}Tc-EDA-ESM(300μCi/래트)의 평면 신티그래피. 해당 숫자들은 심장/상부 종격(Upper mediastinum) 카운트 밀도(카운트/픽셀) 비이다. 선형 프로파일 곡선은 외측에 위치된 조직과 비교하여 높은 심장부위 카운트/픽셀 비를 입증해 주었다.

도 10. 유방 종양을 갖는 래트에서의 ^{99 m}Tc-EDA-ESM(n=4,300pCi/래트, IV)의 심장 대 조직 카운트 밀도 비. 래트들이 2시간째에 희생된 후의 심장/기관 비(B: 혈액; Lu: 폐; Li: 간; S: 위; K: 신장; T: 종양; M: 근육).

도 11. 정상 래트에서의 ^{99 m}Tc-EDA-ESM의 20 내지 180분의 평면 영상.

도 12. ^{99 m}Tc-EDA-ESM의 SPECT/CT.

특정 양태에서, 본 발명은 심혈관 질환 또는 그 심장을 표적으로 하도록 설계된 신규한 EDA 컨쥬게이팅를 제공함으로써 본 기술 분야의 결점을 극복한다. EDA 컨쥬게이팅는 대상의 진단 또는 영상화에 사용되도록 방사성 표지될 수 있다. 또한, 베타-1 차단제를 포함하는 방사성 표지된 EDA 컨쥬게이팅는 베타-1 차단제 치료의 효능을 예측하고 효과를 평가하는 데 사용될 수 있다. 더 특별하게는, 본 발명은 대상에서 심혈관 질환을 표적으로 하기 위해 방사성 표지된 ^{99 m}Tc-EDA 컨쥬게이팅를 제공한다. 베타-1 차단제를 포함하는 EDA 컨쥬게이팅를 사용하여 심혈관 질환을 갖는 대상을 치료하는 방법이 또한 제공된다.

I. 심혈관 질환

울혈성 심부전(CHF)은 거의 5백만의 미국인에 영향을 주며, 매년 500,000건을 넘는 새로운 사례가 진단된다. 정의에 의하면, CHF는 심장 질환이 심장박출량을 감소시키고, 정맥압을 증가시키고, 부전성 심장(failing heart)의 진행성 저하를 일으키는 분자적 이상성(molecular abnormality)을 수반하는 임상 증후군이다(참조: Heart Failure: Pathophysiology, Molecular Biology, and Clinical Management, Katz, A M, Lippincott Williams and Wilkins, 2000). 수십년의 연구에도 불구하고, CHF의 원인의 상세한 이해가 여전히 불명확하다. 그러나, 과학적 및 임상적 발견은 이 질환 과정의 초기 단계가 "심장 비후증"(또한, "비후성 심근병증")으로서 알려진 스트레스에 대한 심근의 부적응성 반응으로 이루어짐을 명백히 입증한다. 지속적인 고혈압, 판막 질환 또는 조직 손상(심근 경색)의 상황에서 심장에 대한 만성 과부하는 비후성 성장 반응을 초래하는데, 이는 심장박출량이 일시적으로 회복되는 것에 한해서 초기에는 적응성이지만, 점차적으로 시간이 지남에 따라 부적응성으로 되며, 그 결과 감소된 수축 기능, 심장 확장 및 심부전으로 이어진다. 일단 심부전이 증상을 보이게 되면, 5년 생존율이 50% 미만이기 때문에, 심근 비후증을 가속시키는 분자적 과정을 고려하지 않는 심부전의 정의는 이 증후군의 주요 임상적 특징을 간과한다.

심혈관 질환은 이것이 흔한 것만큼이나 다양하며, 제한 없이, 울혈성 심부전, 울혈성 심근병증, 심장 비후증, 좌심실 비후증, 우심실 비후증, 경색 후 심장 파열, 심실 중격 파열, 심내막염(세균성을 포함함), 심장 동맥류, 폐 심장 질환, 류마티스성 심장 질환 및 심실 기능장애를 포함할 수 있다. 심혈관 질환은 또한 심장 판막 질환을 포함하는데, 이에는 제한 없이, 대동맥 판막 부전, 대동맥 판막 협착증, 대동맥 판막 탈출증, 승모 판막 탈출증, 삼첨 판막 탈출증, 승모 판막 부전, 승모 판막 협착증 및 삼첨 판막 협착증이 포함된다. 심혈관 질환은 심근 질환을 추가로 포함하는데, 이에는 제한 없이, 비후성 심근병증, 울혈성 심근병증, 대동맥 판막하 협착증, 폐 판막하 협착증, 제한성 심근병증 및 샤가스 심근병증이 포함된다. 다른 양태에서, 치료학적 유효 용량은 심근 경색 후 재구도(remodeling), 심장 판막 질환, 지속적 심장 후부하, 심근염 및 가족성 비후성 심근병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 장애로부터 기인되는 비후성 심근병증의 증상 또는 생리학적 상태의 예방 또는 개선을 가져오기에 충분한 조절제의 양을 지칭한다. 심혈관 질환은 또한 제한 없이, 선천성 심장 결손, 예를 들면, 대동맥 축착증, 대동맥폐동맥 중격 결손, 팔로 세징후(trilogy of Fallot), 심실 심장 중격 결손 및 가족성 비후성 심근병증를 포함할 수 있다.

II. 영상화

생물의학적 영상화는 대상에서의 질환의 진단을 보조하기 위해서뿐만 아니라, 신체의 정상 구조 및 기능의 더 큰 이해를 얻기 위해서, 의사 및 연구원에 의해 널리 사용되는 각종 기법을 포함한다.

널리 사용되어 온 이러한 영상화 기법 중 하나가 전산화 단층 촬영법(computerized tomography, CT)이다. 1970년대에 개발된 CT는 의학적 영상화 기술에서 상당한 개선을 나타낸 최초의 영상화 기법이었다. 다양한 각도로부터 일련의, 때때로 수천 개 초과의 X-선을 촬영하고, 이어서 이들을 컴퓨터로 조합함으로써, CT는 임의의 신체 부위의 3차원 영상을 구축할 수 있게 하였다. 그러면 의사는 임의의 각도로부터 그리고 임의의 깊이에서 2차원 슬라이스를 보여주도록 컴퓨터에 지시할 수 있을 것이다. CT에서, 방사선 비투과성 조영제의 정맥내 주사는 초기 CT 스캔이 진단되지 않을 때, 의심되는 연조직 덩어리를 식별하는 데 도움이 될 수 있다. 유사하게, 조영제는 연조직 또는 골 병변의 혈관 분포를 평가하는 데 도움이 된다. 예를 들면, 조영제의 사용은 종양 및 인접한 혈관 구조의 관계의 윤곽 묘사를 가능하게 해줄 수 있다.

1980년대 초에, CT는 자기 공명 영상화(magnetic resonance imaging, MRI)와 결합하였는데, MRI는 통상적으로 물 분자의 특성을 사용하여, 고강도 자기 및 무선주파수 신호를 사용하여 영상을 생성하는 임상 진단 및 연구 수법이다. 생물학적 조직 내 가장 풍부한 분자종은 물이다. 최종적으로 영상화 실험에서 신호를 발생시키는 것은 물 양성자 핵의 양자역학적 "스핀"이다. MRI에서는, 영상화되는 샘플이 강한 정자기장(1 내지 12테슬러) 내에 놓이고, 스핀이 무선주파수(RF) 방사선 펄스에 의해 여기되어 샘플 내에 순 자화(net magnetization)를 생성한다. 이어서, 각종 자기장 구배 및 다른 RF 펄스가 스핀에 작용하여 공간적 정보를 기록된 신호(recorded signal)로 코드화한다. 이들 신호를 수집하고 분석함으로써, 3차원 영상을 전산화하는 것이 가능하며, CT 영상과 같이, 통상 2차원 슬라이스로 보여주게 된다.

MR 영상화에 사용되는 조영제는 다른 영상화 기법에 사용되는 것들과 상이하다. 이들의 목적은 동일한 신호 특성을 갖는 조직 성분들 사이를 구별하는 데 도움이 되고, 이완 시간을 단축시키는 것이다(이는 T1-가중된 스핀-에코 MR 영상화에 더 강한 신호를 생성할 것이고, T2-가중된 영상에 덜 강한 신호를 생성할 것이다). MRI 조영제의 예는 가돌리늄 킬레이트, 망간 킬레이트, 크롬 킬레이트 및 철 입자를 포함한다. CT 및 MRI가 병변의 해부학적 국재화(anatomical localization)를 제공하는 데 유용하다 하더라도, 이들 영상화 기법을 위한 조영제는 세포 표적 정보는 제공하지 않는다.

세포 생존성(cellular viability)과 같은 세포 수준에서의 정보에 관한 정보를 제공하는 영상화 기법은 양전자 방출 단층 촬영법(positron emission tomography, PET) 및 단일-광자 방출 전산화 단층 촬영법(single-photon emission computed tomography, SPECT)을 포함한다. PET에서는, 환자가 양전자를 방출하는 약하게 방사성인 물질을 섭취하거나 환자에게 이를 주사하는데, 이는 당해 물질이 신체를 통해 이동됨에 따라 모니터링될 수 있다. 한 가지 일반적인 적용에서는, 예를 들면, 양전자 방출체가 부착된 포도당이 환자에게 제공되고, 이들이 각종 과제를 수행함에 따라 이들의 뇌가 모니터링된다. 뇌는 일할 때 포도당을 사용하기 때문에, PET 영상은 뇌 활성이 높은 곳을 보여준다. 단일-광자 방출 전산화 단층 촬영법 또는 SPECT는 PET와 밀접한 관련이 있다. 둘 사이의 주요한 차이는 양전자-방출 물질 대신에, SPECT는 고에너지 광자를 방출하는 방사성 추적자를 사용한다는 것이다. SPECT는 관상 동맥 질환을 진단하는 데 유용하며, 이미 2,500만 건의 SPECT 심장 연구가 미국에서 매년 행해지고 있다.

광학 영상화는 의학의 특정 영역에서 폭넓은 지지를 얻어 온 또 다른 영상화 기법이다. 예는 플루오레세인 혈관조영법 및 인도시아닌 그린 혈관조영법을 포함한다.

폭넓은 지지를 얻은 또 다른 생물의학적 영상화 기법이 초음파이다. 초음파 영상은 비침습적으로 신체 내의 연조직 구조 및 혈류 정보의 실시간 단면 영상 및 심지어 3차원 영상을 제공하는 데 사용된다. 고주파 음파 및 컴퓨터가 혈관, 조직 및 기관의 영상을 생성하는 데 사용된다.

혈류의 초음파 영상은 혈관의 크기 및 깊이와 같은 다수의 인자들에 의해 제한될 수 있다. 상대적으로 최근에 개발된 초음파 조영제는 퍼플루오르화 조영제를 포함하는데, 이는 그레이-스케일 영상 및 도플러 신호의 향상에 도움이 됨으로써 이들 제한을 극복하도록 설계되었다(참조: Deng and Lizzi, 2002; Ophir and Parker, 1989; Goldberg et al, 1994; Goldberg, 1997; Forsberg, 1997).

하나 초과의 영상화 기법의 조합은 해부학적 정보 및 세포 정보의 동시적 획득을 가능하게 하며, 따라서 관심 대상이 되는 병변의 개선된 분해능을 허용한다. 따라서, 제제는 종양의 영상화에서 특히 가치가 있을 수 있다. 더욱이, 이들 제제는 또한 비용을 감소시키고 환자의 불편함을 줄여줄 잠재성을 갖는다. 환자는 두 번 주사되는 필요성을 피하게 될 것이다. 환자에게는 비용 절약이 있을 수 있는데, 이는 영상화제를 사용하는 단일 연구가 2개의 별도의 연구보다 비용이 덜 들 수 있기 때문이다. 더욱이, 환자는 시간을 절약하게 될 것인데, 이는 영상화제를 사용하는 2개의 연구가 2개의 상이한 영상화제를 사용하는 2개의 별도의 영상화 연구보다 시간이 덜 걸릴 것으로 기대될 것이기 때문이다.

따라서, 하나 초과의 영상화 기법의 수행에 적용될 수 있는 영상화제에 대한 필요성이 있다. 영상화에서의 사용을 위한 임의의 제제에 대한 기재는 매우 한정되어 있다. 예를 들면, 특정한 광학적으로 활성인 자기 공명 영상화제를 기재하는 미국 특허 제6,521,209호, 방사성 표지된 LTB4 결합제 및 방사성 표지된 관류 영상화제를 포함하는 특정 조성물에 관한 미국 특허 제6,770,259호 및 형광 염료 및 MRI 조영제를 포함하는 제제를 기재하는 국제 공개 공보 제WO 2004/026344호를 참조한다. 따라서, 하나 초과의 영상화 기법을 사용하는 동시 영상화(concurrent imaging)에 사용될 수 있는 신규한 영상화제에 대한 필요성이 있다.

더욱이, 심혈관 질환의 역학적 의의의 관점에서, 개선된 진단 및 치료에 대한 필요성이 있다. 심장전문의는 심장 발작의 위험을 최소화하기 위해서 관상 동맥 질환을 질환 진행의 초기에 확인하려고 한다. 초기 관상 동맥 질환에서, 관상 동맥은 단지 부분적으로 막혀 있을 뿐이며, 따라서 벽 운동 이상이 거의 없거나 전혀 없을 수 있지만, 관류 이상은 있을 수 있을 것이다. 2006년에 미국에서 수행된 2,800만 스트레스 에코 수법(심장초음파검사(echocardiography))이 있더라도, 심장 초음파는 관상 동맥 질환의 명확한 평가에는 흔히 부적절하다. 예를 들면, 심장벽의 운동은 스트레스 조건 하에서는, 특히 비만 환자에서는 관찰하기가 어려울 수 있다. 추가로, 심장 초음파는 조영제를 사용하지 않고서는 심근 관류를 검출할 수 없다.

현재, 심장 초음파 또는 심근 관류 영상화에서의 사용을 위해 FDA에 의해 승인된 초음파 조영제는 없다. 초음파 조영제는 심내막 경계 윤곽과 같은 차선의 영상(suboptimal image)을 갖는 환자에서 다른 비-관류 징조에 대하여 FDA에 의해 승인되어 왔는데, 여기서 초음파는 심실강(ventricular chamber)의 경계 및 좌심실 혼탁화를 보는 데 사용된다. 따라서, 초음파는 심장의 좌심실강 내의 혈액 용량을 보는 데 사용된다. 핵 영상화에서는, SPECT에 의한 세스타-MlBl 및 탈륨 스트레스 스캔이 심근 세포 흡수에 대해서가 아닌, 심장 혈류를 측정하는 데 사용된다. PET에 의해 F-18 플루오로데옥시글루코스가 심장의 포도당 사용을 평가할 수 있다 하더라도, 이것은 치료학적 정보는 제공하지 않는다.

III. 영상화 기법 및 영상화제

본 발명의 특정 양태는 본 명세서에 기재된 컨쥬게이팅 중 하나를 포함하는 조성물의 투여 후에 제1 영상화 기법 및 제2 영상화 기법을 사용하여 대상을 영상화하는 방법에 관한 것이다. 당업자에게 공지된 임의의 영상화 기법이 본 발명에 의해 고려된다. 영상화 기법의 예가 하기와 같이 기재된다.

A. 영상화 기법의 예

본 발명의 특정 양태는 본 발명의 제제 중 하나의 진단학적 유효량을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 제1 영상화 기법 및 제2 영상화 기법을 사용하여 대상을 영상화하는 방법에 관한 것이다. 당업자에게 공지된 임의의 영상화 기법이 본 발명에 의해 고려된다. 예를 들면, 특정 양태에서, 제1 영상화 기법 및 제2 영상화 기법은 PET, CT, SPECT, MRI, 광학 영상화 및 초음파를 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 영상화 기법의 다른 예는 디지털 감산 혈관조영법(digital subtraction angiography) 및 X-선 혈관조영법을 포함한다.

1. 전산화 단층 촬영법(CT)

전산화 단층 촬영법(CT)이 본 발명의 문맥에서 영상화 기법으로서 고려된다. 다양한 각도로부터 일련의, 때때로 수천 개 초과의 X-선을 촬영하고, 이어서 이들을 컴퓨터로 조합함으로써, CT는 임의의 신체 부위의 3차원 영상을 구축할 수 있게 하였다. 임의의 각도로부터 그리고 임의의 깊이에서 2차원 슬라이스를 보여주도록 컴퓨터가 프로그래밍된다.

CT에서, 방사선 비투과성 조영제의 정맥내 주사는 초기 CT 스캔이 진단되지 않을 때, 연조직 덩어리의 확인 및 윤곽 묘사에 도움이 될 수 있다. 유사하게, 조영제는 연조직 또는 골 병변의 혈관 분포를 평가하는 데 도움이 된다. 예를 들면, 조영제의 사용은 종양 및 인접한 혈관 구조의 관계의 윤곽 묘사에 도움이 될 수 있다.

CT 조영제는, 예를 들면, 요오드화 조영제를 포함한다. 이들 제제의 예는 이오탈라메이트, 이오헥솔, 디아트리조에이트, 이오파미돌, 에티오돌 및 이오파노에이트를 포함한다. 가돌리늄 제제가 또한 CT 조영제로서 유용한 것으로 보고되어 왔다(참조: Henson et al., 2004). 예를 들면, 가도펜테이트 제제가 CT 조영제로서 사용되어 왔다(참조: Strunk and Schild, 2004).

2. 자기 공명 영상화(MRI)

자기 공명 영상화(MRI)는 CT보다 더 새로운 영상화 기법으로, 이는 고강도 자기 및 무선주파수 신호를 사용하여 영상을 생성한다. 생물학적 조직 내에서 가장 풍부한 분자종은 물이다. 최종적으로 영상화 실험에서 신호를 발생시키는 것은 물 양성자 핵의 양자역학적 "스핀"이다. MRI에서는, 영상화되는 샘플이 강한 정자기장(1 내지 12테슬러) 내에 놓이고, 스핀이 무선주파수(RF) 방사선 펄스에 의해 여기되어 샘플 내에 순 자화를 생성한다. 이어서, 각종 자기장 구배 및 다른 RF 펄스가 스핀에 작용하여 공간적 정보를 기록 신호로 코드화한다. 이들 신호를 수집하고 분석함으로써, 3차원 영상을 전산화하는 것이 가능한데, 이는 CT 영상과 같이, 통상 2차원 슬라이스로 보여주게 된다.

MR 영상화에 사용되는 조영제는 다른 영상화 기법에 사용되는 것들과 상이하다. 이들의 목적은 동일한 신호 특성을 갖는 조직 성분들 사이를 구별하는 데 도움이 되고, 이완 시간을 단축시키는 것이다(이는 T1-가중된 스핀-에코 MR 영상화에서 더 강한 신호를 생성할 것이고, T2-가중된 영상에서 덜 강한 신호를 생성할 것이다). MRI 조영제의 예는 가돌리늄 킬레이트, 망간 킬레이트, 크롬 킬레이트 및 철 입자를 포함한다.

CT 및 MRI 둘 모두는 조직 경계 및 혈관 구조를 구별하는 데 도움이 되는 해부학적 정보를 제공한다. CT와 비교하여, MRI의 불리한 점은 더 낮은 환자 내성, 심박 조율기 및 특정 다른 이식된 금속 장치에서의 금기, 및 다수의 원인과 관련된 인공물(artifact) - 이들은 조금도 움직이지 않는다 - 를 포함한다(참조: Alberico et al., 2004). 한편, CT는 빠르고, 내성이 좋고, 용이하게 사용 가능하지만, MRI보다 더 낮은 명암 해상도(contrast resolution)을 가지며, 요오드화 조영제 및 이온화 방사선을 필요로 한다(참조: Alberico et al., 2004). CT 및 MRI 둘 모두의 불리한 점은 어느 영상화 기법도 세포 수준에서의 기능 정보를 제공하지 않는다는 것이다. 예를 들면, 어느 기법도 세포 생존성에 관한 정보를 제공하지 않는다.

3. PET 및 SPECT

세포 생존성과 같은 세포 수준에서의 정보에 관한 정보를 제공하는 영상화 기법은 양전자 방출 단층 촬영법(PET) 및 단일-광자 방출 전산화 단층 촬영법(SPECT)을 포함한다. PET에서는, 환자가 양전자를 방출하는 약하게 방사성인 물질을 섭취하거나 환자에게 이를 주사하는데, 이는 당해 물질이 신체를 통해 이동됨에 따라 모니터링될 수 있다. 한 가지 일반적인 적용에서는, 예를 들면, 양전자 방출체가 부착된 포도당이 환자에게 제공되고, 이들이 각종 과제를 수행함에 따라 이들의 뇌가 모니터링된다. 뇌는 일할 때 포도당을 사용하기 때문에, PET 영상은 뇌 활성이 높은 곳을 보여준다.

단일-광자 방출 전산화 단층 촬영법 또는 SPECT는 PET와 밀접한 관련이 있다. 둘 사이의 주요한 차이는 양전자-방출 물질 대신에, SPECT는 고에너지 광자를 방출하는 방사성 추적자를 사용한다는 것이다. SPECT는 관상 동맥 질환을 진단하는 데 유용하며, 이미 약 2,500만 건의 SPECT 심장 연구가 미국에서 매년 행해지고 있다.

영상화용 PET 방사성 의약품은 ¹¹C, ¹³N, ¹⁵O, ¹⁸F, ⁸²Rb, ⁶²Cu 및 ⁶⁸Ga와 같은 양전자-방출체로 통상 표지된다. SPECT 방사성 의약품은 ^{99 m}Tc, ²⁰¹Tl 및 ⁶⁷Ga와 같은 양전자 방출체로 통상 표지된다. 뇌 영상화에 관하여, PET 및 SPECT 방사성 의약품은 혈액-뇌-장벽 투과성, 뇌 관류 및 대사작용 수용체-결합, 및 항원-항체 결합에 따라 분류된다(참조: Saha et al., 1994). 혈액-뇌-장벽 SPECT 제제, 예를 들면, ^{99 m}Tc04-DTPA, ²⁰¹Tl 및 [⁶⁷Ga]시트레이트는 변경된 BBB로 인해, 정상 뇌 세포에 의해서는 배제되지만 종양 세포 내로는 진입된다. [¹²³I]IMP, [^{99 m}Tc]HMPAO, [^99mTc]ECD와 같은 SPECT 관류 제제는 친유성 제제이며, 따라서 정상 뇌 내로 확산된다. 중요한 수용체-결합 SPECT 방사성 의약품은 [¹²³I]QNE, [¹²³I]IBZM 및 [¹²³I]이오마제닐을 포함한다. 이들 트레이서는 특이적 수용체에 결합하며, 수용체-관련 질환의 평가에 있어 중요하다.

4. 광학 영상화

광학 영상화는 의학의 특정 영역에서 폭넓은 지지를 얻어 온 또 다른 영상화 기법이다. 예는 세포 성분의 광학 표지, 및 플루오레세인 혈관조영법 및 인도시아닌 그린 혈관조영법과 같은 혈관조영법을 포함한다. 광학 영상화제의 예는, 예를 들면, 플루오레세인, 플루오레세인 유도체, 인도시아닌 그린, 오레곤 그린, 오레곤 그린 유도체의 유도체, 로다민 그린, 로다민 그린 유도체, 에로신, 에리트로신, 텍사스 레드, 텍사스 레드의 유도체, 말라카이트 그린, 나노골드 설포석신이미딜 에스테르, 캐스케이드 블루, 쿠마린 유도체, 나프탈렌, 피리딜옥사졸 유도체, 캐스케이드 옐로우 염료, 또는 다폭실 염료를 포함한다.

5. 초음파

폭넓은 지지를 얻어 온 또 다른 생물의학적 영상화 기법은 초음파이다. 초음파 영상화는 비침습적으로 신체 내의 연조직 구조 및 혈류 정보의 실시간 단면 영상 및 심지어 3차원 영상을 제공하는 데 사용되어 왔다. 고주파 음파 및 컴퓨터가 혈관, 조직 및 기관의 영상을 생성하는 데 사용된다.

혈류의 초음파 영상화는 혈관의 크기 및 깊이와 같은 다수의 인자들에 의해 제한될 수 있다. 상대적으로 최근에 개발된 초음파 조영제는 퍼플루오린 및 퍼플루오린 유사체를 포함하는데, 이들은 그레이-스케일 영상 및 도플러 신호의 향상에 도움이 됨으로써 이들 제한을 극복하도록 설계된다.

B. 영상화 절차

예를 들면, 위에 기재된 바와 같이, 영상화 기법은 제한 없이, CT, MRI, PET, SPECT, 초음파 또는 광학 영상화를 포함할 수 있다. 당업자에게 공지된 영상화 기법의 다른 예가 본 발명에 의해 고려된다.

이들 영상화 기법은 2개의 영상화 모이어티에 컨쥬게이팅된 탄수화물을 포함하는 제제의 진단학적 유효량을 포함하는 조성물의 투여 중이나 투여 후의 임의의 시간에 실시된다. 예를 들면, 영상화 연구는 본 발명의 영상화제의 투여 중에, 또는 이후의 임의의 시간에 실시될 수 있다. 몇몇 양태에서, 제1 영상화 기법은 영상화제의 투여와 동시에 시작하거나, 또는 영상화제의 투여 후 약 1초, 1시간, 1일, 또는 임의의 더 긴 기간이나, 또는 이들 언급된 시간 사이의 임의의 시간에 실시된다.

제2 영상화 기법은 제1 영상화 기법과 동시에, 또는 제1 영상화 기법을 실시한 후 임의의 시간에 실시될 수 있다. 예를 들면, 제2 영상화 기법은 제1 영상화 기법의 완료 후 약 1초, 약 1시간, 약 1일 또는 임의의 더 긴 기간에, 또는 이들 언급된 시간 사이의 임의의 시간에 실시될 수 있다. 본 발명의 특정 양태에서, 제1 영상화 기법 및 제2 영상화 기법은 투여 후 이들이 동시에 시작하도록 동시에 실시된다. 당업자는 본 발명에 의해 고려되는 각종 영상화 기법의 수행에 정통할 것이다.

본 영상화 방법의 몇몇 양태에서, 동일한 영상화 장치가 제1 영상화 기법 및 제2 영상화 기법을 실시하는 데 사용된다. 예를 들면, 특정 양태에서, 진단학적 제제(X-선 조영제 또는 광학 조영제)와 방사성 금속 물질이 동일한 탄수화물에 컨쥬게이팅된다. 이것은 PET/CT, SPECT/CT 또는 광학/CT 적용에 사용될 수 있다. 예를 들면, 특정 양태에서, 방사성 제제 또는 광학 조영제와 비-방사성 금속 물질(가돌리늄, 철, 망간)이 동일한 탄수화물에 컨쥬게이팅된다. 이것은 PET/MRI, SPECT/MRI 또는 광학/MRI 적용에 사용될 수 있다. 예를 들면, 특정 양태에서, 치료제와 방사성 치료학적 금속 물질이 동일한 탄수화물에 컨쥬게이팅된다. 이것은 방사선 화학 치료법에 사용될 수 있다. 다른 양태에서, 상이한 영상화 장치가 제2 영상화 기법을 실시하는 데 사용된다. 당업자는 제1 영상화 기법 및 제2 영상화 기법의 실시에 사용가능한 영상화 장치에 정통할 것이며, 숙련자는 영상을 생성하기 위한 이들 장치의 사용에 정통할 것이다.

IV. 방사성 의약품 및 방사성 영상화

핵의학 분야에서는, 내적으로 투여된 소량의 방사성 표지된 추적자 화합물(방사성 추적자 또는 방사성 의약품이라 불림)의 분포를 검출함으로써, 특정 병리학적 상태가 국재화되거나 이의 정도가 평가된다. 이들 방사성 의약품의 검출 방법은 영상화 방법 또는 방사성 영상화 방법으로서 일반적으로 공지되어 있다.

방사성 영상화에서, 방사성 표지는 감마-방사선 방출 방사성 핵종이며, 방사성 추적자는 감마-방사선 검출 카메라를 사용하여 위치된다(이 과정은 흔히 감마 신티그래피로 지칭된다). 방사성 추적자가 병리학적 부위에서 국재화되도록(양성 조영제라 불림) 선택되거나, 또는 대안적으로, 방사성 추적자가 이러한 병리학적 부위에 국재화되지 않도록(음성 조영제라 불림) 특별히 선택되기 때문에 영상화 부위가 검출 가능하다.

V. 심장 치료진단학(Cardiotheranostics)

진단학적 검사와 치료학적 실체의 조합이 치료진단학(theranostics)으로 불린다. 심장 영상화 및 치료에 적용되는 이 용어는 일반적으로, 치료에 반응할 것 같지 않거나 상당한 부작용을 나타낼 것 같은 환자들로부터, 특이적 심장치료학적 시술로부터 유익할 것 같은 환자들을 구별하도록 설계된 진단학적 검사를 지칭한다. 분자적으로 표적화된 치료의 개발에 초점을 맞춘 질환 연구의 많은 영역에 대하여, 이들 특이적 치료에 커플링될 수 있는 영상화 수법은 중요한 기술적 진보이다. 치료진단학적 전략에 깔려 있는 개념은 심혈관 질환에의 접근에 특히 적용 가능한데, 이는 영상화 수법이 이들 질환을 치료하는 데 있어서 임상적 실행의 중요한 진단학적 요소이며, 이들 관련된 분자 표적의 확인이 이미 잘 진행되고 있기 때문이다.

다수의 치료학적 표적이 심혈관 질환 과정과 상관되어 왔으며, 유리하게는 치료진단학으로서 영상화 수법에 커플링될 수 있는데, 이러한 표적에는 제한 없이, 아데노신, 안지오텐신, 트롬복산, 엔도텔린, 당단백질 GPIIb/IIIa 및 카테콜아민에 대한 수용체가 포함된다. 카테콜아민, 또는 좌심실 기능의 조절 및 좌심실 기능장애의 병태생리학에서 중요한 역할을 하는 심장 교감 신경계의 아드레날린성 수용체가 특히 관심이 있다.

아드레날린성 수용체는 α 및 β의 2가지 주요 타입의 G-단백질 커플링된 수용체이며, 이들 타입 각각은, 각종 조직 내에서 발현되고 심혈관 질환에 관여하는 아형을 갖는다. 특정 카테콜아민에 의해 결합될 때, 아드레날린성 수용체의 유형 둘 모두는 교감신경 반응(공격-회피 반응(fight-or-flight response))을 매개하는 신호전달 캐스케이드(signaling cascade)를 개시한다. α-아드레날리성 수용체는 G_q 커플링되는 아형 α₁ 및 G_i 커플링되는 아형 α₂를 갖는다. β-아드레날린성 수용체는 아형 β₁, β₂ 및 β₃을 가지며, 이들 모두는 G_s 단백질에 커플링되며, 이 G_s 단백질은 또한 아데닐릴 사이클라아제에 결합된다. 예를 들면, 심근병증과 같은 심혈관 질환에 고려되는 심장치료진단학적 접근법의 일부로서, 아드레날린성 수용체를 표적으로 하는 것은, 각종 다양한 입수 가능한 잘 특성화된 아드레날린성 길항제(즉, 알파 및 베타 차단제)로부터의 아드레날린성 표적 모이어티를 선택할 수 있으면서 영상화제에 의해 심근을 직접 표적으로 할 수 있다는 이점을 가질 수 있다.

베타-아드레날린성 수용체를 표적으로 하기에 유용한 화합물은 베타 차단제 또는 β-차단제를 포함할 수 있는데, 이는 각종 적응증에 사용되지만, 특히 심장 부정맥의 관리 및 심근 경색 후의 심장보호에 사용되는 약물의 부류이다. 베타 차단제는 β-아드레날린성 수용체에 대한 내인성 카테콜아민(특히, 에피네프린(아드레날린) 및 노르에피네프린(노르아드레날린))의 작용을 차단한다. 베타-아드레날린성 수용체를 차단하는 것의 이점은 일반적으로, 관여된 질환 과정 및 조직에 의해 좌우되는데, 이는 베타 아형이 이들의 발현에서 다소 조직-특이적이기 때문이다. β₁-아드레날린성 수용체는 주로 심장 및 신장에 위치된다. β₂-아드레날린성 수용체는 주로 폐, 위장관, 간, 자궁, 혈관 평활근 및 골격근에 위치되어 있다. β₃-수용체는 지방 세포에 위치되어 있다. 베타 차단제는 또한 베타-아드레날린성 차단제, 베타-아드레날린성 길항제 또는 베타 길항제로서 지칭될 수 있다. 몇몇 β-1 수용체 제제, 예를 들면, 프락톨롤, 메토프롤롤, 아테놀롤, 아세부톨롤, 셀리프롤롤, 에스몰롤, 베탁솔롤, 베반톨롤 및 비소프롤롤은 심근 질환에서 선택성을 보여주었다. 특정 양태에서, 개선된 진단학적 및 치료학적 적용을 위한 이들 및 다른 제제의 변형이 고려된다.

VI. 에틸렌디아민(EDA)

특정 양태에서, 본 발명은 심장 또는 심장 근육을 표적으로 하기 위한 표지 제제(labeling agent)로서, 또한, 심혈관 질환의 치료에 대한 약제학적 제제의 효과를 평가하기 위해, 또는 고혈압과 같은 심혈관 질환의 치료를 위해 에틸렌디아민(EDA) 컨쥬게이팅를 사용한다.

에틸렌디아민은 화학식 C₂H₄(NH₂)₂를 갖는 유기 화합물이다. 암모니아와 유사한 악취를 갖는 이 무색 액체는 강염기성 아민이다. 이것은 화학 합성에서 널리 사용되는 빌딩 블록(building block)으로, 1998년에 약 500,000,000kg이 생산되었다. 이의 화학 구조가 하기에 나타나 있다.

에틸렌디아민(EDA)

EDA를 조직 표적 리간드와 컨쥬게이팅하는 것의 이점은 조직 표적 리간드의 특이적 결합 특성이 관심 대상 부위에 걸쳐 방사성 신호를 집중시킨다는 것이다. 표지 전략으로서의 EDA의 사용은 베타 수용체와 같은 질환 수용체를 표적으로 하도록 설계된 리간드에 효과적일 수 있는 것으로 생각된다.

에틸렌디아민은 당업자에게 공지된 암모니아와 1,2-디클로로에탄을 반응시킴으로써 제조된다. 이 반응은 에틸렌디아민과 선형 폴리아민의 혼합물을 생성한다. 에틸렌디아민은 많은 산업적 화학물질의 생산에 대량으로 사용된다. 이것은 카복실산(지방산을 포함함), 니트릴, 알코올(승온에서), 알킬화제, 이황화탄소, 및 알데히드 및 케톤과의 유도체를 형성한다. 2개의 아민을 갖는, 이의 이작용성 성질로 인해, 이것은 이미다졸리딘과 같은 헤테로사이클을 용이하게 형성한다.

에틸렌디아민은 킬레이팅제 또는 이의 전구체로서 사용되어 왔다. 에틸렌디아민의 가장 우세한 유도체는 EDTA인데, 이는 시아나이드 및 포름알데히드를 포함하는 스트레커 합성(Strecker synthesis)을 통해 에틸렌디아민으로부터 유도된다. 하이드록시에틸에틸렌디아민은 또 다른 상업적으로 중요한(commercially significant) 킬레이팅제이다. 살리실알데히드와 에틸렌디아민의 축합으로부터 유도되는 살렌 리간드는 연구 실험실에서 일반적인 킬레이팅제이지만, 상업적으로 중요하지는 않다.

다수의 생물-활성 화합물은 N-CH₂-CH₂-N 결합을 함유하며, 이러한 화합물에는 아미노필린 및 몇몇 안티히스타민이 포함된다. 에틸렌비스디티오카바메이트의 염은 상업적으로 중요한 살진균제이다. 몇몇 이미다졸린-함유 살진균제는 에틸렌디아민으로부터 유도된다.

에틸렌디아민은 이른바 폴리에틸렌 아민의 첫째 구성원이며, 다른 구성원은 디에틸렌트리아민(약어 dien 또는 DETA; H₂N-CH₂CH₂-NH-CH₂CH₂-NH₂, 디에틸렌 글리콜의 유사체); 트리에틸렌테트라민(약어 trien 또는 TETA; H₂N-CH₂CH₂-NH-CH₂CH₂-NH-CH₂CH₂-NH₂); 테트라에틸렌펜타민(약어 TEPA; H₂N-CH₂CH₂-NH-CH₂CH₂-NH-CH₂CH₂-NH-CH₂CH₂-NH₂); 펜타에틸렌헥사민(약어 PEHA; H₂N-CH₂CH₂-NH-CH₂CH₂-NH-CH₂CH₂-NH-CH₂CH₂-NH-CH₂CH₂-NH₂), 폴리에틸렌 아민에 이르기까지이다. 유사하게 피페라진은 디옥산의 유사체이다.

생산량의 관점에서, 에틸렌디아민이(나일론 66의 전구체인 디아미노헥산은 별도로 하고) 가장 중요한 디아민이다. 에틸렌디아민의 관련 유도체는 테트라메틸에틸렌디아민(약어 TMEDA), (CH₃)₂N-CH₂CH₂-N(CH₃)₂ 및 테트라에틸에틸렌디아민(약어 TEEDA), (C₂H₅)₂N-CH₂CH₂-N(C₂H₅)₂를 포함한다.

VII. 베타 차단제

특정 양태에서, 본 발명은 베타 차단제를 포함할 수 있는 베타-수용체 표적 모이어티에 컨쥬게이팅된 또는 둘러싸는 에틸렌디아민(EDA)을 포함하는 제제를 사용한다. 이들 제제는 베타-아드레날린성 수용체에 대한 결합 특이성으로 인해 심혈관 질환을 위한 진단학적 또는 치료제로서 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "베타 차단제 치료법"은 대상을 치료하기 위해 하나 이상의 베타 차단제 또는 이의 유도체의 사용을 포함하는 임의의 치료법을 지칭한다.

베타 차단제는, 일반적으로, 베타-작용제로서 반대 하향 효과(opposite downstream effect)를 가질 것이다. 에피네프린과 같은 천연 베타-작용제는 베타 수용체와 결합하고 이를 자극하며, 동일한 수용체와 결합하는 베타 차단제는 이 수용체의 작용을 억제한다. β1 수용체의 에피네프린에 의한 자극은 심장 전도 속도 및 자동능(automaticity)을 증가시킨다. 신장 세포에 대한 β1 수용체의 에피네프린에 의한 자극은 혈압의 조절에 관여하는 효소인 레닌의 방출을 일으킨다. 에피네프린에 의한 β2 수용체의 자극은 평활근 이완, 골격근 진전(tremor) 및 간 및 골격근 글리코겐 분해의 증가를 유도할 수 있다. 지방 조직에서의 베타 수용체의 자극은 지질 분해를 유도한다. 베타 차단제는 이들 정상 에피네프린-매개된 교감신경 작용을 억제하지만, 휴식하는(resting) 대상에는 최소의 영향을 갖는다. 즉, 이들은 심박수 및 수축력에 미치는 흥분 및/또는 신체 운동의 영향, 혈관의 확장 및 기관지의 개방을 감소시키며, 또한 진전 및 지질 및 글리코겐의 분해를 감소시킨다.

약물의 부류로서의 베타 차단제(또는 β-차단제)는 각종 심혈관 질환(제한 없이, 고혈압, 협심증 및 부정맥을 포함함)의 치료에, 그리고 더 상세하게는 심장 부동맥의 관리 및 심근 경색 후의 심근 보호를 필요로 한다. 베타 차단제의 특정예는 에스몰롤이다. 에스몰롤(Brevibloc™)은 신속한 개시를 가지며, 매우 짧은 작용 지속 기간을 가지며, 치료학적 투여량에서 상당한 내인성 교감신경유사작용 또는 막 안정화 활성을 갖지 않는, 심장선택적 베타 1 수용체 차단제이다. 에스몰롤은 심장 및 신체의 다른 기관에서 발견되는, 교감 신경계의 베타-아드레날린성 수용체를 차단함으로써 심장 수축력 및 수축 속도를 감소시킨다. 에스몰롤은 2가지 천연적으로 발생하는 물질: 에피네프린 및 노르에피네프린의 작용을 방지한다. 임상적 적용에서, 에스몰롤은 흔히 느린 정맥내 주사에 의해 제공된다. 이는 수술 중 환자에서 빈맥을 예방하고 치료하는 데 일반적으로 사용되어 왔으며, 또한 급성 심실위 빈맥의 치료에 사용되어 왔다. 에스몰롤은 또한 대동맥 박리가 의심될 경우 선택되는 약물이다.

비선택적 베타 차단제는 항고혈압 효과를 갖는데, 이 효과는 (심박수 및 수축력 감소 효과로 인한) 심장박출량의 감소, 신장으로부터의 레닌 방출의 감소, 및 (혈액-뇌 장벽을 가로지르는 β-차단제, 예를 들면, 프로프라놀롤에 대한) 교감신경 활성을 감소시키게 하는 신경계 효과에서의 교감신경 활성의 억제를 포함하는 것으로 나타난다.

베타 차단제의 항협심증 효과는 또한 심박수 및 수축력 감소 효과로부터 기인되며, 심장 작업부하(cardiac workload) 및 산소 요구량을 감소시킨다.

베타 차단제의 항부정맥 효과는 교감 신경계 차단 - 그 결과 동결절 기능 및 방실 결절 전도의 저하, 및 연장된 심방 불응기로 이어진다 - 으로부터 발생된다. 특히, 소탈롤은 추가의 항부정맥 특성을 가지며, 칼륨 채널 차단을 통한 활동 전위 지속 시간을 연장시킨다.

레닌 방출에 대한 교감 신경계의 차단은 레닌 안지오텐신 알도스테론 시스템을 통한 감소된 알도스테론으로 이어지며, 그 결과, 감소된 나트륨 및 물 보유로 인해 혈압이 감소된다.

몇몇 베타 차단제(예를 들면, 옥스프레놀롤 및 핀돌롤)는 내인성 교감신경유사 활성(intrinsic sympathomimetic activity, ISA)을 나타낸다. 이들 제제는 β-아드레날린성 수용체에서 낮은 수준의 작용제 활성을 나타내면서, 동시에 수용체 부위 길항제로서 작용할 수 있다. 따라서, 이들 제제는 지속된 베타 차단제 치료로 인해 과도한 서맥을 나타내는 환자에 유용할 수 있다. ISA를 갖는 제제는 심근 경색 후에는 사용되지 않는데, 이는 이들이 유익한 것으로 입증되어 있지 않기 때문이다. 이들은 또한 협심증 및 부정빈맥의 관리에 있어서 다른 베타 차단제보다 덜 효과적일 수 있다.

베타 차단제가 울혈성 심부전에 대해, 이들이 당해 상태를 악화시킬 잠재성을 갖기 때문에, 일단은 금기되어 있다 하더라도, 1990년 후반의 연구는 울혈성 심부전에서 이환율 및 사망률에 대한 이들의 긍정적인 효과를 보여주었다. 비소프롤롤, 카르베딜롤 및 지속-방출 메토프롤롤을 울혈성 심부전에서 이뇨제 치료 및 표준 ACE 저해제에 대한 보조제로서 특별히 필요로 한다. 베타 차단제는 심근 에너지 소모를 낮추게 될 심박수의 감소로 인해 이익을 갖는다. 이러한 감소는 확장기 충만을 연장시키고, 관상 동맥 관류를 늘려준다. 베타 차단제는 또한, 초기 감소에도 불구하고 심장의 박출 분율을 개선하는 데 도움이 되어 왔다. 시험들은 베타 차단제가 13개월에 걸쳐 사망의 절대적인 위험을 4.5%만큼 감소시킴을 보여주어 왔다. 사망 위험을 감소시킬 뿐만 아니라, 이들 시험에서는 통원 및 입원의 횟수가 또한 감소되었다.

VIII. 원자가 금속 이온 및 방사성 핵종

본 발명의 EDA-조직 특이적 리간드 컨쥬게이팅는 임의의 방사성 핵종에 킬레이트되고 방사성 핵종 치료법에 사용될 수 있는 것으로 생각된다. 일반적으로, 사실상 임의의 α,β-방출체, γ-방출체 또는 β,γ-방출체가 본 발명과 함께 사용될 수 있는 것으로 여겨진다. 바람직한 α 방출체는 비스무트-213, 아스타틴-211 및 라듐-223을 포함한다. 바람직한 β,γ-방출체는 ¹⁶⁶Ho, ¹⁸⁸Re, ¹⁸⁶Re, ¹⁵³Sm 및 ⁸⁹Sr을 포함한다. 바람직한 β-방출체는 ⁹⁰Y 및 ²²⁵Ac를 포함한다. 바람직한 γ-방출체는 ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ⁶⁴Cu, ⁶²Cu 및 ¹¹¹In을 포함한다. 바람직한 α-방출체는 ²¹¹At 및 ²¹²Bi를 포함한다. 또한, 상자성 물질, 예를 들면, Gd, Mn, Cu 또는 Fe가 본 발명과 함께 사용하기 위해서 EDA와 킬레이트될 수 있는 것으로 생각된다.

각종 원자가 금속 이온 또는 방사성 핵종은 방사성 영상화에 유용한 것으로 알려져 있다. 예는 ⁶⁷Ga, ⁶⁸Ga, ^{99 m}Tc, ¹¹¹In, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ¹⁶⁹Yb, ⁶⁰Cu, ⁶¹Cu, ⁶²Cu, ²⁰¹Tl, ⁷²A 및 ¹⁵⁷Gd를 포함한다. 더 우수한 영상화 특성 및 더 낮은 가격으로 인해, 가능하면, ¹²³I, ¹³¹I, ⁶⁷Ga 및 ¹¹¹In 표지된 화합물을 상응하는 ^{99 m} Tc 표지된 화합물로 대체하려는 시도가 이루어져 왔다.

사람에서 최적의 방사성 영상화을 위해 다수의 인자들이 고려되어야 한다. 검출 효율을 최대화하기 위해서, 100 내지 200keV 범위의 감마 에너지를 방출하는 원자가 금속 이온이 바람직하다. 본 명세서에서 "감마 방출체"는 임의의 범위의 감마 에너지를 방출하는 제제로서 정의된다. 당업자는 감마 방출체인 각종 원자가 금속 이온에 정통할 것이다. 환자에 대한 방사선 흡수 용량을 최소화하기 위해서, 방사성 핵종의 물리적 반감기가 영상화 수법이 허용할 정도로 짧아야 한다. 임의의 날 및 당일의 임의의 시간에 검사가 실시될 수 있게 하기 위해서, 임상 현장에서 항상 이용 가능한 방사성 핵종의 공급원을 갖는 것이 유리하다. ^{99 m}Tc가 바람직한 방사성 핵종이데, 이는 ^{99 m}Tc가 140 keV에서 감마 방사선을 방출하고, 물리적 반감기가 6시간이고, 몰리브덴-99/테크네튬-99m 발생기를 사용하여 현장에서 용이하게 이용 가능하기 때문이다. 당업자는 사람에서 최적의 방사성 영상화을 결정하는 방법에 정통할 것이다.

화학 치료 및 방사선 치료에 적합한 제제를 포함한, 본 발명의 제제의 다른 양태에서, EDA는 치료학적 방사성 핵종에 킬레이트될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 몇몇 양태에서, 치료학적 방사성 핵종은 베타-방출체이다. 본 명세서에 정의된 바와 같이, 베타 방출체는 임의의 범위의 베타 에너지를 방출하는 임의의 제제이다. 베타 방출체의 예는 Re-188, Re-186, Ho-166, Y-90, Bi-212, Bi-213 및 Sn-153을 포함한다. 베타 방출체는 감마 방출체일 수 있고 아닐 수도 있다. 당업자는 심혈관 질환의 치료에서의 베타 방출체의 사용에 대해 정통할 것이다.

본 발명의 제제의 추가의 양태에서, 원자가 금속 이온은 베타 방출체 또는 감마 방출체가 아닌 치료학적 금속 이온이다. 예를 들면, 치료학적 금속 이온은 백금, 코발트, 구리, 비소, 셀레늄 및 탈륨일 수 있다. 이들 치료학적 금속 이온을 포함한 제제는 심혈관 질환의 치료, 예를 들면, 고혈압의 치료에 관해 본 발명의 방법에 적용될 수 있다. 본 발명의 제제를 포함하는, 화학 치료 및 방사선 치료의 수행 방법이 하기에 더 상세히 논의된다.

IX. 영상화 모이어티(Imaging moiety)

본 발명의 소정의 특정 양태에서, 본 발명의 제제는 영상화 모이어티를 포함한다. 당업자에게 공지된 임의의 영상화제가 영상화 모이어티로서 고려된다. 본 명세서에서 "모이어티(moiety)"는 분자의 일부인 것으로 정의된다. 본 명세서에 정의된 바와 같이, "영상화 모이어티"는 영상화 기법의 사용을 통해 대상, 조직 또는 세포의 특정 특성 또는 양상의 시각화를 용이하게 할 목적으로 대상에게 투여되거나, 조직과 접촉되거나, 또는 세포에 적용될 수 있는 제제 또는 화합물인 분자의 일부이다. 당업자에게 공지된 임의의 영상화제가 본 발명의 영상화 모이어티로서 고려된다.

특정 양태에서, 영상화 모이어티는 조영제이다. 예는 CT 조영제, MRI 조영제, 광학 조영제, 초음파 조영제, 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 형태의 영상화 기법에 사용되는 임의의 다른 조영제를 포함한다. 이들 조영제의 특정한 구체적인 예는 위에서 배경기술 섹션 및 발명의 요약에 기재되어 있으며, 이는 본 섹션에 구체적으로 포함된다. 예는 디아트리조에이트(CT 조영제), 가돌리늄 킬레이트(MRI 조영제) 및 나트륨 플루오레세인(광학 조영제)을 포함한다.

X. 방사성 표지된 제제

본 발명의 특정 양태는 영상화를 위한 방사성 표지된 영상화제를 합성하는 방법 및 화학 치료 및 방사선 치료를 위한 치료제를 합성하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다른 양태는 이들 방사성 표지된 제제를 제조하기 위한 키트에 관한 것이다. 본 발명에 의해 제공되는 방사성 표지된 제제, 화합물 및 조성물은 적합한 양의 방사능을 갖는 것이 제공된다. 예를 들면, ^{99 m}Tc 방사성 착물을 형성함에 있어서, 일반적으로 1mL당 약 0.01밀리퀴리(mCi) 내지 약 300mCi의 농도로 방사능을 함유하는 용액 중의 방사성 착물을 형성하는 것이 바람직하다.

본 발명에 제공되는 방사성 표지된 영상화제는 포유류 신체 내 부위를 가시화하는 데 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면, 영상화제는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 투여된다. 예를 들면, 투여는 단일 단위 주사가능 용량으로 행해질 수 있다. 당업자에게 공지된 임의의 일반적인 담체, 예를 들면, 멸균 염수 용액 또는 혈장이 본 발명의 제제를 제조하기 위한 방사성 표지 후, 주사용으로 사용될 수 있다. 일반적으로, 투여되는 단위 용량은 방사능이 약 0.01mCi 내지 약 300mCi, 바람직하게는 10mCi 내지 약 200mCi이다. 단위 투여량으로 주사되는 용액은 약 0.01mL 내지 약 10mL이다.

영상화제인 본 발명의 제제의 정맥내 투여 후, 필요하다면, 방사성 표지된 시약이 환자 내로 도입된 후, 수 시간 이내 또는 심지어는 더 긴 시간 이내에 생체내 기관 또는 종양의 촬영이 일어나게 할 수 있다. 대부분의 경우에, 투여된 용량의 충분한 양이 약 0.1시간 이내에 영상화되는 부위에 축적될 것이다. 위에 기재된 바와 같이, 영상화는 당업자에게 공지된 임의의 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 예는 PET, SPECT 및 감마 신티그래피를 포함한다. 감마 신티그래피에서, 방사성 표지는 감마-방사선 방출 방사성 핵종이며, 방사성 추적자는 감마-방사선 검출 카메라를 사용하여 위치된다(이 과정은 흔히 감마 신티그래피로 지칭된다). 방사성 추적자가 병리학적 부위에서 국재화되도록(양성 조영제라 불림) 선택되거나, 또는 대안적으로, 방사성 추적자가 이러한 병리학적 부위에 국재화되지 않도록(음성 조영제라 불림) 특별히 선택되기 때문에 영상화 부위가 검출 가능하다.

XI. 약물 평가

특정 약물-기재 EDA 컨쥬게이팅가 약물에 대한 대상의 약리학적 반응을 측정하는 데 적용될 수 있다. 약물의 투여에 대한 대상의 반응을 결정하는 데 각종 다양한 파라미터가 측정될 수 있다. 당업자는 측정될 수 있는 반응의 유형에 정통할 것이다. 이들 반응은 평가되는 특정 약물, 대상이 치료받게 되는 특정 질환 또는 상태 및 대상의 특성을 포함한 각종 인자들에 일부 좌우된다.

XII. 약제학적 제제

본 발명의 약제학적 조성물은 본 청구된 발명의 치료학적 또는 진단학적 유효량의 영상화제 또는 치료제를 포함한다. 어구 "약제학적 또는 약리학적으로 허용되는" 또는 "치료학적으로 유효한" 또는 "진단학적으로 유효한"은 필요에 따라, 동물, 예를 들면 사람에 투여될 때, 유해 반응, 알러지 반응 또는 다른 뜻밖의 반응을 생성하지 않는 분자적 실체 및 조성물을 지칭한다. 치료학적으로 유효하거나 진단학적으로 유효한 조성물의 제제는 본 명세서에 참조로 인용되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 21th Ed. Lippincott Williams & Wilkins, 2005]에 예시된 바와 같이, 본 발명에 비추어 당업자가 알 수 있을 것이다. 더욱이, 동물(예를 들면, 사람) 투여의 경우, 제제는 FDA OBS(Office of Biological Standards)에 의해 요구되는 멸균성, 발열성, 일반적인 안전성 및 순도 표준을 충족시켜야 함이 이해될 것이다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치료학적 유효량을 포함하는 조성물" 또는 "진단학적 유효량을 포함하는 조성물"은 당업자에게 공지된, 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 산화방지제, 방부제(예: 항균제, 항진균제), 등장제, 흡수 지연제, 염, 방부제, 약물, 약물 안정제, 젤, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 착향제, 염료, 이러한 유사 물질 및 이들의 배합물을 포함한다. 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 비상용성이지 않는 한, 본 조성물에의 이의 사용이 고려된다.

본 발명의 조성물은 이것이 고체, 액체 또는 에어로졸 형태로 투여될 것인지, 그리고 주사와 같은 투여 경로를 위해 멸균성일 필요가 있는지의 여부에 따라 상이한 유형의 담체를 포함할 수 있다. 본 발명의 영상화제 및 치료제는 정맥내, 피내, 동맥내, 복강내, 병변내, 두개내, 관절내, 전립선내, 흉막내, 기관내, 비강내, 유리체내, 질내, 직장내, 국소, 종양내, 근육내, 복강내, 피하, 결막하, 방광내, 점막, 심막내, 제대내, 안내, 경구, 국소, 국재, 주사, 주입, 연속 주입, 액체 조성물(예: 리포솜)로 카테터, 래비지(lavage)를 통해 직접 표적 세포를 세척(bathe)하는 국재화된 관류로 투여되거나, 당업자에게 공지된 다른 방법 또는 상기 언급된 것들의 임의의 조합에 의해 투여될 수 있다.

환자에게 투여되는 본 발명의 조성물의 실제 요구량은 체중, 상태의 중증도, 치료되는 질환의 유형, 이전의 또는 병행하는 치료학적 시술, 환자의 특발증 및 및 투여 경로와 같은 물리적 및 생리학적 인자들에 의해 결정될 수 있다. 투여 담당 의사는, 임의의 사건에서, 개개의 대상에 대해 조성물 내의 활성 성분(들)의 농도 및 적절한 용량(들)을 결정할 것이다.

특정 양태에서, 약제학적 조성물은, 예를 들면, 약 0.1% 이상의 영상화제 또는 치료제를 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 활성 화합물은, 예를 들면, 단위의 중량의 약 2% 내지 약 75%, 또는 약 25% 내지 약 60% 및 그 안에서 도출 가능한 임의의 범위를 포함할 수 있다. 다른 비제한적인 예에서, 용량은 또한 투여당 약 0.1mg/kg/체중 내지 약 1000mg/kg/체중 또는 이 범위 내의 임의의 양, 또는 1000mg/kg/체중 초과의 임의의 양을 포함할 수 있다.

임의의 경우에, 조성물은 하나 이상의 성분의 산화를 지연시키는 각종 산화방지제를 포함할 수 있다. 추가로, 각종 항균제 및 항진균제와 같은 방부제에 의해 미생물 작용의 방지가 일어나게 할 수 있으며, 이에는 제한 없이, 파라벤(예: 메틸파라벤, 프로필파라벤), 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 또는 이들의 배합물이 포함된다.

본 발명의 영상화제 및 치료제는 유리 염기, 천연 또는 염 형태의 조성물로 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘 또는 수산화제2철과 같은 무기 염기로부터 유도되거나, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘 또는 프로카인과 같은 유기 염기로부터 유도되는 유리 카복실 그룹으로 형성되는 염을 포함한다.

조성물이 액체 형태인 양태에서, 담체는 용매 또는 분산 매질일 수 있으며, 이에는 제한 없이, 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등); 지질(예: 트리글리세라이드, 식물성 오일, 리포솜) 및 이들의 배합물이 포함된다. 예를 들면, 코팅(예: 레시틴)을 사용함으로써; 담체(예: 액체 폴리올 또는 지질) 내에의 분산에 의해 필요한 입자 크기를 유지함으로써; 계면활성제(예: 하이드록시프로필셀룰로스)를 사용함으로써; 또는 이러한 방법들의 조합에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 많은 경우에, 등장제, 예를 들면, 탄수화물, 염화나트륨 또는 이들의 배합물을 포함하는 것이 바람직할 것이다.

멸균성 주사용 용액은 방사성 표지된 에틸렌디아민 유도체를 필요한 양의 적절한 용매에, 필요하다면, 위에 열거된 다양한 양의 나머지 다른 성분들과 함께 혼입시키고, 이어서 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 각종 멸균된 활성 성분들을 기초 분산 매질 및/또는 나머지 다른 성분들을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공-건조 또는 동결-건조 기술인데, 이들 기술은 활성 성분 + 임의의 추가의 원하는 성분의 분말을 이미 멸균-여과된 이의 액체 매질로부터 생성한다. 액체 매질은 필요하다면 적절하게 완충되어야 하며, 충분한 염수 또는 포도당과 함께 주사하기 전에 액체 희석제가 먼저 등장성이 되어야 한다. 직접 주사하기 위한 고도로 농축된 조성물의 제제가 또한 고려되는데, 여기서는 용매로서 DMSO의 사용이 매우 빠른 침투로 이어져, 고농도의 활성제를 작은 부위에 전달할 것으로 생각된다.

조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하며, 세균 및 진균류와 같은 미생물의 오염 작용에 대하여 보존되어야 한다. 내독소 오염이 안전한 수준으로, 예를 들면, 0.5ng/mg 단백질 미만으로 최소한으로 유지되어야 함이 이해될 것이다.

특정 양태에서, 조성물에 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트, 젤라틴 또는 이들의 배합물을 사용함으로써 주사용 조성물의 연장된 흡수가 일어나게 할 수 있다.

XIII. 키트

본 발명의 특정 양태는 일반적으로, 영상화를 위한 방사성 표지된 영상화제를 포함하는 조성물을 제조하기 위한 키트 또는 화학 치료 또는 방사선 치료를 위한 방사성 표지된 제제를 포함하는 조성물을 제조하기 위한 키트에 관한 것이다. 키트는 소정량의 본 발명의 제제, 및 임의로, 제제를 방사성 핵종으로 표지하기 위한 충분한 양의 환원제가 들어 있는 밀봉된 바이알을 포함할 수 있다. 본 발명의 몇몇 양태에서, 키트는 방사성 핵종을 포함한다. 특정 양태에서, 특정 방사성 핵종은 ^{99 m} Tc이다.

키트는 또한 통상의 약제학적 보조제 물질, 예를 들면, 삼투압을 조정하기 위한 약제학적으로 허용되는 염, 완충제, 방부제, 산화방지제 등을 함유할 수 있다.

특정 양태에서, 산화방지제 및 전이금속 킬레이트제(transition chelator)가 당해 킬레이트제 모이어티의 산화를 방지하기 위해서 조성물에 포함된다. 특정 양태에서, 산화방지제는 비타민 C(아스코르브산)이다. 그러나, 당업자에게 공지된 임의의 다른 산화방지제, 예를 들면, 토코페롤, 피리독신, 티아민 또는 루틴이 또한 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 키트의 성분들은 액체, 동결 또는 건조 형태일 수 있다. 바람직한 양태에서, 키트 성분은 동결건조된 형태로 제공된다.

키트를 구성하는 시약 및/또는 성분이 동결건조된 형태(동결건조물)로 또는 건조 분말로서 제공될 경우, 동결건조물 또는 분말은 적합한 용매의 첨가에 의해 재구성될 수 있다. 특정 양태에서, 용매는 멸균성의 약제학적으로 허용되는 완충제 및/또는 다른 희석제일 수 있다. 용매는 키트의 일부로서 또한 제공될 수도 있는 것으로 생각된다.

키트의 성분들이 하나 및/또는 그 이상의 액체 용액으로 제공될 경우, 액체 용액은 비제한적인 예로서, 멸균성 수성 용액일 수 있다. 조성물은 또한 시린지용(syringeable) 조성물로 제형화될 수 있다. 이 경우, 용기는 그 자체가 시린지, 피펫 및/또는 이러한 다른 유사 장치일 수 있으며, 이로부터 제형이 신체의 감염 부위에 적용되고/되거나, 동물 내로 주사되고/되거나, 심지어는 키트의 나머지 다른 성분들에 적용되고/되거나 이들과 혼합될 수 있다.

XIV. 질환

본 발명의 특정 측면은 일반적으로 본 발명의 제제를 사용하여 대상에서 심혈관 질환을 치료하거나, 치료에 더 민감한 대상을 선택하기 위해서 본 발명의 제제에 의한 영상화를 사용하는 방법에 관한 것이다. 심혈관 질환은 심장 또는 혈관(동맥 및 정맥)에 관여하는 질환의 부류를 지칭한다. 이 용어는 기술적으로 심혈관계에 영향을 주는 임의의 질환을 지칭하긴 하지만, 이것은 흔히 죽상경화증(동맥 질환)에 관련된 것들을 지칭하는 데 사용된다. 이들 상태는 유사한 원인, 기전 및 치료를 갖는다.

대부분의 서양 국가는 심혈관 질환의 높은 증가 속도에 직면하고 있다. 매년, 심장 질환에 의한 미국인의 사망은 암보다 더 높다. 심장 단독 질환은 모든 사망의 30%를 야기하였으며, 이때 다른 심혈관계 질환은 사실상 추가의 사망 및 장애(disability)을 야기하였다. 2005년까지, 이것은 미국 및 대부분의 유럽 국가에서 사망 및 장애 원인의 1순위였다. 대규모 조직학적 연구(PDAY)는 청소년기부터의 혈관 손상 축적을 밝혔으며, 1차 예방 노력이 소아기부터 필요하다는 것을 보여주었다.

심장 문제가 검지될 때까지, 근본 원인(죽상경화증)은 통상 조용히 진전되어, 수십년 동안 진행된다. 따라서, 위험 인자들을 변경시킴으로써, 예를 들면, 건강한 식사, 운동 및 흡연의 회피에 의해 죽상경화증을 예방할 것이 점점 강조되고 있다.

심혈관 질환은 임의의 유형의 심혈관 질환일 수 있으며, 예를 들면, 고혈압, 심장병증, 심근 질환, 관상 동맥 질환, 심장 부정맥, 울혈성 심부전, 심방 빈맥, 심방 세동, 심방 부정맥, 심실 세동, 심실 부정맥, 조기 심실 심박동, 심실 빈맥, 조기 심실 기외수축, 방실 해리, 다초점성 이소성 박동, 이단맥 리듬, 삼단맥 리듬, 협심증, 관상 동맥 부전, 교감신경적으로 유도된 통증 또는 관상 동맥 연축과 같은 것이다. 특정 측면에서, 심혈관 질환은 고혈압일 수 있다.

심근의 질환 또는 장애는 심근, 즉 심장 근육으로 구성된 심장벽의 중간층 및 가장 두꺼운 층의 정상 구조 또는 기능으로부터 이탈(deviation)되거나 이들이 중단(interruption)된 상태이다. 심근 질환은 또한 허혈성(심근에의 부족한 혈액 공급) 또는 비허혈성으로 고려될 수 있으며, 이는 심장 근육 그 자체 내 질환임을 암시한다. 허혈성 심근 질환은 잘 기술되어 있으며, 이는 혈관 우회술, 스텐트, 적용된 성장 인자 및 많은 다른 시술을 잘 받아들인다. 당뇨병은 아마도 심근의 가속된 허혈성 질환에 대하여 가장 잘 알려진 생리학적 모델일 것이다. 비허혈성 심근 질환(비허혈성 심근병증을 또한 참조한다)은 심근 질환에서 완전히 상이한 질환이다. 샤가스병성 심부전(Chagasic heart failure) (카를로스 샤가스(Carlos Chagas)를 또한 참조한다)은 아마도 심근 자율신경 부전에서 가장 잘 알려진 생리학적 모델일 것이다

심근 경색(심장 발작)은 관상 동맥 질환의 심각한 결과이다. 관상 동맥 질환은 콜레스테롤 플라크(plaque) 축척으로 인해 동맥이 좁아지거나 경화될 때, 죽상경화증으로부터 일어난다. 추가의 좁아짐은 플라크의 표면 상에 형성되는 혈전(혈병)로부터 일어날 수 있다. 심근 경색은 관상 동맥이 심각하게 막혀 혈액 공급의 상당한 감소 또는 차단이 있게 될 때 일어나며, 이는 심근(심장 근육)의 일부를 손상시키거나 죽게 한다. 심장 근육 손상의 정도에 따라, 환자는 상당한 장애을 경험할 수도 있거나 심근 경색의 결과로 사망할 수도 있다.

XV. 화학 치료법 및 방사선 치료법("방사선 화학 치료법 (radiochemotheraphy)")

본 발명의 특정 양태는 베타-수용체 표적 화합물의 EDA-컨쥬게이팅를 포함하는 본 발명의 제제 또는 조성물의 치료학적 유효량을 포함하는 조성물을 대상에게 투여함을 포함하는, 심혈관 질환을 갖는 대상의 치료 방법에 관한 것이다.

당업자는 본 발명의 제제의 투여에 적용될 수 있는 화학 치료학적 프로토콜 및 방사선 치료 프로토콜의 설계에 정통할 것이다. 아래에 기재되는 바와 같이, 이들 제제는 심혈관 질환, 예를 들면, 심근 질환 또는 고혈압의 치료에 대해 행해지는 다른 치료학적 기법과 함께 사용될 수 있다. 더욱이, 당업자는 대상에의 투여에 있어서 적절한 용량을 선택하는 일에 정통할 것이다. 프로토콜은 단회 용량 또는 다회 용량을 포함할 수 있다. 환자는 당업자에게 친숙한 프로토콜을 사용하여 독성 및 치료에 대한 반응에 대해 모니터링되어야 할 것이다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "방사성 핵종"은 방사성이 있는 핵종(측정 가능한 수명 동안 존재할 수 있고, 전하, 질량, 번호 및 핵의 양자 상태에 의해 구별되는 원자의 종)으로, 이는, 특정 양태에서, 입자(corpuscular) 방사선 또는 전자기 방사선의 방출과 함께 붕괴된다. 이 용어는 용어 "방사성 동위원소"와 상호교환적으로 사용될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "약물"은 질환 또는 의학적 상태의 치료에 도움이 되거나, 또는 질환 또는 의학적 상태와 관련된 임의의 생리학적 또는 병리학적 상태를 제어 또는 개선하는 화합물로서 정의된다. 특정 양태에서, 약물은 베타-차단제에 컨쥬게이팅된 EDA이다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, "a" 또는 "an"은 하나 이상을 의미할 수 있다. 본 명세서의 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단어 "포함하는(comprising)"과 함께 사용될 경우, 단어 "a" 또는 "an"은 하나 또는 하나 이상을 의미할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "또 다른(another)"은 적어도 제2 또는 그 이상을 의미할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "모이어티"는 본 발명의 제제 또는 화합물의 일부를 지칭한다.

실시예

하기의 실시예는 본 발명의 바람직한 양태를 입증하기 위해서 포함된다. 하기의 실시예에 개시되는 기술은 발명자에 의해 본 발명의 실시에서 잘 기능하는 것으로 확인된 기술을 나타내는 것이며, 따라서 이의 실시를 위한 바람직한 양태를 구성하는 것으로 고려될 수 있음이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 그러나, 당업자는, 본 발명에 비추어, 개시된 특정 양태에서 많은 변경이 이루어질 수 있으며, 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않고서도 여전히 동일하거나 유사한 결과를 얻을 수 있음을 이해해야 한다.

실시예 1 - 에틸렌디아민-에스몰롤(EDA-ESM)의 합성

3단계 방법으로 EDA-ESM을 합성하였다. 단계 1 및 단계 2는 문헌(참조: 미국 특허 제4,387,103호, Erhardt et al., 1982; Ronda et al., 1995)의 절차의 변형이며, 이들 각각은 이의 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 예를 들면, 단계 1에서는, 탄산나트륨 대신에 나트륨 금속을 사용하여 압력 반응기를 제거하였다. 화학물질은 Aldrich Chemical Company(미국 위스콘신주 밀워키 소재)로부터 구매하였다. EDA-ESM의 합성 반응식이 하기에 나타나 있다.

단계 1: 4-(옥시라닐메톡시)-벤젠프로파노에이트 메틸 에스테르의 합성

이 단계에서는, 1011.6mg(44mmol)의 나트륨 금속의 작은 조각들을 질소 하에서 100㎖ 병 안에서 60㎖의 메탄올에 첨가하고, 이어서 나트륨 금속 전부가 용해될 때까지 반응 혼합물을 교반하였다. 7208mg(40mmol)의 3-(4-하이드록시페닐)프로피온산 메틸 에스테르를 상부 용액 내로 투입하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 6.26mL(80mmol)의 에피클로로히드린을 실온에서 상부 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 환류하고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 50㎖의 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 50㎖의 물로 세척하였다. 유기층을 무수 염화마그네슘으로 건조시키고, 여과 후 증발시켰다. 잔류물을 구배 용매 시스템(헥산 : 에틸 아세테이트 = 10:2 내지 10:10)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 6.196g의 유성 생성물을 수득하였다(수율 65%). TLC(SiO₂, 헥산: 에틸 아세테이트 = 2:1) Rf 값 = 0.47.

1-H NMR(도 1) 및 13-C NMR(도 2) 데이터는 지정된 구조와 일치하였다.

단계 2: ESM의 합성

위의 단계에서, 환류 응축기 및 염화칼슘 관을 구비한 50㎖ 2구 플라스크 내에서 17㎖(200mmol) 이소프로필아민의 15㎖ 메탄올 중 용액을 4.725g(20mmol)의 에폭시드 화합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하였다. 이어서, 반응 용매를 증발시켰다. 분해된 유상 물질을 메탄올 내로 흡수시키고, 에테르성 HCl로 처리하고, 결정을 생성하여 3451.0mg의 백색 분말을 수득하였다(수율 52%). 한편, 유리 염기 반응 혼합물을 구매 용매 시스템(에틸 아세테이트: 메탄올 = 10:2 내지 0:10)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다. 유리 염기: TLC (SiO₂, 메탄올만), Rf 값 = 0.37.

1-H NMR(도 3) 및 13-C NMR(도 4) 데이터는 지정된 구조와 일치하였다.

단계 3: EDA-ESM의 합성

단계 3에서는, 환류 응축기 및 염화칼슘 건조관을 구비한 50㎖ 2구 플라스크 내에서 0.45㎖(6.78mmol) 에틸렌디아민의 15㎖ 메탄올 중 용액에, 1.0g(3.39mmol)의 에스몰롤을 교반하면서 첨가하고, 이어서 이 혼합물을 8시간 동안 환류하였다. 반응 매질을 증발시키고, 잔류물을 10㎖의 클로로포름에 용해시켰다. 유기층을 물로 2회(2 X 7㎖) 세척하고, 무수 염화마그네슘으로 건조시켰다. 잔류물을 유기층의 증발 후 구배 용매 시스템(메탄올: 트리에틸 아민 = 10:0 내지 10:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 954.6mg의 유상 물질을 수득하였다(수율 74.0%). 한편, 유상 물질을 메탄올 내로 흡수시키고, 에테르성 HCl로 처리하여 HCl 염 형태를 수득하였다. 유리 염기: TLC (SiO₂, 메탄올: 트리에틸아민 = 10:1) Rf 값 = 0.44.

1-H NMR(도 5), 13-C NMR(도 6) 및 질량 스펙트럼 데이터(도 7)는 지정된 구조와 일치하였다.

실시예 2 - ^{99 m}Tc-에틸렌디아민-에스몰롤(^99mTc-EDA-ESM)의 방사성 합성

EDA-ESM(0.1mg)을 0 2㎖의 물에 용해시켰다. 이어서, 0.1㎖ 중 염화주석(II)(0.1mg)를 첨가하였다. 이어서, Na^99mTcO₄(1mCi)를 첨가하였다. 3개의 시스템(아세톤, 염수, 1M NH₄Cl/Me0H(4:1))을 사용한 방사성-박층 크로마토그래피를 사용하여 ^{99 m}Tc-EDA-ESM의 방사화학적 순도를 분석하였다. 이들 시스템에 의해 분석된 ^{99 m}Tc-EDA-ESM의 방사화학적 순도는 98% 초과를 나타내었다(도 8). 제안된 구조는 하기 반응식에 나타나 있다.

실시예 3 - 신티그래피 영상화 연구

^{99 m}Tc-EDA-ESM이 종양 친화성 제제(tumor seeking agent)가 아닌 심장-특이적 제제임을 확인하기 위해서, 본 발명자들은 종양 모델을 생성하였다. 암컷 피셔(Fischer) 344 래트(125 내지 175g, n = 5)에 유방암 세포를 접종하였다(13762NF, 10⁶ 세포수/래트, 뒷다리에 s.c.). 15 내지 20일 후, 그리고 종양 용적이 1cm로 된 후, 유방 종양을 갖는 래트에 300μCi의 ^{99 m}Tc-EDA-ESM을 투여하였다. 저에너지, 평행-구멍 시준기(low-energy, parallel-hole collimator)를 구비한 감마 카메라를 사용한 신티그래피 영상화를 15 내지 45분에 획득하였다. 별도의 연구에서, 정상 암컷 피셔 344 래트(150 내지 1759, n = 5)에 300μCi의 ^{99 m}Tc-EDA-ESM을 투여하고, 30 내지 180분에 신티그래피 영상화를 획득하였다. 한 마리의 래트에 300μCi의 ^{99 m}Tc-EDA-ESM을 투여하고, 45분에 SPECT/CT를 실시하였다. ^99mTc-EDA-ESM을 투여한 래트에서, 한 마리의 종양을 갖는 래트로부터 선택된 영상이 도 9에 나타나 있다. 종양은 잘 보이지 않을 수 있지만; 그러나, 심장은 높은 흡수를 가졌다. 종양을 갖는 래트(n = 4)로부터 획득된 심장 대 근육(H/M) 카운트 밀도 흡수 비는 다른 조직보다 더 높았다(도 10). ^{99 m}Tc-EDA-ESM을 투여(n = 5)한 정상 래트에서, 심장 대 근육(H/M) 카운트 밀도 흡수 비는 30 내지 180분에서 증가하였다(2.7 내지 5.1)(도 11). 정상 래트의 SPECT/CT 영상은 높은 심장 흡수를 보여주었다(도 12).

본 명세서에 개시되고 청구된 모든 조성물 및 방법은 본 발명에 비추어 불필요한 실험 없이 이루어지고 수행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법이 바람직한 양태의 관점에서 기재되어 있지만, 본 발명의 개념, 취지 및 범주를 벗어나지 않고서, 본 명세서에 기재된 조성물에, 그리고 방법의 단계들에 또는 단계들의 순서에, 변형이 적용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 더 구체적으로, 화학적으로 및 생리학적으로 관련된 특정 제제가 본 명세서에 개시된 제제들로 치환될 수 있으며, 이때 동일하거나 유사한 결과가 달성될 것임이 명백할 것이다. 당업자에게 명백한 이러한 유사한 모든 치환 및 변형은 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 본 발명의 취지, 범주 및 개념 내에 있는 것으로 여겨진다.

참조문헌

하기의 참조문헌은 이들이 본 명세서에 기재된 것들에 대해 보충적인 예시적인 절차상이나 다른 상세 사항을 제공하는 한, 본 명세서에 참조로 구체적으로 인용된다.

미국 특허 제4,387,103호

미국 특허 제4,439,356호

미국 특허 제5,188,934호

미국 특허 제6,521,209호

미국 특허 제6,770,259호

Claims (17)

1. 에틸렌디아민과 컨쥬게이팅(conjugating)되거나 에틸렌디아민으로 임베딩(embedding)된 베타-아드레날린성 수용체 표적 화합물을 포함하는 표적 모이어티(targeting moiety)를 포함하는 제제.
2. 제1항에 있어서, 상기 베타-아드레날린성 수용체 표적 화합물이 AC 623, 아세부톨롤, 알프레놀롤, 아모설랄롤, 아로티놀롤, 아테놀롤, 베푸놀롤, 베탁속롤, 베반톨롤, 비소프롤롤, 보핀돌롤, 부신돌롤, 부쿠몰롤, 부페톨롤, 부푸랄롤, 부니트롤롤, 부프라놀롤, 부티드린, 하이드로콜로라이드, 부토필롤롤, 카라졸롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 셀리프롤롤, 세타몰롤, 클로라놀롤, 딜레발롤, 에스몰롤, 인데놀롤, 라베탈롤, 란디올롤, 레보부놀롤, 메핀돌롤, 메티프라놀롤, 메토프롤롤, 모프롤롤, 나돌롤, 나독솔롤, 네비볼롤, 니페날롤, 니프라딜롤, 옥스프레놀롤, 펜부톨롤, 핀돌롤, 프락톨롤, 프로네탈롤, 프로프라놀롤, 소탈롤, 설피날롤, 탈리놀롤, 테르타톨롤, 틸리솔롤, 티몰롤, 톨리프롤롤, 자이베놀롤 및 이들의 병용물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 제제.
3. 제1항에 있어서, 상기 베타-아드레날린성 수용체 표적 화합물이 에스몰롤인, 제제.
4. 제1항에 있어서, 에틸렌디아민에 결합된 원자가(valent) 금속 이온을 추가로 포함하는 제제.
5. 제4항에 있어서, 상기 원자가 금속 이온이 Gd, Fe, Tc-99m, Cu-60, Cu-61, Cu-62, Cu-64, Cu-67, In-111, Tl-201, Ga-67, Ga-68, As-72, Re-186, Re-188, Ho-166, Y-90, Sm-153, Sr-89, Bi-212 및 Bi-213으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 제제.
6. 제4항에 있어서, 상기 원자가 금속 이온이 비소, 코발트, 구리, 셀레늄, 탈륨 및 백금으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치료학적 금속으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 제제.
7. 제1항에 있어서, 영상화 모이어티(imaging moiety)를 추가로 포함하는, 제제.
8. 제7항에 있어서, 상기 영상화 모이어티가 조영제인, 제제.
9. 제8항에 있어서, 상기 조영제가 CT 조영제, MRI 조영제, 및 광학 조영제, 및 초음파 조영제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 제제.
10. a) 제1항에 따른 제제의 유효량을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 단계; 및
    b) 제1 영상화 기법(imaging modality)을 사용하여 상기 제제로부터 제1 신호를 검출함으로써 영상화를 수행하는 단계; 및
    c) 제2 영상화 기법을 사용하여 상기 제제로부터 제2 신호를 검출함으로써 영상화를 수행하는 단계를 포함하며,
    여기서, 제1 영상화 기법 및 제2 영상화 기법은 동시에 또는 연속적으로 수행되는, 심혈관 질환을 갖는 대상을 영상화하는 방법.
11. 제10항에 있어서, 상기 제1 영상화 기법 및 상기 제2 영상화 기법이 PET, CT, SPECT, MRI, 광학 영상화 및 초음파로 이루어진 그룹으로부터 각각 선택되는, 방법.
12. 제10항에 있어서, 상기 제1 영상화 기법 및 상기 제2 영상화 기법이 동일한, 방법.
13. a) 제1항에 따른 제제의 치료학적 유효량을 획득하는 단계; 및
    b) 상기 제제의 치료학적 유효량을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 심혈관 질환을 갖는 대상의 치료 방법.
14. 제10항 또는 제13항에 있어서, 상기 심혈관 질환이 고혈압, 심장병증, 심근 질환, 관상 동맥 질환, 심장 부정맥, 울혈성 심부전, 심방 빈맥, 심방 세동, 심방 부정맥, 심실 세동, 심실 부정맥, 조기 심실 심박동, 심실 빈맥, 조기 심실 기외수축, 방실 해리, 다초점성 이소성 박동, 이단맥 리듬, 삼단맥 리듬(trigeminal rhythm), 협심증, 관상 동맥 부전, 교감신경적으로 유도된 통증 및 관상 동맥 연축으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
15. 제1항에 따른 제제의 소정량을 포함하는 밀봉된 용기를 포함하는, 진단학적 또는 치료학적 조성물을 제조하기 위한 키트.
16. 제15항에 있어서, Tc-99m, Cu-60, Cu-61, Cu-62, Cu-67, In-111, Tl-201, Ga-67, Ga-68, As-72, Re-188, Ho-166, Y-90, Sm-153, Sr-89, Gd-157, Bi-212 및 Bi-213으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방사성 핵종을 추가로 포함하는, 키트.
17. 사람 대상에의 치료에 대한 양호한 반응(favorable response)을 예측하는 방법으로서,
    상기 방법은
    (a) 제10항의 방법에 따라 베타-차단제 치료를 필요로 하는 대상을 영상화하는 단계,
    (b) 심장/근육의 제1 영상화 강도 비가 심장/또 다른 비근육 조직의 제2 영상화 강도 비보다 더 높은지의 여부를 결정하는 단계를 포함하며;
    여기서, 상기 제1 비가 상기 제2 비보다 더 높은 것으로 확인될 경우에는, 상기 대상이 베타 차단제 치료에 대하여 양호한 반응을 갖게 될 것인, 방법.

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