KR20070106711A - 이중 영상화 및 방사선화학요법용 접합체: 조성물,제조방법 및 적용 - Google Patents

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Abstract

본원에서는 이중 영상화 및 이중 화학요법 및 방사선요법을 위한 조성물 및 방법이 기술된다. 보다 특히, 본 발명은 식 X1-Y-X2(여기서, Y는 서로 공유 결합된 2개 이상의 탄수화물 잔기를 포함하고, X1 및 X2는 Y에 공유 결합된 진단학적 또는 치료학적 잔기이며, 단, Y가 글루코사민 잔기를 포함하지 않는 경우, X1 및 X2는 진단학적 잔기이다)를 포함하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 합성 방법, 이중 영상화 및 과증식성 질병의 치료를 위한 이러한 화합물의 적용, 및 방사선표지된 치료학적 또는 진단학적 화합물을 제조하기 위한 키트에 관한 것이다.
이중 영상화, 방사선화학요법, 과증식성 질병, 방사선표지된 치료학적 또는 진단학적 화합물

Description

이중 영상화 및 방사선화학요법용 접합체: 조성물, 제조방법 및 적용{Conjugates for dual imaging and radiochemotherapy: composition, manufacturing, and applications}
발명의 배경
본 특허원은, 이의 전문이 본원에 참조로 인용된, 2005년 1월 5일자로 출원된 미국 가특허원 제60/641,559호의 우선권을 청구한다.
본 발명은 일반적으로 방사선영상, 방사선요법, 표지화, 화학요법 및 화학 합성 분야에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 단일 또는 다수기법 영상, 방사선화학요법, 및 과증식성 질환의 요법에 적합한 특정의 신규 화합물에 관한 것이다. 당해 화합물은 구조식 X1- Y-X2(여기서, Y는 다른 하나에 공유 결합된 2개 이상의 탄수화물 잔기를 포함함으로써 탄수화물 골격을 형성하고, X1 및 X2는 Y에 공유 결합된 진단 또는 치료학적 잔기이며, 단, Y가 글루코사민 잔기를 포함하지 않는 경우, X1 및 X2는 진단 잔기이다)을 갖는다. 본 발명은 또한 당해 화합물의 합성 방법 및 당해 화합물을 제조하기 위한 키트에 관한 것이다.
생의학적 영상은 대상체에서 질병의 진단을 보조하는 것 외에, 신체의 정상적인 구조 및 기능을 보다 더 이해하기 위해 의사 및 연구자에 의해 광범위하게 사용하는 각종의 기법을 포함한다.
광범위하게 사용되어 온 이러한 영상 기법중 하나는 컴퓨터단층촬영법(computerized tomography: CT)이다. 1970년대 개발된 CT는 의학적 영상 기술에서 실질적인 개선으로 주목된 첫번째 영상 기법이었다. 다양한 각도에서 때때로 수천개 이상의 일련의 X-선을 취한 후, 이들을 컴퓨터와 결합시킴으로서, CT는 신체의 임의의 부위의 3차원 영상을 구현하는 것을 가능하도록 하였다. 이후에, 의사들은 컴퓨터를 조작하여 어떠한 깊이에서 및 어떠한 각도로부터도 2차원 단면을 나타낼 수 있었다.
CT에서, 방사선비투과 조영제의 정맥내 주사는, 초기 CT 스캔이 진단적이지 않은 경우 의심되는 연조직 덩어리를 확인하는데 도움을 줄 수 있다. 유사하게, 조영제는 연조직 또는 골 병변의 혈관분포상태를 평가하는데 도움을 준다. 예를 들어, 조영제의 사용은 종양 및 인근 혈관 구조와의 관계를 묘사하도록 할 수 있다.
1980년대 초기에, CT는 고-강도 자기 및 고주파 시그날을 사용하여 영상을 생성하는 임상적 진단 및 연구 과정인 자기 공명 영상(MRI)과 결합되었다. 생물학적 조직에서 가장 풍부한 분자종은 물이다. 이는 궁극적으로 영상 실험에서 시그날을 생성하는 물 양성자 핵의 양자 역학 "스핀"이다. MRI에서, 영상화할 샘플은 강력한 정자기장(1 내지 12 테슬라(Tesla))내에 놓여지며 무선 주파수(RF) 방사선의 펄스(pulse)로 여기되어 샘플내에서 순(net) 자기화를 생성한다. 이후에, 각종의 자기장 차이 및 기타 RF 펄스는 스핀상에서 작용하여 기록된 시그날로 공간적 정보를 코드화한다. 이러한 시그날을 수집하고 분석함으로써, CT 영상과 같이 2차원 단면에서 정상적으로 나타나는 3차원 영상을 컴퓨터처리하는 것이 가능하다.
MR 영상화에 사용된 조영제는 다른 영상 기술에서 사용된 것들과는 상이하다. 이들의 목적은 동일한 시그날 특징을 지닌 조직 성분들사이를 구별하는데 보조하는 것이며 이완 시간(이는 T1-가중된 스핀-에코 MR에서 보다 강력한 영상을 생성하고 T2-가중된 영상에서 약간의 강도의 시그날을 생성할 것이다)을 짧게한다. MRI 조영제의 예는 가돌리늄 킬레이트, 망간 킬레이트, 크로뮴 킬레이트 및 철 입자를 포함한다. 비록 CT 및 MRI가 병변의 해부학적 국재화를 제공하는데 유용하다고 해도, 이들 영상 기법을 위한 조영제는 세포 표적 정보를 제공하지 않는다.
세포 생활력과 같은 세포 수준에서의 정보에 관한 정보를 제공하는 영상 기법은 양전자방출 단층촬영(PET) 및 단일광자방출 단층촬영(SPECT)을 포함한다. PET에서, 환자는 양전자를 방사하며, 신체 전체를 이동하는 물질로 모니터될 수 있는 약간의 방사성 물질을 섭취하거나 또는 주사받는다. 하나의 일반적인 적용시, 예를 들어, 환자에게는 양전자 방출제가 부착된 글루코스를 제공받으며, 이들의 뇌는, 이들이 각종의 업무를 수행하면서 모니터된다. 뇌는 작동시 글루코스를 사용하기 때문에, PET 영상은, 뇌 활성이 높은 부위를 나타낸다. PET와 밀접하게 관련된 것은 단일-광자방출 단층촬영, 또는 SPECT이다. 이들 둘의 주요 차이점은, 양 전자-방사 물질대신에, SPECT가 고-에너지 광자를 방사하는 방사성 트레이서를 사용한다는 것이다. SPECT는 관상동맥병을 진단하는데 효과적이며, 이미 일부 250만개의 SPECT 심장 연구가 매년 미국에서 수행되고 있다.
광학 영상화는 특정 의약 분야에서 광범위하에 허용되어 온 다른 영상 기법이다. 예에는 형광 조영술 및 인도시아닌 그린 조영술(indocyanine green angiography)가 포함된다.
광범위하게 허용되는 다른 생의학적 영상 기법은 초음파이다. 초음파 영상은 비침습적으로 사용되어 실시간 교차-단면 및 심지어 체내 연 조직 구조의 3차원영상 및 혈류 정보를 제공한다. 고-주파는 파동을 내어 컴퓨터가 혈관, 조직 및 기관의 영상을 생성하도록 한다.
혈류의 초음파 영상화는 혈관의 크기 및 깊이와 같은 다수의 인자에 의해 제한될 수 있다. 비교적 최근에 개발된 초음파 조영제는 그레이-스케일 영상 및 도플러 시그날(Doppler signal)을 증폭시키는데 도움을 줌으로서 이들 제한을 극복하도록 설계된 과플루오르화된 조영제를 포함한다(참조: Deng and Lizzi, 2002; Ophir and Parker, 1989; Goldberg et al., 1994; Goldberg, 1997; Forsberg, 1997).
하나 이상의 영상 기법의 조합은 해부학적 정보 및 세포 정보의 동시 획득이 가능하도록 함으로써 목적한 병변의 해상력을 개선시킬 수 있다. 따라서, 이중 제제가 종양을 영상화하는데 있어 특히 효과적일 수 있다. 또한, 이들 제제는 비용을 감소시키고 환자의 불편함을 적게하는 가치를 지닌다. 환자는 2회 주사받을 필 요가 없다. 이중 영상화제를 사용한 단일 연구가 2회의 별도의 연구보다 덜 비쌀 수 있기 때문에 환자는 비용을 감소시킬 수 있다. 또한, 이중 영상화제를 사용한 2가지 연구는 2개의 상이한 영상화제를 사용하는 2개의 별개 영상 연구보다 시간이 덜 소모될 것으로 예상되기 때문에, 환자는 시간을 절약할 수 있다.
따라서, 하나 이상의 영상 기법이 수행시 적용될 수 있는 "이중" 영상화제가 요구되고 있다. 이중 영상화에 사용하기 위한 특정의 제제의 기술은 매우 제한되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,521,209호는 광학 활성 자기 공명 영상화제를 기술하고 있고, 미국 특허 제6,770,259호는 방사선표지된 LTB4 결합제 및 방사선표지된 관류 영상화제를 포함하는 특정의 조성물에 관한 것이며, 제WO 2004/026344호는 형광성 염료 및 MRI 조영제를 포함한 제제를 기술하고 있다. ㄸ라서, 하나 이상의 영상 기법을 사용하여 현재의 영상화에 사용할 수 있는 신규 영상화제가 요구되고 있다.
또한, 암의 역학적 중요성의 견지에서, 개선된 치료가 요구되고 있다. 화학요법 및 방사선요법은 암의 치료시 일반적으로 적용되는 치료 기법이다. 이중 화학요법 및 방사선 요법("방사선화학요법")을 제공할 수 있는 대상체에 투여할 수 있는 화합물은 단일 치료를 동반한 종양의 이중 표적화 측면에서 치료학적으로 잇점을 제공하며, 또한 2개의 별도 치료학적 기법의 적용을 포함하는 표준 치료와 비교하여 보다 우수한 환자 편의성과 같은 다른 강력한 잇점을 지닐 수 있다.
발명의 요약
본 발명자들은 새로운 진단 및 치료제로서 적용될 수 있는 특정의 신규 화학적 접합체를 합성하였다. 일반적으로 이들 화합물은 진단 및/또는 치료학적 잔기가 부착된, 서로 공유 결합된 2개 이상의 탄수화물 잔기로 구성된 골격 구조를 포함한다. 본 발명자들은, 이들 화합물중 일부를 하나 이상의 영상 기법을 사용한 영상 연구를 수행하는데 적용할 수 있음을 발견하였다. 예를 들어, 이중 제제는 표준 CT(또는 MRI) 영상화제와 PET(또는 SPECT) 영상화제의 역학적 영상 능력을 결합시킬 수 있다. 사카라이드 골격은 무독성이며 내피 세포에 결합한다. 따라서, 신규 화합물들은 종양-표적화 능력을 지닌다. 이들 신규 제제는 종양과 같은 국소 병변의 영상화에 특히 유리하다. CT 또는 MRI 단독과 비교하여 해상력이 개선되어 있다. 더우기, 영상화와 관련하여, 이들 제제는 세포 생존력을 포함하여 세포 기능을 평가하도록 한다. 따라서, 예를 들면, 본원에 제시된 이중 제제를 PET/CT, SPECT/CT, PET/MRI, SPECT/MRI, 및 광학 영상/MRI를 포함하는 영상 기법의 각종 조합에 적용시킬 수 있다.
본 발명자들은 또한 암과 같은 과증식성 질병의 치료시 사용될 제제로서 적용될 수 있는 특정의 신규 화합물을 확인하였다. 특히, 탄수화물 골격을 포함하는 상기 제시된 화합물을 화학치료제 또는 베타-방출제 또는 베타/감마 조합 방출제와 같은 방사선요법에 사용하기 위한 제제인 하나 이상의 치료학적 잔기와 결합시킬 수 있다. 이들 신규 화합물들은 또한 이중 화학요법 및 영상화를 수행하는데 적용할 수 있다. 따라서, 본원에 제시된 신규 제제는 암 요법 및 조합 요법 및 영상화의 신규 형태를 허용한다.
본 발명의 신규 화합물은 일반적으로 식 X1-Y- X2를 포함하며, 여기서, Y는 서로 공유 결합된 2개 이상의 탄수화물 잔기를 포함하고, X1 및 X2는 Y에 공유 결합된 진단 또는 치료학적 잔기이며, 단, Y가 2개 이상의 연속적인 글루코사민 잔기를 포함하지 않는 경우, X1 및 X2는 진단학적 잔기이다. 따라서, 상기 제시된 바와 같이, 본원에 제시된 화합물은 진단 또는 치료학적 잔기인 2개 이상의 잔기가 부착되어 있는 2개 이상의 탄수화물 잔기를 포함하는 탄수화물 골격을 포함한다. 일부 양태에서, X1 및 X2는 둘다 치료학적 잔기이거나 또는 둘다 진단학적 잔기이다. 다른 양태에서, X1은 치료학적 잔기이고, X2는 진단학적 잔기이다. 본원에 제시된 화합물은 2개 이상의 치료학적 및/또는 진단학적 잔기 내지 10,000개 이하 또는 그 이상의 치료학적 또는 진단학적 잔기를 포함할 수 있다.
X1 및 X2는 Y에 공유결합 또는 이온결합할 수 있다. 특정 양태에서, X1 및 X2는 Y에 공유 결합된다. 하기 상세히 기술된 바와 같이, 결합은 Y의 특정 잔기에 결합될 수 있다. 예를 들어, 결합은 탄수화물 잔기중 하나의 하이드록실 또는 아미노 그룹에 대해 이루어질 수 있다. Y에 대한 X1 및 X2의 접합 방법은 당해 분야의 통상의 기술을 가진 자에게 공지된 임의의 방법이다. 이러한 방법의 예는 하기 명세서에 기술되어 있다.
Y를 포함하는 탄수화물 잔기는 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 유형의 탄수화물일 수 있다. 예에는, 글루코사민, 에리트리톨, 에리트로스, 글 리세롤, 리보스, 데옥시리보스, 아라비노스, 글루코스, 만노스, 갈락토스, 푸코스, 만노스, N-아세틸뉴라민산, N-아세틸글루코사민 및 N-아세틸갈락토사민을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 양태에서, Y는 2개 이상의 연속된 글루코사민 잔기(이후에, "폴리(글루코사민)"으로 칭함)을 포함한다. 화합물은 2 내지 2,000개 이상의 잔기와 같은 임의의 수의 탄수화물 잔기를 포함할 수 있다. 보다 특정 양태에서, 화합물은 50 내지 500개의 탄수화물 잔기를 포함한다. 어떠한 수의 추가의 잔기 또는 잔기도 본원에 제시된 화학 접합체속에 포함되거나 또는 포함되지 않을 수 있다. 따라서, 예를 들어, Y가 폴리(글루코사민)인 접합체는 글루코사민 잔기가 아닌 임의의 수의 추가의 잔기를 포함할 수 있다. 탄수화물 잔기 및 추가의 화학적 치환체는 하기 명세서에 보다 상세히 논의되어 있다.
본원에 제시된 화합물은 Y 사이의 공유결합으로 결합된 하나 이상의 X1-Y-X2 를 포함함으로서 화합물이 폴리사카라이드 골격(여기서, 당해 골격은 반복된 Y 단위를 포함한다)을 포함할 수 있도록 한다. 당해 골격은 직쇄 또는 측쇄의, 선형 또는 비선형일 수 있다. 반복 단위의 수는 약 2 내지 약 2,000개 이상의 단위의 범위일 수 있다. 다른 실시예에서, 반복 단위의 수는 약 50 내지 약 500개의 범위이다.
본원에 제시된 화합물중 일부는 Y에 결합된 킬레이터 잔기를 포함한다. 결합은 공유결합 또는 이온결합일 수 있다. 킬레이터 잔기는 질소 원자, 황 원자, 산소 원자 및 인 원자로 이루어진 그룹 중에서 선택된 3 내지 5개의 원자의 조합을 포함하는 분자이다. 이러한 킬레이터의 예는 N4 화합물, N2S2 화합물, DTPA, DMSA, EDTA, Cy-EDTA, EDTMP, DTPA, CyDTPA, Cy2DTPA, BOPTA, DTPA-MA, DTPA-BA, DTPMP, DOTA, TRITA, TETA, DOTMA, DOTA-MA, HP-DO3A, pNB-DOTA, DOTP, DOTMP, DOTEP, DOTPP, DOTBzP, DOTPME, HEDP, DTTP, N3S 트리아미드티올(MAG3), DADS, MAMA, DADT, 디아민테트라티올, N2P2 디티올-비스포스핀, 6-하이드라지노니코틴산, 프로필렌 아민 옥심, 테트라아민, 사이클랄 및 사이클람을 포함한다. 특정 양태에서, 킬레이터 잔기는 에틸렌디시스테인이다.
킬레이터는 당해 화합물의 약 5중량% 내지 약 50중량% 이상을 차지할 수 있다. 진단 및/또는 치료학적 잔기는 당해 화합물의 약 10중량% 내지 약 50중량% 이상을 차지할 수 있다.
본 발명의 일부 양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물의 입체이성체, 화학식 I의 화합물의 입체이성체의 조합물, 또는 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112007056806613-PCT00001
상기 화학식 I에서,
R1은 치료학적 잔기 또는 진단학적 잔기이고,
R2는 킬레이터 잔기이며;
여기서, n은 1 이상의 정수이다.
킬레이터 잔기를 포함하는 본 발명의 화합물의 양태에서, 원자가 금속 이온은 킬레이터 잔기에 부착될 수 있다. 어떠한 원자가 금속 이온도 본 발명의 화합물에 대한 킬레이트화를 위해 고려된다. 예를 들어, 원자가 금속 이온은 Tc-99m, Cu-60, Cu-61, Cu-62, Cu-67, In-111, Tl-201, Ga-67, Ga-68, As-72, Re-186, Re-188, Ho-166, Y-90, Sm-153, Sr-89, Gd-157, Bi-212, 또는 Bi-213일 수 있다. 특정 양태에서, 금속 이온은 Re-188, Tc-99m, 또는 Ga-68이다.
본 발명의 진단 잔기는 대상체에서 질병을 진단하는데 사용된 시험의 수행시 적용될 수 있는 어떠한 제제도 포함한다. 본 발명의 화합물의 특정 양태에서, 진단 잔기는 영상 연구에 사용되는 것으로 알려져 있거나 또는 예측된 영상화 잔기이다. 영상화 잔기는 대상체에서 종양 조직과 같은 세포 또는 조직의 영상화에 적용될 수 있는 제제를 포함한다. 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 잔기에 의한 영상화도 영상화 잔기의 이러한 정의하에 고려된다. 특정 양태에서, 예를 들어, 영상화 잔기는 CT 조영제, MRI 조영제 및 광학 조영제, 및 초음파 조영제와 같은 조영제이다. 어떠한 CT 조영제도 본 발명의 화합물에 포함되는 것으로 고려된다. 예를 들어, CT 조영제는 요오탈라메이트, 요오헥솔, 디아트리조에이트, 요 오파미돌, 에티오돌 및 요오파노에이트일 수 있다. 특정 양태에서, CT 조영제는 디아트리조에이트이다. 일부 양태에서, 화합물은 화학식 II의 화합물, 이의 입체이성체, 이의 입체이성체의 조합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
Figure 112007056806613-PCT00002
상기 화학식 II에서,
n은 1 이상의 정수이다.
유사하게, 어떠한 MRI 조영제도 본 발명의 화합물에 포함되는 것으로 고려된다. 예를 들어, MRI 조영제는 가돌리늄 킬레이트, 망간 킬레이트, 크로뮴 킬레이트 또는 철 입자일 수 있다. 일부 양태에서, 가돌리늄 킬레이트는 Gd-DOTA이다. 일부 양태에서, 망간 킬레이트는 Mn-DPDP이다. 일부 양태에서, 크로뮴 킬레이트는 Cr-DEHIDA이다.
광학 조영제를 또한 본 발명의 화합물에서 진단제로 사용할 수 있다. 예를 들어, 광학 조영제는 플루오레세인, 플루오레세인 유도체, 인도시아닌 그린, 오레곤 그린, 오레곤 그린 유도체의 유도체, 로다민 그린, 로다민 그린의 유도체, 에오 신, 에리트로신, 텍사스 레드, 텍사스 레드의 유도체, 말라카이트 그린, 나노골드 설포석신이미딜 에스테르, 캐스케이드 블루, 쿠마린 유도체, 나프탈렌, 피리딜옥사졸 유도체, 캐스케이드 옐로우 염료 또는 다폭실 염료일 수 있다. 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 어떠한 초음파 조영제도 본 발명의 화합물에 포함되는 것으로 고려된다. 예를 들어, 초음파 조영제는 퍼플루오린 또는 퍼플루오린의 유사체와 같은 과불소화된 제제일 수 있다. 초음파 조영제로서 사용되는 어떠한 과불소화된 제제도 본 발명의 화합물에 포함되는 것으로 고려된다.
치료학적 잔기와 관련하여, 대상체에서 질병의 치료 또는 예방시 적용될 수 있는 어떠한 치료제도 본 발명의 화합물에서 치료학적 잔기로서 사용하도록 고려된다. 예를 들어, 치료학적 잔기는 치료학적 방사선금속성 물질, 메토트렉세이트, 에피포도필로톡신, 빈크리스틴, 도세탁셀, 파클리탁셀, 다우노마이신, 독소루비신, 미톡산트론, 토포테칸, 블레오마이신, 겜시타빈, 플루다라빈 또는 5-FUDR에 킬레이트화될 수 있는 킬레이터와 같은 항암제일 수 있다. 특정의 양태에서, 항암 잔기는 메토트렉세이트이다. 일부 양태에서, 화합물은 화학식 III의 화합물, 이의 입체이성체, 이의 입체이성체의 조합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
Figure 112007056806613-PCT00003
상기 화학식 III에서,
n은 1 이상의 정수이다.
항암 잔기는 Re-188, Re-186, Ho-166, Y-90, Sr-89 및 Sm-153로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치료학적 방사선금속성 물질에 킬레이트화될 수 있는 킬레이터와 같은 킬레이터 잔기일 수 있다. 당해 킬레이터는 비소, 코발트, 구리, 셀레늄, 탈륨 및 백금으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치료학적 금속에 킬레이트화될 수 있다.
본원에 제시된 본 발명의 화합물중 어느 것도 투여 후 특정 세포 또는 조직 유형에 대해 화합물을 표적화할 수 있는 조직-표적화 잔기를 추가로 포함할 수 있다. 리간드-수용체 결합과 같이, 조직과 접촉될 수 있는 임의의 제제가 조직-표적화 잔기로 고려된다. 일부 양태에서, 조직-표적화 잔기는 표적화 리간드이다. 예를 들어, 표적화 리간드는 질병 세포 주기 표적화 화합물로서, 항대사물질, 생체환원제, 시그날 전달성 치료제(signal transductive therapeutic agent), 세포 주기 특이적 제제, 종양 혈관형성 표적화 리간드, 종양 세포자멸사 표적화 리간드, 질병 수용체 표적화 리간드, 약물계 리간드, 항미생물제, 종양 저산소증 표적화 리간드, 글루코스를 모사하는 제제, 아미포스틴, 안지오스타틴, EGF 수용체 리간드, 모노클로날 항체 C225, 모노클로날 항체 CD31, 모노클로날 항체 CD40, 카페시타빈, COX-2 억제제, 데옥시사이티딘, 풀레렌, 헤르셉틴, 사람 혈청 알부민, 락토스, 황체형성 호르몬, 피리독살, 퀴나졸린, 탈리도마이드, 트랜스페린 또는 트리메틸 라이신일 수 있다. 다른 양태에서, 조직-표적화 잔기는 모노클로날 항체 C225, 모노클로날 항체 CD31, 또는 모노클로날 항체 CD40과 같은 항체이다. 이들 잔기의 예는 하기 명세서에서 보다 상세히 논의한다.
본 발명의 다른 양태는 일반적으로 (a) 상기 제시된 화합물을 수득하는 단계, 및 (b) 방사선핵종과 킬레이트를 형성하는 상기 화합물을 방사선핵종 및 환원제와 혼합하여 방사선핵종 표지된 유도체를 수득하는 단계를 포함하여, 치료 또는 진단제를 합성하는 방법에 관한 것이다. 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 어떠한 환원제도 당해 방법에 적용할 수 있다. 예를 들어, 환원제는 디티오나이트 이온, 주석 이온, 또는 제1철 이온일 수 있다. 또한, 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 어떠한 방산선핵종도 당해 합성 방법에 이용할 수 있다. 방사선핵종의 예는 Tc-99m, Cu-60, Cu-61, Cu-62, In-111, Tl-201, Ga-67, Ga-68, As-72, 및 Gd-157를 포함한다.
본 발명의 추가의 방법은 (a) 치료학적 잔기 또는 조직-표적화 잔기를 포함하는 상기 제시된 임의의 화합물에 따른 화합물을 수득하는 단계, 및 (b) 방사선핵종과 킬레이트를 형성하는 상기 화합물을 방사선핵종 및 환원제와 혼합하여, 방사 선핵종 표지된 유도체를 수득하는 단계를 포함하여, 이중 화학요법 및 방사선 요법용의 방사선표지된 치료제를 합성하는 방법에 관한 것이다. 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 어떠한 방사선핵종도 당해 방법에 적용될 수 있으며, 예를 들면, 디티오나이트 이온, 주석 이온 또는 제1철 이온을 포함한다. 또한, 상기 제시된 바와 같이, 예를 들면, Re-188, Re-186, Ho-166, Y-90, Sr-89, 및 Sm-153를 포함하는 그룹 중에서 선택된 베타-방출제 또는 베타/감마 방출제인 방사선핵종을 포함하는, 어떠한 방사선핵종도 당해 방법에 포함될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는 일반적으로 (a) 대상체에 진단 유효량의 영상화 잔기를 포함하는 상기중 어느 하나에 따른 화합물을 투여하는 단계; (b) 화합물로부터 제1 시그날을 검출함으로써 제1 영상 기법을 사용하여 영상화를 수행하는 단계; 및 (c) 화합물로부터 제2 시그날을 검출함으로써 제2 영상 기법을 사용하여 영상화를 수행하는 단계를 포함하며, 여기서, 제1 영상 기법 및 제2 영상 기법을 동시에 또는 연속적으로 수행하는, 제1 영상 기법 및 제2 영상 기법을 사용하여 대상체를 영상화하는 방법에 관한 것이다. 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 어떠한 영상 기법도 본 발명의 방법에 적용될 영상 기법으로 고려된다. 예를 들어, 영상 기법은 PET, CT, SPECT, MRI, 광학적 영상화 및 초음파를 포함할 수 있다. 영상 기법의 어떠한 조합도 본 발명의 방법에 포함되는 것으로 고려된다. 예를 들면, 제1 및 제2 영상 기법은 PET 및 CT, SPECT 및 CT, PET 및 MRI, SPECT 및 CT, PET 및 MRI, SPECT 및 MRI, 광학적 영상화 및 MRI, 또는 PET 및 초음파, 또는 SPECT 및 초음파일 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 (a) 치료학적 잔기 또는 조직-표적화 잔기를 포함하는 상기 제시된 화합물의 치료학적 유효량을 수득하는 단계, 및 (b) 치료학적 유효량의 당해 화합물을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 과증식성 질병을 지닌 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 포유동물 및 사람을 포함하는 어떠한 유형의 대상체도 이들 방법에 포함되는 것으로 고려된다. 특정 양태에서, 대상체는 암을 지닌 사람이다. 암은 예를 들면, 유방암, 폐암, 난소암, 뇌암, 간암, 자궁경부암, 결장암, 신장암, 피부암, 두경부암, 골암, 식도암, 방광암, 자궁암, 위암, 췌장암, 고환암, 림프종 또는 백혈병과 같은 임의의 유형의 암일 수 있다. 또한, 이들 방법들은 또한 예를 들면, 수술, 제2 제제를 사용한 화학요법, 면역요법, 방사선 요법의 추가의 형태를 사용한 치료, 또는 유전자 요법을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는 (a) 상기 제시한 임의의 화합물에 따른 화합물의 예정된 양을 포함하는 밀봉된 용기, 및 (b) 충분량의 환원제를 포함하는, 진단 또는 치료학적 화합물을 제조하기 위한 키트에 관한 것이다. 특정 양태에서, 키트는 또한 방사선핵종을 포함한다. 영상화에 적합한 것으로 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 어떠한 방사선핵종도 본 발명의 키트에 포함될 수 있다. 예를 들어, 방사선핵종은 Tc-99m, Cu-60, Cu-61, Cu-62, Cu-67, In-111, Tl-201, Ga-67, Ga-68, As-72, Re-188, Ho-166, Y-90, Sm-153, Sr-89, Gd-157, Bi-212, 또는 Bi-213일 수 있다. 키트는 본원에 제시된 것들외의 추가 성분을 포함할 수 있다. 키트는 이중 영상화에 적합한 화합물을 제조하기 위한 키트, 화학요법용 화합물을 제조하 기에 적합한 키트, 및/또는 이중 화학요법 및 방사선 요법에 적합한 화합물을 제조하기에 적합한 키트일 수 있다.
본원 명세서에 사용된 것으로서, "하나(a 또는 an)"는 하나 이상을 의미할 수 있다. 본원 청구의 범위에 사용된 바와 같이, 단어 "포함하는"과 함께 사용되는 경우, 단어 "하나"는 하나 이상을 의미할 수 있다. 본원에 사용된 것으로서, "다른"은 적어도 2개 이상을 의미할 수 있다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 장점은 하기 상세한 기술로부터 명백해질 것이다. 그러나, 본 발명의 바람직한 양태를 나타내는, 상세한 설명 및 특정 실시예는, 본 발명의 취지 및 영역내에 다양한 변화 및 변형이 당해 상세한 기술로부터 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이므로, 단지 예시로서 제공된다.
하기 도면은 본 명세서의 일부를 형성하며 본 발명의 특정 측면을 추가로 입증하기 위해 포함된다. 본 발명은 본원에 나타낸 특정 양태의 상세한 기술과 함께 이들 도면 하나 이상을 참조로 보다 잘 이해될 것이다.
도 1은 EC-OS-DZ의 화학적 합성을 도시한 것이다.
도 2는 EC-OS-메토트렉세이트의 화학적 합성을 도시한 것이다.
도 3은 메토트렉세이트(MTX)의 UV 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 4는 EC-OsEC-OS2-MTX의 UV 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 5는 MTX의 HPLC 크로마토그램을 도시한 것이다. 이동상- 물(60%); 아세 토니트릴(40%); 유속 1 ml/분; 컬럼 C18, 4.6 x 250 mm.
도 6은 EC-OS-MTX(28% w/w MTX eq)의 HPLC 크로마토그램을 도시한 것이다. 이동상- 물(60%), 아세토니트릴(40%); 유속: 1 ml/분; 컬럼 C18, 4.6 x 250 mm.
도 7은 DZ (C) 및 EC-OS-DZ (F)를 투여한 후 심장 종양을 지닌 랫트의 X-선을 도시한 것이다. DZ의 투여량은 100 mg/랫트이고, 정맥내 투여이며; EC-OSo-DZ의 투여량은 100 mg DZ eq./랫트이고 정맥내 투여이다.
도 8은 99mTc-EC-OS2-DZ의 영상을 도시한 것이다. 유방 종양을 지닌 랫트(250μCi/랫트, 정맥내 투여, 500,000개 획득)에서 99mTc-EC-OS2-DZ의 평편 신티그래피는 시간의 함수로서 증가한 종양-대-비종양 비율을 나타낸다. T=종양; M=근육.
도 9는 68Ga-EC-OS2-DZ의 자가방사선상을 도시한 것이다. 유방 종양을 지닌 랫트에 500 μCi의 68Ga-EC-OS2-DZ을 주사하고 주사한지 60분 후 참수시켰다. 단면을 100㎛로 절단하여 16시간 동안 노출시켰다. 화살표는 종양 부위를 나타낸다.
본 발명은 킬레이터 잔기인 제1 잔기 및 치료학적 잔기 또는 진단학적 잔기인 제2 잔기에 접합된 폴리(글루코사민)과 같은 올리고사카라이드를 포함하는 신규 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 예를 들면, PET/CT, SPECT/CT, PET/MRI, SPECT/MRI, 및 광학/MRI를 포함하는 이중 영상화를 수행하는데 사용할 수 있거나, 또는 이중 화학요법 및 방사선 요법용 제제로서 적용시킬 수 있다. 치료학적 잔기는 항암제와 같은 임의의 치료학적 제제일 수 있다. 또한, 치료학적 제제를 포함하는 특정의 이들 신규 제제를 사용하여, 암과 같은 과증식성 질병을 지닌 대상체를 치료하는 방법이 기술되어 있다.
본 발명은 또한 진단 잔기인 2개의 잔기에 접합된 올리고사카라이드를 포함하는 신규 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 또한 본원에 제시된 것으로서 이중 영상화를 수행하기 위해 사용할 수 있다. 이중 영상화용의 방사선표지된 영상화제 및 이중 화학요법 및 방산선 요법용의 방사선 표지된 치료제를 합성하는 방법, 및 이들 제제를 제조하기 위한 키트 또한 기술되어 있다.
A. 탄수화물, 사카라이드 및 폴리사카라이드
본 발명은 진단 및/또는 치료학적 잔기가 결합되어 있는 서로에 공유 결합된 2개 이상의 탄수화물 잔기로 구성된 골격을 포함하는 화합물에 과한 것이다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "사카라이드" 및 "폴리사카라이드"는 2개 이상의 연속적인 탄수화물 잔기, D-, L- 또는 DL-배위를 포함하는 임의의 화합물에 관한 것이며, 여기서, 탄수화물 잔기는 서로 공유결합적으로 연결되어 있다. 잔기는 직쇄 또는 측쇄 배열로 결합될 수 있다. 본 발명의 특정의 바람직한 양태에서, 폴리사카라이드는 폴리(글루코사민)을 포함한다. 본원에 정의된 것으로서, 폴리(글루코사민)은 공유 결합에 의해 서로 결합된 임의의 수의 글루코사민 잔기를 포함하는 분자에 관한 것이다. 글루코사민 잔기는 D-, L-, 또는 DL-배열일 수 있다. 예를 들어, 본원에 제시된 것으로서, 폴리(글루코사민)은 공유결합적으로 연결된 2개의 글루코사민 잔기를 포함할 수 있다. 다른 양태에서, (폴리)글루코사민은 약 3 내지 10,000개 이상의 글루코사민 잔기, 또는 본원에 특별히 제시되지 않는 임의의 수의 글루코사민 잔기를 포함한다.
본 발명에 고려되는 탄수화물 잔기의 다른 예는 에리트리톨, 에리트로즈, 글리세롤, 리보스, 데옥시리보스, 아라비노스, 글루코스, 만노스, 갈락토스, 푸코스, 만노스, N-아세틸뉴람산, N-아세틸글루코사민 및 N-아세틸갈락토스아민을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 탄수화물 잔기와 치료학적 또는 진단학적 잔기간의 연결은 알파 또는 베타이다.
본 발명의 탄수화물은 광학적 치환체를 포함할 수 있다. 어떠한 치환체도 본 발명의 화합물 및 방법에 의해 고려된다. 예시적인 치환체는 수소, 하이드록실, 카복실, 아지도, 시아노, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 알케닐, 치환된 알케닐, 아민, 아미드, 카복실, 할로겐 및 티올을 포함한다. 탄수화물 및 기타 임의의 치환체의 탄수화물 잔기사이의 연결은 알파 또는 베타이다. 치환체는 D-, L-, 또는 DL-배열일 수 있다.
본 발명의 화합물의 일부 양태는 임의의 수의 "단량체 단위"를 포함한다. 본 발명의 문맥에서, "단량체 단위"는 다른 분자에 화학적으로 결합되는 능력을 지닌 소 분자로 정의된다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 단일의 단량체 단위를 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 서로 화학적으로 결합된 하나 이상의 단량체 단위를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 화합물은 공유 결합에 의해 결합된 하나 이상의 단량체 단위를 포함한다. 단량체 단위는 킬레이터 및 약물 잔기에 접합된 골격을 형성하는 2개 이상의 공유 결합된 탄수화물 잔기를 포함한다. 본 발명의 특정 양태에서, 탄수화물 골격은 상기 제시된 바와 같은 폴리(글루코사민)이다. 다른 양태에서, 탄수화물 골격은 키틴, 키토산, 헤파린, 콘드로이틴, 하이알루로네이트 또는 이들 제제중 하나의 유사체이다.
단량체 단위는 서로 공유결합될 수 있다. 서로 공유결합되는 단량체 단위는 치환체 유형, 치환체 위치, 결합의 배열, 킬레이터 잔기의 수, 진단 잔기의 수, 또는 단량체 단위에 결합되는 치료학적 잔기의 수와 같이 특정 측면에서 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 하나의 단량체 단위 내지 10,000 단량체 단위를 포함하거나, 또는 그 이상의 단량체 단위, 또는 본원에 구체적으로 제시되지 않는 임의의 수의 단량체 단위를 포함할 수 있다. 본 발명의 특정 양태에서, 화합물은 약 3,000 달톤 내지 약 50,000 달톤의 분자량을 지닌다. 특정의 양태에서, 화합물은 약 10,000 달톤의 분자량을 지닌다.
탄수화물 및 킬레이터 잔기는 화합물의 임의의 중량%를 차지할 수 있다. 특정 양태에서, 탄수화물 및 킬레이터 잔기는 당해 화합물의 약 5중량% 내지 약 50중량%를 차지한다. 일부 양태에서, 탄수화물 및 킬레이터 잔기는 화합물의 약 10중량%를 차지한다.
B. 킬레이터 잔기
본원에 제시된 신규 화합물중 일부는 하나 이상의 킬레이터 잔기를 포함한다. 킬레이터 잔기는 탄수화물의 아민 잔기에서, 또는 탄수화물의 임의의 다른 잔기에서 치환될 수 있다. 탄수화물에 접합된 하나의 킬레이터 잔기, 또는 탄수화물에 접합된 보다 많은 수의 킬레이터 잔기가 존재할 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "잔기"는 본 발명의 화합물의 일부를 말한다. "킬레이트화 잔기"는 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 킬레이트제일 수 있다. "킬레이터"는 특정 이온에 결합하는 임의의 물질이다. 특정 양태에서, 예를 들면, 키렐이터 잔기는 EC이다. EC는 앞서 기술된 방법(참조: 본원에 각각 참조로 인용된, Ratner and Clarke, 1937; Blondeau et al., 1967)에 따라 2-단계 합성으로 제조할 수 있다. 전구체, L-티아졸리딘-4-카복실산을 EC의 제조 전에 합성할 수 있다. EC의 구조는 1H-NMR 및 고속 원자 충격 질량 분광법(FAB-MS)으로 확인할 수 있다.
킬레이터 잔기의 다른 예는 DTPA(디에틸렌트리아민 펜타아세트산); 디머캅토숙신산(DMSA); 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA); 1,2-사이클로헥산디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산(Cy-EDTA); 에틸렌디아민테트라메틸렌포스폰산(EDTMP); N-[2-[비스(카복시메틸)아미노]사이클로헥실]-N'-(카복시메틸)-N,N--에틸렌디글리신(CyDTPA); N,N-비스[2-[비스(키복시메틸)아미노]사이클로헥실글리신(Cy2DTPA); 2,5,8-트리스(키복시메틸)-12-페닐-11-옥사-2,5,8- 트리아조데칸-1l,9-디카복실산 (BOPTA); 디에틸렌트리아민펜타아세트산, 모노아민(DTPA-MA); 디에킬렌트리아민펜타아세트산, 비아미드(DTPA-BA); 디에킬렌트리아민-N,N,N',N",N"-펜타메틸렌포스폰산(DTPMP); 테트라아자사이클로데칸-N,N',N",N'"-테트라아세트산(DOTA); 테트라아자사이클로트리데칸-N,N',N",N'"-테트라아세트산 (TRITA); 테트라아자사이클로테트라데칸-N,N',N",N'"-테트라아세트산 (TETA); 케트라아자사이클로도데칸-α, α', α'', α'''-테트라메틸-N,N',N",Nl"-테트라아세트산 (DOTMA); 테트라아자사이클로도데칸-N,N',N",N'"-테트라-아세트산, 모노아미드(DOTA-MA); 10-(2-하이드록시프로필)-1,4,7,10-테트라아자사이클로데칸-1,4,7-트리아세트산(HP-DO3A); 1-((p-니트로페닐)케복시메틸-1)-4,7,10-트리스(키복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸 (pNB-DOTA); 테트라아자사이클로데칸-N,N',N",N"'-테카메틸렌포스폰산(DOTP); 테트라아자사이클로도데칸-N,N',N",Nt"-테트라메틸렌테트라메틸포스핀산 (DOTMP); 테트라아자사이클로도데칸-N,Nr,N",N'"-테트라메틸렌테트라에틸포스핀산(DOTEP); 테트라아자사이클로도데칸-N,N',N";,N"l-테트라메틸렌테트라페닐포스핀산 (DOTPP); 테트라아자사이클로도데칸-N,N',N",N'"-테트라메틸렌테트라벤질포스핀산 (DOTBzP); 테트라아자사이클로데칸-N,N',N",N"'-테트라메틸렌포스핀산-P,P',P",P'"-테트라에틸 에스테르(DOTPME); 하이드록시에틸리덴디포스포네이트(HEDP); 디에틸렌트리아민테트라메틸렌포스폰산(DTTP); N3S 트리아미드티올(MAG3); N2S2 디아미드디티올(DADS); N2S2 모노아미드모노아미드디티올(MAMA); N2S2 디아민디티올(DADT); N2S2 디아민디티올산(에틸레레디시스테인, EC), N2S4 디아민테트라티올; N2P2 디티올-비스포스핀; 6-하이드라지노니코틴산; 프로필렌 아민 옥심; 테트라아민; 시클랄 및 사이클람을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 당해 분야의 통상의 기술을 가진 자는 본 발명의 문맥에서 킬레이터 잔기로서 적용될 수 있는 다수의 제제에 익숙할 것이다.
본 발명의 킬레이터 잔기는 질소 원자, 황 원자, 산소 원자 및 인 원자로 이루어진 그룹 중에서 선택된 임의의 수의 원자의 조합을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 킬레이터 잔기는 이러한 원자 3 내지 5개의 조합을 포함한다. 일부 양태에서, 킬레이터는 질소 원자, 황 원자, 산소 원자 및/또는 인 원자와 같은 다른 원자의 조화를 통해 어떠한 원자가 금속 이온에도 킬레이트화될 수 있다. 특정 양태에서, 킬레이터는 3 내지 5가 금속 이온에 킬레이트화될 수 있다. 어떠한 원자가의 금속 이온도 본 발명의 킬레이터에 대한 킬레이트화를 위해 고려된다. 이러한 원자가 금속 이온의 예는 Tc-99m, Cu-60, Cu-61, Cu-62, In-111, Tl-201, Ga-67, 및 Ga-68을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 특정 양태에서, 본 발명의 이중 방사선화학요법 및 방사선 요법 화합물은 킬레이터 잔기를 포함하며, 여기서, 킬레이터는 화학치료제와 함께 베타-방출제 또는 이중 베타/감마 방출제에 킬레이트화될 수 있다. 베타 방출제의 예는 Re-188, Re-186, Sr-89, Ho-166, Y-90, Sn-153 및 As-72를 포함한다. 히기에서 보다 상세히 논의되는 화학치료제의 예는 항대사물질, 세포자멸사 제제, 생체환원제, 시그날 전달성 치료제, 수용체 반응성 또는 세포 주기 특이적 제제를 포함한다. 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 명세서의 다른 부분에서 보다 상세히 논의되는 방사선요법의 전달에 적용할 수 있는 추가의 이러한 베타 방출제에 익숙할 것이다.
EC 접합체 및 N2S2 접합체의 합성에 관한 정보는 명세서의 당해 단락 및 명세서의 모든 다른 단락에서 각각의 이의 전문이 참조로 상세히 인용된 미국 특허 제6,692,724호, 미국 특허원 제09/599,152호, 미국 특허원 제10/627,763호, 미국 특허원 제10/672,142호, 미국 특허원 제10/703,405호, 및 미국 특허원 제10/732,919호에서 제공된다.
C. 치료학적 잔기
본 발명의 특정 양태는 킬레이터 잔기인 제1 잔기 및 치료학적 또는 진단학적 잔기인 제2 잔기에 접합된 폴리(글루코사민)을 포함하는 화합물에 관한 것이다. 치료학적 잔기와 관련하여, 당해 분야의 통상의 지식을 가진자에게 공지된 어떠한 치료제도 "치료학적 잔기"로 고려된다. "치료제"는 본원에서 질병 또는 질환을 치료하거나, 또는 질병 또는 질환을 예방하거나, 또는 정상의 생리학적 과정의 변경 또는 차단을 치료하거나 예방할 목적으로, 대상체에 투여할 수 있거나, 세포 또는 조직과 접촉시킬 수 있는 임의의 화합물 또는 물질 또는 약물을 포함하는 것으로 정의된다. 예를 들어, 치료학적 잔기는 화학치료제와 같은 항암 잔기일 수 있다.
항암 잔기의 예는 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 어떠한 화학치료제도 포함한다. 이러한 화학치료제의 예는 시스플라틴(CDDP), 카보플라틴, 프로카르바진, 메틀로르에타민, 사이클로포스파미드, 캄프토테신, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 니트로스우레아, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신, 플리코마이신, 미토마이신, 에토포시드(VP16), 탁소시펜, 랄록시펜, 에스트로겐 수용체 결합제, 탁솔, 겜시타비엔, 나벨빈, 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제, 전이백금, 5-플루오로우라실, 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 메토트렉세이트, 또는 이들의 임의의 유사체 또는 유도성 변이체를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 특정 양태에서, 항암 잔기는 메토트렉세이트이고 킬레이트화 잔기는 EC이다.
항암제의 추가의 예는 표 1에 나열된 암 화학요법을 위한 선택 약물을 포함한다.
표 1
암 화학요법을 위한 선택 약물
하기 표는 미국과 캐나다에서 암의 치료를 위해 사용된 약물 및 이의 주요 부작용을 나열한다. 선택 약물의 리스트는 의학 잡지 컨설턴트(Medical Letter consultant)의 의견을 기준으로 하였다. 일부 약물은, 이들이 미국 식품 의약국에 에해 승인되지 않은 지침에 대해서도 나열한다. 항암 약물 및 이들의 부작용은 다음과 같다. 본 발명의 목적을 위해, 이들 목록은 예시를 나타내며 전부를 나타내는 것은 아니다.
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Figure 112007056806613-PCT00005
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Figure 112007056806613-PCT00009
* 화학요법은 단지 중간정도의 활성을 지닌다.
** 화학요법은 단지 약간의 활성을 지닌다.
1 화학요법과 함께 또는 화학요법 없이 타목시펜은 폐경후 에스트로겐-수용체-양성, 기법-양성 환자 및 폐경후 기법-양성 환자에 대해 타목시펜의 존재 또는 부재하의 화학요법에 대해 일반적으로 추천된다. 화학요법 및/또는 타목시펜을 사용한 보조제 치료는 고다 큰 종양 또는 다른 나쁜 예후 증상에 대해 추천된다.
2 메가스트롤 및 기타 호르몬제는 타목시펜이 효과적이지 않은 일부 환자에서 효과적일 수 있다.
3 고 투여량의 화학요법후(참조: Medical Letter, 34:79, 1982).
4 직장암의 경우, 플루오로우라실 및 조사를 사용한 수술후 보조제 치료를 진행한 후 플루오로우라실 단독으로 치료한다.
5 약물은, 외과적 절개, 방사선요법 또는 이들 둘다를 조합하는 경우에만 큰 활성을 지닌다.
6 비타민 A 유사체 락트라티놀른(악구타나)은 전-신생물 병변(백반)을 조절할 수 있으며 2차 원발 종양 비율을 감소시킨다(참조: Banner et al., 1994).
+ 시험용으로 미국에서만 이용가능
7 고-위험 환자(예: 고 카운트, 세포유전적 비정상, 성인)은 유도, 유지 및 "강화"용의 추가 약물을 필요로 할 수 있다(완화된 후 추가 약물 사용). 추가의 약물은 사이클로포스파미드, 미톡산트론 및 티오구아닌을 포함한다. 영국에서 하나의 대단위 대조된 시험의 결과는, 강화가 알레르기를 지닌 모든 어린이의 생존을 개선시킬 수 있음을 제안한다(참조: Chasselle et al., 1995).
8 초기에 예후가 불량한 환자 또는 완화후 재발된 환자
9 급성 전골수성 백혈병을 지닌 일부 환자는 트라티노인에 대해 완전히 반응하였다. 이러한 치료는 열 및 호흡곤란을 주요 특징으로 하는 독성 증후군을 유발할 수 있다(참조: Warrell, Jr et al., 1993).
10 동종이형 HLA-동일한 동기 골수 이식은 만성 상태의 CML 환자의 40% 내지 70%를, 가속기 CML 환자의 18% 내지 28%를 및 급성기(blast crisis) 환자의 < 15%를 치유할 수 있다. 골수 이식후 질병에 관련없는 생존은 연령 > 50세, 진단으로부터 > 3년의 질병 경과시간, 및 하나의 항원-미스매치되거나 또는 매치된-관련되지 않은 공여자 골수의 사용에 의해 부정적으로 영향받았다. 인터페론은 또한 완전한 세포유전성 반응(약 10%)을 달성한 만성기 CML 환자를 치유할 수 있다; 이는 새로운 만성기 CML로 진단된 > 80세 환자 및 동종이형 골수 이식에 대한 대상이 아닌 모든 환자에 경우 선택된 치료이다. 단독의 화학요법은 고식적이다.
11 2차 만성기가 이들 조합중 어느 것으로 달성되는 경우, 동종이형 골수 이식이 고려되어야 한다. 2차 만성기의 골수 이식은 CML 환자의 30% 내지 35%를 치유할 수 있다.
12 제한된 단계의 호지킨병(Hodgkin's disease)(단계 1 및 2)는 방사선요법에 의해 치유될 수 있다. 파종 질병(단계 3b 및 4)은 화학요법을 필요로 한다. 일부 중간 단계 및 선택된 임상 상황이 이들 둘다로부터 유리할 수 있다.
+ 시험용으로 미국에서만 이용가능
항암 약물 및 호르몬
Figure 112007056806613-PCT00010
Figure 112007056806613-PCT00011
+ 시험용으로 미국에서만 이용가능
‡ 투여량-제한 효과는 굵은 글씨체이다. 피하 반응(때때로 심각), 과다색소침착 및 안구 독성이 가상적으로 모든 비호르몬 항암 약물을 사용하는 경우 보고되었다. 다른 약물을 사용한 부작용의 경우는, 문헌(참조: Medical Letter Handbook of Adveise Drug Interactions 1995)을 참조한다.
1 시험용으로 미국에서만 이용가능
2 메게스트롤 및 기타 호르몬 제제는 타목시펜이 효과적이지 않은 일부 환자에서 효과적일 수 있다.
3 고 투여량의 화학요법후(참조: Medical Letter, 34:78, 1992).
4 직장암의 경우, 플루오로우라실 및 조사를 사용한 수술후 보조제 치료를 진행한 후 플루오로우라실 단독으로 치료한다.
5 약물은, 외과적 절개, 방사선요법 또는 이들 둘다를 조합하는 경우에만 큰 활성을 지닌다.
6 비타민 A 유사체 이소트레티노인(악쿠탄)은 전-신생물 병변(백반)을 조절할 수 있으며 2차 원발 종양 비율을 감소시킨다(참조: Banner et al., 1994).
7 고-위험 환자(예: 고 카운트, 세포유전적 비정상, 노인)은 유도, 유지 및 "강화"용의 추가 약물을 필요로 할 수 있다(완화된 후 추가 약물 사용). 추가의 약물은 사이클로포스파미드, 미톡산트론 및 티오구아닌을 포함한다. 영국에서 하나의 대단위 조절된 시도의 결과는, 강화가 알레르기를 지닌 모든 어린이의 생존을 개선시킬 수 있음을 제안한다(참조: Chasselle et al., 1995).
8 초기에 예후가 불량한 환자 또는 완화후 재발된 환자
9 급성 전골수성 백혈병을 지닌 일부 환자는 트라티노인에 대해 완전히 반응하였다. 이러한 치료는 열 및 호흡곤란을 주요 특징으로 하는 독성 증후군을 유발할 수 있다(참조: Warrell, Jr et al., 1993).
10 동종이형 HLA-동일한 동기 골수 이식은 만성 상태의 CML 환자의 40% 내지 70%를, 가속기 CML 환자의 15% 내지 25%를 및 급성기(blast crisis) 환자의 < 15%를 치유할 수 있다. 골수 이식후 질병에 관련없는 생존은 연령 > 50세, 진단으로부터 > 3년의 질병 경과시간, 및 하나의 항원-미스매치되거나 또는 매치된-관련되지 않은 공여자 골수의 사용에 의해 부정적으로 영향받았다. 인터페론 알파는 또한 완전한 세포유전성 반응(약 10%)을 달성한 만성기 CML 환자를 치유할 수 있다; 이는 새로이 만성기 CML로 진단된 > 50세 환자 및 동종이형 골수 이식에 대한 대상이 아닌 모든 환자에 경우 선택된 치료이다. 화학요법만이 완화된다.
D. 진단학적 잔기
본 발명의 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 진단학적 잔기를 포함한다.
당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 어떠한 진단제도 영상화 잔기로 고려된다. "잔기"는 본원에서 분자의 일부로 정의된다. 본원에 정의된 것으로서, "진단학적 잔기"는 대상체에서 질병, 또는 비정상적인 세포 생리학과 관련된 상태의 진단을 용이하게 할 수 있는 시험을 수행할 목적으로 조직과 접촉시키거나 또는 대상체에 투여할 수 있는 화학물질 또는 화합물인 분자의 일부이다. 본원에 정의된 것으로서, "영상화 잔기"는 대상체에게 투여될 수 있거나, 조직과 접촉시킬 수 있거나, 또는 대상체, 조직 또는 세포의 특수 특징 또는 측면을 영상 기법의 사용을 통해 가시화시키기에 용이하도록 할 목적으로 세포에 적용되는 분자의 일부이다. 영상 기법은 하기에 보다 상세히 논의한다. 당해 분야의 통상의 기술을 지닌 자에게 공지된 어떠한 영상화제도 본 발명의 영상화 잔기로 고려된다.
특정 양태에서, 영상화 잔기는 조영제이다. 예로서 CT 조영제, MRI 조영제, 광학 조영제, 초음파 조영제, 또는 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 다른 임의의 영상 기법에 사용될 임의의 다른 조영제가 포함된다. 이들 조영제의 특정 예는 본 섹션에 구체적으로 인용된 본 발명의 배경 단락 및 요약에서 상기 제시되어 있다. 예로서 디아트리조에이트(CT 조영제), 가돌리늄 킬레이트(MRI 조영제), 및 나트륨 플루오레세인(광학 조영제)을 포함한다.
E. 조직-표적화 잔기
본 발명의 화합물 일부는 조직-표적화 잔기를 추가로 포함한다. "조직-표적화 잔기"는 본원에서 조직에 결합하거나 또는 부착될 수 있는 분자의 일부를 말하는 것으로 정의된다. 결합은 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 결합 메카니즘일 수 있다. 예에는 항대사물질, 세포자멸사제, 생체환원제, 시그날 전달성 치료제, 수용체 반응성 제제 또는 세포 주기 특이적인 제제가 포함된다. 조직은 세포와 같은 임의의 유형의 조직일 수 있다. 예를 들어, 세포는 대상체의 세포, 암 세포 또는 세균일 수 있다.
일부 양태에서, 조직-표적화 잔기는 "표적화 리간드"이다. "표적화 리간드"는 본원에서 다른 분자에 대해 특이적으로 결합하는 분자 또는 분자의 일부인 것으로 정의된다. 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 어떠한 표적화 리간드도 본 발명의 표적화 리간드에 포함되는 표적화 리간드로서 포함되는 것으로 고려된다.
표적화 리간드의 예는 질병 세포 주기 표적화 화합물, 종양 혈관형성 표적화 리간드, 종양 세포자멸사 표적화 리간드, 질병 수용체 표적화 리간드, 약물계 리간드, 항미생물제, 종양 저산소증 표적화 리간드, 글루코스를 모사하는 제제, 아미포스틴, 안지오스타틴, EGF 수용체 리간드, 카펙시파빈, COX-2 억제제, 데옥시사이티딘, 풀레렌, 헤르셉틴, 사람 혈청 알부민, 락토즈, 황체형성 호르몬, 피리독살, 퀴나졸린, 탈리도마이드, 트랜스페린 및 트리메틸 라이신을 포함한다.
본 발명의 추가의 양태에서, 조직-표적화 잔기는 항체이다. 어떠한 항체도 본 발명의 문맥에서 조직-표적화 잔기로 고려된다. 예를 들어, 항체는 모노클로날 항체일 수 있다. 당해 분야의 통상의 기술자들은 모노클로날 항체, 모노클로날 항체의 제조 방법, 및 리간드로서 모노클로날 항체의 사용 방법에 익숙할 것이다. 본 발명의 특정 양태에서, 모노클로날 항체는 종양 마커에 대해 지시되는 항체이다. 일부 양태에서, 모노클로날 항체는 모노클로날 항체 C225, 모노클로날 항체 CD31, 또는 모노클로날 항체 CD40이다.
본 발명의 화합물은 단일의 조직-표적화 잔기, 또는 하나 이상의 이러한 조직-표적화 잔기를 포함할 수 있다. 조직-표적화 잔기는 본 발명의 화합물의 탄수화물 골격에 공유결합되거나 공유결합되지 않을 수 있다. 조직-표적화 잔기는 아민 잔기, 하이드록실 잔기 또는 본 발명의 화합물의 다른 임의의 잔기에 결합할 수 있다. 당해 분야의 통상의 기술자들은 본 발명의 화합물의 잔기로서의 이들 제제의 화학 및 이들 제제를 혼입하는 방법에 익숙할 것이다. 본 발명의 화합물의 합성 방법은 하기에 상세히 논의한다.
조직 표적화 잔기 및 화합물과 킬레이터의 접합에 대한 정보는 이들 각각이 명세서의 당해 단락 및 명세서의 모든 다른 단락에서 이들의 전문이 참조로서 구체적으로 본원에 인용된 미국 특허 제6,692,724호, 미국 특허원 제09/599,152호, 미국 특허원 제10/627,763호, 미국 특허원 제10/672,142호, 미국 특허원 제10/703,405호, 미국 특허원 제10/732,919호에서 제공된다.
조직-표적화 잔기의 대표적인 예는 하기에서 논의한다.
1. 질병 세포 주기 표적화 화합물
질병 세포 주기 표적화는 증식하는 세포에서 상향조절되는 제제의 표적화를 말한다. "질병 세포 주기 표적화 화합물"은 증식하는 세포에서 상향조절되거나 또는 하향조절되는 제제를 측정하는데 사용된 화합물이다. 예를 들어, 세포는 암 세포일 수 있다. 당해 목적에 사용된 화합물은 종양 세포 DNA 성분과 같이, 세포내에서 각종 매개변수를 측정하는데 사용될 수 있다.
많은 이들 제제는 뉴클레오사이드 유사체이다. 예를 들면, 피리미딘 뉴클레오사이드(예: 2'-플루오로-2'-데옥시-5-요오도-1-β-D-아라비노푸라노실-우라실 [FIAU], 2'-플루오로-2'-데옥시-5-요오도-1-β-D-리보푸라노실-우라실 [FIRU], 2'-플루오로-2'-5-메틸-1-β-D-아라비노푸라노실우라실 [FMAU], 2'-플루오로-2'-데옥시-5-요오도비닐-1-β-D-리보푸라노실우라실 [IVFRU]) 및 아사이클로구아노신: 9-[(2-하이드록시-l-(하이드록시메틸)에톡시)메틸]구아닌 (GCV) 및 9-[4-하이드록시-3-(하이드록시-메틸)부틸]구아닌 (PCV)(참조: Tjuvajev et al., 2002; Gambhir et al., 1998; Gambhir et al., 1999) 및 기타 18F-표지된 아사이클로구아노신 유사체, 예를 들면, 8-플루오로-9-[(2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에톡시)메틸]구아닌 (FGCV)(참조: Gambhir et al., 1999; Namavari et al., 2000), 8-플루오로-9-[4-하이드록시-3-(하이드록시메틸)부틸]구아닌 (FPCV)(참조: Gambhir et al., 2000; Iyer et al., 2001), 9-[3-플루오로-1-하이드록시-2-프로폭시 메틸]구아닌 (FHPG)(참조: Alauddin et al., 1996; Alauddin et al., 1999), 및 9-[4-플루오로-3-(하이드록시메틸)부틸]구아닌 (FHBG)(참조: Alauddin 및 Conti, 1998; Yaghoubi et al., 2001)이 야생형 및 돌연변이체(참조: Gambhir et al., 2000) HSV1 -tk 발현을 영상화하기 위한 리포터 물질로서 개발되었다. 본 발명의 화합물의 특정 양태는 질병 세포 주기 표적화 리간드로서 아데노신 및 펜키클로비르(구아닌)을 포함한다. 당해 분야의 통상의 기술자들은 질병 세포 주기 표적화에 사용된 이들 및 기타 제제에 익숙할 것이다.
2. 혈관형성 표적화 리간드
"혈관형성 표적화 리간드"는 종양 세포의 혈관신생과 같은 혈관신생에 결합할 수 있는 제제를 말한다. 당해 목적을 위해 사용되는 제제는 종양 혈관 층의 크기의 측정, 및 종양 용적의 측정을 포함하는 각종 종양 측정을 수행하는데 사용하기 위해 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 이들 제제의 일부는 혈관 벽에 결합한다. 당해 분야의 통상의 기술자들은 당해 목적에 사용하기에 유용한 제제에 익숙할 것이다.
본원 전체에서, "종양 혈관형성 표적화"는 종양 혈관신생 및 종양 세포에 결합하기 위한 제제의 용도를 말한다. 당해 목적을 위해 사용된 제제는 종양 혈관 층의 크기 측정 및 종양 용적의 측정을 포함하는, 각종 종양 측정을 수행하는데 사용하기 위해 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 이들 제제중 일부는 종양 벽에 결합한다. 당해 분야의 통상의 기술자들은 당해 목적에 사용하기에 유용한 제제에 익숙할 것이다. 종양 혈관형성 표적화 리간드는 상기 정의한 바와 같이 종양 혈관형성의 목적을 위해 사용된 리간드이다. 예로서는 COX-2 억제제, 항-EGF 수용체 리간드, 헤르셉틴, 안지오스타틴, C225, 및 탈리도마이드를 포함한다. COX-2 억제제는 예를 들면, 셀레콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브 및 이들 제제의 유사체를 포함한다.
3. 종양 세포자멸사 표적화 리간드
"종양 세포자멸사 표적화"는 세포자멸사중이거나 또는 세포자멸사를 겪을 위험이 있는 세포에 결합하기 위한 제제의 용도를 말한다. 이들 제제는 일반적으로 종양과 같은 세포의 집단에서 세포자멸사 또는 프로그램화된 세포 사멸의 정도 또는 위험의 지시인자를 제공하는데 사용된다. 당해 분야의 통상의 기술자들은 당해 목적에 사용된 제제에 익숙할 것이다. "종양 세포자멸사 표적화 리간드"는 당해 절에서 정의된 "종양 세포자멸사 표적화"를 수행할 수 있는 리간드이다. 본 발명의 표적화 리간드는 TRAIL(TNF-관련 세포자멸사 유도 리간드) 모노클로날 항체를 포함할 수 있다. TRAIL은 각종 형질전환된 세포주에서 세포자멸사를 급속하게 유도하는 종양 괴사 인자 리간드 계열의 구성원이다. 본 발명의 표적화 리간드는 또한 펩타이드 또는 4-아미노산 서열 아스파르트산-글루탐산-발린-아스파르트산을 포함하는 폴리펩타이드와 같은 카스파제-3의 기질을 포함할 수 있다. 카스파제-3 기질(예를 들면, 펩타이드 또는 아미노산 서열 아스파르트산-글루탐산-발린-아스파르트산을 포함하는 폴리펩타이드)과 같은 카스파제-3의 기질 및 Bcl 계열의 어떠한 구성원도 포함할 수 있다. Bcl 계열 구성원의 예는 예를 들면, Bax, Bcl-xL, Bid, Bad, Bak, 및 Bcl-2를 포함한다. 당해 분야의 통상의 기술자들은 Bcl 계열 및 이들의 반응성 기질에 익숙할 것이다.
세포자멸사 제어제는 이들의 세포보호 기능을 저지하고 종양 세포에 대한 세포자멸사 감도를 저장하는 개념과 함께 약물 발견을 위한 표적이다.
4. 질병 수용체 표적화 리간드
"질병 수용체 표적화"에서, 특정의 제제는 암과 같은 질병 상태에서 과발현되는 특정의 세포 반응인자에 결합하는 이들의 능력을 위해 활용된다. 표적화된 이러한 수용체의 예는 에스트로겐 수용체, 안드로겐 수용체, 뇌하수체 수용체, 트랜스페린, 황체형성 호르몬 및 황체형성 호르몬 항체를 포함한다.
펜테트레오타이드, 옥트레오타이드, 트랜스페린 및 뇌하수체 펩타이드와 같은 방사선표지된 리간드는 세포 수용체에 결합하며, 이들중 일부는 특정 세포에서 과발현된다. 이들 리간드들은 면역원성이 아니며 혈장으로부터 신속하게 청소되고, 수용체 영상은 항체 영상과 비교하여 보다 촉망되는 것으로 여겨진다.
폴레이트 수용체는 본원에서 질병 수용체의 다른 예로서 포함된다. 폴레이트 수용체(FR)는 많은 신생물 세포 유형(예: 폐, 유방, 난소, 자궁경부, 직결장, 식도, 신장 선암종, 악성흑색종 및 뇌실)에서 과노출되어 있으나, 단지 몇가지의 정상적으로 분화된 조직(예: 맥락막층, 태반, 갑상샘 및 신장)에서만 주로 발현된다(참조: Orr et al., 1995; Weitman et al., 1992a; Campbell et al., 1991; Weitman et al., 1992b; Holm et al., 1994; Ross et al., 1994; Franklin et al., 1994; Weitman et al., 1994). FR은 폴레이트 수용체를 과발현하는 종양 세포내로 폴레이트-접합된 단백질 독소, 약물/안티센스 올리고뉴클레오타이드 및 리포좀을 전달하기 위해 사용되었다(참조: Ginobbi et al., 1997; Leamon and Low, 1991; Leamon and Low, 1992; Leamon et al., 1993; Lee and Low, 1994). 또한, 항-T 세포 수용체 항체에 결합된 항-FR 항체를 함유하는 이특이적인 항체는 FR-양성 종양 세포에 대해 T 세포를 표적화하는데 사용되며 현재 난소 암종에 대한 임상시도 중에 있다(참조: Canevari et al., 1993; Bolhuis et al., 1992; Patrick et al., 1997; Coney et al., 1994; Kranz et al., 1995).
폴레이트 수용체 표적화 리간드의 예는 엽산 및 엽산 유사체를 포함한다. 바람직한 폴레이트 수용체 표적화 리간드는 폴레이트, 메토트렉세이트 및 토무덱스를 포함한다. 엽산 및 메토트렉세이트와 같은 항폴레이트는 고 친화성 폴레이트 수용체(글리코실포스파티딜이노시톨-연결된 막 폴레이트-결합 단백질)을 통해서 및 전통적으로 환원된-폴레이트 담체 시스템(참조: Westerhof et al., 1991; Orr et al., 1995; Hsueh and Dolnick, 1993)을 통해 세포내로 도입된다.
5. 약물 평가
특정의 약물계 리간드는 약물에 대한 대상체의 약력학적 반응을 측정하는데 적용될 수 있다. 광범위한 매개변수가 약물의 투여에 대해 대상체의 반응을 측정하는데 있어 측정될 수 있다. 당해 분야의 통상의 기술자들은 측정될 수 있는 반응 유형에 익숙할 것이다. 이들 반응은 평가되는 특수 약물, 치료하는 환자에 대한 특정 질병 또는 상태, 및 대상체의 특징을 포함하는 각종 인자에 일부 의존한다. 약물계 리간드의 예로 카르니틴 및 푸로마이신이 포함된다.
6. 항미생물제
어떠한 항미생물제도 표적화 리간드로서 포함되는 것으로 고려된다. 바람직한 항미생물제는 그람 양성 및 음성 세균용의 암피실린, 아목시실린, 페니실린, 세팔로스포린, 클리다마이신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 나타마이신, 나프킬린, 리팜핀, 테트라사이클린, 반코마이신, 블레오마이신 및 독시사이클린, 및 진균용의 암포테리신 B, 아만티딘, 니스타틴, 케토코나졸, 폴리마이신, 아사이클로비르 및 간시클로비르를 포함한다. 당해 분야의 통상의 기술자들은 항미생물제로서 고려되는 각종 제제에 익숙할 것이다.
7. 글루코스를 모사하는 제제
글루코스를 모사하는 제제는 표적화 리간드로서 포함되는 것으로 고려된다. 글루코스 또는 탄수화물을 모사하는 바람직한 제제는 네오마이신, 카나마이신, 겐타마이신, 파로마이신, 아미카신, 토브라마이신, 네틸마이신, 리보스타마이신, 시소마이신, 마이크로마이신, 리비도마이신, 디베카신, 이세파미신, 아스트로마이신, 아미노글리코사이드, 글루코스 또는 글루코사민을 포함한다.
8. 종양 저산소증 표적화 리간드
본 발명의 일부 양태에서, 표적화 리간드는 종양 저산소증 표적화 리간드이다. 종양 세포는 산소의 부재하에서 보다 산소의 존재하에서 통상의 조사에 대해 더욱 민감성이며; 심지어 종양내 저산소성 세포의 작은 퍼센트도 조사에 대한 반응을 제한한다(참조: Hall, 1988; Bush et al., 1978; Gray etal, 1958). 저산소성 방사선내성은 많은 동물 종양에서 입증되었으나 사람에서는 단지 약간의 종양 유형만이 입증되었다(참조: Dische, 1991; Gatenby et al., 1988; Nordsmark et al., 1996). 대부분의 경우, 사람 종양에서 저산소증의 출현은 조직학적 발견 및 동물 종양 연구로부터 추측되어 왔다. 저산소증의 생체내 입증은 산소 전극을 사용한 조직 측정을 필요로 하며 이들 기술의 침입성은 이들의 임상 적용을 제한하여 왔다.
종양 저산소증 표적화 리간드의 예인 미소니다졸은 저산소성 세포 민감제이며, 상이한 방사성동위원소(예: 18F, 123I, 99mTc)로 표지된 MISO는 저산소증을 차별화하는데 유용할 수 있으나 PET 또는 평편 섬광조영술에 의해 잘-산소화된 활성 종양으로부터 대사적으로 활성인 종양이다. [18F]플루오로미소니다졸(FMISO)은 종양 저산소증을 평가하기 위해 PET와 함께 사용되어 왔다. 최근의 연구는, PET가 [18F]FMISO를 통해 세포 산소 함량을 모니터하는 이의 능력과 함께 조사에 대한 종양 반응을 예측하기 위한 우수한 잠재능을 지닌 것으로 밝혀졌다(참조: Koh et al., 1992; VaIk et al., 1992; Martin et al., 1989; Rasey et al., 1989; Rasey et al., 1990; Yang et al., 1995). PET는 조준없이 보다높은 해상도를 제공하지만, 임상 셋팅에서 PET 동위원소를 사용하는 비용이 매우 비싸다.
F. 원자가 금속 이온 및 방사선핵종
각종의 원자가 금속 이온, 또는 방사선핵종은 방사선영상에 유용한 것으로 공지되어 있다. 예에는 67Ga, 68Ga, 99mTc, 111In, 123I, 125I, 131I, 169Yb, 60Cu, 61Cu, 62Cu, 201Tl, 72A, 및 157Gd가 포함된다. 우수한 영상 특성 및 낮은 가격으로 인하여, 123I, 131I, 67Ga 및 111In 표지된 화합물을 가능할 경우 상응하는 99mTc 표지된 화합물로 교제하는 시도가 이루어졌다. 양호한 생리학적 특성 및 매우 낮은 가격($0.21/mCi)으로 인하여, 99mTc는 방사선약제를 표지하는데 바람직하다.
다수의 인자가 사람에서 최적 방사선영상에 고려되어져야 한다. 검출 효능을 최대화하기 위해, 100 내지 200 keV에서 감마 에너지를 방출하는 원자가의 금속 이온이 바람직하다. "감마 방출제"는 본원에서 임의의 범위의 감마 에너지도 방출하는 제제로 정의된다. 당해 분야의 통상의 기술자들은 감마 방출제인 각종의 원자가 금속 이온에 익숙할 것이다. 환자에 대한 흡수된 조사 투여량을 최소화하기 위해, 방사선핵종의 생리학적 반감기는 영상 과정이 허용되는 한 짧아야 한다. 시험이 어떠한 날짜 및 하루중 어떠한 시간에서도 수행되도록 하기 위해, 임상 부위에서 항상 유용한 방사선핵종의 공급원을 지니는 것이 유리하다. 99mTc는 140keV에서 감마 조사를 방출하므로 바람직한 방사선핵종이며, 이의 생리학적 반감기는 6시간이고, 몰리브데늄-99/테크네튬-99m 생성기를 사용하여 현장에서 용이하게 이용가능하다. 당해 분야의 통상의 기술자들은 사람에서 최적의 방사선영상을 측정하는 방법에 익숙할 것이다.
이중 화학요법 및 방사선 요법에 적합한 화합물을 포함하는, 본 발명의 화합물의 다른 양태에서, 킬레이터 잔기는 치료학적 방사선핵종에 킬레이트화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 일부 양태에서, 치료학적 방사선핵종은 베타-방출제이다. 본원에 정의된 것으로서, 베타 방출제는 임의의 범위의 베타 에너지를 방출하는 제제이다. 베타 방출제의 예는 Re-188, Re-186, Ho-166, Y-90, Bi-212, Bi-213, 및 Sn-153을 포함한다. 베타 방출제는 또한 감마 방출제이거나 또는 아닐 수 있다. 당해 분야의 통상의 기술자들은 암과 같은 과증식성 질병의 치료시 베타 방출제의 사용에 익숙할 것이다.
본 발명의 화합물의 추가의 양태에서, 원자가 금속 이온은 베타 방출제 또는 감마 방출제가 아닌 치료학적 금속 이온이다. 예를 들어, 치료학적 금속 이온은 백금, 코발트, 구리, 비소, 셀레늄 및 탈륨일 수 있다. 이들 치료학적 금속 이온을 포함하는 화합물은 암의 치료와 같은 과증식성 질병을 치료에 관한 본 발명의 방법에 적용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 이중 화학요법 및 방사선요법을 수행하는 방법은 하기 보다 상세히 논의된다.
G. 합성 방법
1. 본 발명의 화합물에 대한 시약 공급원
본 발명의 화합물의 제조용 시약은 어떠한 공급원으로부터도 수득할 수 있다. 광범위한 공급원이 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 하기 실시예에 하기 제시된 바와 같이, 글루코사민계 탄수화물이 40% 수산화나트륨중 키토산, 콘드로이틴, 하이알루로네이트의 가수분해로부터 수득될 수 있다. 시약은 임의의 순도일 수 있다. 예를 들어, 시약은 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 기술을 사용하여 분리 및 정제할 수 있다. 예를 들어, 특정 분자량의 탄수화물은 특정 투석 막을 사용하여 분리할 수 있다.
2. 진단학적 잔기, 치료학적 잔기 또는 조직 표적화 잔기의 탄수화물에 대한 접합
당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 어떠한 방법을 사용하여서도 청구된 화합물의 사카라이드 골격의 탄수화물 잔기에 진단학적 잔기, 치료학적 잔기 또는 조직 표적화 잔기를 접합시킬 수 있다. 엽산 또는 디아트리오조산과 같은 산 잔기를 지닌 화학 그룹을 폴리(글루코사민)과 같은 올리고사라이드드 또는 키토산의 아미노 그룹에 접합시킬 수 있다. 아미노 또는 하이드록실 잔기를 지닌 화학물 그룹, 예를 들어, 독소루비신 또는 파클리탁셀은 콘드리이틴 또는 하이알루라네이트와 같은 탄수화물의 산 잔기에 접합시킬 수 있다. 가돌리늄, 갈륨, 레늄, 테크네튬 또는 백금과 같은 금속성 물질은 킬레이터의 존재 또는 부재하에 탄수화물에 킬레이트화시킬 수 있다. 통상의 킬레이터는 우수한 안정성을 제공한다. 반응은 수성 매질 또는 비수성 매질속에서 수행할 수 있다. 가장 바람직하게는, 접합은 수성 매질속에서 수행한다. 임의의 비의 시약을 반응 혼합물속에서 사용할 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, 탄수화물 대 잔기의 비는 수중에서 1:1이다. 상이한 비는 수용액속에서 용해도 및 점도를 변화시킬 수 있다. 본 발명의 방법의 일부 양태에서, 커플링제를 사용하여 진단학적, 치료학적 또는 조직 표적화 잔기를 올리고사카라이드 단량체에 커플링시키며, 여기서, 단량체는 약 2 내지 약 7개의 탄수화물 잔기를 포함한다. 특정의 양태에서, 수성 조건에서 사용된 커플링제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드-HCl (EDC)이다. 비수성 조건에 사용된 커플링제의 다른 예는 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC)이다. 본 방법의 일부 양태에서, 진단학적, 치료학적 또는 조직 표적화 잔기를 우선 수중에 용해할 수 있다. 진단학적, 치료학적 또는 조직 표적화 잔기를 포함하는 수용액을 이후에 올리고사카라이드 단량체를 포함하는 수용액에 가할 수 있다. 반응 혼합물을 이후에 25시간 동안 실온에서 교반할 수 있다. 이후에, 생성물을 용액으로부터 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법으로도 분리할 수 있다. 예를 들어, 생성물은 5,000 달톤에서 컷-오프 값을 갖는 투석 막을 사용하여 용액으로부터 투석시킬 수 있다. 이후에, 생성물을 직접 사용하거나, 또는 동결 건조시키고 저장할 수 있다.
진단학적, 치료학적 또는 조직 표적화 잔기의 접합은 사카라이드 골격의 탄수화물 잔기의 임의의 잔기일 수 있다. 특정의 바람직한 양태에서, 아민 또는 산 그룹에 접합된다.
하나 이상의 유형의 진단학적, 치료학적 또는 조직-표적화 잔기는 사카라이드 골격에 접합시킬 수 있다. 예를 들어, 특정 양태에서, 치료학적 및 조직 표적화 잔기를 골격 구조의 탄수화물 잔기에 접합시킨다. 메토트렉세이트 또는 독소루비신과 같은 치료제를 사카라이드 골격의 아미노산 잔기에 접합시킬 수 있다. 디아트리조산, 요오탈믹산 및 요오판노산과 같은 진단학적 제제를 아미노 또는 산 잔기 골격에 접합시킬 수 있다. 저산소성 마커(메트로니다졸, 미소니다졸), 해당작용 마커(탄수화물), 아미노산(예: 타이로신, 라이신), 세포 주기 마커(예: 아데노신, 구아노신), 또는 수용체 마커(예: 이스트로겐, 폴레이트, 안드로겐)과 같은 조직 표적화 잔기를 사카라이드 골격의 아미노 또는 산 잔기에 접합시킬 수 있다. 다른 양태에서, 2개 이상의 상이한 치료학적 또는 진단학적 잔기를 동일한 사카라이드 골격에 접합시킨다. 예를 들면, 특정 양태에서, 진단제(예: x-선 조영제 또는 광학적 조영제) 및 방사선금속성 물질 둘다를 접합시킨다. 이는 PET/CT. SPECT/CT 또는 광학적/CT 적용에 사용될 수 있다. 예를 들어, 특정 양태에서, 방사활성제 또는 광학 조영제 및 비-방사활성금속성 물질(예: 가돌리늄, 철 또는 망간)을 둘다 동일한 골격 구조에 접합시킨다. PET/MRI, SPECT/MRI, 또는 광학/MRI 적용을 포함하는 임의의 유형의 영상화에 이를 사용할 수 있다. 예를 들면, 특정 양태에서, 치료제 및 방사선치료성 금속성 물질을 동일한 사카라이드 골격 구조에 접합시킨다. 이러한 제제는 방사선화학요법에 사용할 수 있다.
3. 탄수화물 잔기에 대한 킬레이터 잔기의 접합
당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 어떠한 방법을 사용하여서도 탄수화물 잔기에 킬레이터 잔기를 접합시킬 수 있다. 특정 양태에서, 탄수화물은 우선 상기 제시한 방식으로 수행된 하나 이상의 진단학적, 치료학적 또는 조직-표적화 잔기와 접합시킨다.
예를 들면, 치료학적, 진단학적 또는 조직 표적화 잔기에 접합된 탄수화물의 수용액을 제조한다. 당해 용액에, 중탄산나트륨을, 커플링제 및 탄수화물에 커플링될 하나 이상의 킬레이트제와 함께 가할 수 있다. 반응 혼합물을 24시간과 같은 임의의 기간 동안 실온에서 교반할 수 있다. 킬레이터 잔기-탄수화물-치료학적/진단학적/조직 표적화 잔기 접합체를 이후에 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 어떠한 방법을 사용하여서도 용액으로부터 분리할 수 있다. 예를 들면, 일부 양태에서, 생성물은 투석에 의해 용액으로부터 분리된다. 일부 양태에서, 반응 혼합물은 48시간 동안 투석시켜 5,000 분자량의 컷-오프로 분리한 후 동결-건조시킨다. 상기 제시된 바와 같이, 본 발명의 수득된 화합물을 즉시 사용하거나, 또는 후에 사용하기 위해 저장할 수 있다.
다른 양태에서, 킬레이터 및 진단학적, 치료학적 또는 조직-표적화 잔기를 동일한 반응 혼합물속에서 커플링제를 사용하여 접합시킨다. 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 어떠한 커플링제도 사용할 수 있다. 예를 들면, 특정 양태에서, 커플링제는 수성 조건에 대해 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드-HCl(EDC) 및 비수성 조건에 대해 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC)이다.
4. 청구된 발명의 화합물의 방사선표지
당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 어떠한 방사선 표지 방법도 본 발명의 임의의 화합물을 방사선표지하는데 사용할 수 있다. 본 발명의 일부 양태에서, 예를 들면, 킬레이트-탄수화물-치료학적/진단학적/조직-표적화 잔기 접합체를 수중에 용해한 후 염화주석(II) 용액을 가한다. 방사선표지(예: Na 99mTcO4 또는 Na 186/188ReO4)를 이후에 가할 수 있다. 다른 금속(예: 염화 갈륨, 염화 가돌리늄, 염화구리, 염화 코발트, 백금)은 염화주석(II) 용액을 필요로 하지 않는다. 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 어떠한 방법도 방사화학 순도를 측정하기 위해 사용할 수 있다. 예를 들면, 이는 메탄올:암모늄 아세테이트(1:4)로 용출시키는 박층 크로마토그래피(TLC)를 사용하여 측정할 수 있다.
당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 어떠한 방법도 용액으로부터 방사선표지된 접합체를 분리하는데 사용할 수 있다. 예를 들면, 일부 양태에서, 반응 혼합물을 증발 건조시킨 후, 사용하기 위한 물 속에 재구성시킬 수 있다.
H. 영상 기법 및 영상화제
본 발명의 특정 양태는 본원에 제시된 접합체중 하나를 포함하는 조성물을 투여한 후 제1 영상 기법 및 제2 영상 기법을 사용하여 대상체를 영상화하는 방법에 관한 것이다. 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 어떠한 영상 기법도 본 발명에 의해 고려된다. 영상 기법의 예는 다음에 제시된다.
1. 영상 기법의 예
본 발명의 특정 양태는 진단학적 유효량의 본 발명의 화합물 하나를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하는 제1 영상 기법 및 제2 영상 기법을 사용하여 대상체를 영상화하는 방법에 관한 것이다. 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 양상 기법이 본 발명에 의해 고려된다. 예를 들면, 특정 양태에서, 제1 영상 기법 및 제2 영상 기법은 PET, CT, SPECT, MPI, 광학 영상 및 초음파를 포함하는 그룹 중에서 선택된다. 영상 기법의 다른 예는 디지탈 공제 혈관조영술 및 x-선 혈관조영술을 포함한다.
a. 컴퓨터 단층촬영법(CT)
컴퓨터 단층촬영법(CT)는 본 발명의 문맥에서 영상 기법으로 고려된다. 때때로 1000개 이상의 일련의 X-선을 다양한 각도로부터 취하고 이들을 컴퓨터와 조합함으로써, CT는 신체의 임의의 부위의 3차원 영상을 구축하는 것이 가능하도록 한다. 컴퓨터는 어떠한 각도 및 깊이로부터도 2차원 영상을 나타내도록 프로그램화된다.
CT에서, 방사선비투과 조영제의 정맥내 주사는, 초기 CT 스캔이 진단학적이지 않는 경우에 연조직 덩어리를 확인하고 묘사하는 것을 보조할 수 있다. 유사하게, 조영제는 연조직 또는 골 병변의 혈관분포상태를 평가하는데 도움을 준다. 예를 들어, 조영제의 사용은 종양 및 인접한 혈관 구조의 관계를 묘사하는데 도움을 줄 수 있다.
CT 조영제는 예를 들면, 요오드화된 조영제를 포함한다. 이들 제제의 예는 요오탈라메이트, 요오헥솔, 디아트리조에이트, 요오파미돌, 에티오돌 및 요오파노에이트를 포함한다. 가돌리늄제가 또한 CT 조영제로 사용되는 것으로 보고되어 있다(참조: Henson et al., 2004). 예를 들어, 가도펜테이트제는 CT 조영제로 사용되었다(참조: Strunk and Schild, 2004).
b. 자기 공명 영상(MRI)
자기 공명 영상(MRI)은 고-강도 자기 및 방사선-주파 시그날을 사용하여 영상을 생성하는 CT보다 새로운 영상 기법이다. 생물학적 조직에서 가장 풍부한 분자 종은 물이다. 이것은 영상 시험에서 시그날에 대해 궁극적으로 생성되는 물 양성자 핵의 양자 메카니즘적 "스핀"이다. MRI에서, 영상화될 샘플은 강한 정자기장(1 내지 12 테슬라)에 놓여지고 스핀이 무선 주파수(RF)의 방사선으로 여기되어 샘플내의 순 잔기화를 생성한다. 각종의 자기장 구배 및 기타 RF 펄스는 이후에 스핀에 작용하여 기록된 시그날로 공간 정보를 코드화한다. 이러한 시그날을 수집하고 분석함으로써 CT 상과 같이 2-차원 단면으로 일반적으로 나타나는 3차-원 영상을 컴퓨터화할 수 있다.
MR 영상화에 사용된 조영제는 다른 영상 기술에서 사용된 것들과는 다르다. 이들의 목적은 동일한 시그날 특징을 지닌 조직 성분 사이를 구별하는 것을 보조하고 이완 시간을 단축시키는 것이다(이는 T1-가중된 스핀-에코 MR 상에 보다 강력한 시그날을 및 T2-가중된 상에 매우 약한 강도의 시그날을 생성할 것이다). MRI 조영제의 예는 가돌리늄 킬레이트, 망간 킬레이트, 크로뮴 킬레이트 및 철 입자를 포함한다.
CT 및 MRI는 둘다 조직 경계 및 혈관 구조를 구별하는데 도움을 주는 해부학적 정보를 제공한다. CT와 비교하여, MRI의 단점은 환자의 보다 낮은 관용성, 조정기 및 특정의 다른 삽입된 금속성 장치에서의 금기, 및 대부분이 움직임인 다수 원인과 관련된 인공물을 포함한다(참조: Alberico et al., 2004). 한편, CT는 신속하고, 관용성이 좋고, 용이하게 이용가능하지만 MRI보다 낮은 콘트라스트 해상도(contrast resolution)를 지니며 요오드화된 콘트라스트 및 이온화 조사를 필요로 한다(참조: Alberico et al., 2004). CT 및 MRI 둘다의 단점은, 어떠한 영상 기법도 세포 수준에서 기능성 정보를 제공하지 않는다는 것이다. 예를 들어, 이들 기법은 세포 생존에 관한 정보를 제공하지 못한다.
c. PET 및 SPECT
세포 생존과 같이 세포 수준에서의 정보에 대한 정보를 제공하는 영상 기법은 양전자방출 단층 촬영(PET) 및 단일 광자방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)를 포함한다. PET에서, 환자는 양전자를 방출하는 약간의 방사활성 물질을 섭취하거나 또는 주사받으며, 이는 신체 전체를 이동하는 물질로 모니터될 수 있다. 예를 들면, 일반적인 하나의 적용에서, 환자는 광자 방출제가 부착된 글루코스를 섭취하며, 이들의 뇌는, 이들이 각종 업무를 수행하면서 모니터된다. 뇌는 작동시 글루코스를 사용하므로, PET 영상은, 뇌 활성이 높은 경우 나타난다.
PET와 밀접하게 관련된 것은 단일 광자방출 컴퓨터 단층촬영, 또는 SPECT이다. 이들 둘간의 주요 차이점은 양전자-방출 물질 대신에, SPECT는 고-에너지 양자를 방출하는 방사활성 트레이서를 사용한다는 것이다. SPECT는 심장 동맥병을 진단하는데 유효하며, 이미 일부 250만 SPECT 심장 연구가 매년 미국에서 수행되고 있다.
영상화용 PET 방사선약제는 11C, 13N, 15O, 18F, 82Rb, 62Cu, 및 68Ga와 같은 양전자-방출제로 일반적으로 표지된다. SPECT 방사선약제는 일반적으로 99mTc, 201Tl, 및 67Ga와 같은 양자 방출제로 표지된다. 뇌 영상과 관련하여 PET 및 SPECT 방사선약제는 혈액-뇌-장벽 침투능, 뇌 관류 및 대사 수용체 결합 및 항원-항체 결합에 따라 분류된다(참조: Saha et al., 1994). 혈액-뇌-장벽 SPECT 제제, 예를 들어, 99mTcO4-DTPA, 201Tl, 및 [67Ga]시트레이트는 정상의 뇌 세포에 의해 배출되지만, 변형된 BBB로 인해 종양 세포내로 도입된다. [123I]IMP, [99mTc]HMPAO, [99mTc]ECD와 같은 SPECT 관류제는 친지성 제제이므로, 정상의 뇌내로 확산된다. 중요한 수용체-결합 SPECT 방사선약제는 [123I]QNE, [123I]IBZM, 및 [123I]요오마제닐을 포함한다. 이들 트레이서는 특정 수용체에 결합하고 수용체-관련 질병의 평가시 중요하다.
d. 광학 영상
광학 영상은 의약의 특정 영역에서 광범위하게 허용된 다른 영상 기법이다. 예에는 세포 성분들의 광학 표지, 및 플루오레세인 광학혈관조영술 및 인도시아닌 그린 광학혈관조영술과 같은 혈관조영술이 포함된다. 광학 영상화제의 예는 예를 들면, 플루오레세인, 플루오레세인 유도체, 인도시아닌 그린, 오레곤 그린, 오레곤 그린 유도체의 유도체, 로다민 그린, 로다민 그린의 유도체, 에오신, 에리트로신, 텍사스 레드, 텍사스 레드의 유도체, 말라카이트 그린, 나노골드 설포석신이미딜 에스테르, 케이케이드 블루, 쿠마린 유도체, 나프탈렌, 피리딜옥사졸 유도체, 케이케이드 옐로우 염료, 다폭실 염료를 포함한다.
e. 초음파
광범위하게 허용된 다른 생의학 영상 기법은 초음파이다. 초음파 영상은 비침습적으로 사용되어 실시간 단면 및 심지어 체내 연조직 구조의 3차원 상 및 혈류 정보를 제공한다. 고-주파는 파장을 내어 컴퓨터가 혈관, 조직 및 기관의 영상을 생성하도록 한다.
혈류의 초음파 영상은 혈관의 크기 및 깊이와 같은 다수의 인자에 의해 제한될 수 있다. 비교적 최근 개발된 초음파 조영제는 퍼플루오린 및 퍼플루오린 유사체를 포함하며, 이는 그레이-스케일 상 및 도플러 신호를 증폭시키는 것을 도움으로써 이러한 제한을 극복하도록 설계되어 있다.
2. 이중 영상화를 위한 과정
상기 제시된 바와 같이, 예를 들어, 영상 기법은 CT, MRI, PET, SPECT, 초음파, 또는 광학 영상을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 영상 기법의 다른 예도 본 발명에 의해 고려된다.
영상 기법은 2개의 영상화 잔기에 접합된 탄수화물을 포함하는 진단학적 유효량의 화합물을 포함하는 조성물의 투여동안 또는 투여 후 어느 시기에도 수행된다. 예를 들어, 영상 연구는 본 발명의 이중 영상화 화합물의 투여동안 수행될 수 있거나 또는 이후 어느 시기에도 수행될 수 있다. 일부 양태에서, 제1 영상 기법은 이중 영상화제와 동시에 시작하거나, 또는 이중 영상화제를 투여한지 1초, 1시간, 1일 또는 임의의 보다 긴 기간 후에 또는 이러한 기술된 임의의 시간 사이의 어느 시점에서라도 수행된다.
제2 영상 기법은 제1 영상 기법과 동시에, 또는 제1 영상 기법에 이어 어느때고 수행할 수 있다. 예를 들어, 제2 영상 기법은 제1 영상 기법을 완료한지 약 1초, 약 1시간, 약 1일 또는 보다 긴 기간 후에, 또는 이러한 기술된 시간 사이의 어느 시점에서라도 수행될 수 있다. 본 발명의 특정 양태에서, 제1 및 제2 영상 기법을 동시에 수행함으로써 이들이 투여후 동시에 시작하도록 한다. 당해 분야의 통상의 기술자들은 본 발명에 의해 고려되는 각종 영상 기법의 수행에 익숙할 것이다.
이중 영상화의 본 발명의 일부 양태에서, 동일한 영상 장치를 사용하여 제1 영상 기법 및 제2 영상 기법을 수행한다. 예를 들면, 특정 양태에서, 진단제(x-선 조영제 또는 광학 대조제) 및 방사선금속성 물질을 동일한 탄수화물에 접합시킨다. 이는 PET/CT, SPECT/CT, 또는 광학/CT 적용에 사용할 수 있다. 예를 들어, 특정 양태에서, 방사활성제 또는 광학 조영제 및 비-방사활성 금속성 물질(가돌리늄, 철, 망간)을 동일한 탄수화물에 접합시킨다. 이는 PET/MRI, SPECT/CT 또는 광학/MRI 적용에 사용할 수 있다. 예를 들어, 특정 양태에서, 방사활성제 또는 광학 조영제 및 비-방사활성 금속성 물질을 동일한 탄수화물에 접합시킨다. 이는 방사선화학요법에 사용될 수 있다. 다른 양태에서, 상이한 영상 장치를 사용하여 제2 영상 기법을 수행한다. 당해 분야의 통상의 기술자들은 제1 영상 기법 및 제2 영상 기법의 수행이 이용가능한 영상 장치에 익숙할 것이며, 당해 분야의 숙련가들은 영상을 생성하기 위한 이들 장치의 사용에 익숙할 것이다.
I. 방사선표지된 제제
본 발명의 특정 양태는 이중 영상화용의 방사선표지된 영상화제를 합성하는 방법 및 이중 화학요법 및 방사선 요법용의 치료제를 합성하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 다른 양태는 이들 방사선표지된 제제를 제조하기 위한 키트에 관한 것이다. 본 발명에 의해 제공된 방사선표지된 제제, 화합물 및 조성물은 적합한 양의 방사활성을 지닌 상태로 제공된다. 예를 들어, 99mTc 방사활성 복합체의 형성시, 약 0.01 밀리큐리(mCi) 내지 약 300 mCi/mL의 농도의 방사활성을 함유하는 용액속에서 방사활성 착물을 형성시키는 것이 일반적으로 바람직하다.
본 발명에 의해 제공된 방사선표지된 이중 영상화제는 포유동물 체내에서 부위를 가시화하는데 사용될 수 있다. 본 발명에 따라서, 영상화제는 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법으로 투여된다. 예를 들어, 투여는 단일 단위 주사가능한 투여량일 수 있다. 멸균 염 용액 또는 혈장과 같이 당해 분야의 숙련가에게 공지된 어떠한 일반적인 담체도 주사용의 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 방사선표지후 이용할 수 있다. 일반적으로, 투여될 단위 투여량은 약 0.01 mCi 내지 약 300 mCi, 바람직하게는 10 mCi 내지 약 200 mCi의 방사활성을 갖는다. 단위 용량으로 주사될 용액은 약 0.01 mL 내지 약 10 mL이다.
영상화제인 본 발명의 화합물의 정맥내 투여 후, 경우에 따라 생체내 기관 또는 종양의 영상이 방사선표지된 시약이 환자내로 도입된 후 1시간 또는 심지어 보다 긴 시간내에 생성될 수 있다. 대부분의 경우, 충분한 양의 투여된 투여량은 약 6분내에 영상화될 부위에 축적될 것이다. 상기 제시한 바와 같이, 영상은 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 어떠한 방법으로도 수행할 수 있다. 예에는 PET, SPECT, 및 감마 섬광조영술이 포함된다. 감마 섬광조영술에서, 방사선표지는 방사선핵종을 방출하는 감사-방사선이며 방사선추적자는 감마-방사선 검출 카메라를 사용하여 위치시킨다(이러한 과정은 흔히 감마 섬광조영술로 언급된다). 영상화된 부위는 방사선추적자가 선택되어 병리학적 부위(일명, 양성 콘트라스트)에 국재화되거나, 또는 달리는 방사선추적자가 이러한 병리학적 부위에 특이적으로 위치하지 않도록(일명, 음성 콘트라스트) 선택되므로 검출가능하다.
J. 키트
본 발명의 특정 양태는 이중 영상화용의 방사선표지된 영상화제를 포함하는 조성물을 제조하기 위한 키트 또는 이중 화학요법 및 방사선 요법에 대한 방사선표지된 제제를 포함하는 조성물을 제조하기 위한 키트에 관한 것이다. 당해 키트는 본 발명의 화합물의 예정량 및 화합물을 방사선핵종으로 표지시키는 충분량의 환원제를 함유하는 밀봉된 바이알을 포함한다. 본 발명의 일부 양태에서, 키트는 방사선핵종을 포함한다. 특정의 추가 양태에서, 방사선핵종은 99mTc이다.
키트는 또한 예를 들면, 삼투압을 조절하기 위한 약제학적으로 허용되는 염, 완충액, 방부제, 항산화제 등과 같은 통상의 약제학적 보조제 물질을 함유할 수 있다.
특정 양태에서, 항산화제 및 전이 킬레이터는 조성물에 포함되어 킬레이터 잔기의 산화를 예방한다. 특정 양태에서, 항산화제는 비타민 C(아스코르브산)이다. 그러나, 토코페롤, 피리독신, 티아민 또는 루틴과 같이 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 어떠한 항산화제라도 사용할 수 있다. 키트의 성분은 액체, 동결되거나 건조된 형태일 수 있다. 바람직한 양태에서, 키트 성분은 동결건조된 형태로 제공된다.
K. 과증식성 질병
본 발명의 특정 측면은 본 발명의 화합물을 사용하여 대상체에서 과증식성 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 과증식성 질병은 본원에서 비정상적인 세포 성장 또는 비정상적인 세포 전환(cell turnover)과 관련된 질병으로 정의한다. 예를 들어, 과증식성 질병은 암일 수 있다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "암"은 조직내 세포의 조절되지 않고 진행적인 성장으로 정의한다. 숙련가들은 신생물 또는 악성 또는 종양과 같은 다른 동의어를 잘 알고 있다. 어떠한 유형의 암도 본 발명의 방법에 의한 치료에 고려된다. 예를 들어, 암은 유방암, 폐암, 난소암, 뇌암, 간암, 자궁경부암, 결장암, 신장암, 피부암, 두경부암, 골암, 식도암, 방광암, 자궁암, 위암, 췌장암, 전립선암, 림프종 또는 백혈병일 수 있다. 본 발명의 다른 양태에서, 암은 전이성 암이다.
L. 이중 화학요법 및 방사선 요법("방사선화학요법")
본 발명의 특정 양태는 치료학적 잔기를 포함하는 폴리(글루코사민)인 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하는 과증식성 질병 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 특정 양태에서, 치료학적 잔기는 항암 잔기이다. 치료학적 잔기는 본 명세서의 어디에서도 상세히 논의되어 있다.
예를 들어, 킬레이터 잔기는 베타-방출제에 킬레이트될 수 있다. 본원에 정의된 바와 같이, 베타 방출제는 임의의 범위의 베타 에너지를 방출하는 제제이다. 베타 방출제의 예는 Re-188, Re-186, Ho-166, Y-90, 및 Sn-153을 포함한다. 당해 분야의 숙련가들은 암과 같은 과증식성 질병의 치료시 사용하기 위한 이들 제제에 익숙할 것이다.
당해 분야의 통상의 기술자들은 본 발명의 화합물의 투여시 적용할 수 있는 화학치료학적 프로토콜 및 조사 요법 프로토콜을 설계하는데 익숙할 것이다. 하기 제시된 바와 같이, 이들 제제는 암과 같은 과증식성 질병의 치료에 관한 다른 치료학적 기법과 함께 사용될 수 있다. 더우기, 당해 분야의 통상의 기술자들은 대상체에 투여하기 위한 적절한 투여량을 선택하는데 익숙할 것이다. 당해 프로토콜은 단일 투여량 또는 다중 투여량을 포함할 수 있다. 환자는 당해 분야의 통상의 기술자에게 친숙한 프로토콜을 사용하여 치료에 대한 독성 및 반응을 모니터할 수 있다.
M. 약제학적 제제
본 발명의 약제학적 조성물은 청구된 발명의 이중 영상화제 또는 이중 치료제의 치료학적 또는 진단학적 유효량을 포함한다. 어절 "약제학적 또는 약리학적으로 허용되는" 또는 "치료학적으로 유효한" 또는 "진단학적으로 유효한"은 예를 들면, 경우에 따라 사람과 같은 동물에 투여시 부작용, 알레르기 또는 기타 유해 반응을 생성하지 않는 분자상 물질 및 조성물을 말한다. 치료학적으로 유효하거나 또는 진단학적으로 유효한 조성물의 제제는 본원에 참조로 인용한 문헌(참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990)에 의해 예시된 바와 같은 본 발명의 기술의 측면에서 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지될 것이다. 또한, 동물(예: 사람) 투여의 경우, 제제가 생물학적 표준의 FDA 기관이 요구하는 것으로서 멸균성, 발열원성, 일반적인 안정성 및 순도 표준에 부합해야함을 이해할 것이다.
본원에 사용된 것으로서, "치료학적 유효량을 포함하는 조성물" 또는 "진단한적 유효량을 포함하는 조성물"은 당해 분야의 통상의 기술자에게 알려진 바와 같은 물질 및 이의 조합물과 같은, 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 피복물, 표면활성제, 항산화제, 방부제(예: 항세균제, 항진균제), 등장성 제제, 흡수 지연제, 염, 방부제, 약물, 약물 안정화제, 겔, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 풍미제, 염료를 포함한다. 어떠한 통상의 담체도 활성 성분과 비혼화성인 경우를 제외하고는, 본 발명에서 이의 사용이 고려된다.
본 발명의 조성물은, 이것이 고체, 액체 또는 에어로졸 형태이고, 이것이 주사와 같이 이러한 투여 경로를 위해 멸균될 필요성이 있는 경우에 따라 상이한 유형의 담체를 포함할 수 있다. 본 발명의 이중 영상화제 및 이중 치료제는 정맥내, 경피내, 동맥내, 복강내, 병변내, 두개내, 관절내, 전립선내, 흉막내, 기관내, 비강내, 유리체내, 질내, 직장내, 국소적으로, 종양내, 근육내, 복강내, 피하내, 결막밑에, 소포내, 점막에, 심장막내, 제대내, 안구내, 경구, 국소적(topically, locally), 주사, 주입, 연속 주입, 국재화된 관류 수영 표적 세포(localized perfusion bathing target cell) 로 직접, 카테테르를 통해, 세척을 통해, 지질 조성물속으로(예: 리포좀), 또는 당해 분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은, 다른 방법 또는 앞서의 방법의 어떠한 조합으로도 투여할 수 있다.
환자에게 투여된 본 발명의 조성물의 실제 요구량은 체중, 상태의 중증도, 치료되는 질병의 유형, 이미 또는 현재 치료 시술, 환자의 재발증 및 투여 경로와 같은 물리학적 및 생리학적 인자에 의해 결정될 수 있다. 투여에 관여하는 의료인은 어떠한 상황에서도 개개 환자에 대한 적절한 투여량(들) 및 조성물내 활성 성분(들)의 농도를 결정할 것이다.
특정 양태에서, 약제학적 조성물은 예를 들면, 이중 영상화제 또는 이중 치료제 약 0.1% 이상을 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 활성 화합물은 약 2 중량% 내지 약 75중량%의 단위 또는 약 25% 내지 약 60%, 및 상기 범위내의 임의의 바람직한 범위를 포함할 수 있다. 다른 제한되지 않은 예에서, 투여량은 또한 약 0.1 mg/kg/체중 내지 약 1000 mg/kg/체중 또는 상기 범위내의 임의의 양, 또는 투여당 1000 mg/kg/체중 이상의 임의의 양을 포함할 수 있다.
어떠한 경우에도, 조성물은 하나 이상의 성분의 산화를 지연시키기 위한 각종의 항산화제를 포함할 수 있다. 또한, 미생물 작용의 예방은 파라벤(예: 메틸파라벤, 프로필파라벤), 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 또는 이의 조합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는 각종 항세균제 및 항진균제와 같은 방부제로 수행할 수 있다.
본 발명의 이중 영상화제 및 이중 치료제는 유리 염기, 중성 또는 염 형태의 조성물내로 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 수산화철과 같은 무기 염기; 또는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히시스티딘 또는 프로카인과 같은 유기 염기로부터 기원한 유리 카복실 그룹으로 형성된 염을 포함한다.
조성물이 액체형인 양태에서, 담체는 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 액체(예: 트리글리세라이드, 야채 오일, 리포좀) 및 이의 조합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성이 예를 들면, 레시틴과 같은 피복물의 사용에 의해; 예를 들면, 액체 폴리올 또는 지질과 같은 담체내 분산에 의해 요구되는 입자 크기를 유지시킴에 의해; 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로즈와 같은 표면활성제의 사용에 의해; 또는 이러한 방법의 조합에 의해 유지시킬 수 있다. 많은 경우에, 예를 들면, 탄수화물, 염화나트륨 또는 이의 조합물과 같은 등장성 제제를 포함하는 것이 바람직할 것이다.
멸균 주사가능한 용액은 경우에 따라 각종 양의 상기 열거한 다른 성분들과 함께 필요한 양의 적절한 용매속에서 방사선표지된 에틸렌디시스테인 유도체를 도입시킨 후 여과된 멸균으로 제조한다. 일반적으로, 분산액은 각종의 멸균된 활성 성분을 염기성 분산 매질 및/또는 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클내로 혼입시킴으로써 제조한다. 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 유액을 제조하기 위한 멸균 산제의 경우, 바람직한 제조 방법은 진공-건조 또는 동결-건조 기술이며, 이들은 활성 성분의 분말 및 이의 앞서 멸균-여과된 액체 매질로부터의 어떠한 추가의 바람직한 성분을 생성한다. 액제 매질은 경우에 따라 적합하게 완충되며 액체 희석제는 우선 주사하기 전에 충분한 염수 또는 글루코스로 등장성화된다. 직접 주사하기 위한 고 농축 조성물의 제조 또한 고려되며, 여기서, 용매로서 DMSO의 사용은 높은 농도의 활성제를 작은 부위로 전달하는 극도의 신속한 침투가 가능하도록 하는 것으로 고려된다.
조성물은 제조 및 저장 조건하에서 안정하여야 하며, 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 내독소 오염은 안전한 수준, 예를 들면, 0.5ng/mg 단백질 미만의 수준으로 최소한으로 유지되어야 함은 인지될 것이다.
특정 양태에서, 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트, 젤라틴 또는 이의 조합물과 같은 흡수를 지연시키는 제제의 혼합물속에 사용함으로써 수행할 수 있다.
N. 조합 요법
이중 화학요법 및 방사선요법용의 청구된 제제는 다른 제제 또는 요법 방법, 바람직하게는 다른 암 치료와 함께 사용할 수 있다. 청구된 이중 치료제를 사용한 치료는 수분 내지 수주 범위의 간격으로 다른 요법 방법에 앞서서 또는 이후에 수행할 수 있다. 다른 제제를 투여하는 양태에서, 일반적으로 현저한 기간이 각각의 전달시간 사이에 종료되지 않도록 함으로써 제제가 세포상에서 유리한 조합 효과를 발휘할 수 있도록 보증하여야 한다. 예를 들면, 본 발명의 이중 치료제를 사용하여 하나의 제제의 2회, 3회, 4회 이상의 투여량을 실질적으로 동시에(예를 들면, 약 1분 미만) 투여할 수 있음을 고려한다. 다른 측면에서, 치료제 또는 방법은 본 발명의 이중 치료제 또는 제제의 투여 전 및/또는 투여 후, 또는 본원에 정의되지 않은 어떠한 정도의 시간 전 및/또는 후, 약 1분 내지 약 48시간내에 투여될 수 있다. 특정의 다른 양태에서, 본 발명의 이중 치료제는 수술 또는 유전자 요법과 같은 다른 치료 기법을 실행하기 전 및/또는 실행 후 약 1일 내지 약 21일내에 투여될 수 있다. 그러나, 일부 상황에서 치료 기간을 현저히 연장하는 것이 바람직할 수 있으나, 단 이때 각각의 투여 사이에 수주(예를 들면, 약 1 내지 8주 이상)를 벗어나지 않아야 한다.
각종의 조합물이 사용될 수 있으며, 이중 화학요법 및 방사선 요법용의 청구된 제제는 유도체 "A"이며 다른 어떠한 치료제 또는 방법일 수 있는 제2 제제는 "B"이다.
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B A/B/B B/A/A A/B/B/B B/A/B/B
B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A
B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A
본 발명의 이중 치료제를 환자에게 투여하는 것은 경우에 따라, 화학요법 제제의 독성을 고려하여 화학치료제의 투여를 위한 일반적인 프로토콜을 따를 것이다. 치료 주기는 필요에 따라 반복될 수 있는 것으로 예상된다. 또한, 각종의 표준 요법, 및 외과적 시술이 기술된 비소제와 함께 적용될 수 있다. 이들 요법은 추가의 화학요법, 추가의 방사선요법, 면역요법, 유전자 요법 및 수술을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
a. 화학요법
암 요법은 또한 화학 및 방사선계 치료와의 각종의 조합 요법을 포함한다. 조합 화학요법은 예를 들면, 시스플라틴(CDDP), 카보플라틴, 프로카바진, 메클로르에타민, 사이클로포스파미드, 캄프토테신, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 니트로스우레아, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신, 플리코마이신, 미토마이신, 에토포사이드(VP16), 타목시펜, 랄록시펜, 에스트로겐 수용체 결합제, 탁솔, 겜시타빈, 나벨빈, 파르네실-단백질 트랜스퍼라제 억제제, 전이백금, 5-플루오로우라실, 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 메토트렉세이트, 또는 이들의 유사체 또는 유도성 변이체를 포함한다.
b. 방사선요법
DNA 손상을 유발하고 집중적으로 사용되어온 다른 인자들은 γ-선, X-선 및/또는 방사성동위원소를 종양 세포내로 직접 전달하는 것으로 일반적으로 알려진 것들을 포함한다. 극초단파 및 UV-조사와 같은 DNA 손상 인자의 다른 형태도 또한 고려된다. 이들 인자들 모두는 대부분 DNA, DNA 전구체, DNA의 복제 및 복구, 및 염색체의 조립 및 유지에 있어 광범위한 손상에 영향을 미칠 수 있다. X-선의 용량 범위는 장기간(3 내지 4주)동안 50 내지 200 뢴트겐의 1일 투여량 내지 2000 내지 6000 뢴트겐의 단일 투여량의 범위이다. 방사선동위원소에 대한 용량 범위는 광범위하게 변하며, 동위원소의 반감기, 방출된 방사선의 강도 및 유형, 및 신생물 세포에 의한 흡수에 따른다. 세포에 적용되는 경우, 용어 "접촉된" 및 "노출된"은, 본원에서 치료학적 구조물 및 화학치료제 또는 방사선치료제가 표적 세포로 전달되거나, 또는 표적 세포와 직접적인 근접부위에 위치시키는 과정을 기술하는데 사용된다. 세포 사멸 또는 정체(stasis)를 달성하기 위해, 제제들 둘다는 세포를 사멸시키고 세포가 분열하는 것을 방지하기에 효과적인 접합된 양으로 전달된다.
c. 면역요법
면역요법은 표적에 대한 일반적으로 면역 작동 세포 및 분자의 사용에 따르며 암 세포를 파괴한다. 면역 효과기는 예를 들면, 종양 세포의 표면상의 일부 마커에 대해 특이적인 항체일 수 있다. 항체 단독은 요법의 효과기로서 제공될 수 있거나, 또는 다른 세포를 보완하여 실제적으로 세포를 사멸시킬 수 있다. 항체는 또한 약물 또는 독소(화학치료제, 방사뉴클레오타이드, 리신 A 쇄, 콜레라 독소, 백일해 독소 등)에 접합될 수 있으며 표적화제로서 단지 제공된다. 달리는, 효과기는 종양 세포 표적과 직접 또는 간접적으로 상호작용하는 표면 분자를 수반하는 림프세포일 수 있다. 각종 효과기 세포는 세포독성 T 세포 및 NK 세포를 포함한다.
따라서, 면역요법을 유전자 요법과 함께 조합된 요법의 일부로 사용할 수 있다. 조합된 요법을 위한 일반적인 시도는 하기 논의된다. 일반적으로, 종양 세포는 표적화에 대해 보정가능한, 예를 들면, 다른 세포 대부분상에 존재하지 않는 일부 마커를 생성하여야 한다. 많은 종양 마커가 존재하며 이들중 일부는 본 발명의 문맥에서 표적화에 적합할 수 있다. 일반적인 종양 마커는 암배아 항원, 전립선 특이적인 항원, 방광 종양 관련 항원, 태아 항원, 티로시나제(p97), gp68, TAG-72, HMFG, 시알릴 루이스 항원, MucA, MucB, PLAP, 에스트로겐 수용체, 라미닌 수용체, erh B 및 p155를 포함한다.
d. 유전자
여전히 다른 양태에서, 제2 치료는 유전자 요법이며, 여기서, 치료학적 폴리뉴클레오타이드는 이중 치료제의 투여 전, 투여 후, 또는 이와 동시에 투여된다. 유전자 생성물을 암호화하는 벡터와 함께 이중 치료제의 전달은 표적 조직상에서 결합된 항-과증식성 효과를 지닐 것이다.
e. 수술
암을 지닌 사람의 대략 60%가 예방학적, 진단학적 또는 시기결정(staging), 치유적 및 완화적 수술을 받게될 것이다. 치유적 수술은 본 발명의 치료, 화학요법, 방사선요법, 호르몬 요법, 유전자 요법, 면역요법 및/또는 대안적 요법과 같은 다른 요법과 함께 사용될 수 있는 암 치료이다. 치유적 수술은 암 조직 모두 또는 일부가 생리학적으로 제거되고/되거나, 절개되고/되거나 파괴되는 절제술을 포함한다. 종양 절제술은 종양의 적어도 일부를 물리적으로 제거하는 것을 말한다. 종양 절제술외에, 수술에 의한 치료는 레이저 수술, 냉동외과수술, 전기수술 및 현미경적으로 조절된 수술[모 수술(Mohs' surgery)]을 포함한다. 또한 본 발명은 표재 암, 전암 또는 우연히 발견된 양의 정상 조직의 제거와 함께 사용될 수 있다.
O. 실시예
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 양태를 입증하기 위해 포함된다. 당해 분야의 숙련가들은, 수반되는 본 실시예에 기술된 기술이 본 발명의 실시에 있어 잘 작용하도록 본 발명자에 의해 확인된 기술을 나타내므로, 이의 실시를 위해 바람직한 유형을 구축하도록 고려될 수 있음을 이해하여야 한다. 그러나, 당해 분야의 숙련가들은, 본 기술내용의 측면에서, 기술된 특정 양태에 있어 많은 변화가 이루어질 수 있고 여전히 본 발명의 취지 및 영역으로부터 벗어남이 없이 동일하거나 유사한 결과를 수득할 수 있음을 인지하여야 한다.
실시예 1
올리고사카라이드-디아트리조에이트(OS-DZ) 접합체의 합성
글루코사민계 올리고사카라이드(OS)는 40% 수산화나트륨속에서 키토산을 가수분해시켜 제조하였다. 가수분해 후, 바람직한 분자량 분획을 투석막을 사용하여 분리하였다. 통상의 실시예에서, 10,000 달톤에서 분자량 컷-오프 값을 갖는 투석 막을 사용하였다. 투석한지 24시간 후, 용액을 동결건조시키고, 수득된 생성물은 담갈색 분말이었다. OS에 대한 디아트리조에이트(CT 조영제)의 접합을 수중에서 1:1의 약물 : OS의 분자비를 사용하여 수행하였다. 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드-HCl(EDC)을 커플링제로서 사용하였다. 통상의 수행시, 디아트리 조에이트(0.9g, 1.4 mmol)를 물(6 ml) 속에 용해하고, EDC (324 mg, 1.7 mmol)를 가하였다. 이후에, 혼합물을 OS(10 ml의 물중 1g)에 가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 증류수에 대해 투석(5,000 달톤에서 분리)한 후, 생성물을 동결-건조시키고 칭량하였다; 0.64g. 생성물은 238nm에서 UV에 의해 35% DZ를 함유하였다. OS에 대해 EC 및 DZ를 접합시키는 합성 도식은 도 1에 나타낸다.
실시예 2
에틸렌디시스테인-올리고사카라이드-디아트리조에이트(EC-OS-DZ) 접합체의 합성
OS-DZ (460 mg, 35% DZ)를 4 ml의 물속에 용해하였다. 갈색 용액에, 중탄산나트륨(1N, 1 ml)을 EC(69 mg, 0.25 mmol) 및 EDC (98 mg, 0.5 mmol)의 교반 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 48시간 동안 투석하여 5,000 달톤의 MW에서 분리하였다. 투석한 후, 생성물을 동결 건조시켰다. 수득되는 생성물은 350 mg이었다.
실시예 3
EC-OS-메토트렉세이트의 합성
OS에 대한 메토트렉세이트(MTX)의 접합은 OS-DZ와 유사하에 수중에서 1:2 분자비의 약물:OS를 사용하여 수행하였다. 통상의 수행시, MTX(0.5g, 0.98 mmol)를 수산화나트륨(1N, 3.4 ml)속에 용해하고, EDC(470 mg, 2.45 mmol)를 가하였다. 이후에, 당해 혼합물에 5ml의 수중 OS(1g)을 가하였다. 반응물을 실온하에 24시간 동안 교반하였다. 투석(증류수에 대해 5,000 달톤에서 분리)한 후, 생성물을 동결-건조시키고 칭량하였다. 수득되는 생성물을 700mg이었다. 생성물은 370nm에서 UV에 의해 측정시 28% MTX를 함유하였다. 이후에, 10% (w/w)의 EC를 OS-메토트렉세이트에 EC-OS-DZ와 유사한 방식으로 접합시켰다. OS에 대해 EC 및 MTX를 접합시키는 합성 도식은 도 2에 나타낸다.
실시예 4
EC-OS-DZ의 방사선표지
EC-OS-DZ(5-300 mg)를 0.2 내지 0.8 ml의 물 속에 용해하엿다. 염화주석(II)(0.1 ml, 1 mg/ml)를 가하였다. 나트륨 퍼테크네테이트(Na 99mTcO4, 37-370 MBq, 텍사스주 휴스턴 소재의 말린크로트(Mallinckrodt) 제조원)를 가하였다. 최종적으로, 물을 당해 용액에 가하여 용적을 1ml로 조절하였다. 방사화학 순도는 메탄올:암모늄 아세테이트(1:4)로 용출시킨 TLC(ITLC SG, 미쥬리주 안 아보어 소재의 겔만 사이언스(Gelman Sciences) 제조원)으로 측정하였다. 방사선-TLC 분석(워싱턴 디씨 소재의 바이오스캔(Bioscan) 제조원)으로부터의, 방사화학 순도는 97% 이상이었다. 68Ga-표지의 경우, 68Ga를 68Ge/68Ga 생성기(캘리포니아주 발렌시아 소재의 이소토프 프로덕츠 래보러토리스(Isotope Products Laboratories) 제조원)로 부터 1N HCL을 사용하여 용출시켰다. 산성 용액을,GaCl3 담체를 가하거나 또는 가하지 않고 증발 건조시켰다. 용액을 물 속에서 재구성시켰다. 0.2 내지 0.8 ml의 물속에 용해시킨 EC-OS-DZ(5 내지 300mg)을 방사활성 용액에 가하였다. 최종적으로, 물을 당해 용액에 가하여 용적을 1ml로 조절하였다.
실시예 5
섬광조영술 영상 연구
암컷 피셔(Fischer) 344 랫트(150+25 g)[인디아나주 인디아나폴리스 소재의 아를란 스프라그-다울리(Harlan Sprague-Dawley) 제조원]의 뒷다리에 13762 종양 세포주 현탁액(106 세포/랫트, 피셔 랫트에 특이적인 종양 세포주)으로부터의 0.1 ml의 포유동물 종양 세포를 피하 접종시켰다. 영상 연구를 접종 후 12 내지 15일째에 수행하였다. 대략 1 내지 1.5cm의 종양 크기를 측정하였다. 섬광조영술 영상은 시멘스 메디칼 시스템스(Siemens Medical Systems)[일리노이주 소재의 호프만 어스테이츠(Hoffman estates) 제조원]으로부터의 m-카메라를 사용하여 수득하였다. 카메라에는 저-에너지 평행-홀 콜리메이터(low-energy parallel-hole collimator)가 장착되었다. 관측 영역은 53.3 cm x 38.7 cm이었다. 고유의 공간 해상도는 3.2 mm이고 픽셀 크기는 19.18 mm (32 x 32, 줌 = 1) 내지 0.187 mm (1024 x 1024, 줌 = 3.2)이다. 저-에너지, 고-해상도 콜리메이터(99mTc를 사용하여 요구되는 것으로서)를 사용하여, 시스템은 172 카운트/분(cpm)/μCi의 평편 감도 및 4 내지 20mm 으 부분 해상도로 설계되어 있다. UPET 또는 자기방시기록법을 PET 영상 연구(0.5 mCi/랫트)에 사용하였다. 평편 섬광조영술을 99mTc-EC-OS-DZ(0.25 mCi/랫트, 100 mg의 DZ 당량/랫트)의 정맥내 주사 후 즉시, 0.5 내지 4시간 만에 수득하였다. 종양 및 근육 사이의 ROI(픽셀당 카운트의 목적 영역) 카운트를 사용하여 종양-대-비종양 비를 계산하였다. 자가방사선상을 68Ga-EC-OS-DZ의 투여후 1시간째에 수득하였다. 종양내 EC-OS-DZ(작용적 CT 조영제) 축적을 입증하기 위해, x-선을 DZ 및 EC-OS-DZ(300 mg/랫트, 100 mg DZ 당량/랫트)의 정맥내 주사 후 다양한 싯점에서 수행하였다.
실시예 6
올리고사카라이드에 대한 EC 및 약물의 접합
OS에 대한 앞서의 실시예에 제시된 약물 및 EC의 접합을 커플링제(카보디이미드)와 함께 수중에서 수행하였다. 약물-대-OS 비는 1:1 내지 1:4의 범위이었다. 약물 함량은 UV 분석으로 측정시 20 내지 45%(w/w)의 범위내였다. 다음에, 10% (w/w) EC를 OS-약물 접합체에 접합시켰다. 생성물은 단순한 투석 기술을 사용하여 분리할 수 있다. MTX 및 EC-OS-MTX의 HPLC 분석은 도 3 내지 도 6에 나타낸다. MTX 당량의 접합 수율은 28%(w/w)이었다.
실시예 7
이중 영상화 평가
100 mg DZ 당량/랫트의 단일 투여량으로 EC-OS-DZ를 투여한 랫트에서, 조영제(DZ)과 비교하여 EC-OS-DZ를 제공받은 랫트에서 지속적인 흡수가 일어났다(도 7). 99mTc-EC-OS-DZ를 투여한 동일한 랫트에서, 종양은 0.5 내지 6시간(도 8) 및 68Ga-EC-OS-DZ에서 1시간째에 자가방사선상에 의해 정적 평편 영상으로 가시화시킬 수 있다(도 9). 당해 발견은, EC-OS-DZ가 PET/CT 및 SPECT/CT에 대한 이중 영상화제임을 나타낸다.
본원에 기술되고 청구된 조성물 및 방법 모두는 본 기술 내용의 측면에서 과도한 실험없이 이루어지고 수행될 수 있다. 비록 본 발명의 조성물 및 방법이 바람직한 양태의 측면에서 기술되었다 하더라도, 당해 분야의 숙련가에게는, 본 발명의 개념, 취지 및 영역으로부터 벗어남이 없이 본원에 기술된 방법의 단계들 또는 단계들의 순서 및 조성물에 적용될 수 있음이 명백할 것이다. 보다 상세하게는, 화학적으로 및 생리학적으로 관련된 특정의 제제가 본원에 기술된 제제로 치환될 수 있으며 동일하거나 또는 유사한 결과가 달성될 수 있음은 명백할 것이다. 당해 분야의 숙련가에게 명백한 이러한 유사한 치환 및 변형 모두는 첨부된 청구의 범위에 의해 정의되는 바와 같이 본 발명의 취지, 영역 및 개념내에 있는 것으로 고려되어야 한다.
참조 문헌
다음 참조 문헌은, 이들이 본원에 제시된 것들에 대한 예시적인 과정 또는 다른 상세한 보충을 제공하는 정도에서, 본원에 참조로서 구체적으로 인용된다.
미국 특허 제6,521,209호
미국 특허 제6,692,724호
미국 특허원 제09/599,152호
미국 특허원 제10/627,763호
미국 특허원 제10/672,142호
미국 특허원 제10/703,405호
미국 특허원 제10/732,919호
Figure 112007056806613-PCT00012
Figure 112007056806613-PCT00013
Figure 112007056806613-PCT00014

Claims (78)

  1. 하기 식의 화합물.
    X1- Y-X2
    상기 식에서,
    Y는 서로 공유 결합된 2개 이상의 탄수화물 잔기를 포함하고,
    X1 및 X2는 Y에 공유 결합된 진단학적 또는 치료학적 잔기이며, 단, Y가 2개 이상의 연속적인 글루코사민 잔기를 포함하지 않는 경우, X1 및 X2는 진단학적 잔기이다.
  2. 제1항에 있어서, X1 및 X2 중 하나 이상이 진단학적 잔기인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Y가 폴리(글루코사민)을 포함하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 킬레이터 잔기를 추가로 포함하는 화합물.
  5. 제3항에 있어서, X1 및 X2가 각각 공유 결합에 의해 Y에 연결된 화합물.
  6. 제3항에 있어서, Y 사이의 공유 결합에 의해 연결된 하나 이상의 X1-Y-X2 단위를 포함함으로써 폴리(글루코사민) 골격을 포함하는 화합물.
  7. 제3항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체, 이의 입체이성체의 조합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
    화학식 I
    Figure 112007056806613-PCT00015
    상기 화학식 I에서,
    R1은 치료학적 잔기 또는 진단학적 잔기이고,
    R2는 킬레이터 잔기이며;
    n은 1 이상의 정수이다.
  8. 제7항에 있어서, n이 2 내지 2000인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, n이 50 내지 500인 화합물.
  10. 제4항에 있어서, Y 및 킬레이터가 당해 화합물의 약 5중량% 내지 약 50중량%를 차지하는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 진단학적 및/또는 치료학적 잔기가 당해 화합물의 약 10중량% 내지 약 50중량%를 차지하는 화합물.
  12. 제4항에 있어서, 킬레이터 잔기가 질소 원자, 황 원자, 산소 원자 및 인 원자로 이루어진 그룹 중에서 선택된 3 내지 5개의 원자의 조합을 포함하는 분자인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 킬레이터 잔기가 N4 화합물, N2S2 화합물, DTPA, DMSA, EDTA, Cy-EDTA, EDTMP, DTPA, CyDTPA, Cy2DTPA, BOPTA, DTPA-MA, DTPA-BA, DTPMP, DOTA, TRITA, TETA, DOTMA, DOTA-MA, HP-DO3A, pNB-DOTA, DOTP, DOTMP, DOTEP, DOTPP, DOTBzP, DOTPME, HEDP, DTTP, N3S 트리아미드티올(MAG3), DADS, MAMA, DADT, 디아민테트라티올, N2P2 디티올-비스포스핀, 6-하이드라지노니코틴산, 프로필렌 아민 옥심, 테트라아민, 사이클랄 및 사이클람으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  14. 제13항에 있어서, 킬레이터 잔기가 에틸렌디시스테인인 화합물.
  15. 제4항에 있어서, 킬레이터 잔기에 결합된 원자가 금속 이온을 추가로 포함하는 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 원자가 금속 이온이 Tc-99m, Cu-60, Cu-61, Cu-62, Cu-67, In-111, Tl-201, Ga-67, Ga-68, As-72, Re-186, Re-188, Ho-166, Y-90, Sm-153, Sr-89, Gd-157, Bi-212, 및 Bi-213으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 진단학적 잔기가 영상화 잔기로 추가로 정의되는 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 영상화 잔기가 조영제인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 조영제가 CT 조영제, MRI 조영제, 및 광학 조영제, 및 초음파 조영제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 조영제가 요오탈라메이트, 요오헥솔, 디아트리조에이트, 요오파미돌, 에티오돌 및 요오파노에이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  21. 제18항에 있어서, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 입체이성체, 이의 입체이 성체의 조합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
    화학식 II
    Figure 112007056806613-PCT00016
    상기 화학식 II에서,
    n은 1 이상의 정수이다.
  22. 제21항에 있어서, n이 약 2 내지 약 2,000인 화합물.
  23. 제22항에 있어서, n이 약 50 내지 약 5000인 화합물.
  24. 제19항에 있어서, 조영제가 MRI 조영제인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, MRI 조영제가 가돌리늄 킬레이트, 망간 킬레이트, 크로뮴 킬레이트 또는 철 킬레이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  26. 제19항에 있어서, 조영제가 광학 조영제인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, 광학 조영제가 플루오레세인, 플루오레세인 유도체, 인도시아닌 그린, 오레곤 그린, 오레곤 그린 유도체의 유도체, 로다민 그린, 로다민 그린의 유도체, 에오신, 에리트로신, 텍사스 레드, 텍사스 레드의 유도체, 말라카이트 그린, 나노골드 설포석신이미딜 에스테르, 캐스케이드 블루, 쿠마린 유도체, 나프탈렌, 피리딜옥사졸 유도체, 캐스케이드 옐로우 염료 또는 다폭실 염료로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  28. 제19항에 있어서, 조영제가 초음파 조영제인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, 초음파 조영제가 퍼플루오린 또는 퍼플루오린의 유사체로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  30. 제1항에 있어서, X1 및 X2 중 하나 이상이 치료학적 잔기인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, 치료학적 잔기가 항암 잔기인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, 항암 잔기가 치료학적 방사선금속성 물질, 메토트렉세이트, 에피포도필로톡신, 빈크리스틴, 도세탁셀, 파클리탁셀, 다우노마이신, 독소루비신, 미톡산트론, 토포테칸, 블레오마이신, 겜시타빈, 플루다라빈 또는 5-FUDR로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  33. 제31항에 있어서, 화학식 III의 화합물, 이의 입체이성체, 이의 입체이성체의 조합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물.
    화학식 III
    Figure 112007056806613-PCT00017
    상기 화학식 III에서,
    n은 1 이상의 정수이다.
  34. 제33항에 있어서, n이 약 2 내지 약 2,000인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, n이 약 50 내지 약 5000인 화합물.
  36. 제31항에 있어서, 항암 잔기가 Re-188, Re-186, Ho-166, Y-90, Sr-89 및 Sm-153로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치료학적 방사선금속성 물질에 킬레이트화될 수 있는 킬레이터 잔기인 화합물.
  37. 제4항에 있어서, 킬레이터 잔기가 비소, 코발트, 구리, 셀레늄, 탈륨 및 백금으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치료학적 금속에 킬레이트화될 수 있는 킬레이터 잔기로 또한 정의되는 화합물.
  38. 제31항에 있어서, 화합물이 PET 또는 SPECT를 사용한 영상화에 적합한 영상화제로 또한 정의되는 화합물.
  39. 제3항에 있어서, 조직-표적화 잔기를 추가로 포함하는 화합물.
  40. 제39항에 있어서, 조직-표적화 잔기가 표적화 리간드인 화합물.
  41. 제40항에 있어서, 표적화 리간드가 질병 세포 주기 표적화 화합물, 항대사물질, 생체환원제, 시그날 전달성 치료제(signal transductive therapeutic agent), 세포 주기 특이적 제제, 종양 혈관형성 표적화 리간드, 종양 세포자멸사 표적화 리간드, 질병 수용체 표적화 리간드, 약물계 리간드, 항미생물제, 종양 저산소증 표적화 리간드, 글루코스를 모사하는 제제, 아미포스틴, 안지오스타틴, EGF 수용체 리간드, 모노클로날 항체 C225, 모노클로날 항체 CD31, 모노클로날 항체 CD40, 카페시타빈, COX-2 억제제, 데옥시사이티딘, 풀레렌, 헤르셉틴, 사람 혈청 알부민, 락토스, 황체형성 호르몬, 피리독살, 퀴나졸린, 탈리도마이드, 트랜스페린 또는 트 리메틸 라이신인 화합물.
  42. 제39항에 있어서, 조직-표적화 잔기가 항체인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, 항체가 모노클로날 항체 C225, 모노클로날 항체 CD31, 또는 모노클로날 항체 CD40인 화합물.
  44. (a) 제1항에 따른 화합물을 수득하는 단계, 및
    (b) 방사선핵종과 함께 킬레이트를 형성하는 상기 화합물을 방사선핵종 및 환원제와 혼합하여 방사선핵종 표지된 유도체를 수득하는 단계를 포함하여, 치료제 또는 진단제를 합성하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, Y가 폴리(글루코사민), 폴리(글루코사민) 유사체, 키틴, 키틴 유사체, 키토산, 키토산 유사체, 헤파린 또는 헤파린 유사체를 포함하는 방법.
  46. 제45항에 있어서, Y가 폴리(글루코사민)을 포함하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, X1 및 X2 중 하나 이상이 진단학적 잔기인 방법.
  48. 제46항에 있어서, X1 및 X2 둘다가 진단학적 잔기인 방법.
  49. 제46항에 있어서, X1 및 X2 중 하나 이상이 치료학적 잔기인 방법.
  50. 제46항에 있어서, 화합물이 조직-표적화 잔기를 추가로 포함하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 조직-표적화 잔기가 표적화 리간드인 방법.
  52. 제51항에 있어서, 표적화 리간드가 질병 세포 주기 표적화 화합물, 항대사물질, 생체환원제, 시그날 전달성 치료제, 세포 주기 특이적 제제, 종양 혈관형성 표적화 리간드, 종양 세포자멸사 표적화 리간드, 질병 수용체 표적화 리간드, 약물계 리간드, 항미생물제, 종양 저산소증 표적화 리간드, 글루코스를 모사하는 제제, 아미포스틴, 안지오스타틴, EGF 수용체 리간드, 모노클로날 항체 C255, 모노클로날 항체 CD31, 모노클로날 항체 CD40, 카페시타빈, COX-2 억제제, 데옥시사이티딘, 풀레렌, 헤르셉틴, 사람 혈청 알부민, 락토스, 황체형성 호르몬, 피리독살, 퀴나졸린, 탈리도마이드, 트랜스페린 또는 트리메틸 라이신인 방법.
  53. 제50항에 있어서, 조직-표적화 잔기가 항체인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 항체가 모노클로날 항체 C225, 모노클로날 항체 CD31, 또는 모노클로날 항체 CD40인 방법.
  55. 제49항에 있어서, 치료학적 잔기가 항암 잔기인 방법.
  56. 제55항에 있어서, 항암 잔기가 치료학적 방사선금속성 물질, 메토트렉세이트, 에피포도필로톡신, 빈크리스틴, 도세탁셀, 파클리탁셀, 다우노마이신, 독소루비신, 미톡산트론, 토포테칸, 블레오마이신, 겜시타빈, 플루다라빈 또는 5-FUDR에 킬레이트화될 수 있는 킬레이터를 포함하는 방법.
  57. 제44항에 있어서, 방사선핵종이 Re-188, Re-186, Ho-166, Y-90, Sr-89 및 Sm-153로 이루어진 그룹 중에서 선택된 베타-방출제 또는 베타/감마 방출제인 방법.
  58. 제44항에 있어서, 방사선핵종이 Tc-99m, Cu-60, Cu-61, Cu-62, In-111, Tl-201, Ga-67, Ga-68, As-72, 및 Gd-157로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  59. 제44항에 있어서, 환원제가 디티오나이트 이온, 주석 이온 또는 제1철 이온인 방법.
  60. (a) 대상체에 진단 유효량의 제1항에 따른 화합물(여기서, X1 및 X2 중 하나 이상은 진단학적 잔기이다)을 포함하는 조성물을 투여하는 단계;
    (b) 상기 화합물로부터 제1 시그날을 검출함으로써 제1 영상 기법을 사용하여 영상화를 수행하는 단계; 및
    (c) 상기 화합물로부터 제2 시그날을 검출함으로써 제2 영상 기법을 사용하여 영상화를 수행하는 단계를 포함하며, 여기서, 제1 영상 기법 및 제2 영상 기법을 동시에 또는 연속적으로 수행하는, 대상체의 영상화 방법.
  61. 제60항에 있어서, Y가 폴리(글루코사민), 폴리(글루코사민) 유사체, 키틴, 키틴 유사체, 키토산, 키토산 유사체, 헤파린 또는 헤파린 유사체를 포함하는 방법.
  62. 제61항에 있어서, Y가 폴리(글루코사민)을 포함하는 방법.
  63. 제60항에 있어서, 제1 영상 기법 및 제2 영상 기법이 각각 PET, CT, SPECT, MRI, 광학 영상 및 초음파로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  64. (a) 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물(여기서, X1 및 X2 중 하나 이상은 치료학적 잔기이다)을 수득하는 단계; 및
    (b) 치료학적 유효량의 당해 화합물을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 과증식성 질병을 지닌 대상체를 치료하는 방법.
  65. 제64항에 있어서, 대상체가 암을 지닌 사람인 방법.
  66. 제65항에 있어서, 암이 유방암, 폐암, 난소암, 뇌암, 간암, 자궁경부암, 결장암, 신장암, 피부암, 두부 및 경부 암, 골암, 식도암, 방광암, 자궁암, 위암, 췌장암, 고환암, 림프종 또는 백혈병인 방법.
  67. 제64항에 있어서, 제2의 항암 치료를 추가로 포함하는 방법.
  68. 제67항에 있어서, 제2의 항암 치료가 제2 제제를 사용하는 화학요법을 사용한 치료, 추가형태의 방사선 요법을 사용한 치료, 수술, 면역요법 또는 유전자 요법으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
  69. 제64항에 있어서, Y가 폴리(글루코사민)인 방법.
  70. 제69항에 있어서, 화합물이 Y에 접합된 조직-표적화 잔기를 추가로 포함하는 방법.
  71. 제70항에 있어서, 조직-표적화 잔기가 표적화 리간드인 방법.
  72. 제71항에 있어서, 표적화 리간드가 질병 세포 주기 표적화 화합물, 항대사물질, 생체환원제, 시그날 전달성 치료제, 세포 주기 특이적 제제, 종양 혈관형성 표적화 리간드, 종양 세포자멸사 표적화 리간드, 질병 수용체 표적화 리간드, 약물계 리간드, 항미생물제, 종양 저산소증 표적화 리간드, 글루코스를 모사하는 제제, 아미포스틴, 안지오스타틴, EGF 수용체 리간드, 모노클로날 항체 C225, 모노클로날 항체 CD31, 모노클로날 항체 CD40, 카페시타빈, COX-2 억제제, 데옥시사이티딘, 풀레렌, 헤르셉틴, 사람 혈청 알부민, 락토스, 황체형성 호르몬, 피리독살, 퀴나졸린, 탈리도마이드, 트랜스페린 또는 트리메틸 라이신인 방법.
  73. 제70항에 있어서, 조직-표적화 잔기가 항체인 방법.
  74. 제73항에 있어서, 항체가 모노클로날 항체 C225, 모노클로날 항체 CD31, 또는 모노클로날 항체 CD40인 방법.
  75. (a) 제1항에 따른 화합물의 예정된 양을 포함하는 밀봉된 용기; 및
    (b) 충분량의 환원제를 포함하는, 진단 또는 치료학적 화합물을 제조하기 위한 키트.
  76. 제75항에 있어서, 방사선핵종을 추가로 포함하는 키트.
  77. 제76항에 있어서, 방사선핵종이 Tc-99m, Cu-60, Cu-61, Cu-62, Cu-67, In-111, Tl-201, Ga-67, Ga-68, As-72, Re-188, Ho-166, Y-90, Sm-153, Sr-89, Gd-157, Bi-212, 또는 Bi-213으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 키트.
  78. 제75항에 있어서, Y가 폴리(글루코사민), 폴리(글루코사민) 유사체, 키틴, 키틴 유사체, 키토산, 키토산 유사체, 헤파린 또는 헤파린 유사체를 포함하는 키트.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011049405A3 (ko) * 2009-10-22 2011-09-29 경북대학교 산학협력단 광학영상 조영제, 그 용도 및 장치
KR101395085B1 (ko) * 2010-06-11 2014-05-21 국립암센터 종양 및 감시림프절에 특이적인 방사성동위원소 표지된 엽산 결합 인혈청 알부민
KR20200047321A (ko) 2018-10-26 2020-05-07 전남대학교병원 체내위치확인을 위한 풍선확장조성물 및 시스템

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7067111B1 (en) * 1999-10-25 2006-06-27 Board Of Regents, University Of Texas System Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging
CA2445826C (en) 2001-05-02 2014-03-25 Purdue Research Foundation Treatment and diagnosis of macrophage mediated disease
US8043602B2 (en) 2002-02-07 2011-10-25 Endocyte, Inc. Folate targeted enhanced tumor and folate receptor positive tissue optical imaging technology
US8043603B2 (en) 2002-02-07 2011-10-25 Endocyte, Inc. Folate targeted enhanced tumor and folate receptor positive tissue optical imaging technology
WO2004110250A2 (en) 2003-05-30 2004-12-23 Purdue Research Foundation Diagnostic method for atherosclerosis
US9050378B2 (en) * 2003-12-10 2015-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System N2S2 chelate-targeting ligand conjugates
ITMI20040928A1 (it) 2004-05-07 2004-08-07 Uni Di Bologna Dipartiment O D Procedura per la preparazione di coniugati della doxorubicina con l'albumina umana lattosaminata
CA2592302C (en) * 2004-12-23 2013-10-29 Purdue Research Foundation Positron emission tomography imaging method
US8703097B2 (en) * 2005-02-11 2014-04-22 University Health Network Compositions and method for multimodal imaging
US9820986B2 (en) * 2005-03-04 2017-11-21 Taiwan Hopaz Chems, Mfg. Co., Ltd. Glycopeptide compositions
US20070009434A1 (en) 2005-07-05 2007-01-11 Low Philip S Imaging and therapeutic method using monocytes
ITMI20051743A1 (it) * 2005-09-20 2007-03-21 Uni Di Bologna Dipartimento Di Patologia Spa Uso di coniugati della doxorubicina con albumina lattosaminata
WO2007038346A2 (en) * 2005-09-23 2007-04-05 Purdue Research Foundation Multiphoton in vivo flow cytometry method and device
WO2007126730A1 (en) * 2006-03-29 2007-11-08 Isotherapeautics Group Llc Radionuclide therapy for urinary bladder cancer
JP2009534381A (ja) * 2006-04-19 2009-09-24 ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 細胞画像化および治療のための組成物および方法
US10925977B2 (en) * 2006-10-05 2021-02-23 Ceil>Point, LLC Efficient synthesis of chelators for nuclear imaging and radiotherapy: compositions and applications
US8685752B2 (en) 2006-11-03 2014-04-01 Purdue Research Foundation Ex vivo flow cytometry method and device
US20100104511A1 (en) * 2006-11-22 2010-04-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and compositions using chelator-antibody conjugates
EP2109466B1 (en) * 2007-02-07 2014-11-12 Purdue Research Foundation Positron emission tomography imaging method
MX340566B (es) * 2007-03-27 2016-07-14 Radiomedix Inc Composiciones para formacion de imagen objetivo y terapia.
WO2008148001A2 (en) * 2007-05-25 2008-12-04 Purdue Research Foundation Method of imaging localized infections
US20120277409A1 (en) * 2007-06-04 2012-11-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Metal-polysaccharide conjugates: compositions, synthesis and methods for cancer therapy
GB0725070D0 (en) * 2007-12-21 2008-01-30 Iopharma Technologies Ab Product
DE102008045937B4 (de) * 2008-04-11 2017-01-26 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Radiopharmakon aus einem Metallion und einem Markierungsvorläufer und Verwendung des Radiopharmakons
US20090264753A1 (en) * 2008-04-22 2009-10-22 General Electric Company Method & system for multi-modality imaging of sequentially obtained pseudo-steady state data
WO2009137428A2 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Emory University Methods of determining renal function using technetium-99m tricarbonyl-nitrilotriacetic acid
JP5775815B2 (ja) * 2008-07-09 2015-09-09 コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェ 複合分子ｍｒｉ及びダイナミックｐｅｔイメージングのための生理学的薬物動態解析
EP2419120A4 (en) * 2009-04-08 2016-01-06 Univ California HUMAN PROTEIN CONCERNS WITH CONTROLLED SERUM PHARMACOKINETICS
JP2011063572A (ja) * 2009-09-18 2011-03-31 Kyushu Univ 診断用造影剤
WO2011090710A2 (en) 2009-12-28 2011-07-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Composite probes and use thereof in super resolution methods
CN102218150B (zh) * 2010-08-17 2013-01-30 扬州大学 肝靶向纳米Fe3O4MRI造影剂及制备方法
CN102398026B (zh) * 2010-09-10 2013-10-23 聚和国际股份有限公司 甲壳素修饰的纳米金粒子及其制造方法
CN102558291B (zh) * 2010-12-17 2014-03-12 北京大学人民医院 一种双模分子影像探针
WO2012172271A1 (fr) * 2011-06-17 2012-12-20 Centre National De La Recherche Scientifique Chélatants bifonctionnels phosphonates
US9550001B2 (en) 2011-06-20 2017-01-24 Radiomedix Inc. Compositions, methods of synthesis and use of carbohydrate targeted agents
US10307167B2 (en) 2012-12-14 2019-06-04 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
US10314594B2 (en) 2012-12-14 2019-06-11 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
US10813630B2 (en) 2011-08-09 2020-10-27 Corquest Medical, Inc. Closure system for atrial wall
CA2858576A1 (en) * 2011-12-06 2013-06-13 Research Institute At Nationwide Children's Hospital Non-ionic, low osmolar contrast agents for delivery of antisense oligonucleotides and treatment of disease
RS60085B1 (sr) * 2012-03-26 2020-05-29 Univ Texas Efikasna sinteza konjugata etilendicisteina i šećera za vizualizaciju i terapiju
CN104487098B (zh) * 2012-07-20 2017-12-15 佳能株式会社 光声成像用造影剂
US20140142689A1 (en) 2012-11-21 2014-05-22 Didier De Canniere Device and method of treating heart valve malfunction
EP2931753A1 (en) * 2012-12-12 2015-10-21 Solvay Specialty Polymers Italy S.p.A. Fluorinated chitosan derivatives
US10035009B2 (en) 2013-04-15 2018-07-31 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Systems and methods for treating pancreatic cancer
US9566443B2 (en) 2013-11-26 2017-02-14 Corquest Medical, Inc. System for treating heart valve malfunction including mitral regurgitation
EP3160514A4 (en) 2014-06-27 2018-02-28 Reiley Pharmaceuticals, Inc. Conjugates derived from non-steroidal anti-inflammatory drugs and methods of use thereof in imaging
BE1021191B1 (fr) 2014-08-29 2015-10-27 Anmi S.A. Kit pour radiomarquage.
US11027030B2 (en) 2014-08-29 2021-06-08 Anmi S.A. Kit for radiolabelling
US10842626B2 (en) 2014-12-09 2020-11-24 Didier De Canniere Intracardiac device to correct mitral regurgitation
US10053478B2 (en) 2015-01-09 2018-08-21 Reiley Pharmaceuticals, Inc. COX-2-targeting, platinum-containing conjugates and their use in the treatment of tumors and cancers
US10905783B2 (en) 2015-11-27 2021-02-02 Michal RIVLIN Glucosamine and derivatives thereof in imaging
CN108761078A (zh) * 2018-05-19 2018-11-06 复旦大学 胰腺癌基底微绒毛的检测方法和应用
IL271681A (en) 2018-07-18 2020-01-30 Vyripharm Entpr Llc Systems and methods for integrated and comprehensive management of cannabis products
CN110563859B (zh) * 2019-09-19 2021-07-23 湖北医药学院 抗肝癌药物亚硒酸酯化壳聚糖铜的一锅合成法及应用
CN110981940A (zh) * 2019-11-08 2020-04-10 复旦大学附属肿瘤医院 一种pd-l1结合剂、金属配合物及其使用方法和用途
US20220305146A1 (en) * 2021-03-26 2022-09-29 Vyripharm Enterprises, Inc. Radiopharmaceutical compositions and methods for infectious disease diagnosis and therapy
WO2023201377A2 (en) * 2022-04-15 2023-10-19 The General Hospital Corporation Scission-enhanced nuclear imaging and treatment

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE465907B (sv) * 1984-11-01 1991-11-18 Nyegaard & Co As Diagnosticeringsmedel innehaallande en paramagnetisk metall
US4861869A (en) 1986-05-29 1989-08-29 Mallinckrodt, Inc. Coupling agents for joining radionuclide metal ions with biologically useful proteins
US5707604A (en) * 1986-11-18 1998-01-13 Access Pharmaceuticals, Inc. Vivo agents comprising metal-ion chelates with acidic saccharides and glycosaminoglycans, giving improved site-selective localization, uptake mechanism, sensitivity and kinetic-spatial profiles
AU601536B2 (en) 1986-12-30 1990-09-13 Nihon Medi-Physics Co., Ltd. High molecular compound comprising unit of asialoglycoprotein acceptor-directing compound and unit of chelate-forming compound chemically bonded thereto, and its utilization
US4965392A (en) 1987-03-26 1990-10-23 Neorx Corporation Chelating compounds for metal-radionuclide labeled proteins
US5364613A (en) * 1989-04-07 1994-11-15 Sieving Paul F Polychelants containing macrocyclic chelant moieties
US5116599A (en) 1989-07-31 1992-05-26 Johns Hopkins Univ. Perfluoro-t-butyl-containing compounds for use in fluorine-19 nmr and/or mri
CA2080685A1 (en) 1990-04-17 1991-10-18 Alfons Verbruggen Method and kit for preparing technetium-99m complexes
DE59104905D1 (de) * 1990-06-01 1995-04-13 Diagnostikforschung Inst 99m-Tc-CYCLOPENTADIENYLCARBONYL -KOMPLEXE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG SOWIE IHRE VERWENDUNG IN DER DIAGNOSTIK.
EP0544000B1 (en) * 1990-08-17 1997-05-02 Drug Delivery System Institute, Ltd. N-acetylcarboxymethylchitosan derivative and production thereof
JP2894879B2 (ja) * 1991-10-04 1999-05-24 日本メジフィジックス株式会社 診断用造影剤
EP0665729B1 (en) * 1992-09-04 2003-05-07 The General Hospital Corporation Biocompatible polymers containing diagnostic or therapeutic moieties
US5605672A (en) 1993-06-09 1997-02-25 The General Hospital Corporation Blood pool imaging composition and method of its use
US5840332A (en) * 1996-01-18 1998-11-24 Perio Products Ltd. Gastrointestinal drug delivery system
US5986074A (en) 1996-05-06 1999-11-16 Emory University Metal chelates as pharmaceutical imaging agents, processes of making such and uses thereof
US5955053A (en) 1996-05-06 1999-09-21 Emory University Metal chelates as pharmaceutical imaging agents, processes of making such and uses thereof
US5900228A (en) 1996-07-31 1999-05-04 California Institute Of Technology Bifunctional detection agents having a polymer covalently linked to an MRI agent and an optical dye
WO1999018938A1 (en) * 1997-10-09 1999-04-22 Perio Products Ltd. Delayed total release gastrointestinal drug delivery system
AU9807398A (en) * 1997-10-20 1999-05-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Single photon-emitting radiotraces and methods for their use
AU3870099A (en) * 1998-04-28 1999-11-16 Jagotec Ag Hyaluronan-based imaging agents
EP1152013B1 (en) * 1998-11-10 2008-04-23 Netech Inc. Functional chitosan derivative
US7067111B1 (en) 1999-10-25 2006-06-27 Board Of Regents, University Of Texas System Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging
US6692724B1 (en) 1999-10-25 2004-02-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging
US6399951B1 (en) 2000-02-02 2002-06-04 Ut-Battelle, Llc Simultaneous CT and SPECT tomography using CZT detectors
WO2001080906A2 (en) 2000-04-20 2001-11-01 The University Of British Columbia Radiometal complexes of 2-pyrrolylthiones for imaging a therapy
EP1347784A2 (en) 2000-11-03 2003-10-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Simultaneous dual isotope imaging of cardiac perfusion and cardiac inflammation
US6623721B2 (en) 2000-12-18 2003-09-23 Draximage, Inc. Bifunctional chelating compounds containing hydroxamic acid residues
EP1389090A2 (en) * 2001-04-26 2004-02-18 Board of Regents, The University of Texas System Diagnostic imaging compositions, their methods of synthesis and use
GB0111204D0 (en) 2001-05-08 2001-06-27 Mertek Ltd High flux,high energy photon source
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
AU2003219922B2 (en) 2002-02-27 2009-09-10 Pharmain Corporation Compositions for delivery of therapeutics and other materials, and methods of making and using the same
AU2003230750A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-13 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating cancer
US7090829B2 (en) * 2002-04-11 2006-08-15 Carbomer, Inc. Imaging probes
US20040022729A1 (en) * 2002-07-31 2004-02-05 Uzgiris Egidijus E. Method for binding molecular agents to angiogencic blood vessels
US20040042959A1 (en) 2002-08-28 2004-03-04 Michael Montalto Imaging cell death in vivo using non-radionuclide contrast agents
US7303741B2 (en) * 2002-09-23 2007-12-04 General Electric Company Systems and methods for high-resolution in vivo imaging of biochemical activity in a living organism
CN1723042B (zh) 2002-11-07 2010-12-01 得克萨斯大学体系董事会 乙二半胱氨酸(ec)-药物结合物、组合物及用于组织特异性疾病显像的方法
US20050024380A1 (en) 2003-07-28 2005-02-03 Lin Lin Method for reducing random access memory of IC in display devices
US7790141B2 (en) * 2003-08-11 2010-09-07 Pathak Holdings, Llc Radio-opaque compounds, compositions containing same and methods of their synthesis and use
US9050378B2 (en) 2003-12-10 2015-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System N2S2 chelate-targeting ligand conjugates
EP2325642A1 (en) * 2004-04-20 2011-05-25 Emory University Use of multimodality nanostructures to detect target substances

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011049405A3 (ko) * 2009-10-22 2011-09-29 경북대학교 산학협력단 광학영상 조영제, 그 용도 및 장치
KR101395085B1 (ko) * 2010-06-11 2014-05-21 국립암센터 종양 및 감시림프절에 특이적인 방사성동위원소 표지된 엽산 결합 인혈청 알부민
KR20200047321A (ko) 2018-10-26 2020-05-07 전남대학교병원 체내위치확인을 위한 풍선확장조성물 및 시스템
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