RU2190604C1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-НИКОТИНОИЛ-γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-НИКОТИНОИЛ-γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2190604C1 RU2190604C1 RU2001125170/04A RU2001125170A RU2190604C1 RU 2190604 C1 RU2190604 C1 RU 2190604C1 RU 2001125170/04 A RU2001125170/04 A RU 2001125170/04A RU 2001125170 A RU2001125170 A RU 2001125170A RU 2190604 C1 RU2190604 C1 RU 2190604C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- aminobutyric acid
- nicotinoyl
- nicotinic
- synthesis
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу (улучшенному) получения N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты, используемой в качестве промежуточного продукта для приготовления лекарственных форм натриевой соли N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты (пикамилона) - высокоэффективного препарата, обладающего ноотропным действием и улучшающего мозговое кровообращение. Способ осуществляется путем получения смешанного ангидрида никотиновой и пивалевой кислот взаимодействием пивалоилхлорида с никотиновой кислотой в среде ацетонитрила в присутствии органического амина, ацилирования γ-аминомасляной кислоты или ее водорастворимой соли полученным раствором смешанного ангидрида и последующей кристаллизации целевого продукта из реакционной массы при величине водородного показателя среды 3,0-5,5 рН. Заявляемый способ обеспечивает получение N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты с увеличением выхода до 78-82% от теории в пересчете на γ-аминомасляную кислоту.
Description
Предлагаемое изобретение относится к получению N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты, используемой в качестве промежуточного продукта для приготовления лекарственных форм натриевой соли N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты (пикамилона) - высокоэффективного препарата, обладающего ноотропным действием и улучшающим мозговое кровообращение.
Известен способ получения N-ацилпроизводных гамма-аминомасляной кислоты с использованием в качестве ацилирующих агентов алифатических жирных кислот (патент Японии 2067259, публ. 1990-03-07 IPC C 07 C 233/47). Способ основан на взаимодействии алифатических жирных кислот с гамма-аминомасляной кислотой в среде безводного тетрагидрофурана в присутствии в качестве катализатора азотсодержащих гетероциклических соединений, например имидазола. Способ по JP 2067259 применительно к ацилированию гамма-аминомасляной кислоты никотиновой кислотой не приводит к образованию заметных количеств N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты.
Известны также способы получения N-ацилпроизводных никотиновой кислоты ацилированием аминов или аминокислот гидрохлоридом хлорангидрида никотиновой кислоты (ВР 1455169, МПК2 C 07 D 409/13, ВР 639246, class 2, C2b37c3). Существенными недостатками упомянутых способов применительно к синтезу N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты являются многостадийность процесса, применение высокотоксичных видов сырья для получения гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты (хлористого тионила), низкое качество полученного в результате синтеза продукта, необходимость проведения дополнительных операций его очистки.
Наиболее близким заявляемому способу по технической сущности и достигаемому результату является "Способ получения N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты или ее эфиров" (А. с. СССР 325232, МКИ С 07 d 31/34, опубликовано 07.01.1972). В соответствии с описанием способа по А.с. СССР 325232 синтез целевого продукта осуществляют путем получения смешанного ангидрида моноэтилового эфира хлоругольной и никотиновой кислоты в среде диметилформамида и этилацетата в присутствии триэтиламина, затем путем ацилирования натриевой соли гамма-аминомасляной кислоты полученным раствором смешанного ангидрида. Из реакционной массы N-никотиноил-γ-аминомасляную кислоту выделяют упариванием образовавшегося раствора досуха, растворением сухого остатка в воде, переводом солевой формы N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты в форму свободной кислоты дозированием раствора соляной кислоты и кристаллизацией целевого продукта при 0-5oС.
Существенными недостатками способа по прототипу являются низкий выход N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты (38%), использование в одном технологическом процессе двух видов органических растворителей (диметилформамида и этилацетата), что затрудняет последующую их регенерацию, применение экологически опасного сырья - моноэтилового эфира хлоругольной кислоты, разрушающего озонный слой атмосферы. К числу недостатков способа по А.с. СССР 325232 относится также многостадийность и сложность осуществления технологического процесса в промышленных условиях, обусловленная необходимостью упаривания реакционной массы досуха и последующего извлечения целевого продукта из сухого остатка.
Заявляемый способ направлен на увеличение выхода продукта, исключение из технологического процесса экологически опасного вида сырья - моноэтилового эфира хлоругольной кислоты и упрощение технологического процесса.
Поставленная цель достигается путем получения смешанного ангидрида никотиновой и пивалевой кислот взаимодействием пивалоилхлорида с никотиновой кислотой в среде ацетонитрила в присутствии органического амина, ацилирования γ-аминомасляной кислоты или ее водорастворимой соли полученным раствором смешанного ангидрида никотиновой и пивалевой кислот и последующей кристаллизацией целевого продукта из реакционной массы при величине водородного показателя среды 3,0-5,5 рН.
Отличительными признаками заявленного способа являются следующие.
1. Использование производного пивалевой кислоты для получения смешанного ангидрида никотиновой и вспомогательной карбоновой кислоты.
2. Использование ацетонитрила в качестве среды для синтеза смешанного ангидрида никотиновой и пивалевой кислот.
3. Ацилирование водного раствора γ-аминомасляной кислоты или ее водорастворимой соли ацетонитрильным раствором смешанного ангидрида никотиновой и пивалевой кислот.
4. Выделение N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты из водно-ацетонитрильного раствора кристаллизацией продукта при величине водородного показателя среды 3,0-5,5 pН.
Совокупность приведенных выше отличительных признаков обеспечивает достижение положительного результата в заявленном способе (увеличение выхода N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты до 82% вместо 38% по прототипу, одностадийный процесс синтеза и выделения целевого продукта, исключение из технологического процесса экологически опасного вида сырья - этилового эфира хлоругольной кислоты) за счет выявленных в процессе разработки способа особенностей осуществления процесса ацилирования γ-аминомасляной кислоты и выделения целевого продукта из реакционной смеси:
- Использование в качестве ацилирующего агента смешанного ангидрида никотиновой и пивалевой кислоты (вместо смешанного ангидрида на основе этилового эфира хлоругольной кислоты в способе по прототипу) не только снижает экологическую опасность производства, но и обеспечивает более полное протекание реакции ацилирования γ-аминомасляной кислоты с образованием минимального количества побочных продуктов и, как следствие, обусловливает высокий выход и высокое качество выделенного из реакционной массы целевого продукта.
- Использование в качестве ацилирующего агента смешанного ангидрида никотиновой и пивалевой кислоты (вместо смешанного ангидрида на основе этилового эфира хлоругольной кислоты в способе по прототипу) не только снижает экологическую опасность производства, но и обеспечивает более полное протекание реакции ацилирования γ-аминомасляной кислоты с образованием минимального количества побочных продуктов и, как следствие, обусловливает высокий выход и высокое качество выделенного из реакционной массы целевого продукта.
- Использование ацетонитрила в качестве среды для получения смешанного ангидрида и последующего проведения процесса ацилирования γ-аминомасляной кислоты обеспечивает проведение процесса в оптимальном режиме за счет высокой растворимости компонентов реакционной смеси (никотиновой кислоты в форме соли с органическим амином, пивалоилхлорида и γ-аминомасляной кислоты).
- Проведение реакции в водно-ацетонитрильной среде обеспечивает возможность кристаллизации целевого продукта из реакционной массы за счет низкой его растворимости в воде, ацетонитриле и в смеси этих растворителей при величине водородного показателя среды, близкой к изоэлектрической точке N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты (3,0-5,5 рН в зависимости от соотношения ацетонитрида и воды в растворе).
ПРИМЕР 1
В круглодонную колбу вместимостью 1000 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружают 500 мл ацетонитрила, 100 г никотиновой кислоты и 114,6 мл тритиламина. Смесь при перемешивании охлаждают до 5-10oC, после чего через капельную воронку в течение 1 часа вводят 99,6 г (101,6 мл) пивалоилхлорида, предварительно растворенного в 250 мл ацетонитрила. После перемешивания смеси в течение 45-60 мин в колбу через капельную воронку в течение 60 минут вводят 85,5 г в пересчете на 100% вещество γ-аминомасляной кислоты, растворенной в 350 мл воды. Реакционную массу выдерживают при перемешивании и температуре 10-15oС в течение 1 часа. Величина водородного показателя среды составляет 4,5 рН.
В круглодонную колбу вместимостью 1000 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружают 500 мл ацетонитрила, 100 г никотиновой кислоты и 114,6 мл тритиламина. Смесь при перемешивании охлаждают до 5-10oC, после чего через капельную воронку в течение 1 часа вводят 99,6 г (101,6 мл) пивалоилхлорида, предварительно растворенного в 250 мл ацетонитрила. После перемешивания смеси в течение 45-60 мин в колбу через капельную воронку в течение 60 минут вводят 85,5 г в пересчете на 100% вещество γ-аминомасляной кислоты, растворенной в 350 мл воды. Реакционную массу выдерживают при перемешивании и температуре 10-15oС в течение 1 часа. Величина водородного показателя среды составляет 4,5 рН.
Содержимое колбы выдерживают при перемешивании 6-8 часов, выпавшие в осадок кристаллы N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты отфильтровывают на воронке Бунзена и промывают 150 мл воды. После подсушивания осадка в вакууме получают 146,9 г (138,3 г в пересчете на 100% вещество) N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты с содержанием влаги 3,5%. Массовая доля N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты в пересчете на сухое вещество составляет 99,6%. Выход продукта составляет 82,0% от теории в перечете на γ-аминомасляную кислоту.
ПРИМЕР 2
В круглодонную колбу вместимостью 1000 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружают 500 мл ацетонитрила, 100 г никотиновой кислоты и 114,6 мл триэтиламина. Смесь при перемешивании охлаждают до 5-10oС, после чего через капельную воронку в течение 1 часа вводят 99,6 г (101,6 мл) пивалоилхлорида, предварительно растворенного в 250 мл ацетонитрила. После перемешивания смеси в течение 45-60 мин в колбу через капельную воронку в течение 60 минут вводят 101,35 г в пересчете на 100% вещество натриевой соли γ-аминомасляной кислоты, растворенной в 350 мл воды. Реакционную массу выдерживают при перемешивании и температуре 10-15oС в течение 1 часа, после чего введением 10% раствора соляной кислоты доводят величину водородного показателя среды до величины 5,3 рН.
В круглодонную колбу вместимостью 1000 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружают 500 мл ацетонитрила, 100 г никотиновой кислоты и 114,6 мл триэтиламина. Смесь при перемешивании охлаждают до 5-10oС, после чего через капельную воронку в течение 1 часа вводят 99,6 г (101,6 мл) пивалоилхлорида, предварительно растворенного в 250 мл ацетонитрила. После перемешивания смеси в течение 45-60 мин в колбу через капельную воронку в течение 60 минут вводят 101,35 г в пересчете на 100% вещество натриевой соли γ-аминомасляной кислоты, растворенной в 350 мл воды. Реакционную массу выдерживают при перемешивании и температуре 10-15oС в течение 1 часа, после чего введением 10% раствора соляной кислоты доводят величину водородного показателя среды до величины 5,3 рН.
Содержимое колбы выдерживают при перемешивании 6-8 часов, выпавшие в осадок кристаллы N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты отфильтровывают на воронке Бунзена и промывают 150 мл воды. После подсушивания осадка в вакууме получают 135,3 г (131,5 г в пересчете на 100% вещество) N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты с содержанием влаги 2,6%. Массовая доля N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты в пересчете на сухое вещество составляет 99,8%. Выход продукта составляет 77,9% от теории в перечете на γ-аминомасляную кислоту.
ПРИМЕР 3
В круглодонную колбу вместимостью 1000 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружают 500 мл ацетонитрила, 100 г никотиновой кислоты и 114,6 мл триэтиламина. Смесь при перемешивании охлаждают до 5-10oС, после чего через капельную воронку в течение 1 часа вводят 99,6 г (101,6 мл) пивалоилхлорида, предварительно растворенного в 250 мл ацетонитрила. После перемешивания смеси в течение 45-60 мин в колбу через капельную воронку в течение 60 минут вводят 101,35 г в пересчете на 100% вещество натриевой соли γ-аминомасляной кислоты, растворенной в 350 мл воды. Реакционную массу выдерживают при перемешивании и температуре 10-15oС в течение 1 часа. Затем под вакуумом при температуре не выше 30oС из реакционной массы отгоняют ацетонитрил. К водному раствору введением 10% раствора соляной кислоты доводят величину водородного показателя среды до величины 3,5 рН.
В круглодонную колбу вместимостью 1000 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружают 500 мл ацетонитрила, 100 г никотиновой кислоты и 114,6 мл триэтиламина. Смесь при перемешивании охлаждают до 5-10oС, после чего через капельную воронку в течение 1 часа вводят 99,6 г (101,6 мл) пивалоилхлорида, предварительно растворенного в 250 мл ацетонитрила. После перемешивания смеси в течение 45-60 мин в колбу через капельную воронку в течение 60 минут вводят 101,35 г в пересчете на 100% вещество натриевой соли γ-аминомасляной кислоты, растворенной в 350 мл воды. Реакционную массу выдерживают при перемешивании и температуре 10-15oС в течение 1 часа. Затем под вакуумом при температуре не выше 30oС из реакционной массы отгоняют ацетонитрил. К водному раствору введением 10% раствора соляной кислоты доводят величину водородного показателя среды до величины 3,5 рН.
Содержимое колбы выдерживают при перемешивании 6-8 часов, выпавшие в осадок кристаллы N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты отфильтровывают на воронке Бунзена и промывают 150 мл воды. После подсушивания осадка в вакууме получают 140,2 г (135,3 г в пересчете на 100% вещество) N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты с содержанием влаги 3,0%. Массовая доля N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты в пересчете на сухое вещество составляет 99,5%. Выход продукта составляет 80,2% от теории в перечете на γ- аминомасляную кислоту.
Claims (1)
- Способ получения N-никотиноил-γ-аминомасляной кислоты ацилированием γ-аминомасляной кислоты смешанным ангидридом никотиновой и вспомогательной карбоновой кислот, отличающийся тем, что в качестве вспомогательной карбоновой кислоты используется пивалевая кислота, смешанный ангидрид никотиновой и пивалевой кислот получают взаимодействием пивалоилхлорида и никотиновой кислоты в среде ацетонитрила, реакцию ацилирования осуществляют смешением водного раствора γ-аминомасляной кислоты или ее водорастворимой соли с ацетонитрильным раствором смешанного ангидрида никотиновой и пивалевой кислот, целевой продукт выделяют кристаллизацией из образовавшегося в результате реакции ацилирования водно-ацетонитрильного раствора при величине водородного показателя среды 3,0-5,5 pH.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001125170/04A RU2190604C1 (ru) | 2001-09-17 | 2001-09-17 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-НИКОТИНОИЛ-γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2001125170/04A RU2190604C1 (ru) | 2001-09-17 | 2001-09-17 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-НИКОТИНОИЛ-γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2190604C1 true RU2190604C1 (ru) | 2002-10-10 |
Family
ID=20253140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2001125170/04A RU2190604C1 (ru) | 2001-09-17 | 2001-09-17 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-НИКОТИНОИЛ-γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2190604C1 (ru) |
-
2001
- 2001-09-17 RU RU2001125170/04A patent/RU2190604C1/ru not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2010289802B2 (en) | Synthesis of a neurostimulative piperazine | |
| JP2691442B2 (ja) | 新規なプロリン誘導体 | |
| Ueda et al. | 1, 2-Benzisoxazol-3-yl diphenyl phosphate: a new, reactive activating agent for the synthesis of amides, esters, and peptides via condensation | |
| JPH04234374A (ja) | ジケトピペラジン誘導体の製造方法 | |
| JPH08506332A (ja) | テトラゾール−５−カルボン酸誘導体の製法 | |
| RU2190604C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-НИКОТИНОИЛ-γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ | |
| SU558644A3 (ru) | Способ получени имидазолов или их солей | |
| EP0095345B1 (en) | Tetrahydro-3,5-dioxo-1h-pyrrolizine-7a(5h)-carboxylic acids and derivatives as cognition activators | |
| DE69513313T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Nukleinsäurebasenderivaten | |
| US3855245A (en) | Process for the manufacture of derivatives of beta-phenylpyruvic acid | |
| SI21704A (en) | New crystal form of perindopril, procedure of its preparation, pharmaceutical preparations containing this form and their application in treatment of hypertensia | |
| SI21852A (sl) | Nov postopek sinteze perindoprila | |
| SU685156A3 (ru) | Способ получени -(5-тетразолил(1-оксо-1н-пиримидо-)1,2-а) хинолин-2-карбоксамида | |
| JPS63258459A (ja) | 結晶性キナプリルおよびその製法 | |
| KR20220145631A (ko) | 시타글립틴 인산염의 개선된 제조방법 | |
| JP2002524450A (ja) | カルボニルジイミダゾールの製造法 | |
| JPH10502048A (ja) | １，３，４，６，７，８―ヘキサヒドロ―２Ｈ―ピリミド―（１，２―ａ）―ピリミジンから生成できる新規な薬学的に活性な化合物 | |
| EP1628956B1 (en) | A process for the preparation of compounds having an ace inhibitory action | |
| ES2233021T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de derivados de imidazol s-alquilo (arilo) sustituidos. | |
| FI69457B (fi) | N-(3-(1'-3"-oxapentametylenamino-etylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoy1)-beta-amino-alfa-metylpropionitril och foerfarande foer dess framstaellning | |
| KR100249134B1 (ko) | 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 새로운제조방법 | |
| RU2294930C1 (ru) | Способ получения n-никотиноил-гамма-аминомасляной кислоты | |
| Bernaś et al. | Tartaric acid and its acyl derivatives. Part 5. Direct synthesis of monoacyltartaric acids and novel mono (benzoyl) tartaric anhydride: unusual findings in tartaric acid acylation | |
| SU1133272A1 (ru) | Ди- @ -оксисукцинимидный эфир щавелевой кислоты в качестве реагента дл синтеза @ -оксисукцинимидных эфиров @ -защищенных аминокислот | |
| SU516688A1 (ru) | Способ получени производных 1,2,4-дитиазепина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20070702 |
|
| PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20071126 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20110918 |