CN102083772A - 新的[f-18]-标记的l-谷氨酸和l-谷氨酰胺衍生物(ⅰ)、其用途和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的[F-18]-标记的L-谷氨酸、[F-18]-标记的L-谷氨酸酯、其衍生物的化合物及合成，以及它们的应用。

Description

新的[F-18]-标记的L-谷氨酸和L-谷氨酰胺衍生物(Ⅰ)、其用途和制备方法
发明领域
本发明涉及权利要求书中的主题，即、通式I的[F-18]-标记的L-谷氨酸衍生物和[F-18]-标记的L-谷氨酰胺衍生物，还涉及其用途和制备方法。 
背景技术
恶性肿瘤疾病的早期诊断在肿瘤患者的存活预测中起着重要的作用。为进行该诊断，非侵入性的诊断成像法是一个重要的辅助手段。在近些年来，具体而言，人们已发现PET(正电子发射断层摄影，Positron Emission Tomography)技术是特别有用的。PET技术的灵敏度和特异性主要取决于所用的信号给出物质(示踪物，tracer)及其在身体中的分布。在搜寻合适的痕迹时，人们试图利用肿瘤的某些性质，这能够将肿瘤组织与周围的健康组织区分开。PET应用中优选使用的市售同位素是18F。由于其半衰期少于2小时，18F对于制备合适的示踪物是特别期望的。该同位素不允许复杂的长的合成路线以及纯制过程，这是因为否则的话，在所述示踪物能够用于诊断之前，同位素的放射活性已有相当量地湮灭。因此，通常不可能将已知确定的用于非放射活性的氟化的合成路线应用于合成18F示踪物。另外，18F的高特异活性[约80GBq/nmol)导致示踪物合成时非常低的[18F]-氟化物的物质量，这又会导致需要极为过量的前体物，使得基于非放射活性氟化反应的放射合成策略不可预测。 
FDG([18F]-2-氟脱氧葡萄糖，[18F]-2-氟脱氧葡萄糖)-PET已被广泛接受并经常辅助性地用于肿瘤疾病的诊断以及进一步的临床监测。恶性肿瘤与宿主生物体竞争作为营养供应的葡萄糖(Warburg O.， 
Figure BPA00001257567900011
den Stoffwechsel der Carcinomzelle[癌细胞的代谢]，Biochem.Zeitschrift 1924；152：309-339；Kellof G.，Progress and Promise of FDG-PET Imaging for Cancer Patient Management and Oncologic Drug Development，Clin.Cancer Res.2005；11(8)：2785-2807)。与正常组织的周围细胞相比，肿瘤细胞通常具有更高的葡萄糖代谢。在使用氟脱氧葡萄糖(FDG)时可利用该现象，其中，氟脱氧葡萄糖是一种能够被更多地转运至细胞中的葡萄糖衍生物，但是在细胞中该衍生物在磷酸化后以FDG 6-磷酸酯的形式被代谢捕捉(″Warburg效应″)。因此，18F-标记的 FDG对于使用PET技术检测患者的肿瘤疾病是有效的示踪物。最近在搜寻新的PET示踪物中，氨基酸更多地被用于18F PET成像(例如(综述)：Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging May 2002；29(5)：681-90)。在此，一些18F-标记的氨基酸适合于测量蛋白合成速率，但大多数其他的衍生物适合于测量肿瘤中的直接细胞摄入。已知的18F-标记的氨基酸例如衍生于酪氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、天冬氨酸和非天然氨基酸(例如参见：J.Nucl.Med.1991；32：1338-1346，J.Nucl.Med.1996；37：320-325，J.Nucl.Med.2001；42：752-754 and J.Nucl.Med.1999；40：331-338)。18F-标记的衍生物形式的谷氨酸和谷氨酰胺不是已知的，而非放射活性的氟代谷氨酰胺和谷氨酸衍生物是已知的，例如那些在γ-位携带氟的衍生物(例如(综述)：Amino Acids Apr.2003；24(3)：245-61)或者在β-位携带氟的衍生物(例如参见：Tetrahedron Lett.1989；30(14)：1799-1802，J.Org.Chem.1989；54(2)：498-500，Tetrahedron：Asymmetry 2001；12(9)：1303-1312)。 
过去已有报道在化学官能团处具有保护基且在β-或γ-位上具有离去基团的谷氨酸衍生物。因此，已有有关以下物质的报道：在γ-位具有甲磺酸酯(mesylate)或溴的谷氨酸，其酸和胺官能团分别具有酯和Z保护基(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1；1986；1323-1328)，或者例如没有保护基的γ-氯谷氨酸(Synthesis；(1973)；44-46)。对于其中保护基位于β-位的类似衍生物也有各种报道：例如，Chem.Pharm.Bull.；17；5；(1969)；879-885，J.Gen.Chem.USSR(Engl.Transl.)；38；(1968)；1645-1648；Tetrahedron Lett.，27；19；(1986)；2143-2144，Chem.Pharm.Bull.；EN；17；5；1969；873-878，专利FR 1461184；专利JP 13142。 
目前在肿瘤诊断中使用的PET示踪物具有一些无可争议的缺陷：FDG优选累积在具有更高葡萄糖代谢的细胞中；然而，在不同的病理和生理条件下，在例如牵涉感染部位或者伤口愈合的细胞和组织中也有可能出现升高的葡萄糖代谢(总结于：J.Nucl.Med.Technol.(2005)，33，145-155)。通常仍难以确认通过FDG-PET检测到的损伤是否真的是肿瘤起源或者仅是组织的其他生理或病理症状的结果。总之，在肿瘤学中通过FDG-PET的诊断具有84％的灵敏度和88％的特异性(Gambhir等人，″Atabulated summary of the FDG PET literature″，J.Nucl.Med.2001，42，1-93S)。例如，脑肿瘤的成像是非常困难的，这是由于FDG高度累积在健康的脑组织中。 
在一些情况下，目前已知的18F-标记的氨基酸衍生物非常适合于检测脑中的肿瘤((综述)：Eur.J.Nucl.Med.Mol.Imaging.2002 May；29(5)：681-90)。然而，对于其他肿瘤，它们不及“黄金标准”(″Goldstandard″)[18F]2-FDG的成像性质。目前使用的F-18- 标记的氨基酸在肿瘤组织中的代谢累积和停留通常低于FDG。另外，制备异构体纯的F-18-标记的非芳香性氨基酸在化学上是急需的。 
与葡萄糖类似，对于谷氨酸和谷氨酰胺，在增殖的肿瘤细胞中也发现了增加的代谢作用(Medina，J.Nutr.1131：2539S-2542S，2001；Souba，Ann Surg 218：715-728，1993)。该增加的蛋白及核酸合成速率以及本身的能量产生被认为是肿瘤细胞中谷氨酰胺消耗增加的原因。相应的C-11-和C-14-标记的化合物，它们因而与天然底物相同，其合成方法在文献中已有描述(例如参见：Antoni，Enzyme Catalyzed Synthesis of L-[4-C-11]aspartate and L-[5-C-11]glutamate.J.Labelled Compd.Radiopharm.44；(4)2001：287-294；以及Buchanan，The biosynthesis of showdomycin：studies with stable isotopes and the determination of principal precursors，J.Chem.Soc.Chem.Commun.；EN；22；1984；1515-1517)。用C-11-标记的化合物进行的第一个测试表明在肿瘤中没有显著的累积。 
发明内容
本发明的目的是提供新的化合物，其为[18F]-标记的形式，适合于基于PET的诊断。 
该目的是通过提供根据本发明的通式(I)的[18F]-标记的谷氨酸衍生物和[18F]-标记的谷氨酰胺衍生物而实现的，其中包括非对映异构体和对映异构体： 
Figure BPA00001257567900031
其中 
A代表 
a)羟基， 
b)支链或直链C1-C5烷氧基， 
c)支链或直链羟基C1-C5烷氧基， 
d)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基， 
e)N(C1-C5烷基)2， 
f)NH2， 
g)N(H)-L， 
h)O-L或 
i)O-Z， 
G代表 
a)羟基， 
b)O-Z， 
c)支链或直链O-C1-C5烷基， 
d)支链或直链O-C2-C5烯基， 
e)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基， 
f)支链或直链O-C2-C5炔基或 
g)三苯基甲氧基， 
R1和R2代表 
a)氢， 
b)支链或直链18F-C1-C5烷氧基， 
c)支链或直链18F-C1-C5烷基， 
d)支链或直链18F-C2-C5烯基， 
e)支链或直链18F-C2-C5炔基， 
f)羟基， 
g)支链或直链C1-C5烷基或 
h)支链或直链C1-C5烷氧基， 
其中烷基可任选插入一个或多个O、S或N原子， 
条件是：取代基R1或R2之一包含仅一个18F同位素，而相应的另外一个取代基不包含18F同位素，且R1不是氢， 
L代表 
a)支链或直链C1-C5烷基， 
b)支链或直链C2-C5烯基， 
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或 
d)支链或直链C2-C5炔基， 
Z代表金属阳离子等价物，以及 
其中n＝0、1、2或3。 
根据本发明优选的式(I)化合物是：其中A代表 
a)羟基， 
b)甲氧基， 
c)乙氧基， 
d)丙氧基， 
e)NMe2， 
f)NEt2， 
g)NH2， 
h)N(H)-L， 
i)O-L或 
j)O-Z。 
根据本发明进一步优选的式(I)化合物是：其中A代表 
a)羟基， 
b)甲氧基， 
c)乙氧基， 
d)NMe2， 
e)NH2或 
f)N(H)-L。 
根据本发明特别优选的式(I)化合物是：其中A代表 
a)羟基， 
b)支链或直链C1-C5烷氧基或 
c)NH2。 
根据本发明优选的式(I)化合物是：其中A代表羟基。 
根据本发明优选的式(I)化合物是：其中A代表NH2。 
根据本发明优选的式(I)化合物是：其中A代表乙氧基。 
根据本发明优选的式(I)化合物是：其中G代表 
a)羟基， 
b)支链或直链O-C1-C4烷基或 
c)O-C2H4-OMe。 
根据本发明进一步优选的式(I)化合物是：其中G代表 
a)羟基或 
b)支链或直链O-C1-C4烷基。 
根据本发明特别优选的式(I)化合物是：其中G代表 
a)羟基，或 
b)乙氧基。 
根据本发明特别优选的式(I)化合物是：其中G代表羟基。 
根据本发明优选的式(I)化合物是：其中R1和R2代表 
a)氢， 
b)支链或直链18F-C1-C5烷氧基， 
c)支链或直链18F-C1-C5烷基， 
d)支链或直链18F-C3-C5烯基， 
e)支链或直链18F-C3-C5炔基， 
f)羟基， 
g)支链或直链C1-C5烷基或 
h)支链或直链C1-C5烷氧基。 
根据本发明优选的式(I)化合物是：其中R1和R2代表 
a)氢， 
b)支链或直链18F-C2-C4烷氧基， 
c)支链或直链18F-C3-C5烷基， 
d)支链或直链18F-C3-C5烯基， 
e)支链或直链18F-C3-C5炔基， 
f)羟基， 
g)支链或直链C1-C5烷基或 
h)支链或直链C1-C5烷氧基， 
条件是：取代基R1或R2之一包含仅一个18F同位素，而相应的另外一个取代基不包含18F同位素，且R1不是氢。 
根据本发明进一步特别的式(I)化合物是：其中R1代表 
a)支链或直链18F-C2烷氧基，或 
b)支链或直链18F-C3烷基。 
直链18F-C2烷氧基是18F-乙氧基。 
直链18F-C3烷基是18F-丙基。 
根据本发明进一步特别的式(I)化合物是：其中R1代表18F-乙氧基或18F-丙基，而R2代表氢。 
根据本发明进一步优选的式(I)化合物是：其中R1选自以下组中：18F-乙氧基、 18F-丙氧基、18F-乙基和18F-丙基，而R2是氢。 
根据本发明优选的式(I)化合物是：其中L代表 
a)甲基， 
b)乙基， 
c)丙基， 
d)异丙基， 
e)-C2H4-OMe或 
f)-C2H4-O-C2H4-OMe。 
根据本发明特别优选的式(I)化合物是：其中L代表a)甲基或b)乙基。 
根据本发明同样优选的式(I)化合物是：其中Z选自Na+、K+、Ca2+和Mg2+。Z优选为Na+。 
制备根据本发明的通式(I)化合物的方法具有以下特征：除去式(II)化合物中存在的一个或更多个保护基。 
根据式I的化合物，其为 
Figure BPA00001257567900081
Figure BPA00001257567900091
如本领域技术人员已知的是，根据本发明的式(I)化合物在生理pH 7.4可以以两性离子或者盐的形式存在。 
根据另一个方面，本发明涉及通式(II)的化合物： 
Figure BPA00001257567900092
A′代表 
a)羟基， 
b)支链或直链C1-C5烷氧基， 
c)支链或直链羟基C1-C5烷氧基， 
d)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基， 
e)N(C1-C5烷基)2， 
f)NH2， 
g)N(H)-L′，或 
h)O-L′， 
G′代表 
a)羟基， 
b)O-Z′， 
c)支链或直链O-C1-C5烷基， 
d)支链或直链O-C2-C5烯基， 
e)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基， 
f)支链或直链O-C2-C5炔基或 
g)三苯基甲氧基， 
R1和R2代表 
a)氢， 
b)支链或直链18F-C1-C5烷氧基， 
c)支链或直链18F-C1-C5烷基， 
d)支链或直链18F-C2-C5烯基， 
e)支链或直链18F-C2-C5炔基， 
f)羟基， 
g)支链或直链C1-C5烷基或 
h)支链或直链C1-C5烷氧基， 
其中烷基可任选插入一个或多个O、S或N原子， 
条件是：取代基R1或R2之一包含仅一个18F同位素，而相应的另外一个取代基不包含18F同位素，且R1不是氢， 
Q代表 
a)N(H)-叔丁氧基羰基 
b)N(H)-烯丙基氧基羰基， 
c)N(H)-苄基氧基羰基， 
d)N(H)-乙氧基羰基， 
e)N(H)-甲氧基羰基， 
f)N(H)-丙氧基羰基， 
g)N(H)-2，2，2-三氯乙氧基羰基， 
h)N(H)-1，1-二甲基丙炔基， 
i)N(H)-1-甲基-1-苯基乙氧基羰基， 
j)N(H)-1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基， 
k)N(H)-环丁基羰基， 
l)N(H)-1-甲基环丁基羰基， 
m)N(H)-乙烯基羰基， 
n)N(H)-烯丙基羰基， 
o)N(H)-金刚烷基羰基(adamantylcarbonyl)， 
p)N(H)-二苯基甲基羰基， 
q)N(H)-肉桂基羰基， 
r)N(H)-甲酰基， 
s)N(H)-苯甲酰基， 
t)N(H)-三苯甲基， 
u)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基， 
v)N(H)-二(对甲氧基苯基)-苯基甲基， 
w) 
Figure BPA00001257567900111
x)N-(叔丁氧基羰基)2， 
L′代表 
a)支链或直链C1-C5烷基， 
b)支链或直链C2-C5烯基， 
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或 
d)支链或直链C2-C5炔基， 
X′和X″相互独立地代表 
a)支链或直链C1-C5烷基， 
b)取代或未取代的芳基， 
c)取代或未取代的芳烷基或 
d)取代或未取代的杂芳基， 
Z′代表金属阳离子等价物，以及 
其中n＝0、1、2或3。 
根据本发明优选的式(II)化合物是：其中A′代表 
a)羟基， 
b)甲氧基， 
c)乙氧基， 
d)丙氧基， 
e)NMe2， 
f)NEt2， 
g)NH2， 
h)N(H)-L， 
i)O-L，或 
j)O-Z。 
根据本发明进一步优选的式(II)化合物是：其中A′代表 
a)羟基， 
b)甲氧基， 
c)乙氧基， 
d)NMe2， 
e)NH2或 
f)N(H)-L。 
根据本发明特别优选的式(II)化合物是：其中A′代表 
a)羟基， 
b)支链或直链C1-C5烷氧基或 
c)NH2。 
根据本发明优选的式(II)化合物是：其中A′代表叔丁氧基。 
根据本发明优选的式(II)化合物是：其中A′代表NH2。 
根据本发明优选的式(II)化合物是：其中A′代表乙氧基。 
根据本发明优选的式(II)化合物是：其中G′代表 
a)羟基， 
b)支链或直链O-C1-C4烷基或 
c)O-C2H4-OMe。 
根据本发明进一步优选的式(II)化合物是：其中G′代表 
a)羟基或 
b)支链或直链O-C1-C4烷基。 
根据本发明特别优选的式(II)化合物是：其中G′代表 
a)羟基， 
b)甲氧基， 
c)乙氧基或 
d)叔丁氧基。 
根据本发明特别优选的式(II)化合物是：其中G′代表叔丁氧基。 
根据本发明优选的式(II)化合物是：其中R1和R2代表 
a)氢， 
b)支链或直链18F-C1-C5烷氧基， 
c)支链或直链18F-C1-C5烷基， 
d)支链或直链18F-C3-C5烯基， 
e)支链或直链18F-C3-C5炔基， 
f)羟基， 
g)支链或直链C1-C5烷基或 
h)支链或直链C1-C5烷氧基， 
条件是：取代基R1或R2之一包含仅一个18F同位素，而相应的另外一个取代基不包含18F同位素，且R1不是氢。 
根据本发明优选的式(II)化合物是：其中R1和R2代表 
a)氢， 
b)支链或直链18F-C2-C4烷氧基， 
c)支链或直链18F-C3-C5烷基， 
d)支链或直链18F-C3-C5烯基， 
e)支链或直链18F-C3-C5炔基， 
f)羟基， 
g)支链或直链C1-C5烷基或 
h)支链或直链C1-C5烷氧基， 
条件是：取代基R1或R2之一包含仅一个18F同位素，而相应的另外一个取代基不包含18F同位素，且R1不是氢。 
根据本发明优选的式(II)化合物是：其中R1选自18F-乙氧基、18F-丙氧基、18F-乙基和18F-丙基，而R2是氢。 
根据本发明进一步特别优选的式(II)化合物是：其中R1代表 
a)支链或直链18F-C2烷氧基，或 
b)支链或直链18F-C3烷基。 
直链18F-C2烷氧基是18F-乙氧基。 
直链18F-C3烷基是18F-丙基。 
根据本发明进一步特别优选的式(II)化合物是：其中R1代表18F-乙氧基或18F-丙基，而R2代表氢。 
根据本发明优选的式(II)化合物是：其中L′代表 
a)甲基， 
b)乙基， 
c)丙基， 
d)异丙基， 
e)-C2H4-Ome， 
f)-C2H4-O-C2H4-OMe或 
d)叔丁基。 
根据本发明特别优选的式(II)化合物是：其中L′代表 
a)甲基 
b)乙基或 
c)叔丁基。 
根据本发明同样优选的式(II)化合物是：其中Z′选自Na+、K+、Ca2+和Mg2+。Z′优选为Na+。 
根据本发明优选的式(II)化合物是：其中Q代表 
a)N(H)-叔丁氧基羰基， 
b)N(H)-苄基氧基羰基， 
c)N-(叔丁氧基羰基)2或 
Figure BPA00001257567900151
根据本发明进一步优选的式(II)化合物是：其中Q代表 
a)N(H)-叔丁氧基羰基， 
b)N-(叔丁氧基羰基)2或 
Figure BPA00001257567900152
根据本发明特别优选的式(II)化合物是：其中Q代表 
a)N(H)-叔丁氧基羰基或 
Figure BPA00001257567900153
根据本发明特别优选的式(II)化合物是：其中Q代表N(H)-叔丁氧基羰基。 
根据本发明优选的式(II)化合物是：其中X′和X″相互独立地代表 
a)支链或直链C1-C5烷基， 
b)取代或未取代的芳基或 
c)取代或未取代的芳烷基。 
根据本发明进一步优选的式(II)化合物是：其中X′和X″相互独立地代表 
a)支链或直链C1-C5烷基或 
b)取代或未取代的芳基。 
根据本发明特别优选的式(II)化合物是：其中X′和X″代表苯基或代表在2-位被 取代的苯基。 
制备根据本发明的通式(II)化合物的方法的特征在于，在引入18F-同位素后能够由式(III)的化合物形成多个根据式(II)的化合物。 
本发明还涉及制备通式(II)化合物的方法，其包括： 
-使式(III)的化合物与F-18氟化物反应。 
本发明还涉及用作药物的式I、II或III化合物。 
本发明还涉及用于对肿瘤疾病进行成像的式I、II或III化合物。 
本发明还涉及式I、II或III化合物在制备用于对肿瘤疾病进行成像的药物中的应用。 
根据另一个发明，本发明涉及通式(III)的化合物： 
其中 
A″代表 
a)支链或直链C1-C5烷氧基， 
b)支链或直链羟基C1-C5烷氧基， 
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基， 
d)N(C1-C5烷基)2， 
e)NH2， 
f)N(H)-L″，或 
g)O-L″， 
G″代表 
a)O-Z″， 
b)支链或直链O-C1-C5烷基， 
c)支链或直链O-C2-C5烯基， 
d)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基， 
e)支链或直链O-C2-C5炔基或 
f)三苯基甲氧基， 
R3和R4代表 
a)氢， 
b)支链或直链E-C1-C5烷氧基， 
c)支链或直链E-C1-C5烷基， 
d)支链或直链E-C2-C5烯基， 
e)支链或直链E-C2-C5炔基， 
f)羟基， 
g)支链或直链C1-C5烷基或 
h)支链或直链C1-C5烷氧基， 
其中烷基任选插入一个或更多个O、S或N， 
其条件是：取代基R3或R4中仅一个包含E，而相应的另一个不包含E，且R3不是氢， 
E代表离去基团， 
Q′代表 
a)N(H)-叔丁氧基羰基， 
b)N(H)-烯丙基氧基羰基， 
c)N(H)-苄基氧基羰基， 
d)N(H)-乙氧基羰基， 
e)N(H)-甲氧基羰基， 
f)N(H)-丙氧基羰基， 
g)N(H)-2，2，2-三氯乙氧基羰基， 
h)N(H)-1，1-二甲基丙炔基， 
i)N(H)-1-甲基-1-苯基乙氧基羰基， 
j)N(H)-1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基， 
k)N(H)-环丁基羰基， 
l)N(H)-1-甲基环丁基羰基， 
m)N(H)-乙烯基羰基， 
n)N(H)-烯丙基羰基， 
o)N(H)-金刚烷基羰基， 
p)N(H)-二苯基甲基羰基， 
q)N(H)-肉桂基羰基， 
r)N(H)-甲酰基， 
s)N(H)-苯甲酰基， 
t)N(H)-三苯甲基， 
u)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基， 
v)N(H)-二(对甲氧基苯基)苯基甲基， 
Figure BPA00001257567900181
x)N-(叔丁氧基羰基)2， 
L″代表 
a)支链或直链C1-C5烷基， 
b)支链或直链C2-C5烯基， 
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或 
d)支链或直链C2-C5炔基， 
X′和X″相互独立地代表 
a)支链或直链C1-C5烷基， 
b)取代或未取代的芳基， 
c)取代或未取代的烷基芳基或 
d)取代或未取代的杂芳基， 
Z″代表金属阳离子等价物，以及 
其中n＝0、1、2或3。 
根据本发明优选的通式(III)化合物是：其中A″代表 
a)支链或直链C1-C5烷氧基或 
b)NH2。 
根据本发明进一步优选的通式(III)化合物是：其中A″代表 
a)甲氧基， 
b)乙氧基， 
c)NH2或 
d)叔丁氧基。 
根据本发明优选的通式(III)化合物是：其中A″代表甲氧基。 
根据本发明优选的通式(III)化合物是：其中A″代表NH2。 
根据本发明优选的通式(III)化合物是：其中A″代表乙氧基。 
根据本发明优选的通式(III)化合物是：其中A″代表叔丁氧基。 
根据本发明优选的通式(III)化合物是：其中G″代表 
a)支链或直链O-C1-C5烷基， 
b)支链或直链O-C2-C5烯基， 
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或 
d)三苯基甲氧基。 
根据本发明进一步优选的通式(III)化合物是：其中G″代表 
a)甲氧基， 
b)乙氧基，或 
c)叔丁氧基。 
根据本发明优选的通式(III)化合物是：其中G″代表a)叔丁氧基。 
根据本发明优选的通式(III)化合物是：其中R3和R4代表 
a)氢， 
b)支链或直链E-C1-C5烷氧基， 
c)支链或直链E-C1-C5烷基， 
d)支链或直链E-C3-C5烯基， 
e)支链或直链E-C3-C5炔基， 
f)羟基， 
g)支链或直链C1-C5烷氧基，或 
h)支链或直链C1-C5烷氧基， 
条件是：取代基R3或R4中仅一个包含E，而相应的另一个不包含E，且R3不是氢。 
根据本发明优选的通式(III)化合物是：其中R3和R4代表 
a)氢， 
b)支链或直链E-C2-C4烷氧基， 
c)支链或直链E-C3-C5烷基， 
d)支链或直链E-C3-C5烯基， 
e)支链或直链E-C3-C5炔基 
f)支链或直链C1-C5烷基，或 
g)支链或直链C1-C5烷氧基， 
其条件是：取代基R3或R4中仅一个包含E，而相应的另一个不包含E，且R3不是氢。 
根据本发明优选的通式(III)化合物是：其中R3和R4代表 
a)氢， 
b)支链或直链E-C2烷氧基， 
c)支链或直链E-C3烷基， 
d)支链或直链E-C3烯基或 
e)支链或直链E-C3炔基， 
f)羟基， 
g)支链或直链C1-C5烷基或 
h)支链或直链C1-C5烷氧基， 
其条件是：取代基R3或R4中仅一个包含E，而相应的另一个不包含E。 
根据本发明进一步特别优选的通式(III)化合物是：其中R3代表 
a)支链或直链E-C2烷氧基，或 
b)支链或直链E-C3烷基。 
直链E-C2烷氧基是E-乙氧基。 
直链E-C3烷基是E-丙基。 
根据本发明进一步优选的通式(III)化合物是：其中R3代表E-乙氧基或E-丙基，而R4代表氢。 
E是本领域技术人员已知或者显而易见的离去基团，其例如在以下文献中有描述或者提及：Synthese(1982)，p.85-125，Table 2，p86；Carey and Sundberg，Organische Synthese，(1995)，p279-281，Table 5.8；或者Netscher，Recent Res.Dev.Org.Chem.，2003，7，71-83，schemes 1，2，10and 15；或者Jerry March，Advanced Organic Chemistry，第4版，John Wiley and Sons，pp.351-56and 642-653。但是所述离去基团并不仅限于此。 
根据本发明优选的通式(III)化合物是：其中E代表卤素和磺酰基氧基。 
优选的卤素是碘、溴或氯。 
优选的磺酰基氧基是甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、九氟丁基氧基、甲苯磺酰基氧基和对甲苯磺酸基(nosyloxy)。 
根据本发明优选的通式(III)化合物是：其中E代表 
a)氯， 
b)溴， 
c)甲磺酰基氧基， 
d)三氟甲磺酰基氧基， 
e)九氟丁基氧基， 
f)甲苯磺酰基氧基或 
g)碘。 
根据本发明优选的通式(III)化合物是：其中E代表 
a)氯， 
b)溴， 
c)甲磺酰基氧基， 
d)三氟甲磺酰基氧基， 
e)甲苯磺酰基氧基或， 
f)碘。 
根据本发明进一步优选的通式(III)化合物是：其中E代表 
a)溴， 
b)甲磺酰基氧基， 
d)三氟甲磺酰基氧基。 
根据本发明特别优选的通式(III)化合物是：其中E代表 
a)溴，或 
b)甲磺酰基氧基。 
根据本发明优选的通式(III)化合物是：其中Q′代表 
a)N(H)-叔丁氧基羰基， 
b)N(H)-苄基氧基羰基， 
c)N(H)-三苯甲基或 
Figure BPA00001257567900221
根据本发明进一步优选的通式(III)化合物是：Q′代表 
a)N(H)-叔丁氧基羰基或 
Figure BPA00001257567900222
根据本发明优选的通式(III)化合物是：其中L″代表 
a)支链或直链C1-C5烷基， 
b)支链或直链C2-C5烯基或 
c)支链或直链C2-C5炔基。 
根据本发明优选的通式(III)化合物是：其中L″代表 
a)甲基， 
b)乙基， 
c)丙基， 
d)异丙基， 
e)-C2H4-OMe或 
f)-C2H4-O-C2H4-OMe。 
根据本发明进一步优选的通式(III)化合物是：其中L″代表 
a)甲基，或 
b)乙基。 
根据本发明优选的通式(III)化合物是：其中X′和X″相互独立地代表 
a)支链或直链C1-C5烷基， 
b)取代或未取代的芳基或 
c)芳烷基。 
根据本发明进一步优选的通式(III)化合物是：其中X′和X″相互独立地代表 
a)支链或直链C1-C5烷基和 
b)取代或未取代的芳基。 
根据本发明特别优选的通式(III)化合物是：其中X′和X″代表苯基或在2-位被取代的苯基。 
根据本发明同样优选的通式(III)化合物是：其中Z′选自Na+、K+、Ca2+和Mg2+。Z′优选为Na+。 
根据另一个方面，本发明涉及式(IV)化合物在制备式(I)或(II)化合物中的应用： 
Figure BPA00001257567900231
其中 
G″′代表 
a)支链或直链O-C1-C5烷基， 
b)支链或直链O-C2-C5烯基， 
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基， 
d)支链或直链O-C2-C5炔基或 
e)三苯基甲氧基， 
R5和R6代表 
a)氢， 
b)羟基， 
c)支链或直链C1-C5烷基， 
d)支链或直链C1-C5烷氧基或 
e)R7-E′， 
其中烷基任选插入一个或多个O、S或N， 
其条件是：取代基R5或R6中仅一个包含E′，而相应的另一个取代基不包含E，且 
R5不是氢， 
E′代表离去基团， 
R7代表 
a)支链或直链C1-C5烷氧基， 
b)支链或直链C1-C5烷基， 
c)支链或直链C2-C5烯基或 
d)支链或直链C2-C5炔基， 
Q″′代表 
a)N-叔丁氧基羰基 
b)N-烯丙基氧基羰基， 
c)N-苄基氧基羰基， 
d)N-乙氧基羰基， 
e)N-甲氧基羰基， 
f)N-丙氧基羰基， 
g)N-2，2，2-三氯乙氧基羰基， 
h)氢， 
i)N-1-甲基-1-苯基乙氧基羰基， 
j)N-1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基， 
k)N-环丁基羰基， 
l)N-1-甲基环丁基羰基， 
m)N-乙烯基羰基， 
n)N-烯丙基羰基， 
o)N-金刚烷基羰基， 
p)N-二苯基甲基羰基， 
q)N-肉桂基羰基， 
r)N-甲酰基， 
s)N-苯甲酰基， 
t)N(H)-三苯甲基， 
u)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基， 
v)N(H)-二(对甲氧基苯基)-苯基甲基， 
Figure BPA00001257567900251
x)N-(叔丁氧基羰基)2， 
X′和X″相互独立地代表 
a)支链或直链C1-C5烷基， 
b)取代或未取代的芳基， 
c)取代或未取代的烷基芳基或 
d)取代或未取代的杂芳基，以及 
其中n＝0、1、2或3。 
根据本发明特别优选的式(IV)化合物是：其中G″′代表 
a)支链或直链O-C1-C5烷基， 
b)支链或直链O-C2-C5烯基， 
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或 
d)三苯基甲氧基。 
根据本发明进一步优选的式(IV)化合物是：其中G″′代表 
a)甲氧基， 
b)乙氧基， 
c)叔丁氧基。 
根据本发明特别优选的式(IV)化合物是：其中G″′代表叔丁氧基。 
E’是本领域技术人员已知或者显而易见的离去基团，其例如在以下文献中有描述或者提及：Synthese(1982)，p.85-125，Table 2，p86；Carey and Sundberg，Organische Synthese，(1995)，p279-281，Table 5.8；或者Netscher，Recent Res.Dev.Org.Chem.，2003，7，71-83，schemes 1，2，10and 15；或者Jerry March，Advanced Organic Chemistry，第4版，John Wiley and Sons，pp.351-56 and 642-653。但是所述离去基团并不仅限于此。 
根据本发明优选的通式(IV)化合物是：其中E’代表卤素和磺酰基氧基。 
优选的卤素是碘、溴或氯。 
优选的磺酰基氧基是甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、九氟丁基氧基、甲苯磺酰基氧基和对甲苯磺酸基。 
根据本发明进一步优选的式(IV)化合物是：其中E′代表 
a)氯， 
b)溴， 
c)甲磺酰基氧基， 
d)三氟甲磺酰基氧基， 
e)九氟丁基氧基， 
f)甲苯磺酰基氧基或 
g)碘。 
根据本发明进一步优选的式(IV)化合物是：其中E′代表 
a)氯， 
b)溴， 
c)甲磺酰基氧基， 
d)三氟甲磺酰基氧基， 
e)九氟丁基氧基， 
f)甲苯磺酰基氧基或 
g)碘。 
根据本发明优选的式(IV)化合物是：其中E′代表 
a)溴， 
b)甲磺酰基氧基， 
c)三氟甲磺酰基氧基，或 
d)三氟甲磺酰基氧基。 
根据本发明进一步优选的式(IV)化合物是：其中E′代表 
a)氯， 
b)溴， 
c)甲磺酰基氧基， 
d)三氟甲磺酰基氧基， 
e)甲苯磺酰基氧基或 
f)碘。 
根据本发明特别优选的式(IV)化合物是：其中E′代表 
a)溴或 
b)甲磺酰基氧基。 
根据本发明优选的式(IV)化合物是：其中Q′代表 
a)N(H)-叔丁氧基羰基， 
b)N(H)-苄基氧基羰基， 
c)N(H)-三苯甲基或 
Figure BPA00001257567900271
根据本发明进一步优选的式(IV)化合物是：其中Q′代表 
a)N(H)-叔丁氧基羰基或 
Figure BPA00001257567900281
根据本发明优选的式(IV)化合物是：其中X′和X″相互独立地代表 
a)支链或直链C1-C5烷基， 
b)取代或未取代的芳基或 
c)芳烷基。 
根据本发明进一步优选的式(IV)化合物是：其中X′和X″相互独立地代表 
a)支链或直链C1-C5烷基或 
b)取代或未取代的芳基。 
根据本发明特别优选的式(IV)化合物是：其中X′和X″代表苯基或在2-位被取代的苯基。 
根据本发明特别优选的式(IV)化合物是：其中R5和R6代表 
a)氢， 
b)羟基， 
c)支链或直链C1-C5烷基， 
d)支链或直链C1-C5烷氧基或 
e)R7-E′， 
其条件是：取代基R5或R6中仅一个包含E′，而相应的另一个取代基不包含E′，且R5不是氢。 
根据本发明特别优选的式(IV)化合物是：其中 
R5和R6代表 
a)氢， 
b)羟基， 
c)支链或直链C3-C5烷基， 
d)支链或直链C3-C5烷氧基或 
e)R7-E′， 
其条件是：取代基R5或R6中仅一个包含E′，而相应的另一个取代基不包含E′，E′代表 
a)氯， 
b)溴， 
c)甲磺酰基氧基， 
d)三氟甲基磺酰基氧基， 
e)九氟丁基氧基， 
f)甲苯磺酰基氧基或 
g)碘， 
R7代表 
a)支链或直链C1-C5烷氧基， 
b)支链或直链C1-C5烷基， 
c)支链或直链C2-C5烯基或 
d)支链或直链C2-C5炔基。 
根据另一个方面，本发明涉及包含通式III或IV化合物的成像用药盒。 
根据再一个方面，本发明涉及包含通式I、II、III或IV的化合物以及合适的药物学可接受的载体物质的药物组合物。 
式I或II化合物的特征在于，这些化合物在37-600MBq的剂量范围内适合于成像。 
式I或II的优选化合物的特征在于，这些化合物在150MBq-370MBq的剂量范围内适合于成像。 
本发明还涉及用作药物的式I或II化合物。 
本发明还涉及用于对肿瘤疾病进行成像的式I或II化合物。 
本发明还涉及式I、II、III或IV化合物在制备用于对肿瘤疾病进行成像的药物中的应用。 
制备根据本发明的式(I)或(II)化合物的方法的特征在于，在通式(IV)的化合物中引入18F同位素，由此可形成大多数式(I)或(II)的化合物。 
本发明涉及通式(IV)的化合物。 
用于引入18F同位素的特别优选的化合物是： 
4，7，13，16，21，24-六氧杂-1，10-二氮杂二环[8.8.8]二十六碳烷K18F(冠醚盐Kryptofix K18F)， 
K18F， 
H18F， 
KH18F2， 
Cs18F， 
Na18F或 
18F四烷基铵盐(例如，[F-18]四丁基氟化铵)。 
本发明涉及通式(I)或(II)的化合物以及其中使用氟同位素18F的方法。 
如果根据本发明的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物包含一个或更多个手性中心，则本发明涵盖该异构体的所有形式，包括对映体以及所有可能的非对映异构体，其条件是取代基R1-R6为S构型的。如果存在碳-碳双键，则″cis″和″trans″异构体都构成本发明的一部分。如果存在互变异构体形式，例如酮-烯醇互变异构，则本发明涵盖所有的互变异构体形式，但是这些形式有可能以平衡形式存在，或者优选以一种形式存在。 
通式I和II的化合物及其优选的实施方案可用作药物。 
根据本发明的通式I和II的化合物及其优选实施方案可用于诊断/成像生理/病理病症。这些化合物优选用于对人体或动物体进行基于PET的非侵入性的诊断。 
特别优选的是，根据本发明的通式I或II化合物及其优选实施方案可用于诊断肿瘤疾病。所述肿瘤疾病的例子是胃肠道或结直肠道的恶性肿瘤、肝癌、胰腺癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、睾丸癌、黑素瘤、小细胞和非小细胞支气管癌、发育异常的口腔粘膜癌、侵入性口腔癌；乳腺癌，包括激素依赖性和非激素依赖性乳腺癌；鳞状细胞癌、神经系统癌症疾病，包括神经母细胞瘤、神经交质瘤、星星细胞瘤、骨肉瘤、脑膜瘤、软组织肉瘤；血管瘤和内分泌肿瘤，包括垂体腺瘤、色素细胞瘤、副神经节瘤；血液肿瘤疾病，包括淋巴瘤和白血病；或者上述肿瘤之一的转移。 
根据本发明的通式I或II的化合物可用于制备诊断肿瘤疾病的药物。所述肿瘤 疾病的例子是胃肠道或结直肠道的恶性肿瘤、肝癌、胰腺癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、睾丸癌、黑素瘤、小细胞和非小细胞支气管癌、发育异常的口腔粘膜癌、侵入性口腔癌；乳腺癌，包括激素依赖性和非激素依赖性乳腺癌；鳞状细胞癌、神经系统癌症疾病，包括神经母细胞瘤、神经交质瘤、星星细胞瘤、骨肉瘤、脑膜瘤、软组织肉瘤；血管瘤和内分泌肿瘤，包括垂体腺瘤、色素细胞瘤、副神经节瘤；血液肿瘤疾病，包括淋巴瘤和白血病；或者上述肿瘤之一的转移。 
本发明涉及包含至少一种式I、II、III或IV的化合物以及药物学可接受的载体的药物组合物。 
对于式I、II、III或IV化合物作为药物的应用，它们可以做成药物制剂的形式，其中除了所述活性化合物外，还包含适合于胃肠道或非胃肠道给药的有机或无机惰性载体材料，例如水、明教、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇等。 
本发明涉及包含至少一种式I、II、III或IV的化合物的药盒。 
1、通式I的化合物： 
Figure BPA00001257567900311
其中 
A代表 
a)羟基， 
b)支链或直链C1-C5烷氧基， 
c)支链或直链羟基C1-C5烷氧基， 
d)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基， 
e)N(C1-C5烷基)2， 
f)NH2， 
g)N(H)-L， 
h)O-L或 
i)O-Z， 
G代表 
a)羟基， 
b)O-Z， 
c)支链或直链O-C1-C5烷基， 
d)支链或直链O-C2-C5烯基， 
e)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基， 
f)支链或直链O-C2-C5炔基或 
g)三苯基甲氧基， 
R1或R2代表 
a)氢， 
b)支链或直链18F-C2-C5烷氧基， 
c)支链或直链18F-C1-C5烷基， 
d)支链或直链18F-C2-C5烯基， 
e)支链或直链18F-C2-C5炔基， 
f)羟基， 
g)支链或直链C1-C5烷基或 
h)支链或直链C1-C5烷氧基， 
条件是：取代基R1或R2之一包含仅一个18F同位素，而相应的另外一个取代基不包含18F同位素，且R1不是氢， 
L代表 
a)支链或直链C1-C5烷基， 
b)支链或直链C2-C5烯基， 
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或 
d)支链或直链C2-C5炔基， 
Z代表金属阳离子等价物，以及 
其中n＝0、1、2或3。 
2、根据权利要求1的化合物，其中A代表羟基、支链或直链C1-C5烷氧基或NH2。 
3、根据权利要求1或2的化合物，其中A代表NH2。 
4、根据权利要求1-3之一的化合物，其中R1选自以下组中：18F-甲氧基、18F-乙氧基、18F-丙氧基、18F-乙基和18F-丙基，而R2是氢。 
5、根据权利要求1-3之一的化合物，其中R1代表18F，而R2代表氢。 
6、根据权利要求1-5之一的化合物，其中G选自羟基和支链或直链O-C1-C4烷基。 
7、根据权利要求6的化合物，其中G是甲氧基。 
8、根据权利要求1-7之一的化合物，其中Z选自以下组中：Mg2+、Ca2+、Na+和K+。 
9、根据权利要求1的化合物，其选自以下式化合物： 
Figure BPA00001257567900331
Figure BPA00001257567900341
10、通式(II)的化合物： 
Figure BPA00001257567900351
其中 
A′代表 
a)羟基， 
b)支链或直链C1-C5烷氧基， 
c)支链或直链羟基C1-C5烷氧基， 
d)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基， 
e)N(C1-C5烷基)2， 
f)NH2， 
g)N(H)-L′， 
h)O-L′， 
G′代表 
a)羟基， 
b)O-Z′， 
c)支链或直链O-C1-C5烷基， 
d)支链或直链O-C2-C5烯基， 
e)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基， 
f)支链或直链O-C2-C5炔基或 
g)三苯基甲氧基， 
R1和R2代表 
a)氢， 
b)支链或直链18F-C2-C5烷氧基， 
c)支链或直链18F-C1-C5烷基， 
d)支链或直链18F-C2-C5烯基， 
e)支链或直链18F-C2-C5炔基， 
f)羟基， 
g)支链或直链C1-C5烷基或 
h)支链或直链C1-C5烷氧基， 
条件是：取代基R1或R2之一包含仅一个18F同位素，而相应的另外一个 
取代基不包含18F同位素，且R1不是氢， 
Q代表 
a)N(H)-叔丁氧基羰基， 
b)N(H)-烯丙基氧基羰基， 
c)N(H)-苄基氧基羰基， 
d)N(H)-乙氧基羰基， 
e)N(H)-甲氧基羰基， 
f)N(H)-丙氧基羰基， 
g)N(H)-2，2，2-三氯乙氧基羰基， 
h)N(H)-1，1-二甲基丙炔基， 
i)N(H)-1-甲基-1-苯基乙氧基羰基， 
j)N(H)-1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基， 
k)N(H)-环丁基羰基， 
l)N(H)-1-甲基环丁基羰基， 
m)N(H)-乙烯基羰基， 
n)N(H)-烯丙基羰基， 
o)N(H)-金刚烷基羰基， 
p)N(H)-二苯基甲基羰基， 
q)N(H)-肉桂基羰基， 
r)N(H)-甲酰基， 
s)N(H)-苯甲酰基， 
t)N(H)-三苯甲基， 
u)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基， 
v)N(H)-二(对甲氧基苯基)苯基甲基， 
Figure BPA00001257567900371
x)N-(叔丁氧基羰基)2， 
L′代表 
a)支链或直链C1-C5烷基， 
b)支链或直链C2-C5烯基， 
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或 
d)支链或直链C2-C5炔基， 
X′和X″相互独立地代表 
a)支链或直链C1-C5烷基， 
b)取代或未取代的芳基， 
c)取代或未取代的芳烷基或 
d)取代或未取代的杂芳基， 
Z′代表金属阳离子等价物，以及 
其中n＝0、1、2或3。 
11、根据权利要求10的化合物，其中A′代表羟基、支链或直链C1-C5烷氧基或NH2。 
12、根据权利要求11的化合物，其中A′代表甲氧基。 
13、根据权利要求10-12之一的化合物，其中R1选自以下组中：18F-乙氧基、 18F-丙氧基、18F-乙基和18F-丙基，而R2为氢。 
14、根据权利要求10-13之一的化合物，其中G选自羟基和支链或直链O-C1-C4烷基。 
15、根据权利要求14的化合物，其中G代表甲氧基。 
16、根据权利要求10-15之一的化合物，其中Z′选自以下组中：Na+、K+、Ca2+和Mg2+。 
17、根据权利要求10-16之一的化合物，其中Q选自以下组中：N(H)-叔丁氧基羰基、N(H)-苄基氧基羰基以及 
Figure BPA00001257567900381
其中 
X′和X″相互独立地代表 
a)支链或直链C1-C5烷基， 
b)取代或未取代的芳基， 
c)取代或未取代的芳烷基或 
d)取代或未取代的杂芳基。 
18、根据权利要求17的化合物，其中Q代表N(H)-叔丁氧基羰基。 
19、制备根据权利要求1-9之一的化合物的方法，其包括： 
-除去根据权利要求10-18之一的式(II)化合物中存在的一个或更多个保护基。 
20、制备根据权利要求10-18之一的式(II)化合物的方法，其包括： 
-使根据权利要求24的式(III)化合物与F-18氟化物反应。 
21、根据权利要求1-18之一的化合物，其用作药物。 
22、根据权利要求1-18之一的化合物，其用于在肿瘤疾病中成像。 
23、根据权利要求1-18之一的化合物在制备用于在肿瘤疾病中成像的药物中的应用。 
24、式(III)的化合物： 
Figure BPA00001257567900382
其中 
A″代表 
a)支链或直链C1-C5烷氧基， 
b)支链或直链羟基C1-C5烷氧基， 
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基， 
d)N(C1-C5烷基)2， 
e)NH2， 
f)N(H)-U′ 
g)N(H)-L″，或 
h)O-L″， 
G″代表 
a)O-Z″， 
b)支链或直链O-C1-C5烷基， 
c)支链或直链O-C2-C5烯基， 
d)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基， 
e)支链或直链O-C2-C5炔基or 
f)三苯基甲氧基， 
R3和R4代表 
a)氢， 
b)支链或直链E-C2-C5烷氧基， 
c)支链或直链E-C1-C5烷基， 
d)支链或直链E-C2-C5烯基， 
e)支链或直链E-C2-C5炔基， 
f)羟基， 
g)支链或直链C1-C5烷基或 
h)支链或直链C1-C5烷氧基， 
条件是：取代基R3或R4中仅一个包含E，而相应的另外一个取代基不包含E，且R3不是氢， 
E代表 
a)氯， 
b)溴， 
c)甲磺酰基氧基， 
d)三氟甲基磺酰基氧基， 
e)九氟丁基氧基， 
f)甲苯磺酰基氧基或 
g)碘， 
Q′代表 
a)N(H)-叔丁氧基羰基 
b)N(H)-烯丙基氧基羰基， 
c)N(H)-苄基氧基羰基， 
d)N(H)-乙氧基羰基， 
e)N(H)-甲氧基羰基， 
f)N(H)-丙氧基羰基， 
g)N(H)-2，2，2-三氯乙氧基羰基， 
h)N(H)-1，1-二甲基丙炔基， 
i)N(H)-1-甲基-1-苯基乙氧基羰基， 
j)N(H)-1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基， 
k)N(H)-环丁基羰基， 
l)N(H)-1-甲基环丁基羰基， 
m)N(H)-乙烯基羰基， 
n)N(H)-烯丙基羰基， 
o)N(H)-金刚烷基羰基， 
p)N(H)-二苯基甲基羰基， 
q)N(H)-肉桂基羰基， 
r)N(H)-甲酰基， 
s)N(H)-苯甲酰基， 
t)N(H)-三苯甲基， 
u)N(H)-对甲氧基-二苯基甲基， 
v)N(H)-di(对甲氧基苯基)苯基甲基， 
Figure BPA00001257567900411
x)N-(叔丁氧基羰基)2， 
L″代表 
a)支链或直链C1-C5烷基， 
b)支链或直链C2-C5烯基， 
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或 
d)支链或直链C2-C5炔基， 
X′和X″相互独立地代表 
a)支链或直链C1-C5烷基， 
b)取代或未取代的芳基， 
c)取代或未取代的烷基芳基或 
d)取代或未取代的杂芳基， 
Z″代表金属阳离子等价物，以及 
其中n＝0、1、2或3。 
25、式(IV)的化合物在制备式(I)或(II)的化合物中的应用： 
Figure BPA00001257567900412
其中 
G″′代表 
a)支链或直链O-C1-C5烷基， 
b)支链或直链O-C2-C5烯基， 
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基， 
d)支链或直链O-C2-C5炔基或 
e)三苯基甲氧基， 
R5和R6代表 
a)氢， 
b)羟基， 
c)支链或直链C1-C5烷基， 
d)支链或直链C1-C5烷氧基或 
e)R7-E′， 
条件是：取代基R5或R6中仅一个包含E’，而相应的另外一个取代基不包含E’，且R5不是氢， 
E′代表 
a)氯， 
b)溴， 
c)甲磺酰基氧基， 
d)三氟甲磺酰基氧基， 
e)九氟丁基氧基， 
f)甲苯磺酰基氧基或 
g)碘， 
R7代表 
a)支链或直链C2-C5烷氧基， 
b)支链或直链C1-C5烷基， 
c)支链或直链C2-C5烯基或 
d)支链或直链C2-C5炔基， 
Q″′代表 
a)N-叔丁氧基羰基 
b)N-烯丙基氧基羰基， 
c)N-苄基氧基羰基， 
d)N-乙氧基羰基， 
e)N-甲氧基羰基， 
f)N-丙氧基羰基， 
g)N-2，2，2-三氯乙氧基羰基， 
h)氢， 
i)N-1-甲基-1-苯基乙氧基羰基， 
j)N-1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基， 
k)N-环丁基羰基， 
l)N-1-甲基环丁基羰基， 
m)N-乙烯基羰基， 
n)N-烯丙基羰基， 
o)N-金刚烷基羰基， 
p)N-二苯基甲基羰基， 
q)N-肉桂基羰基， 
r)N-甲酰基， 
s)N-苯甲酰基， 
t)N(H)-三苯甲基， 
u)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基， 
v)N(H)-二(对甲氧基苯基)-苯基甲基， 
Figure BPA00001257567900431
x)N-(叔丁氧基羰基)2， 
X′和X″相互独立地代表 
a)支链或直链C1-C5烷基， 
b)取代或未取代的芳基， 
c)取代或未取代的烷基芳基或 
d)取代或未取代的杂芳基，以及 
其中n＝0、1、2或3。 
14、成像用药盒，其包含通式III或IV的化合物。 
15、药物组合物，其包含通式I、II、III或IV的化合物以及合适的药物载体物质。 
30、根据权利要求1-9、10-18之一的化合物以及通式IV的化合物，其中所述化合在37-600MBq的剂量范围内适合于成像。 
31、根据权利要求30的化合物，其中所述化合物特别是在150-370MBq的剂量范围内适合于成像。 
其中[F-18]-同位素通过亚甲基定位于谷氨酸骨架的4-位上的根据本发明的化合物，例如4S-[F-18]氟甲基谷氨酸1，可通过以下路线7所示的方法来制备。为此，例如，在酸性条件下脱除化合物2的保护基，由此可得到根据本发明的化合物4S-[F-18]氟甲基谷氨酸1。 
在此，可以使用各种有机酸(例如三氟乙酸)，但特别是可以使用无机酸，例如氢溴酸、盐酸、硫酸、高氯酸或磷酸。根据本发明的式(I)化合物2可通过HPLC进行纯制，在此原则上可在上游或者下游进行各种纯制步骤，例如在RP-C18柱或者其他分离材料上进行纯制。 
甲苯磺酸酯化合物3是用类似于文献中描述的方法(Chem.Pharm.Bull.，17，5(1969)，879-885)由化合物4(Tetrahedron，45，5，(1989)1453-1464)合成的，将该化合物3进行放射化学氟化为[F-18]-标记的谷氨酸衍生物2可用本领域技术人员已知的方法来实现(见路线8)。 
Figure BPA00001257567900451
在此，化合物3可在碱存在下与合适的[F-18]-氟化物溶液反应，其中所述碱例如可以是碳酸四烷基铵和碳酸四烷基鏻以及碳酸钾等。该反应优选在升高的温度下进行。添加例如Kryptofix(K2.2.2)的冠醚化合物对该反应有积极作用，特别是与作为催化碱的K2CO3组合使用的时候。有可能使用的溶剂优选为非质子溶剂，但也可以使用质子溶剂或者非质子溶剂添加剂，例如水。通常情况下，对于用[F-18]-氟化物阴离子进行放射化学氟化反应而言，最合适的溶剂是乙腈、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。化合物2通常不必进行纯制，但也可以使用将化合物2转化为化合物1时所述的方法进行即时处理。然而，化合物2的纯制可原则上使用具有非极性相如RP C-18的制备性HPLC来实施。 
其中[F-18]-同位素通过4-S构型的烷氧基定位于谷氨酸骨架的4-位上的根据本发明的化合物，例如4-S-(2-[F-18]氟乙氧基谷氨酸(5)，可通过以下路线9所示的方法来制备。因此，例如，在酸性条件下脱除化合物(6)或(7)的保护基，可得到根据本发明的化合物4-S-[F-18]氟乙氧基谷氨酸(5)。 
Figure BPA00001257567900461
路线9 
在此，可以使用各种有机酸(例如三氟乙酸)，但特别是可以使用无机酸，例如氢溴酸、盐酸、硫酸、高氯酸或磷酸。也可使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等对化合物6进行碱性开环反应(S.Baker等人，Tetrahedron Lett.1998，39，2815-2818). 
根据本发明的式(I)化合物5可通过HPLC进行纯制，在此原则上可在上游或者下游进行各种纯制步骤，例如在RP-C18柱或者其他分离材料上进行纯制。 
甲苯磺酸酯化合物8是用类似于文献中描述的方法(N.Sharma等人，Tetrahedron Lett.2004，45，1403-1406)由化合物9合成的，将该化合物8进行放射化学氟化为[F-18]-标记的谷氨酸衍生物6可用本领域技术人员已知的方法来实现(见路线10)。 
路线10 
化合物6可在碱存在下与合适的[F-18]-氟化物溶液反应，其中所述碱例如可以是碳酸四烷基铵和碳酸四烷基鏻以及碳酸钾等。该反应优选在升高的温度下进行。添加例如Kryptofix(K2.2.2)的冠醚化合物对该反应有积极作用，特别是与作为催化碱的K2CO3组合使用的时候。有可能使用的溶剂优选为非质子溶剂，但也可以使用质子溶剂或者非质子溶剂添加剂，例如水。通常情况下，对于用[F-18]-氟化物阴离子进行放射化学氟化反应而言，最合适的溶剂是乙腈、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。化合物6通常不必进行纯制，但也可以使用将化合物6转化为化合物6时所述的方法进行即时处理。然而，化合物6的纯制可原则上使用具有非极性相如RP C-18的制备性HPLC来实施。使用分离柱(cartridges)的纯制方法也是可以的。 
甲苯磺酸酯化合物10是用类似于文献中描述的方法(X.Zhang Tetrahedron Lett.2001，42，5335-5338)由化合物8合成的，将该化合物10进行放射化学氟化为[F-18]-标记的谷氨酸衍生物7可用本领域技术人员已知的方法来实现(见路线11)。 
路线11 
在此，化合物10可在碱存在下与合适的[F-18]-氟化物溶液反应，其中所述碱例如可以是碳酸四烷基铵和碳酸四烷基鏻以及碳酸钾等。该反应优选在升高的温度下进行。添加例如Kryptofix(K2.2.2)的冠醚化合物对该反应有积极作用，特别是与作为催化碱的K2CO3组合使用的时候。有可能使用的溶剂优选为非质子溶剂，但也可以使用质子溶剂或者非质子溶剂添加剂，例如水。通常情况下，对于用[F-18]-氟化物阴离子进行放射化学氟化反应而言，最合适的溶剂是乙腈、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。化合物7通常不必进行纯制，但也可以使用将化合物7转化为化合物5时所述的方法进行即时处理。然而，化合物7的纯制可原则上优选使用具有非极性相如RPC-18的制备性HPLC来实施。使用分离柱的纯制方法也是可以的。 
用于放射化学氟化反应形成化合物6的另一个合适的起始物是溴化物8a，该化 合物可由化合物9分两步得到：用1，2-二溴乙烷对化合物9进行烷基化，得到溴乙氧基吡咯烷衍生物8b，随后如实施例3a和3b所述，使用例如钌(III)化合物进行氧化反应。 
Figure BPA00001257567900481
路线10a 
F-19参考化合物11、12和13可如路线12所示来合成。 
Figure BPA00001257567900482
路线12 
化合物11可通过对羟基脯氨酸衍生物9进行烷基化和氧化来得到。为制备F-19参考化合物，发现根据本领域技术人员已知的方法，例如在实施例1d中描述的方法，使用DAST(二乙基氨基三氟化硫)由类似的羟基化合物制备该氟化物是有利的。 
焦谷氨酰胺衍生物26的开环反应形成开链的参考化合物12。酸性条件下脱除保护基形成谷氨酸衍生物13。 
其中[F-18]-同位素通过烷基定位于谷氨酸骨架的4-位上的根据本发明的化合物，例如4-[F-18]氟丙基谷氨酸14或4-[F-18]氟丁基谷氨酸15，可通过以下路线13所示的方法来制备。为此，例如，在酸性条件下脱除化合物16和17的保护基，由此可分别得到根据本发明的化合物4-[F-18]氟丙基谷氨酸14和4-[F-18]氟丁基谷氨酸15。 
Figure BPA00001257567900491
路线13 
在此，可以使用各种有机酸(例如三氟乙酸)，但特别是可以使用无机酸，例如氢溴酸、盐酸、硫酸、高氯酸或磷酸。根据本发明的式(I)化合物14和15可通过HPLC进行纯制，在此原则上可在上游或者下游进行各种纯制步骤，例如在RP-C18柱或者其他分离材料上进行纯制。 
溴化物18或甲苯磺酸酯19可类似于文献中描述的方法(S.Hanessian等人，J.Org.Chem.2005，70，5070-5085)由化合物20来合成，这些化合物的放射化学氟化形成[F-18]-标记的谷氨酸衍生物16和17的反应可按照本领域技术人员已知的方法(见路线14)来实施。 
Figure BPA00001257567900492
路线14 
在此，化合物18和19可在碱存在下与合适的[F-18]-氟化物溶液反应，其中所述碱例如可以是碳酸四烷基铵和碳酸四烷基鏻以及碳酸钾等。该反应优选在升高的温度下进行。添加例如Kryptofix(K2.2.2)的冠醚化合物对该反应有积极作用，特别是与作为催化碱的K2CO3组合使用的时候。有可能使用的溶剂优选为非质子溶剂，但也可以使用质子溶剂或者非质子溶剂添加剂，例如水。通常情况下，对于用[F-18]-氟化物阴离子进行放射化学氟化反应而言，最合适的溶剂是乙腈、二甲基亚砜或二甲基甲酰胺。化合物16和17通常不必进行纯制，但也可以使用将化合物16转化为化合物14或者将化合物17转化为化合物15时所述的方法进行即时处理。然而，化合物16和17的纯制可原则上优选使用具有非极性相如RP C-18的制备性HPLC来实施。 
F-19参考化合物21和22可通过对谷氨酸衍生物20进行烷基化反应来制备(路线15)。类似于实施例2a，化合物20也可用碘化物、优选二碘化物进行烷基化。在此情况下，适合于放射化学氟化反应的前体物质是由可市售得到的谷氨酸衍生物20一步得到的。 
Figure BPA00001257567900501
路线15 
脱除保护基得到经氟烷基化的谷氨酸衍生物23和24。 
在各种情况下，本发明之式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)化合物的C-3或/ 和C4位应包含S形式的手性中心。如果存在碳-碳双键，则″cis″和″trans″异构体都构成本发明的一部分。如果存在互变异构体形式，例如酮-烯醇互变异构，则本发明涵盖所有的互变异构体形式，但是这些形式有可能以平衡形式存在，或者优选以一种形式存在。 
通式I和II的化合物及其优选的实施方案可用作药物。 
根据本发明的通式I和II的化合物及其优选实施方案可用于诊断生理或病理病症。 
这些化合物优选用于对人体或动物体进行基于PET的非侵入性的诊断。 
特别优选的是，根据本发明的通式I或II化合物及其优选实施方案可用于诊断肿瘤疾病。所述肿瘤疾病的例子是胃肠道或结直肠道的恶性肿瘤、肝癌、胰腺癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、睾丸癌、黑素瘤、小细胞和非小细胞支气管癌、发育异常的口腔粘膜癌、侵入性口腔癌；乳腺癌，包括激素依赖性和非激素依赖性乳腺癌；鳞状细胞癌、神经系统癌症疾病，包括神经母细胞瘤、神经交质瘤、星星细胞瘤、骨肉瘤、脑膜瘤、软组织肉瘤；血管瘤和内分泌肿瘤，包括垂体腺瘤、色素细胞瘤、副神经节瘤；血液肿瘤疾病，包括淋巴瘤和白血病；或者上述肿瘤之一的转移。 
根据本发明的通式I或II的化合物及其优选实施方案可用于制备诊断肿瘤疾病的药物。所述肿瘤疾病的例子是胃肠道或结直肠道的恶性肿瘤、肝癌、胰腺癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、睾丸癌、黑素瘤、小细胞和非小细胞支气管癌、发育异常的口腔粘膜癌、侵入性口腔癌；乳腺癌，包括激素依赖性和非激素依赖性乳腺癌；鳞状细胞癌、神经系统癌症疾病，包括神经母细胞瘤、神经交质瘤、星星细胞瘤、骨肉瘤、脑膜瘤、软组织肉瘤；血管瘤和内分泌肿瘤，包括垂体腺瘤、色素细胞瘤、副神经节瘤；血液肿瘤疾病，包括淋巴瘤和白血病；或者上述肿瘤之一的转移。 
本发明涉及包含至少一种式I或II的化合物以及药物学可接受的载体的药物组合物。 
对于式I或II化合物作为药物的应用，它们可以做成药物制剂的形式，其中除了所述活性化合物外，还包含适合于胃肠道或非胃肠道给药的有机或无机惰性载体材料，例如水、明教、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇等。 
本发明涉及包含至少一种式I、II、III、IV或V的化合物的药盒。 
在此所用术语“芳基”，无论是单独使用或者是作为其他基团的一部分，是指在环中包含6-10个碳原子的单环或二环芳香基团，例如苯基或萘基，而且它们可具有任意的取代基。该芳基可在产生稳定化合物的任意合适的位置上被一个或更多个选自以下组中的基团取代：羟基、卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、氰基、CF3和硝基。这些取代基例如可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、羟基、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基或三氟甲基。 
在各情况下，卤素是指氟、氯、溴或碘。 
在此所用术语“烷基”，无论是单独使用或者是作为其他基团的一部分，是指直链或支链的饱和碳链，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基、2，2-二甲基丙基、2-甲基丁基或3-甲基丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基。C1-10烷基任选可插入一个或多个O、S或N。 
烯基取代基在各种情况下可以是直链或支链的，例如包括以下基团：乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、2-甲基丙-2-烯-1-基、2-甲基丙-1-烯-1-基、丁-1-烯-3-基、丁-3-烯-1-基、烯丙基。 
炔基可以是直链或支链的，例如是-CH2-C≡CH、-CH2-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH(CH3)-C≡CH、-C≡C-CH2(CH3)、-C(CH3)2-C≡CH、-C≡C-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-CH2-CH3。 
卤素是指氟、氯、溴或碘，优选为氯、溴和碘。 
C1-C5烷氧基可以是直链或支链的，并且可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或戊氧基、2，2-二甲基丙氧基、2-甲基丁氧基或3-甲基丁氧基。 
杂芳基在各种情况下都包含5-10个环原子，并且在环中替代碳原子可以包含一个或更多个相同或不同的杂原子，例如氧、氮或硫，而且可额外是稠合的。其例子可以是5环的：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等；6-环的：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。 
实施例
实施例1 
(2S，4S)-2-氨基-4-(3-氟丙基)戊二酸 
a)(2S，4S)-4-烯丙基-2-叔丁氧基羰基氨基戊二酸二甲酯 
Figure BPA00001257567900531
将11.01g(40mmol)的Boc-谷氨酸二甲酯(Advanced Chemtech)溶解在160ml四氢呋喃(THF)中，然后冷却至-70℃。在该温度下，在1小时的时间中滴加88ml(88mmol)双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂在THF中的1M溶液，该混合物在-70℃下再搅拌2小时。接着滴加14.52g(120mmol)的烯丙基溴，并在该温度下2小时后，撤除冷却浴，然后添加200ml的2N盐酸和400ml的乙酸乙酯。分离有机相，用水洗涤至中性，在硫酸钠上干燥并过滤，而滤液进行浓缩。以该方式得到的粗产物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯梯度进行色谱分离，合并合适的部分并浓缩。产率：3.3g(26.2％)元素分析： 
计算    C 57.13    H 7.99    N 4.44 
实测    C 56.97    H 8.12    N 4.30 
b)(2S，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-羟基丙基)戊二酸二甲酯 
将3.15g(10mmol)在实施例1a中描述的化合物溶解在50ml的THF中并在冰浴中冷却。在大约20分钟的时间中，在用冰冷却的同时并在氮气氛下滴加13.3ml的 乙硼烷/THF复合物在THF中的1M溶液，然后该混合物在冰中搅拌1小时，接着在室温下搅拌过夜。滴加15ml的1N氢氧化钠溶液和13.3ml的30％浓度的过氧化氢水溶液。30分钟后，该混合物用水稀释，蒸馏掉THF，而残留的水溶液用乙酸乙酯萃取。分离有机相，用水洗涤至中性，在硫酸钠上干燥并过滤，而滤液进行浓缩。以该方式得到的粗产物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯梯度进行色谱分离，合并合适的部分并浓缩。产率：0.6mg(18％) 
元素分析： 
计算    C 54.04    H 8.16    N 4.20 
实测    C 53.88    H 8.25    N 4.39 
c)(2S，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-甲磺酰基氧基丙基)戊二酸二甲酯 
Figure BPA00001257567900541
将0.17g(0.5mmol)在实施例1b中描述的羟基化合物溶解在二氯甲烷中，并在冰浴中冷却。添加0.30g(3mmol)的三乙胺和115mg(1mmol)的甲磺酰氯后，该混合物在冰中搅拌2小时，然后浓缩。以该方式得到的粗产物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯梯度进行色谱分离，合并合适的部分并浓缩。产率：145mg(70.5％) 
元素分析： 
计算    C 46.70    H 7.10    N 3.40    S 7.79 
实测    C 46.48    H 7.22    N 3.61    S 7.21 
d)(2S，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-氟丙基)戊二酸二甲酯 
Figure BPA00001257567900551
将0.33g(1mmol)在实施例1b中描述的羟基化合物溶解在15ml的二氯甲烷中并在冰上冷却。添加0.32g(2mmol)的二乙基氨基三氟化硫(DAST)后，混合物在冰上搅拌1小时，然后用水洗涤。有机相在硫酸钠上干燥并过滤，而滤液进行浓缩。以该方式得到的粗产物在硅胶上用二氯甲烷/乙酸乙酯梯度进行色谱分离，合并合适的部分并浓缩。产率：25mg(7.5％) 
元素分析： 
计算    C 53.72    H 7.81    F 5.66    N 4.18 
实测    C 53.55    H 7.94    F 5.21    N 4.37 
e)(2S，4S)-2-氨基-4-(3-氟丙基)戊二酸 
将23.5mg(0.07mmol)在实施例1d中描述的化合物溶解在2ml的THF中，添加1ml的1N氢氧化钠水溶液，该混合物在室温下搅拌4小时。混合物接着浓缩至干，并将残留的粗产物溶解在大约20ml的3N氯化氢乙醚溶液中，搅拌过夜，浓缩，并重复地与乙醚进行共同蒸发。以该方式得到的粗产物在C18硅胶上用水/甲醇梯度进行色谱分离，合并合适的部分并浓缩。产率：4mg(27％) 
元素分析： 
计算    C 46.37    H 6.81    F 9.17    N 6.76 
实测    C 46.11    H 7.02    F 8.87    N 6.93 
f)(2S，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-[F-18]氟丙基)戊二酸二甲酯 
Figure BPA00001257567900561
在回旋加速器中通过[O-18](p，n)[F-18]反应制备[F-18]-氟化物。将同位素溶液(4GBq)施加在Sep-Pack Light QMA柱上。用Kryptofix 2.2.2/K2CO3溶液(5g K2.2.2，1mg K2CO3，MeCN(1.5ml)、水(0.5ml)由该柱中洗脱出[F-18]-氟化物。在120℃下在氮气流中除去溶剂，同时添加乙腈(3次1ml)。 
5mg(12.2μmol)的(2S，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-甲磺酰基氧基丙基)戊二酸二甲酯1c添加在1ml乙腈中，然后所得的混合物在110℃下搅拌10min。冷却至约60℃后，使该混合物Silica-Plus柱中通过。 
该中间产物用(C18，乙腈/水)纯制。该HPLC部分用水(约50ml)稀释，然后由C18柱中通过。中间产物用1ml的乙腈洗脱。在30分钟的合成时间中得到940MBq(39％d.c.)的(2S，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-[F-18]氟丙基)戊二酸二甲酯1f。 
g)(2S，4S)-2-氨基-4-(3-[F-18]氟丙基)戊二酸 
Figure BPA00001257567900562
在搅拌下将0.5ml的4N HCl添加至940MBq的2-叔丁氧基羰基氨基-4-(3-[F-18]氟丙基)戊二酸二甲酯1f在1ml乙腈中的溶液内，该混合物在130℃(油浴温度)下加热10分钟。冷却至室温后，该溶液通过添加约650μl的2N NaOH进行中和。得到890MBq(95％d.c.的(2S，4S)-2-氨基-4-(3-[F-18]氟丙基)戊二酸1g。 
实施例2 
(2S，4S)-2-氨基-4-(4-氟丁基)戊二酸 
a)(2S，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-碘丁基)戊二酸二甲酯 
Figure BPA00001257567900571
将5.51g(20mmol)的Boc-谷氨酸二甲酯溶解在60ml的THF中并冷却至-70℃。在该温度下，在1小时的时间中滴加44ml(44mmol)双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂在THF中的1M溶液，该混合物在-70℃下再搅拌2小时。接着滴加在250mlTHF中的18.60g(60mmol)1，4-二碘丁烷，并在该温度下2小时后，撤除冷却浴，然后添加100ml的2N盐酸和300ml的乙酸乙酯。分离有机相，用水洗涤至中性，在硫酸钠上干燥并过滤，而滤液进行浓缩。以该方式得到的粗产物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯梯度进行色谱分离，合并合适的部分并浓缩。产率：1.0g(11.0％) 
元素分析： 
计算    C 42.02    H 6.17    I 27.75    N 3.06 
实测    C 41.78    H 6.30    I 27.19    N 3.22 
b)(2S，4S)-2-氨基-4-(4-氟丁基)戊二酸 
Figure BPA00001257567900572
将152mg(1.12mmol)氟化银在1.5ml水中的溶液添加至0.45g(1mmol)在实施例2a描述的化合物在30ml乙腈中的溶液内，该混合物在40℃下搅拌过夜。所得的悬浮液过滤，溶液蒸发至干，而以此方式得到的粗产物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯梯度进行色谱分离，合适的部分进行合并并浓缩。残留物溶解在20ml的THF中，添加10ml的1N氢氧化钠水溶液，然后该混合物在室温下搅拌4小时。该混合物接着浓缩至干，并将所得的粗产物溶解在大约70ml的3N氯化氢乙醚溶液中，搅拌过 夜，浓缩，然后重复用乙醚进行共同蒸发。所得的(2S，4S)-2-氨基-4-(4-氟丁基)戊二酸在C18硅胶上用水/甲醇梯度进行色谱分离，而合适的部分进行合并并浓缩。产率：33mg(15％) 
元素分析(基于无水化合物进行计算)： 
计算    C 48.86    H 7.29    F 8.59    N 6.33 
实测    C 48.66    H 7.55    F 8.20    N 6.57 
c)(2S，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-[F-18]氟丁基)戊二酸二甲酯 
Figure BPA00001257567900581
在回旋加速器中通过[O-18](p，n)[F-18]反应制备[F-18]-氟化物。将同位素溶液(5.2GBq)施加在Sep-Pack Light QMA柱上。用Kryptofix 2.2.2/K2CO3溶液(5g K2.2.2，1mg K2CO3，MeCN(1.5ml)、水(0.5ml)由该柱中洗脱出[F-18]-氟化物。在120℃下在氮气流中除去溶剂，同时添加乙腈(3次1ml)。 
添加在在1ml乙腈中的5mg(10.9μmol)(2S，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-碘丁基)戊二酸二甲酯2a，所得的混合物在110℃下搅拌10分钟。冷却至大约60℃后，该混合物由silica-plus柱中通过。 
该中间产物通过HPLC(C18，乙腈/水)进行纯制。HPLC流出部分用水(约50ml)进行稀释，然后由C18柱中通过。中间产物用1ml的乙腈洗脱。在85分钟的合成时间中得到1.8GBq(59％d.c.)的(2S，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-[F-18]氟丁基)戊二酸二甲酯2c。 
d)(2S，4S)-2-氨基-4-(4-[F-18]氟丁基)戊二酸 
Figure BPA00001257567900582
将0.5ml的4N HCl添加至1.8GBq的2(2S，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-(4-[F-18]氟丁基)戊二酸二甲酯2c在1ml乙腈中的溶液内。在搅拌下，该混合物于130℃(油浴温度)下加热10分钟。冷却至室温后，添加大约700μl的2N NaOH，由此中和该溶液。得到1.7GBq(94％d.c.)的(2S，4S)-2-氨基-4-(4-[F-18]氟丁基)戊二酸2d。 
实施例3 
(2S，4S)-2-氨基-4-(2-氟乙氧基)戊二酸 
a)1-叔丁基2-甲基(2S，4S)-4-(2-溴乙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酸酯(2-氨基-4-(6-氟己基氧基)戊二酸的前体) 
Figure BPA00001257567900591
将0.98g(4mmol)的1-叔丁基2-甲基(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酸酯(ALDRICH)溶解在36ml的1，2-二溴乙烷中并在冰浴中冷却。添加1.36g(4mmol)的四丁基亚硫酸氢铵后，添加18ml 50％浓度的氢氧化钠水溶液，该混合物在冰上搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。添加200ml水和200ml二氯甲烷后，有机相用水洗涤一次，在硫酸钠上干燥并过滤，然后滤液进行浓缩。所得的粗产物在硅胶上用二氯甲烷/乙酸乙酯梯度进行色谱纯制，而合适的部分进行合并并浓缩。产率：60mg(4.3％) 
元素分析： 
计算    C 44.33    H 6.30    Br 22.69    N 3.98 
实测    C 44.02    H 6.33    Br 22.21    N 4.11 
b)1-叔丁基2-甲基(2S，4S)-4-(2-溴乙氧基-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸酯 
Figure BPA00001257567900601
将106mg(0.3mmol)在实施例3a中描述的化合物溶解在10ml乙酸乙酯中。添加14mg(0.06mmol)的水合氯化钌(III)后，添加0.32g(1.5mmol)高碘酸钠在4ml水中的溶液，该混合物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释。有机相用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤，然后浓缩滤液。以此方式得到的粗产物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯梯度进行色谱纯制，而合适的部分进行合并并浓缩。产率：48mg(43.7％) 
元素分析： 
计算    C 42.64    H 5.50    Br 21.82    N 3.82 
实测    C 42.33    H 5.74    Br 21.17    N 3.59 
c)1-叔丁基2-甲基(2S，4S)-4-(2-氟乙氧基)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸酯 
Figure BPA00001257567900602
将188mg(0.5mmol)的Kryptofix 222和29mg(0.5mmol)氟化钾添加至183mg(0.5mmol)实施例3b中描述的化合物在20ml二甲基亚砜中的溶液内，该混合物在微波炉中于100℃下反应30分钟。该溶液减压浓缩，残留物在水和乙酸乙酯之间分配，乙酸乙酯相在硫酸钠上干燥并过滤，而滤液进行浓缩。以此方式得到的粗产物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯梯度进行色谱纯制，然后合适的部分进行合并并浓缩。产率：13.7mg(9.0％) 
元素分析： 
计算    C 51.14    H 6.60    F 6.22    N 4.59 
实测    C 50.84    H 6.81    F 6.00    N 4.36 
d)(2S，4S)-2-氨基-4-(2-氟乙氧基)戊二酸 
Figure BPA00001257567900611
将21.4mg(0.07mmol)在实施例3c中描述的化合物溶解在2ml的THF中，添加1ml的1N氢氧化钠水溶液，然后该混合物在室温下搅拌4小时。混合物接着蒸发至干，并将所得的粗产物悬浮在大约20ml的6N盐酸水溶液中，在80℃下搅拌6小时，然后浓缩。以此方式得到的粗产物在C18硅胶上用水/甲醇梯度进行色谱纯制，然后合适的部分进行合并并浓缩。产率：3.2mg(22％) 
元素分析(基于无水化合物进行计算)： 
计算：C 40.19  H 5.78    F 9.08  N 6.70 
实测：C 39.82  H 5.86    F 8.81  N 6.96 
e)1-叔丁基2-甲基(2S，4S)-4-(2-[F-18]氟乙氧基)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸酯 
Figure BPA00001257567900612
在回旋加速器中通过[O-18](p，n)[F-18]反应制备[F-18]-氟化物。将同位素溶液(3.9GBq)施加在Sep-Pack Light QMA柱上。用Kryptofix 2.2.2/K2CO3溶液(5g K2.2.2，1mg K2CO3，MeCN(1.5ml)、水(0.5ml)由该柱中洗脱出[F-18]-氟化物。在120℃下在氮气流中除去溶剂，同时添加乙腈(3次1ml)。 
添加在1ml乙腈中的5mg(13.7μmol)1-叔丁基2-甲基(2S，4S)-4-(2-溴乙氧基)吡咯烷-1，2-二甲酸酯3a，所得的混合物在100℃下搅拌10分钟。冷却至大约70℃后，该混合物由silica-plus柱中通过。 
该中间产物通过HPLC(C18，乙腈/水)进行纯制。HPLC流出部分用水(约50ml)进行稀释，然后由C18柱中通过。该中间产物用1ml的乙腈洗脱。在70分钟的合成时间中得到1.3GBq(52％d.c.)的1-叔丁基2-甲基(2S，4S)-4-(2-[F-18]氟乙氧基)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸酯3e。 
f)(2S，4S)-2-氨基-4-(2-[F-18]氟乙氧基)戊二酸 
Figure BPA00001257567900621
将0.5ml的4N HCl添加至1.3GBq的1-叔丁基2-甲基(2S，4S)-4-(2-[F-18]氟乙氧基)-5-氧代吡咯烷-1，2-二甲酸酯3e在1ml乙腈中的溶液内。在搅拌下，该混合物于130℃(油浴温度)下加热10分钟。冷却至室温后，该溶液中添加大约700μl的2NNaOH，由此进行中和。得到1.2GBq(92％d.c.)的(2S，4S)-2-氨基-4-(2-氟乙氧基)戊二酸3f。 
实施例4 
细胞实验 
在细胞实验中调查根据本发明的谷氨酸衍生物向肿瘤细胞中的摄入。在此，在根据本发明的化合物以及对照物质(竞争实验)存在下检查放射标记的谷氨酸衍生物(4R/S-[F-18]F-L-谷氨酸)的摄入。根据本发明的化合物的使用量(1mM)超过4R/S-[F-18]F-L-谷氨酸(示踪物)。 
天然的L-构型谷氨酸(L-Glu)用作对照，其在1mM L-Glu的浓度时导致实验中示踪物摄入的87％抑制。 
令人惊奇的是，发现4S-构型的甲基和羟基衍生物对示踪物的抑制作用远好于相应的4R-构型的衍生物。对于4-羟基衍生物，S-构型的衍生物的竞争值经测定为 87％，而R-构型的衍生物的竞争值仅为70％。对于4S-甲基衍生物，测得甚至90％的抑制作用，而对于4R-甲基衍生物仅测得64％的抑制作用。 
与其他所检查的衍生物相比，4S-(3-氟丙基)-L-Glu表现出更为优异的抑制作用。因此，1mM 4S-(3-氟丙基)-L-Glu能够将示踪物的摄入降低＞94％，至5.4％。 
表1：在竞争细胞实验中检查本发明化合物的生物活性(A549细胞，在PBS缓冲液中与0.250MBq的4R/S-[F-18]F-L-Glu温育10分钟，竞争剂浓度1mM) 
Figure BPA00001257567900631
S-构型的F-18-标记的谷氨酸衍生物的细胞摄入 
用F-18标记后，在使用A549和H460肿瘤细胞(都是人非小细胞支气管癌细胞系)的细胞实验中检查(2S，4S)-2-氨基-4-(3-[F-18]氟丙基)戊二酸。在此，观察到时间依赖性的细胞摄入。温育30分钟后，对于(2S，4S)-2-氨基-4-(3-[F-18]氟丙基)戊二酸，可测量到每100 000个细胞899 000cpm的摄入。因此，在30分钟的温育后，(2S，4S)-2-氨基-4-(3-[F-18]氟丙基)戊二酸在这些肿瘤细胞中的累积程度大于“黄金标准”[F-18]FDG。 
图2：(2S，4S)-2-氨基-4-(3-[F-18]氟丙基)戊二酸与[F-18]FDG相比较的时间依赖性细胞摄入。对于所有F-18-标记的化合物，观察到时间依赖性的细胞内放射活性。30分钟后，840000cpm/100000细胞的(2S，4S)-2-氨基-4-(3-[F-18]氟丙基)戊二酸被摄入。对于[F-18]FDG，则在30分钟后摄入770000cpm/100000细胞。 
动物实验 
在器官分布实验中于携带A549肿瘤的小鼠中研究(2S，4S)-2-氨基-4-(3-[F-18]氟丙基)戊二酸(15MBq)。 
0.25小时后，在肿瘤中测量2.4％的注射剂量(ID)/g；在1小时后，肿瘤摄入为1.6％ID/g。在肾脏和胰腺中观察到短暂摄入或排泄。因此，在0.25小时后，在这些器官中分别观察到14.4％ID/g和13.6％ID/g的摄入。在1小时后，这些器官中的活性分别降低至2％ID/g和4％ID/g。 
在所有时间点处，骨中的摄入小于0.5％ID/g。 
表2：在携带A549肿瘤的小鼠中i.v.给药(2S，4S)-2-氨基-4-(3-[F-18]氟丙基)戊二酸(18FSPG)后的器官分布 
Figure BPA00001257567900641
在携带A549肿瘤的小鼠中用(2S，4S)-2-氨基-4-(3-[F-18]氟丙基)戊二酸进行PET/CT成像 
向携带A549肿瘤的小鼠中i.v.给药10MBq的(2S，4S)-2-氨基-4-(3-[F-18]氟丙基)戊二酸后60分钟，开始用PET/CT扫描仪(Inveon)进行20分钟的数据获得。图像分析表明在A549肿瘤中高量摄入(2S，4S)-2-氨基-4-(3-[F-18]氟丙基)戊二酸。 
在携带H460肿瘤的大鼠中用(4S)-4-(3-[F-18]氟丙基)-L-Glu进行PET 
在携带H460肿瘤的大鼠中i.v.给药18MBq的(2S，4S)-2-氨基-4-(3-[F-18]氟丙基)戊二酸后80分钟，用PET扫描仪(Inveon)开始20分钟的数据获得。图像分析表明在H460肿瘤中高量摄入(2S，4S)-2-氨基-4-(3-[F-18]氟丙基)戊二酸(约3％ID/g)。见图1。 
图3：在携带A549肿瘤的大鼠中用(2S，4S)-2-氨基-4-(3-[F-18]氟丙基)戊二酸进行PET/CT(向左，断层图像分析；向右，最大强度投影，在i.v.给药10MBq的(4S)-4-(3-[F-18]氟丙基)L-Glu后80-100分钟)。 
图4：在携带H460肿瘤的大鼠中用(2S，4S)-2-氨基-4-(3-[F-18]氟丙基)戊二酸进行PET(断层图像分析，在i.v.给药16MBq的(4S)-4-(3-[F-18]氟丙基)L-Glu后80-100分钟)。 
图5：在携带H460肿瘤的大鼠中用(2S，4S)-2-氨基-4-(3-[F-18]氟丙基)戊二酸进行PET(最大强度投影，在i.v.给药16MBq的(2S，4S)-2-氨基-4-(3-[F-18]氟丙基)戊二酸后80-100分钟。 

Claims (17)

1.通式I的化合物：
Figure FPA00001257567800011
其中
A代表
a)羟基，
b)支链或直链C1-C5烷氧基，
c)支链或直链羟基C1-C5烷氧基，
d)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
e)N(C1-C5烷基)2，
f)NH2，
g)N(H)-L，
h)O-L或
i)O-Z，
G代表
a)羟基，
b)O-Z，
c)支链或直链O-C1-C5烷基，
d)支链或直链O-C2-C5烯基，
e)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
f)支链或直链O-C2-C5炔基或
g)三苯基甲氧基，
R1和R2代表
a)氢，
b)支链或直链18F-C2-C5烷氧基，
c)支链或直链18F-C1-C5烷基，
d)支链或直链18F-C2-C5烯基，
e)支链或直链18F-C2-C5炔基，
f)羟基，
g)支链或直链C1-C5烷基或
h)支链或直链C1-C5烷氧基，
其中烷基任选地插入一个或多个O、S或N，条件是：取代基R1或R2之一包含仅一个18F同位素，而相应的另外一个取代基不包含18F同位素，且R1不是氢，
L代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)支链或直链C2-C5烯基，
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或
d)支链或直链C2-C5炔基，
Z代表金属阳离子等价物，以及
其中n＝0、1、2或3。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1选自以下组中：18F-甲氧基、18F-乙氧基、18F-丙氧基、18F-乙基和18F-丙基，而R2是氢。
3.根据权利要求1的化合物，其选自以下式化合物：
Figure FPA00001257567800021
Figure FPA00001257567800031
4.通式(II)的化合物：
Figure FPA00001257567800041
其中
A′代表
a)羟基，
b)支链或直链C1-C5烷氧基，
c)支链或直链羟基C1-C5烷氧基，
d)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
e)N(C1-C5烷基)2，
f)NH2，
g)N(H)-L′，
h)O-L′，
G′代表
a)羟基，
b)O-Z′，
c)支链或直链O-C1-C5烷基，
d)支链或直链O-C2-C5烯基，
e)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
f)支链或直链O-C2-C5炔基或
g)三苯基甲氧基，
R1和R2代表
a)氢，
b)支链或直链18F-C1-C5烷氧基，
c)支链或直链18F-C1-C5烷基，
d)支链或直链18F-C2-C5烯基，
e)支链或直链18F-C2-C5炔基，
f)羟基，
g)支链或直链C1-C5烷基或
h)支链或直链C1-C5烷氧基，
条件是：取代基R1或R2之一包含仅一个18F同位素，而相应的另外一个
取代基不包含18F同位素，且R1不是氢，
Q代表
a)N(H)-叔丁氧基羰基，
b)N(H)-烯丙基氧基羰基，
c)N(H)-苄基氧基羰基，
d)N(H)-乙氧基羰基，
e)N(H)-甲氧基羰基，
f)N(H)-丙氧基羰基，
g)N(H)-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
h)N(H)-1，1-二甲基丙炔基，
i)N(H)-1-甲基-1-苯基乙氧基羰基，
j)N(H)-1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基，
k)N(H)-环丁基羰基，
l)N(H)-1-甲基环丁基羰基，
m)N(H)-乙烯基羰基，
n)N(H)-烯丙基羰基，
o)N(H)-金刚烷基羰基，
p)N(H)-二苯基甲基羰基，
q)N(H)-肉桂基羰基，
r)N(H)-甲酰基，
s)N(H)-苯甲酰基，
t)N(H)-三苯甲基，
u)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基，
v)N(H)-二(对甲氧基苯基)苯基甲基，
Figure FPA00001257567800061
x)N-(叔丁氧基羰基)2，
L′代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)支链或直链C2-C5烯基，
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或
d)支链或直链C2-C5炔基，
X′和X″相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的芳烷基或
d)取代或未取代的杂芳基，
Z′代表金属阳离子等价物，以及
其中n＝0、1、2或3。
5.根据权利要求4的化合物，其中R1选自以下组中：18F-乙氧基、18F-丙氧基、18F-乙基和18F-丙基，而R2为氢。
6.根据权利要求4或5的化合物，其中Q选自以下组中：N(H)-叔丁氧基羰基、N(H)-苄基氧基羰基以及
Figure FPA00001257567800062
其中
X′和X″相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的芳烷基或
d)取代或未取代的杂芳基。
7.制备根据权利要求1-3之一的通式(I)化合物的方法，其包括：
-除去根据权利要求4-6之一的式(II)化合物中存在的一个或更多个保护基。
8.制备根据权利要求4-6之一的通式(II)化合物的方法，其包括：
-使根据权利要求12的式(III)化合物与F-18氟化物反应。
9.根据权利要求1-6之一的化合物，其用作药物。
10.根据权利要求1-6之一的化合物，其用于在肿瘤疾病中成像。
11.根据权利要求1-6之一的化合物在制备用于在肿瘤疾病中成像的药物中的应用。
12.式(III)的化合物：
其中
A″代表
a)支链或直链C1-C5烷氧基，
b)支链或直链羟基C1-C5烷氧基，
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
d)N(C1-C5烷基)2，
e)NH2，
f)N(H)-U′
g)N(H)-L″，或
h)O-L″，
G″代表
a)O-Z″，
b)支链或直链O-C1-C5烷基，
c)支链或直链O-C2-C5烯基，
d)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
e)支链或直链O-C2-C5炔基或
f)三苯基甲氧基，
R3和R4代表
a)氢，
b)支链或直链E-C1-C5烷氧基，
c)支链或直链E-C1-C5烷基，
d)支链或直链E-C2-C5烯基，
e)支链或直链E-C2-C5炔基，
f)羟基，
g)支链或直链C1-C5烷基或
h)支链或直链C1-C5烷氧基，
条件是：取代基R3或R4中仅一个包含E，而相应的另外一个取代基不包含E，且R3不是氢，
E代表离去基团，
Q′代表
a)N(H)-叔丁氧基羰基
b)N(H)-烯丙基氧基羰基，
c)N(H)-苄基氧基羰基，
d)N(H)-乙氧基羰基，
e)N(H)-甲氧基羰基，
f)N(H)-丙氧基羰基，
g)N(H)-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
h)N(H)-1，1-二甲基丙炔基，
i)N(H)-1-甲基-1-苯基乙氧基羰基，
j)N(H)-1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基，
k)N(H)-环丁基羰基，
l)N(H)-1-甲基环丁基羰基，
m)N(H)-乙烯基羰基，
n)N(H)-烯丙基羰基，
o)N(H)-金刚烷基羰基，
p)N(H)-二苯基甲基羰基，
q)N(H)-肉桂基羰基，
r)N(H)-甲酰基，
s)N(H)-苯甲酰基，
t)N(H)-三苯甲基，
u)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基，
v)N(H)-二(对甲氧基苯基)苯基甲基，
Figure FPA00001257567800091
x)N-(叔丁氧基羰基)2，
L″代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)支链或直链C2-C5烯基，
c)支链或直链C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基或
d)支链或直链C2-C5炔基，
X′和X″相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的烷基芳基或
d)取代或未取代的杂芳基，
Z″代表金属阳离子等价物，以及
其中n＝0、1、2或3。
13.式(IV)的化合物在制备式(I)或(II)的化合物中的应用：
Figure FPA00001257567800101
其中
G″′代表
a)支链或直链O-C1-C5烷基，
b)支链或直链O-C2-C5烯基，
c)支链或直链O-C1-C5烷基-(O-C1-C4烷基)n-O-C1-C4烷基，
d)支链或直链O-C2-C5炔基或
e)三苯基甲氧基，
R5和R6代表
a)氢，
b)羟基，
c)支链或直链C1-C5烷基，
d)支链或直链C1-C5烷氧基或
e)R7-E′，
条件是：取代基R5或R6中仅一个包含E′，而相应的另外一个取代基不包
含E′，且R5不是氢，
E′代表离去基团
R7代表
a)支链或直链C1-C5烷氧基，
b)支链或直链C1-C5烷基，
c)支链或直链C2-C5烯基或
d)支链或直链C2-C5炔基，
Q″′代表
a)N-叔丁氧基羰基
b)N-烯丙基氧基羰基，
c)N-苄基氧基羰基，
d)N-乙氧基羰基，
e)N-甲氧基羰基，
f)N-丙氧基羰基，
g)N-2，2，2-三氯乙氧基羰基，
h)氢，
i)N-1-甲基-1-苯基乙氧基羰基，
j)N-1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧基羰基，
k)N-环丁基羰基，
l)N-1-甲基环丁基羰基，
m)N-乙烯基羰基，
n)N-烯丙基羰基，
o)N-金刚烷基羰基，
p)N-二苯基甲基羰基，
q)N-肉桂基羰基，
r)N-甲酰基，
s)N-苯甲酰基，
t)N(H)-三苯甲基，
u)N(H)-对甲氧基苯基-二苯基甲基，
v)N(H)-二(对甲氧基苯基)-苯基甲基，
Figure FPA00001257567800121
x)N-(叔丁氧基羰基)2，
X′和X″相互独立地代表
a)支链或直链C1-C5烷基，
b)取代或未取代的芳基，
c)取代或未取代的烷基芳基或
d)取代或未取代的杂芳基，以及
其中n＝0、1、2或3。
14.成像用药盒，其包含通式III或IV的化合物。
15.药物组合物，其包含通式I、II、III或IV的化合物以及合适的药物载体物质。
16.根据权利要求1-6之一的化合物以及通式IV的化合物，其中所述化合在37-600MBq的剂量范围内适合于成像。
17.根据权利要求16的化合物，其中所述化合物特别是在150-370MBq的剂量范围内适合于成像。
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