CS226408B2 - Method of preparing triiodinated diamides of isophtalic acid - Google Patents

Method of preparing triiodinated diamides of isophtalic acid Download PDF

Info

Publication number
CS226408B2
CS226408B2 CS801599A CS159980A CS226408B2 CS 226408 B2 CS226408 B2 CS 226408B2 CS 801599 A CS801599 A CS 801599A CS 159980 A CS159980 A CS 159980A CS 226408 B2 CS226408 B2 CS 226408B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
mmol
acid
hydroxyl groups
stirred
solution
Prior art date
Application number
CS801599A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Dr Speck
Peter Dr Blaszkiewicz
Dieter Dr Seidelmann
Erich Dr Klieger
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of CS226408B2 publication Critical patent/CS226408B2/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Carbon And Carbon Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Meat, Egg Or Seafood Products (AREA)
  • Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových trijodovaných diamidů kyseliny isoftalové výhodných zvláště jako rentgenokontrastní látky obecného vzorce I
ve kterém amidované zbytky —CO—N.R1R2 a —CO—N . R3R4 jsou vzájemně odlišné a
Ri značí atom vodíku nebo methyl,
R2 značí přímý nebo rozvětvený mono—nebo polyhydroxyalkylový zbytek se 2 až 4 atorny uhlíku a 1 až 3 hydroxylovými skupinami,
R3 značí atom vodíku nebo methyl,
R4 značí přímý nebo rozvětvený mono— nebo polyhydroxyalkylový zbytek se 2 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 hydroxylovými skupinami,
Rs značí methylovou nebo methoxymethylovou nebo 1-hydroxyethylovou skupinu a
R6 značí atom vodíku, methyl nebo 2-hydroxyethylovou skupinu.
Pro dostatečné zobrazení močovodů, cévního systému, cerebrospinálních dutin a jiných systémů musí být rentgenokontrastní činidla aplikována ve vysokých dávkách. To činí nezbytným výrobu vysoce koncentrovaných roztoků rentgenokontrastních činidel, čímž získávají na značném významu jejich fyzikálně-chemické vlastnosti, jako rozpustnost, viskozita a osmotický tlak. Tak mohou mít například vysoce koncentrované roztoky neiontových kontrastních činidel v důsledku svého nízkého osmotického tlaku ve srovnání s roztoky iontových kontrastních činidel zřetelné výhody pokud se týká jejich snášenlivosti. Rentgenokontrastní činidla pro angiografii, urografii, myelografii atd., musí být kromě toho mimořádně dobře rozpustná ve vodě.
Jako prvou, dobře snášenou, rozpustnou a pro praktickou radiologii použitelnou neiontovou kontrastní látku lze uvést Metrizamid (německý zveřejňovací spis číslo 2 031 724]. Rozpustnost Metrizamidu stejně jako Joglunidu (německý zveřejňovací spis č. 2 456 685) je podmíněna polyhydroxyalky lovou skupinou, která je vázána ' amidovou vazbou s trijodovaným aromatickým jádrem. Látky tohoto typu jsou kromě obtížné přípravy málo stabilní, aby mohly být sterilizovány za horka, a nejsou také dostatečně skladovatelné. To je nutné považovat z hlediska praktického upotřebení u rentgenokonírastních činidel za vážnou nevýhodu.
Rovněž na bázi trijodamidů kyseliny trijodaminoftalové se ukázalo dosud jenom několik málo derivátů dostatečně snášenlivých a chemicky stabilních, aby byly vhodné . jako kontrastní látky v rentgenokontrastních činidlech pro intravazální použití. V těchto sloučeninách je amidoskupina v poloze 1 a 3 symetricky substituována, tj. obě karboxylové skupiny jsou amidovány stejným' aminem.
Nyní bylo nalezeno, že uvedené nevýhody lze zcela odstranit nebo alespoň zřetelně zmírnit, když amidický dusík v poloze 1 a 3 je různě substituován jako v obecném vzorci I. - Rozdílná substituce na amidlckém dusíku ’ se nemusí vztahovat jenom na Rž a Rd. Ve smyslu tohoto vynálezu může být rovněž výhodné, když substituenty Ri a Rs jsou vzájemně různé.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou stálé v roztoku, takže je lze použitelným způsobem sterilizovat i zahřátím na 120 °C při fyziologické hodnotě pH. Roztoky mají i při vysoké koncentraci jodu, . ve srovnání se současně používanými iontovými rentgenokontrastními činidly, nízký osmotický tlak, což tvoří předpoklad zejména pro dobrou lokální snášenlivost. Roztoky některých nových sloučenin jsou velice málo viskózní, což je podmínkou snadné manipulace. Látky samotné jsou mimořádně hydrofilní, což je předpokladem jejich dobré obecné snášenlivosti.
Sloučeniny podle vynálezu vykazovaly v pokusech na zvířatech na různých druzích zvířat velice dobrou obecnou a vynikající místní snášenlivost, velice dobrou snášenlivost v srdečním oběhu a jen mírnou neurotoxicitu. Navíc sloučeniny podle vynálezu vykazovaly v testech in vitro velice nízkou interakci s bílkovinami a nízký škodlivý účinek na membrány.
Nové sloučeniny obecného vzorce I jsou v důsledku dobrých farmakologických vlastností vynikajícím způsobem vhodné jako kontrastní látky pro všechny oblasti použití rentgenokontrastních činidel rozpustných ve vodě, zejména pro intravazální, subarachnoidální a různé lokální aplikace.
Vynález se tedy týká rovněž nových rentgenokoniirastních činidel na bázi sloučenin obecného vzorce I. Příprava nových rentgenokontrastních činidel na bázi sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se provádí o sobě známým způsobem, například tak, že se kontrastní sloučenina uvádí do formy vhodné pro intravenózní aplikaci přidáním látek obvyklých v galenice, například stabilizátorů, jako jsou sodné nebo vápenaté so li kyseliny ethylendiamintetraoctové, fyziologicky přijatelných pufrů, chloridu sodného a dalších. Koncentrace nových rentgenokontrastních činidel ve vodném prosredí se řídí ' zcela podle rentgenodiagnostické metody. Výhodné koncentrace a dávkování nových sloučenin se pohybují v rozmezích 50 až 400 mg J/ml pro koncentraci a 2 až 500 ml pro dávkování. Výhodné jsou zejména koncentrace 100 až 400 mg J/ml.
Vynález se týká způsobu výroby sloučenin obecného^ vzorce I, který se provádí tak, že se o sobě známým způsobem sloučenina obecného vzorce IIA
ve kterém
R‘r, — R5, přičemž však volné hydroxylové skupiny přítomné v alkylové skupině mohou být popřípadě funkčně přeměněny,
R‘c — R(i, přičemž však volné hydroxylové skupiny přítomné v alkylové skupině mohou být popřípadě funkčně obměněny,
X = reaktivní zbytek kyseliny nebo esteru, nejdříve uvádí do reakce s bází obecného vzorce III
Rz-NH (III),
I
Ri ve kterém
Ri. značí atom vodíku nebo methylový zbytek,
R‘2 = R2, přičemž volné hydroxylové skupiny přítomné v alklové skupině mohou být popřípadě funkčně obměněny, -a takto získaný [R.-N--RJamid-chlorid kyseliny 5- [ R‘5-CO [R‘e)-amino ]-2,4,6-trijodisoftalové se potom uvádí do reakce s bází obecného vzorce IV
R\-NH [IV],
Rb ve kterém
R3 značí atom vodíku nebo methylový zbytek,
R‘4 — R4, přičemž volné hydroxylové skupiny přítomné v alkylové skupině mohou být popřípadě funkčně obměněny, a. potom se popřípadě aromatická acylaminoskupina dodatečně N-alkyluje skupinu (R‘c — R[) obsahujícím alkylačním činidlem a/nebo se zmýdelní chráněné hydroxylové skupiny.
226108
Sloučeniny vzorce I lze vyrábět rovněž tak, že se sloučenina obecného vzorce IIB
(HB) ve kterém
R( a R3 značí totéž jako nahoře a
R‘2 a R‘/( = R2 a R/n přičemž však vohié hydroxylové skupiny přítomné v alkylové skupině mohou být popřípadě obměněny, N-acyluje reaktivním derivátem R‘5-kyselmy a potom se popřípadě N-alkyluje skupinu R‘c obsahujícím alkylačním činidlem a/nebo chráněná hydroxylové skupiny se uvolní, nebo tak, že se sloučenina obecného vzorce IIC
ve kterém
Rj, R‘2 a R7, mají výše uvedený význam, uvádí do reakce s bází obecného vzorce IV a potom se popřípadě N-alkyluje skupinu R7, obsahujícím alkylačním činidlem a/nebo chráněné hydroxylové skupiny se uvolní.
Jako reaktivní zbytek kyseliny esteru X ve výchozím produktu vzorce IIA přichází v úvahu zejména atom halogenu, jako chloru, bromu nebo jodu. V zásadě je však proveditelná přeměna IIA-----4 i tehdy, když X značí azidovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu nebo zbytek reaktivní esterové skupiny, například obvyklé —O-alkylové, O-arylové nebo —О—CH2—C=N-skupiny.
Přeměna IIA --1 probíhá výhodně s výchozími produkty obecného vzorce IIA s X znamenajícím atom chloru.
Pro amidační reakci mohou být hydroxylové skupiny přítomné v substituentech R‘5 a R‘g ve volné nebo chráněné formě. Mají-li být tyto hydroxylové skupiny v chráněné formě, přicházejí v úvahu všechny hydroxylovou skupinu chránící skupiny, které jsou známé jako vhodné pro intermediární ochranu hydroxylové skupiny, tj. takové, které lze snadno zavádět a později za opětovné tvorby žádaných volných hydroxylových skupin též opět snadno odštěpovat. Výhodná je o chrana pomocí esterlfikace, například zavedením benzylové nebo acylskupíny, zejména acetylskupiny. Vhodnými chránícími skupinami jsou rovněž etherové skupiny, jako například benzyl-, di- a trifenylmethyletherová skupina, jakož i acetalové a ketalové skupiny, například s acetaldehydem a acetonem.
Amidace obou karboxylových skupin v poloze 1 a 3 se provádí postupně. Obě amidační reakce probíhají ve vhodném rozpouštědle při teplotách 0 až 100 °C. s výhodou při teplotách 20 až 80 °C. Vhodnými rozpouštědly jsou kromě jiných polární rozpouštědla. Příkladně lze uvést vodu, dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dimethylacetamid, hexametapol a další jejich směsi. Protože amidační reakce probíhá exotermicky, je popřípadě účelné reakční směs mírně ochladit, aby se udržovala teplota asi na 50 °C. Protože se při amidační reakci uvolňuje chlorovodík, který musí být vázán z důvodů neutralizace, jsou zapotřebí na jednu skupinu clťoridu kyseliny dva ekviva]enty báze, účelně s nadbytkem asi 10 %. Při praktickém provádění se rozpuštěný výchozí produkt vzorce IIA uvádí v prvním stupni do reakce se dvěma ekvivalenty báze vzorce III nebo s jedním ekvivalentem báze vzorce III a jedním ekvivalntem báze odlišné od báze vzorce III, která slouží jako akceptor protonů. Monoamid. se izoluje к zamezení vedlejších reakcí při dalším zpracování účelně obvyklým způsobem a ve druhém stupni se převádí reakcí s bází vzorce IV analogicky na diamid.
Provádí-li se první amidační stupeň s bází vzorce III v přítomnosti akceptoru protonů, lze provádět druhý amidační stupeň s bází vzorce IV případně i bez izolace primárně vzniklého monoamidu jednostupňovým způsobem.
Jako akceptorů protonů к neutralizaci chlorovodíku vznikajícího při amidaci se používá s výhodou terciárních aminů, jako například triethylaminu, tributylaminu nebo pyridinu.
Anorganické nebo organické soli vznikající v průběhu reakce se oddělují známým způsobem, s výhodou například pomocí obvyklých kolon s iontoměniči nebo filtrací přes známé adsorbenty, například Diaion nebo Amberlite XAD-2 a 4.
N-alkylace 5-acylaminoskupiny к zavedení zbytku Ré se provádí rovněž způsoby známými odborníku z oboru, například tak, že diamid se uvádí v alkalickém roztoku do reakce s příslušným R‘6-alkylhalogenidem, s výhodou R‘6-alkylbromidem, při teplotě místnosti.
Vyžaduje-li reakční průběh intermediální ochranu hydroxylových skupin přítomných v substituentech R2 a/nebo R4 a/nebo Rs a/ /nebo R6, provádí se obvyklými způsoby snadno reverzibilními skupinami. Zavádění takových chránících skupin lze provádět na příklad esterifikací (například zavedením výhodné acetylové skupiny nebo benzoylové skupiny) nebo etherifikací (například zavedením trif enylmethy I skupiny).
Ochranu hydroxylové skupiny lze docílit ketalizací nebo acetalizací, například pomocí acetaldehydu, acetonu nebo dihydropyranu.
Pozdější odštěpení intermediárně zavedených chránících skupin za uvolnění nakonec žádaných hydroxylových skupin, se provádí rovněž způsoby, které jsou odborníkovi obecně známé. Odštěpením chránících skupin lze provádět bez zvláštních reakčních stupňů současně se zpracováním a izolací reakčních produktu.
Lze ji provádět rovněž obvyklým způsobem v samostatném reakčním stupni. Chránící acylové skupiny lze například odštěpovat alkalickou hydrolýzou a acetalové, kecalové nebo etherové chránící skupiny lze odštěpovat kyselou hydrolýzou.
Výchozí produkt obecného vzorce IIA se získává ze známého dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové, ve kterém se nejdříve acyluje známým způsobem aminoskupina odpovídajícím chloridem kyseliny R‘5—COC1 (přičemž R‘s má výše uvedený význam) ve vhodném rozpouštědle, jako příklad dimethylacetamidu nebo dimethylformamidu, při teplotě 0 až 10 °C. Jestliže Re má značit popřípadě hydroxylovanou nižší alkyJovou skupinu, následuje N-alkylace, jak je již uvedeno vpředu, rovněž o sobě známými způsoby. Jestliže R6 značí ,v produktu obecného vzorce I nesubstituovanou alkylovou skupinu, například methylovou skupinu, je výhodné, když tyto skupiny jsou obsaženy již ve výchozím produktu obecného vzorce ПА. Jestliže však R6 v produktu obecného vzorce I značí hydroxyalkylovou skupinu, následuje zavedení účelně po amidačních reakcích. Jestliže však má být zbytek R6 obsažen již ve výchozím produktu obecného vzorce IIA, je výhodné, když hydroxylové skupiny přítomné v Rg jsou intermediárně chráněny.
Výchozí produkt obecného vzorce ПВ se získá například rovněž z dichloridu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové, a to tak, že se oba chloridy kyselin amidují výše popsaným způsobem pro reakci IIA--->1, nebo z monomethylesteru kyseliny 5-nitroisoftalové.
Výchozí produkt obecného vzorce IIC se získá účelně rovněž ze snadno přístupného monomethylesteru kyseliny 5-nitroisoftalové.
Příklad 1 [ (2,3-dihydroxy-N-methylpropyl) - (2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl) jdiamid kyseliny 5- (S-2-hydroxypropionylamino ] -2,4,6-isoftaiové
20,8 g (27,2 mmol) (2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl )amid-chloridu kyseliny 5- (S
-2-acetoxypropionylamino) -2,4,6-tri jodisoftalové se rozpustí v 60 ml suchého dimethylformamidu, při teplotě místnosti se přidá 5,8 g (55 mmol) 2,3-dihydroxy-N-methylpropylaminu a reakční směs se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 40 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, olejovitý odparek se rozpustí v 80 ml vody, hodnota pH se upraví přidáním 35 ml koncentrovaného vodného amoniaku na 11 a reakční směs se míchá po dobu 3 hoclin při teplotě místnosti. Roztok se potom odpaří asi na 50 ml a zbaví soli na anionto- a kationtoměniči. Po odpaření vodného eluátu se získá 16,3 g = 76 % teorie žádané sloučeniny.
Příklad 2 [ (2-hydroxyethyl)-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl) jdiamid kyseliny 5-(S-2-hydroxypropionylamino) -2,4,6-tri jodisoftalové
11,5 g (15 mmol) (2-hydroxy-l-hydiroxymethylethyl)amid-chloridu kyseliny 5-· (S-2-aeetoxypropionylaminoi)-2,4,6-tri jodisoftalové se rozpustí ve 45 ml suchého dimethylformamidu, přidá se 2,94 g (40 mmol) ethanolaminu a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbylý olej se rozpustí ve 20 ml vody a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě místnosti se 40 ml vodného roztoku koncentrovaného amoniaku, roztok se odpaří asi na 30 ml a zbaví solí na anionto- a kationtoměniči. Odpařený vodný eluát poskytne 7,4 g (66 °/o teorie) žádané sloučeniny.
Příklad 3 [ (2-<hydroxy-N-methyl-ethyl) - (2-hydroxy-1-hydroxymethyletihyl) ] diamid kyseliny 5- (S-2-hydroxypropionylamino) -2,4,6-trijodisoftalové
11,5 g (15 mmol) (2-hydroxy-l-hydroxyimethylethyl) amid-chloridu kyseliny 5- (S-2-acetoxypropionylamino) -2,4,6-trijodisoftalové se rozpustí ve 45 ml bezvodého dímethylformamidu, přidají se 3 g (40 mmol) N-methylethanolaminu a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Roztok se odpaří ve vakuu, zbylý olej se rozpustí ve 20 ml vody po dobu 3 hodin se při teplotě místnosti míchá se 40 ml koncentrovaného vodného amoniaku. Roztok se pak zahustí ve vakuu asi na 30 ml a zbaví solí na anionto- a kationtoměniči. Odpařený vodný eluát poskytne 8,6 g (výtěžek 75 % teorie) žádané sloučeniny.
Příklad 4 [(2,3-dihydroxy-N-methylpropyl)-(2,3-dihydroxypropyl) jdiamid kyseliny 5-(S-2-hydroxypropionylamlno)-2,4,6-trijodisoftalové
226403
a) (2,3-dihydroxypropyl Jamld-ohlorid kyseliny 5- (S^-ácetoxy propíonylamino J-2,4,6-tri jodisoltalové
14.2 g (20 mmol) dichloridu kyseliny 5-(S- jodisoftalovt se rozpustí v 60 ml bezvodého- dimethylíonmamidu, při teplotě místnosti se přikape roztok 3,83 g (42 mmol] 2,3-dihydooxypoopylaminu, rozpuštěného v 15 ml dimethyllorma.midu a reakční směs se dodatečně míchá po dobu 80 minut. Re^ění roztok se potom zahustí na 25 ml, vmíchá se 250 ml dioxanu ohřátého na teplotu 80 °C, dekantuje se od sraženiny hydrochloridu, zahustí na objem 50 ml a vmíchá do 400 ml methylenchloridu. Jemná pevná sraženina se vysuší pří teplotě 50 °C ve vakuu. Výtěžek
10,2 g (67 % teorie).
b] [ (2,3-ddhyddoox-N-meetylpropyl)-(2,3-dihydroxypropyl] Jdiamid kyseliny 5-(S-2-Уy(droxypoopionylamino )-2,4,6- trijodisoltalové
10.2 g (13,4 mmol) (2,3-diУydroxy(pгopy-)amid-chloridu kyseliny b^S-Z-acetoxypropionylamino )-2,4,6--rijodisoltalové se rozpustí ve 30 ml bezvodého dimet1Уyiloomamidu, přidá se roztok 2,95 g (28,14 mm^l) 2,3-dihydooxy-Ntmethylpoopylaminu v 8 ml dimethyllormamidu při teplotě místnosti a míchá se po dobu 1 hodiny. Reakční roztok se zahustí, olejovitý zbytek se rozpustí v 50 ml vody a míchá se po dobu 4 hodin se 1.2 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku. Potom se nastaví -hodnota pH kyselinou chlorovodíkovou na 7, zředí -se na 100 ml a zbaví solí na 250 ml Amheelitu XAD-4. Výtěžek 7 g (66 % teorie).
Příklad 5 ((2-hydчooxyethy-)- (tris-hydroxymethyl-methyl) J diamid kyseliny 5-{S-2-hydroxypropiony lamino) -2,4,6-М jodisoltalo vé
a) (tris-Уydooxymethyl-'metfayl) amid-chlorid kyseliny 5-(S-2-acetoxyproρiOΏylamino-2,4,6-isoftalové g (28,2 mmol) dichloridu kyseliny 5-(^-2-8οθ1οχυ přepřeny yamiino) -2,-4,6-Ш jodisoftalové se zahřívá pod zpětným chladičem k varu spolu -s 6,82 g (56,4 mmol) Ιοι*^ooxymethyl Jjmehylaminu ve 100 ml dioxanu po dobu 72 hodin, zfiltruje za horka a liltoát se odpaří. Výtěžek 9,8 g (43 % teorie).
b) [ (2-hydroxyeťtiyi ) - (triStУydroxymeth.ylimethyi)Jidiamid kysťiny 5-(Si2iУydooxypropionylamino) -2,4,6-ísoftalové
2,9 g -3,76 mmol) (tristУydooxymethylt meťhyl)amidiCУloridu kyseliny 5-(S-2-acetoxypnopiony lamino) -2Д6--Г1 jodisoltalo^vé a 0,46 g(7,52 mmo!) ethanolaminu se· míchají spolu v 10 ml bezvodého dimethyllorm amidu -po dobu 4 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom' vmíchá do 200 ml methylenchloridu, sraženina - se odliltruje, vysuší, rozpustí v 50 ml vody a zbaví solí na 100 ml Amberlitu - XAD-4.
Výtěžek 1,9 g (67 % teorie).
Příklad 6 [ (2,3-di.hydr ру1 )-{2,3-dihydroxyp,ropy-) ] diaimid .. kyseliny 5tmethoxyacetylamino^é^^rijodisoltalové
a) dlchlorid kyseliny 5imeth.ooyycetylaminOi2,4,6--:rljodisoftalové
121,2 g [1,6 mm!) kyseliny methoxyoctové se rozpustí ve 400 ml suchého dimethylformamidu, ochladí na 0 °C, během 60 minut se přikape 116 ml (1,6 mol) thionylchloridu, 30 minut -se pokračuje v míchání při teplotě 10 °C. Vnese se 138,3 g (0.4 mol) dichlooidu kyseliny 5-amino-2,4,3-trljodisoftalové a .. míchá se po dobu dalších 20 - hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zamíchá do 10 litrů vody, sraženina -se odsaje, promyje vodou, znovu se vymíchá s vodou, odsaje a vysuší při teplotě 50 °C ve vakuu.
Výtěžek 198 g (0,236 mol) = 74 % teorie.
b) (2,3-ddhydroxj-mopу- ^mi-d-chlorid kyseliny 5-methoxyaoetylamino-2,4,6-trijodisoИа1спгё · g (75 mmol) dichloridu kyseliny 5-methoxyacetyla:mino-2,4,6-itri jodis^^^tal^ové se rozpustí ve 200 ml bezvodého dimethyllo^i?imamidu. Přidá se 18 g (97,3 mmol) tributylaminu, reakční -směs se zahřeje na teplotu 60 °C a při této teplotě se přikape roztok 7,5 g (82,4 · mmol) 2,3-dihydroxypropylaminu v 50 ml dimethylformamidu. Směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 60 °C, potom se zahustí na 100 ml a vmíchá se do
1,2 litru methylenchloridu. Sraženina, která přitom -vznikne, se odsaje, vysuší, dvakrát povaří s 500 ml -ethylacetátu a zliltruje za horka. Odpařený liltrát poskytne 40,5 g (56 mmol) = 74,5 % teorie žádaného produktu ve lormě bezbarvé pevné látky.
c) [ (2,3-dihydroxy-N-methyí.propylH2,3-
-dihydroxypropyl) Jdiamid kyseliny 5-methoxyacetylamLmG-2,4,6-toijiodisoítalové g (69,2 mmol) (2,3·^-^11^^^(^ί^ι^:^;^ι^ι^ι^]^^^-)amid-chloridu kyseliny 5-methoxyacetyla'minO'i2,4,6-trljodisoítalové -se rozpustí ve 150 ml bezvodého dimethyllormamidu - a při teplotě místnosti se přikape roztok 7,25 g (69,2 mmol) 2,3-dihydroxy-N-methy-proρylaminu a 12,85 g (69,2 mmol) tributylaminu v 80 ml di methylformamidu. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs zahustí asi na 100 ml a koncentrát se vmíchá do dvou litrů methylenohloridu. Sraženina. se odsaje, vysuší, rozpustí ve 250 ml vody, pH .se upraví na 7, míchá se s 5 g 'aktivního uhlí, zfiltruje a filtrát se ' zbaví solí na 1,5 litru Amberlitu XAD-4. Po odpaření vodného roztoku se získá produkt ve formě bezbarvé pevné látky.
Výtěžek 44,4 g (56,05 mmol) = 81 % teorie.
Příklad 7
a) (2,3-diacetOxy-N-mAthylpropyl Jmonoamid kyseliny 5-nitroisoftalové
29,8 g (1^030 mmol) 2,3-dihydrc>xy-N-iinethylpropyl Jmoinoamidu kyseliny 5-initroisoftalové se rozpustí ve směsi 50 ml kyseliny octové a 50 ml anhydridu kyseliny octové, přidá se 0,3 ml (5,5 mmol) koncentrované kyseliny sírové a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Roztok se potom pufruje 1 g (12,8 mmol) octanu sodného, zaihustí a vmíchá do 1 litru vody. Přitom se vyloučí produkt ve formě pevné látky. Ta se odsaje, promyje vodou a vysuší ve vakuu při teplotě 50 °C.
Výtěžek: 35,2 g (92 mmol) = 92 % teorie.
b) (2,3-diacetoxy-N-imethylpiropyl )monoaimid kyseliny 5-ammo-2,4,6-trijodisoftalové g (52,3 mmol) 2,3-diacetoxy-N-m'ethylpropyl) amoniaku kyseliny 5-nitroisoftalové se hydrogenuje ve . 100 ml methanolu v přítomnosti 1,5 g . Raneyova niklu po dobu 3 hodin při tlaku vodíku 10 130 kPa při teplotě místnosti. Potom se katalyzátor odfiltruje, filtrát zahřeje na teplotu 80 °C, přidá se 50 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a potom se během 1 hodiny přikape 88,5 ml (173 mmol) 2 N roztoku NaJC12. Směs se míchá 2 hodiny . při teplotě 80 °C . a ochladí se na teplotu 'místnosti. Produkt se vyloučí ve formě pevné látky.
Výtěžek ' 27,8 g (38 mmol] = 73 ' % teorie.
Redukci nitroskupiny lze provést i za atmosférického tlaku v přítomnosti 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru. K tomuto účelu se rozpustí 20 g (53,2 ' mmol) 2,3-diacetoxy-N-methylpropyl jmonoamidu kyseliny 5-r^.i^troisoftalo^vé ve 100 ml ' methanolu, přidá se 1,5 g 10% paládiového katalyzátoru na uhlí a směs se . hydrogenuje po' dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Po oddělení katalyzátoru se produkt hydrogenace výše popsaným způsobem joduje.
Výtěžek 26 g (35,6 mmol) — 68 % teorie.
c) (2,3-diacttoxy-N-methylpropyljamid-chlorid kyseliny 5-aminot2,4,6ttr)jodisoftalové
109,5 g (150 mmo) ) (2,3-diaceCoxy-N-methylpropyl jmonoamidu . kyseliny S-amino-
-2,4,6-trijodisO'ftalové se rozpustí v 600 ml toluenu a zahřívá se k varu až se v odlučovači ukončí oddělování vody, potom se ochladí na teplotu 40 °C a po částech se vnese 33,3 g (160 mmol) chloridu fosforečného. Suspenze se míchá potom 2 hodiny při teplotě 60 °C a 5 hodin při teplotě místnosti, toluen se potom oddestiluje za sníženého tlaku a pevný odparek se čistí vymýváním s methylenchloridem a benzinem.
Výtěžek: 96,5 g (129 mmol] — 86 % teorie.
d) (2,3-diacttoxytN-methylpгcpyl)amidchlorid kyseliny 5·methoxyacttylamlnot2,4,6-trijodisofaal·ové g (0,4 mol) kyseliny methoxyoctové se rozpustí ve 100 ml dimethylacet-amídu, směs se ochladí na 'teplotu 0 °C a při teplotě 0 až 5 °C se přikape 29 ml (0,4 mol] thionylahloridu. Roztok se potom míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 10 °C, potom ' se vnese 150 g (0,2 mol) (2,3-diacetoxytNtmethylprot pyljamid-chloiridu kyseliny 5-a:mmot2,4,6-trijodisoftalové a směs se míchá po dobu dalších 15 'hodin. Reakční roztok sé zahustí za sníženého tlaku, zbylý 'olej se vmíchá do 3 litrů methylenchloridu, sraženina se odsaje, vymíchá s benzinem a vysuší.
Výtěžek: 133 g (162 mmol) = 81 % teorie.
e) [ (2,3~diιhydroxypгopy)H2,t-dlhydroxy-N-methylpropyl) jdiamid kyseliny 5нтеthcxyacttylaminot2,4,6-trijodiscftalové g (61 mmol) ^a-diacetoxy-N-methylpropyliamid-chlorldu kyseliny 5-methoxyacttylaIΊliπo-2,4,6ttrijodisoftalové se rozpustí ve 150 ml bezvodého dimethylformamidu a při teplotě místnosti se přikape roztok 6,4 g (70 mmol) '2,3-dihydroxypropylaminu a 11,3 gramů (61 mmol] 'tributylaminu v 80 ml dimethylformamidu. Po dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se směs zahustí asi na 100 ml a koncentrát se vmíchá do dvou litrů methylenchloridu. Sraženina se odsaje, vysuší, rozpustí ve 300 ' ml vody, míchá po- dobu 2 hodin při teplotě 50 °C 's 50 ml koncentrovaného vodného amoniaku, maximálně odpaří, znovu se rozpustí ve 300 ml vody, zneutralizuje a odsolí na 1,5 litru adsorbentu Amberlitu XAD-4.
Výtěžek: 38 g (48 mmol] — 78,7 ' % 'teorie.
Příklad 8 [ (2,3-dihydroxy-N-m·ethylpгopyl)t(2thydt
226Ш roxy-l-hydroxymethylethyl) ] diamid kyseliny 5-m!etjhoxya€Bt^y^]^^í^j^j^]no:--^,-^,(^-ti^i]odisoítalové
a) (2-hydroxy-lthydroxymethylet'hyl)amid-chlorid kyseliny 5tmethoxyacetylamino-2,4,6-trijodisoftalové g (15 mmol) - dichloridu kyseliny - 5-methoxya€etylamino-2,4,6-trijodisofta]ové se rozpustí ve 200 ml bezvodého dimethylformamidu a při teplotě místnosti se přikape roztok 14,3 g (157 mmol) 1,3-dihydroxypropylaminu v 50 ml bezvodého· dimethylformamidu. Teplota vystoupí přechodně na 45 °C. Směs se míchá 1 hodinu pří teplotě místnosti. Reakční roztok se zahustí na 100 ml a vmíchá se do 800 ml -dioxanu zahřátého na teplotu 80 °C, přičemž hydrochlorid 1,3-dihydroxypropylaminu se vyloučí ve formě oleje. Dioxanový roztok se od oleje dekantuje, zahustí a koncentrát se vmíchá do 1 litru methylenchlori^du. Produkt se přitom vyloučí v pevné formě, odsaje se a vysuší při teplotě 50 °C ve vakuu.
Výtěžek: 39,8 g --== 73,4 % teorie.
b) [ (2,3-dihydroxy-N-methylpropyl)-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl) ] diamid kyseliny 5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijodisoftalové
30,7 g [42,5 mmol) (2-hydroxy-l-hydroxymethylethyljamid-chloridu kyseliny 5-methoxyacetylamino-2,4,6-tri)odisoftalové se rozpustí ve 200 ml bezvodého dimethylformamidu a při teplotě místnosti se přikape roztok 10 g (89 mmol) 2,3-dihydroxy-N-methylpropylaminu ve 40 ml bezvodého dimethylformamidu. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, reakční -roztok se potom zahustí asi ina 80 ml a vkape se do 1 litru methylenchloridu. Vločkovitá -sraženina se odsaje, rozp-U!Stí ve 100 ml vody, zbytky organického -rozpouštědla· se odstraní novým odpařením -a potom se vodný -roztok zbaví solí na Amberlitu XAD-4.
Výtěžek: 23,3 g (29,5 -mmol) — 89 % teorie.
P ř í -k 1 a d 9 [ (2,3-dihydroxy-N-methylpropyl)-(2,3-dihydroxypropyl)] diamid kyseliny §-(N-methoxya€etylmethylamino) -2/4,fidrijodisoftalové
a) DichloTid kyseliny 5-(N-methoxyacetylmethy lam^i^o)-2,4,6-tríjodisof ta. ' ové ml (400 mmol) kyseliny methoxyoctové se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu, ochladí se na teplotu 0 °C, přikape se 29 -ml (400 rni^ol) thionylchloridu, míchá s-e po dobu 30 minut při této teplotě, přikape se roztok 61 g (100 mmol) dichloridu kyseliny 5-methylamino-2,4,6dTiiOdisoftalové ve 200 ml dimethylformamidu -a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Reakční směs se vmíchá do 4 litrů vody, sraženina se odsaje, rozpustí ve 2 litrech erhylacetátu, potom se vytřepe nejprve 250 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vodou, ethylacetátová fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří.
Výtěžek: 61.4 g (90 mmol) - 90 % teorie.
b) ^^-dihydroxypropy^amid-chlorid kyseliny 5-(N-methoxyactlylmethylaιmino )-
-2,4,6-trijodisoftalové
58,3 g (85,5 -mmol) dichloridu kyseliny 5-- (N-tпethoxyacetylmethylamino)-2,4,6-trijodiso-ftalové se -rozpustí ve 200 ml bezvodého dimethylformamidu a při teplotě -místnosti se přikape -roztok 16,4 g (180 -mmol) 2,3-dihydroxypropylaminu v 50 ml dimethylformamidu. Reakční -směs s-e míchá 1 hodinu, potom se reakční roztok zahustí na 100 ml, vmíchá se do 800 ml dioxanu zahřátého na teplotu 80 °C, dekantuje -se -od sraženiny aminhydrochioridu, dioxanový .roztok se zahustí -a -vmíchá do 1 litru methylenchloridu. Sraženina -se odsaje, promyje -methyle.nchloridem -a- vysuší při teplotě 50 °C.
Výtěžek: 53,8 g (73 mmol) = 85,4 % teorie.
c) [ (2,3-dihydroxy-N-methylp.ropyl)-(2,3dihydroxypropyl) ] diamid kyseliny 5-(N-metho.xyacety l-methylamino) -2,4,6-trijodisoftalové
Roztok 53,8 g (73 mmol) ^^-dihydroxypropyl) amid-ehloridu kyseliny 5- (N-methoxyacetylmethylamino)-2,4,6-trijodisoftalové ve 300 ml -bezvodého- dimethylformamidu se uvede při teplotě místnosti do reakce s roztokem 18 g (171 mmol) 2,3-dihydroxy-N-methylpropylaminu v 50 ml dimethylforιmamidu. Po 1 hodině -míchání při teplotě místnosti se -reakční směs zahustí na objem 100 ml a vmíchá se do 1 litru methylenchloridu. Přitom vznikne olejovitá -sraženina, -která se rozpustí ve vodě a zbaví -solí na Amberlitu XAD-4.
Výtěžek: 49 g (61 mmol) = 83,6 % teorie.
Příklad 10 [ (2,3~dihydroxy-N-mпtnylp!ropyl)-( 2-hydrcxy-l-hydroxymethylethyl ) ] diamid kyseliny 5- (Ntmethoxyacctylmпthylamino) -2,4,6-trijodisoftalové
a) (2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl -amid-chlorid kyseliny 5- (N-^^meithoxyacetylmethylamino)-2,4,6-trijodisoftalové
68,2 g (100 -mmol) - dichloridu kyseliny 5- (N-methoxyacetylmetihylamino) -2,4,6-1η jodisoftalové se zahřívá spolu s 22,8 g (250 mmol) 1,3-dihydroxypropylaminu (seriinolu) ve 400 ml dioxanu po dobu 10 hodin na teplotu 60 °C. Obsah reakční baňky se zfiltruje za horka a filtrát se zahustí na 100 ml. Z tohoto roztoku vykrystaluje produkt.
Výtěžek: 54 g (73,3 mmol) = 73,3 % teorie.
b) [ (2,3-dihydroxy-N-methylipropyl)-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl) ] diamid kyseliny 5- (N-methoxyacety lmetihy lamino) -2,4,6-tr i jodisoftalové g (27,2 mmol) (2-hydroxy-l-ihydroxymethylethyl)amid-chloridu kyseliny 5-(N-methoxyacetylmetihylamino) -2,4,6-tri jodisoftalové se rozpustí v 80 ml bezvodého dimethylformamidu, přikape se roztok 5,72 g (54,4 mmol) 2,3-dihydroxy-N-methylpropylaminu. ve 20 ml dimethylformamidu a směs se míchá další 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční roztok se zahustí na 50 ml, vmíchá do 500 ml methylenchloridu, sraženina se oddělí, rozpustí ve 150 ml, vody a zbaví solí asi na 600 ml Amberlitu XAD-4.
Výtěžek: 17 g (21 mmol) = 77,5 % teorie.
Přikladli [ (2,3-dihydroxypropyl) - (2-hydroxy-l-:hydroxymethyl ethyl)]diamid kyseliny 5-(N-acetyl-2-hydroxyethylamino)-2,4,6-tr.ijodisoftalové
a) (2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)amid-cihlorid kyseliny 5-acetylamino-2,4,6-trijodisof tálové g (78,4 mmol) dichloridu kyseliny 5-acetylamino-2,4,6-trijodisoftalové se rozpustí v 70 ml dimethylformaimidu, roztok se zředí 500 ml dioxanu, zahřeje na teplotu 60° Celsia a při této teplotě se přikape 15 g (165 mmol) 1,3-diihydroxypropylaminu (serinolu), rozpuštěného v 70 ml dimethylformaimidu. Po 30 minutách se teplý reakční roztok dekantuje od sraženiny, ta se vyvaří 150 ml dioxanu, dioxanové roztoky se spojí, odpaří, zbylý olej se vmíchá do 800 iml methylenchloridu, vyloučená sraženina se odsaje a vysuší ve vakuu při teplotě 50 °C.
Výtěžek: 38 g (54 mmol) — 69 % teorie.
b) ,·[ (2,3-dihydroxypro.pyl) - (2-hydroxy-1-hydroxymethylethyl) ] diamid kyseliny 5-acetylamino-2,4,6-trljodisoftalové
8,84 g (97 mmol) 2,3-dihydroxypropylaminu se rozpustí v 85 ml dimethylformaimidu, přidá se 30,5 g (44 mol) (2-hydroxy-l-:hydroxymethylethyl) amidu kyseliny 5-acetylamino-2,4,6-trijodisoftalové a směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Reakční roztok se odpaří, zbylý olej se vmíchá do 800 ml methylenchloridu, sraženina se oddělí, rozpustí ve vodě a zbaví solí na 600 ml Amberlitu XAD-4.
Výtěžek: 25 g (33,5 mmol) = 76 % teorie.
c) {(2,3-dihydroxypropyl) - (2-hydroxy-lHhydroxymethylethyl) ] diamid kyseliny 5- (N-acetyl-2-hy dr oxyethylamino) -2,4,6-tri jodisoftalové
21,7 g (29 mmol) [(2,3-dihydroxypropyl)- (2-hydroxy-l-hydroxymethyl) ] dilamidu kyseliny 5-acetylamino-2,4,6-trijodisoftalové se rozpustí při teplotě místnosti v 17,4 ml (87 mmol) 5 N hydroxidu sodného, přidá se 7,25 gramů (58 mmol) bromethanolu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Reakční roztok se potom nastaví kyselinou chlorovodíkovou na pH 7, odpaří se, odparek se vyjme do ethanolu, nerozpuštěný zbylý chlorid sodný se odfiltruje, filtrát se odpaří, odparek se rozpustí ve vodě a na Amberlitu XAD-4 se zbaví solí.
Výtěžek: 16 g (20,2 mmol) = 70 % teorie.
Příklad 12 [(2,3 -dihydroxy-N -methylpr opy 1) - (2-hydгоху-1-hydroxymethylethy 1) ] diamid kyseliny 5- [ N-acetyl-2-hydroxyethylamlno) -2,4,6-trijodisoftalové
a) [(2,3-dihydroxy-N-imethylpropyl)-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl) j diamid kyseliny 5-acetylamino-2,4,6-trijodisoftalové
2.8.6 g (41,3 mmol) (2-hydroxy-l-hydroxymethylethyljamid-chloridu kyseliny 5-acetylamino-2,4,6-trijodisoftalové se přidají při teplotě místnosti к roztoku 9,8 (86,7 mmol)
2,3-dihydroxy-N-imethylpropyla:mmu v 80 ml bezvodého dimethylformamidu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Reakční roztok se potom vmíchá do 800 ml methylenchloridu, sraženina se oddělí, rozpustí ve vodě a zbaví solí na Amberiitu XAD-4.
Výtěžek: 18,5 g (24,3 mmol) = 59 % teorie.
b) [ (2,3-d'iihydroxy-N-methylpropyl)-('2-hydroxy-1-hydr.oxymethylethyl) ] diamid kyseliny 5- (N-acetyl-2-hydroxyethylamino')-2,4,6-trijodisoftalové
10.6 g (13,9 mmol) [ (2,3-dihydroxy-N-methylpropyl) - (2-hydroxy-l-íhydroxymethylethyl) ] diamidu kyseliny 5-acetylamino-2,4,6-trijodisoftalové se rozpustí v 8,4 ml (42 mmol) 5 N hydroxidu sodného, přidá se 3,5 g (28,2 mmol) bromethanolu a směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Reakč2 2 5 4 G £
1Т ní roztok se potom zředí na 50 ml, přidáním kyseliny chlorovodíkové se nastaví hodnota pH na 7, odpaří se a odparek se vyjme do 50 ml ethanolu. Oddělí se nerozpuštěný chlorid sodný, ethanolický roztok se zahustí, zbytek se rozpustí ve vodě a zbaví soli na Amberlitu XAD-4.
Výtěžek: 7,5 g (9,3 mmol) = 67 % teorie.
Příklad 13 [ (tris-hy dr oxymethyl-methyl) - (2-hydroxy-1-hydroxymethylethyl) ] diamid kyseliny 5-acetylamino-2,4,6-trijodisoftalové g (32 mmol] (2-hydroxymethyl-l-hydroxymethylethy 1) amid-chloridu kyseliny 5-acetyiami;no-2,4,6-trijodisoftalové a 38,8 g (320 mmol) tris-(hydroxymethyl)methylaminu se zahřívá v 500 ml dioxanu po dobu 8 hodin к varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se potom odpaří, odparek se rozpustí za horka ve 100 ml dimethylformamidu a roztok se vmíchá do 800 ml diox-anu zahřátého na teplotu 9'0 °C. Přitom se vyloučí hydrochlorid aminu. Roztok se dekantuje, odpaří, vyjme do 300 ml vody, hodnota pH se nastaví kyselinou chlorovodíkovou na 7 a roztok se zbaví solí na Amberlitu XAD-4.
Výtěžek: 17,5 g (22,5 mmol) = 70,4 % teorie.
Přehled teplot tání sloučenin z příkladů 1 až 13
Příklad 1: 215 až 220 °C
Příklad 2: od 160 °C, rozklad 250 °C
Příklad 3: 220 až 225 °C
Příklad 4: a) Předstupeň >250 °C
b) Finální produkt od 170 °C
Příklad 5: a) Předstupeň 250 aC (rozklad)
b) Finální produkt od 180 °C
Příklad 6: a] Předstupeň 193 až 196 °C
b) Předstupeň 260 °C
c) Finální produkt 235 °C
Příklad 7: a) Předstupeň 113 až 118 °C
b) Předstupeň 115 až 120 °C
c) Předstupeň 65 °C
d) Předstupeň 70 až 75 °C
e) Finální produkt 235 °C
Příklad 8: a) Předstupeň 270 °C (rozklad)
b) Finální produkt 232 a.ž 235 °C
Příklad 9: a] Předstupeň 199 až 203 °C
b) Předstupeň od 70 °C
c) Finální produkt od 195 °C
Příklad 10: a] Předstupeň od 130 °C
b] Finální produkt od 150 °C
Příklad 11: a) b) Předstupeň 270 °C Předstupeň 230 °C
c) Finální produkt 190 °C
Příklad 12: a] Předstupeň 205 až 210 °C
b) Finální produkt od 175 °C
Příklad 13: >260°C (rozklad)
Ta bulka
Příklad Nalezené hodnoty Sumární vzorec (MH)
С H J N O
1 27,55 3,16 48,01 5,11 16,25 C18H24J3N3O8 (791,14)
2 25,35 2,181 50,75 5,80 14,82 C16H20J3N3O7 (747,09)
3 26,62 2,99 49,82 5,71 14,58 C17H22J3N3O7 (761,12)
4 27,12 3,.21 47,99 5,50 16,02 C18H24J3N3O8 (791,14)
5 26,13 2,98 48,63 5,60 16,31 C17H22J3N3O8 (777,09)
6 7 27,34 27,47 3,15 3,01 48,03 48,41 5,48 5,26 16,09 1 16,31 1 C18H24J3N3O8 (791,14)
8 27,08 3,11 37,92 5,40 16,03 C18H24J3N3O8 (791,14)
9 28,15 3,30 47,13 5,26 15,7 C19H26J3N3O8 (805,17)
10 28,45 3,21 47,48 5,17 15,99 C19H26J3N3O8 (805,17)
11 27,12 3,09 48,08 5,34 16,02 C18H24J3N3O8 (791,14)
12 28,20 3,29 46,93 5,26 15,79 C19H26J3N3O8 (805,17)
13 26,39 2,81 49,31 5,23 16,59 C17H22I3N3O8 (777,09)
MH = molekulová hmotnost
Příklad 14
a) Moino-2,3-dihydroxypropylamid kyseliny 5-nitroisoftalové
239 g (1 mol) monoethylesteru kyseliny 5-nitroisoftalové a 200,4 g (2.2 mol) aminop.ropan-2,3-diolu se spolu taví ve vakuu při teplotě asi 100 °C po dobu 2 hodin. К horké tavenině se přidá 1 litr vody, roztok se ochladí na teplotu místnosti, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1, naočkuje se autentickým materiálem a produkt vykrystaluje.
Výtěžek: 260 g (0,91 mol) 91 % teorie.
Teplota tání 155 °C.
b) Mono-2,3-dihydroxypropylamid kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové
284,2 g (1 mol) imono-2,3-dihydroxypropylamidu kyseliny 5-nitroisoftalové se sus2 2 β 4 О 8
1S pendují v 1,3 litru vody, rozpustí se přídavkem asi 95 ml 25% vodného roztoku amoniaku, к tomu se přidají 3 g 10% paládia na uhličitanu vápenatém a za tlaku vodíku 2 MPa se hydrogenuje po dobu 30 minut. Po oddělení katalyzátoru se okyselí pomocí 150 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové na hodnotu pH 1, zahřeje se na teplotu 80 °C, přidá se jeden litr 4 N vodnéhb roztoku NaJC12 a udržuje po dobu tří hodin při teplotě 80 °C. Produkt se vylučuje z reakční směsi v krystalické formě. Krystalická hmota se odsaje, vymíchá vodným roztokem NazSzOs, odsaje a překrystaluje se z ethanolu.
Výtěžek: 486, 6 g (0,77 molu) é 77 % teorie, teplota tání 150 °C.
c) 2,3-Diacetoxypropylimonoamid kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodiisoftalové
632 g (1 mol) mono-2,3-dihydroxypropylaimidu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové se suspendují ve 3 litrech dioxanu, přidá se 12,2 g (0,1 molu) 4-diraethylaminopyridinu a 370 g (3,66 molu) acetanihydridu a ireakční směs se zaihřívá po dobu 1 hodiny na teplotu 60 °C. Rycihle vznikne čirý roztok. Po uplynutí doby jedné hodiny se dioxan oddestiluje za sníženého tlaku a pastoviitý zbytek se překrystaluje ze 3 litrů ethylacetátu.
Výtěžek: 660 g (0,92 molu) 92 % teorie, teplota tání 193 až 195 °C.
d) 2,3-Diacetoxypropylamiid-chlorid kyseliny 5-mjethoxyacetylaminio-2,4,6-trijodisoftalové
716 g (1 mol) 2,3-diacetoxypropylmoinoamidu kyseliny 5-amino-2,4,6-trijodisoftalové se suspendují v 720 ml thionylchloridu a suspenze se zahřívá na teplotu varu tihiionylchloridu. Vznikne rychle čirý roztok a po 30 minutách je reakce skončena. Thio20 nylchlorid se oddestiluje za sníženého tlaku, zbylý olej se rozpustí ve třech litrech methylenchloriidu, tento roztok se vyimíchá po dobu dvou hodin s pěti litry nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se oddělí, suší síranem sodným a odpaří se na objem jednoho litru. Tento koncentrát se přidá při teplotě 0 až 10 °C к roztoku 272 g (2,5 molu) methoxyacetylchlor.idu v 1,5 litru dimethylacetamiidu (DMA) a míchá se dále po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Reakční roztok se potom zředí
2,5 litry methylenchloridu a DMA se odstraní vymytím vodou. Methylenchloridový roztok produktu se potom zahustí, ke koncentrátu se přidají 2 litry ethylenacetátu a produkt krystaluje varem pod zpětným chladičem,.
Výtěžek: 718 g (0,89 mol) á> 89 % teorie, teplota tání 204 až 206 °C.
e) [ (2,3-Dihydroxy-N-methylpropyl)-(2,3-dihydroxypr opyl) ] diamid kyseliny 5-methoxyacetylamino-2,4,6-tnijodisoftalové
806,5 g (1 mol) 2,3-diacetoxypropylamid-chloridu kyseliny 5-méthoxyacetyíamino-2,4,6-trijodisioftalové se suspendují ve 2,4 litrech dioxanu, přidá se 429 g (1,5 molu) NaaCCh.lO НгО a 126 g (1,2 molu) N-methyía'minopropan-2,3-díolu a po dobu tří hodin se míchá při teplotě místnosti. Pevná látka u dna se odfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku do sucha; odparek se rozpustí ve 25'% vodném amoniaku a po dobu 1 hodiny se míchá při teplotě 50 °C. Vodný roztok se potom odpaří za sníženého tlaku do sucha, odparek se extrahuje za tepla ethylacetátem a potom krystaluje z 1,6 litru ethanolu.
Výtěžek: 617 g (0,78 molu) ž 78 % teorie, teplota tání 235 °C.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob výroby trijodovaných diamidů kyseliny isoftalové obecného vzorce I (I) *
    ve kterém amidové zbytky —CO—N.R1R2 a —CO—N.R3R4 jsou vzájemně odlišné a
    Rl značí atom vodíku nebo1 methylový zbytek,
    R2 přímý nebo- rozvětvený mono- nebo polyhydroxyalkylový zbytek se 2 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 hydroxylovými -skupinami,
    R3 značí atom vodíku nebo methylový zbytek,
    R4 značí přímý nebo rozvětvený mononebo polyhydroxyalkylový zbytek se 2 až 4 atomy uhlíku a 1 až 3 hydroxylovými skupinami,
    Rs značí methylovou, methoxymethylovou nebo 1-hydroxyethylovou skupinu,
    R6 značí atom vodíku, methylovou nebo 2-hydro-xyethylovou skupinu, vyznačující se tím, že sloučenina -obecného vzorce HA
    coct, A A rJ 4 r'co*n Ύ COCí. к j 6 (HA)
    ve kterém
    R‘5 = Rs, přičemž však v -alkylovém zbytku přítomné hydroxylové skupiny jsou případně funkčně obměněny,
    R‘e = R6, přičemž však v alkylovém zbytku přítomné hydroxylové -skupiny jsou popřípadě funkčně obměněny, se uvádí do reakce nejprve s bází -obecného vzorce III
    R2—NH
    I
    Rl (ΠΙ), ve kterém
    Rl značí atom vodíku nebo methylový zbytek,
    R‘2 — R2, přičemž v alkylovém zbytku -přítomné hydroxylové skupiny jsou popřípadě funkčně obměněny -a- takto získaný (R‘ž— —N—Ri) amid-ehlorid kyseliny 5-[R‘s—CO(R6]-amiιndJ-2,4,6-tг1ijodiιsoftalУvé se potom uvádí do reakce s bází obecného vzorce IV
    R‘4-NH (IV),
    R3 ve kterém
    Rs značí atom vodíku nebo methylový -zbytek R‘á = R4, přičemž v alkylovém zbytku přítomné volné hydroxylové skupiny jsou -popřípadě funkčně obměněny, a -popřípadě se potom na^ dusíkovém atomu alkyluje aromatická N^acylaminoskupiina lokalizovaná v poloze 5 alkylačním činidlem obsahujícím skupinu R*6 ve významu Re, přičemž přítomné •volné hydroxylové· skupiny jsou -chráněny, a/nebo chráněné hydroxylové -skupiny se zmýdelní.
CS801599A 1979-03-08 1980-03-07 Method of preparing triiodinated diamides of isophtalic acid CS226408B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792909439 DE2909439A1 (de) 1979-03-08 1979-03-08 Neue nichtionische roentgenkontrastmittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS226408B2 true CS226408B2 (en) 1984-03-19

Family

ID=6065014

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS801599A CS226408B2 (en) 1979-03-08 1980-03-07 Method of preparing triiodinated diamides of isophtalic acid

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4364921A (cs)
EP (1) EP0015867B1 (cs)
JP (1) JPS55153755A (cs)
AT (1) ATE1061T1 (cs)
AU (1) AU529565B2 (cs)
CA (1) CA1130316A (cs)
CS (1) CS226408B2 (cs)
DE (2) DE2909439A1 (cs)
DK (1) DK159772C (cs)
EG (1) EG14530A (cs)
ES (2) ES489337A1 (cs)
FI (1) FI73199C (cs)
GR (1) GR66668B (cs)
HU (1) HU182684B (cs)
IE (1) IE49647B1 (cs)
IL (1) IL59542A (cs)
MX (1) MX9203691A (cs)
NO (1) NO148884C (cs)
PH (1) PH18301A (cs)
PT (1) PT70915A (cs)
YU (1) YU61780A (cs)
ZA (1) ZA801350B (cs)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1193211B (it) * 1979-08-09 1988-06-15 Bracco Ind Chimica Spa Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono
DE3038853A1 (de) * 1980-10-10 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii)
DE3150916A1 (de) * 1981-12-18 1983-06-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen N-hydroxyaethylierte 2,4,6-trijodaminoisiophthalsaeure-bis- trihydroxybutylamide, deren herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittel"
US4396598A (en) 1982-01-11 1983-08-02 Mallinckrodt, Inc. Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent
US5204086A (en) * 1982-10-01 1993-04-20 Nycomed Imaging As X-ray contrast agent
ATE19622T1 (de) * 1982-10-01 1986-05-15 Nyegaard & Co As Roentgenkontrastmittel.
FR2541272A1 (fr) * 1983-02-23 1984-08-24 Guerbet Sa Composes bromes et produits opacifiants en contenant
US4954348A (en) * 1985-08-09 1990-09-04 Cook Imaging Corporation Non-ionic polyol contrast media from ionic contrast media
HK1003564A1 (en) * 1985-08-09 1998-10-30 Cook Imaging Corporation Non-ionic polyol contrast media from ionic contrast media
US5035877A (en) * 1985-08-09 1991-07-30 Cook Imaging Corporation Non-ionic contrast media from ionic contrast media
DE3731542A1 (de) * 1987-09-17 1989-03-30 Schering Ag Neue dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel
AU612510B2 (en) * 1988-03-01 1991-07-11 Mallinckrodt, Inc. Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods
FR2632304B1 (fr) * 1988-06-02 1991-05-17 Guerbert Sa Composes triodobenzeniques non ioniques, leur procede de preparation et produits de contraste les contenant
FR2656865B1 (fr) * 1990-01-05 1993-03-26 Guerbet Sa Compose non ionique iode, son procede de preparation et produit de contraste le contenant.
US5043152A (en) * 1988-06-02 1991-08-27 Guerbet S.A. Novel iodinated non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them
FR2643077B1 (fr) * 1989-01-23 1991-10-31 Guerbet Sa Nouveaux composes non ioniques iodes et produits de contraste les contenant
IL90326A (en) * 1988-06-02 1993-05-13 Guerbet Sa Non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them
GB8906130D0 (en) * 1989-03-17 1989-05-04 Nycomed As Compositions
US5698739A (en) * 1989-07-05 1997-12-16 Schering Aktiengesellschaft Carboxamide non-ionic contrast media
IL94718A (en) * 1989-07-05 1994-10-21 Schering Ag Non-ionic carboxamide contrast agent and method of preparation
US5232685A (en) * 1989-11-03 1993-08-03 Schering Aktiengesellschaft Nonionic x-ray contrast medium with high iodine content
DE3937118A1 (de) * 1989-11-03 1991-05-08 Schering Ag Nichtionische roentgenkontrastmittel mit hohem jodgehalt
US5869024A (en) * 1989-11-29 1999-02-09 Bracco International B.V. Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures
US5075502A (en) * 1989-12-13 1991-12-24 Mallinckrodt, Inc. Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods
US4997983A (en) * 1990-01-31 1991-03-05 Mallinckrodt, Inc. Process for production of ioversol
GB9020091D0 (en) * 1990-09-14 1990-10-24 Nycomed As Contrast media
US5019371A (en) * 1990-11-21 1991-05-28 Mallinckrodt Medical, Inc. Novel x-ray contrast agents, compositions and methods
US5356613A (en) * 1991-03-18 1994-10-18 Mallinckrodt Medical, Inc. X-ray contrast agents, compositions and methods
DE4109169A1 (de) * 1991-03-20 1992-09-24 Koehler Chemie Dr Franz Wasserloesliche nicht ionische roentgenkontrastmittel sowie mittel und verfahren zu ihrer herstellung
ES2037605B1 (es) * 1991-11-18 1994-02-01 Invest Justesa Imagen S A Cent Metodo para preparar nuevos agentes yodados no ionicos de constraste a los rayos x.
IT1256162B (it) * 1992-10-27 1995-11-29 Zambon Spa Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica
FR2717799B1 (fr) * 1994-03-22 1996-07-19 Guerbet Sa Composés polyiodes : procédé de préparation ; composition de diagnostic.
CA2191983A1 (en) * 1994-06-24 1996-01-04 Edward R. Bacon 2,4,6-triiodo-5-substituted-amino-isophthalate esters useful as x-ray contrast agents for medical diagnostic imaging
US6310243B1 (en) * 1994-09-23 2001-10-30 Nycomed Imaging As Iodinated x-ray contrast media
GB9419203D0 (en) * 1994-09-23 1994-11-09 Nycomed Innovation Ab Contrast media
DE19510864A1 (de) * 1995-03-16 1996-09-19 Schering Ag Röntgenkontrastmittel für die Computertomographie und Urographie
SI9620010B (sl) * 1995-05-23 1998-08-31 Fructamine S.P.A. Postopek za pripravo diklorida dikarboksilne kisline
US6774278B1 (en) 1995-06-07 2004-08-10 Cook Incorporated Coated implantable medical device
KR19990022943A (ko) * 1995-06-16 1999-03-25 밀로스 소박 비이온성 조영제로서의 포르밀 유도체
DE19641197C2 (de) * 1996-09-24 1999-02-18 Schering Ag Ionenpaare und ihre Verwendung als Kontrastmittel
US5925683A (en) * 1996-10-17 1999-07-20 Target Therapeutics, Inc. Liquid embolic agents
US6051210A (en) 1997-05-15 2000-04-18 Bracco Research Usa N,N-dimethyldiatrizoic acid and its conjugates as hepatobiliary agents for X-ray CT imaging
DE19731591C2 (de) * 1997-07-17 1999-09-16 Schering Ag Pharmazeutische Mittel enthaltend perfluoralkylgruppenhaltige Trijodaromaten und ihre Verwendung in der Tumortherapie und interventionellen Radiologie
US6309420B1 (en) * 1997-10-14 2001-10-30 Parallax Medical, Inc. Enhanced visibility materials for implantation in hard tissue
AU3203599A (en) 1998-04-01 1999-10-18 Parallax Medical, Inc. Pressure applicator for hard tissue implant placement
US7572263B2 (en) 1998-04-01 2009-08-11 Arthrocare Corporation High pressure applicator
US6723746B2 (en) 1998-09-08 2004-04-20 Veritas Pharmaceuticals, Inc. Functional radiographic imaging methods and agents
US6751290B2 (en) 1998-09-08 2004-06-15 Veritas Pharmaceuticals, Inc. Radiographic assessment of tissue after exposure to a compound
US6226352B1 (en) 1998-09-08 2001-05-01 Veritas Pharmaceuticals, Inc. System and method for radiographic imaging of tissue
AU6168699A (en) 1999-03-24 2000-10-09 Parallax Medical, Inc. Non-compliant system for delivery of implant material
WO2001003666A2 (en) * 1999-07-12 2001-01-18 Scimed Life Systems, Inc. Liquid based vaso-occlusive compositions
US6783515B1 (en) 1999-09-30 2004-08-31 Arthrocare Corporation High pressure delivery system
DE60140658D1 (de) 2000-03-16 2010-01-14 Veritas Pharmaceuticals Radiographische bewertung von gewebereaktionen auf chemische verbindungen
US6660248B2 (en) 2000-11-10 2003-12-09 William Marsh Rice University Fullerene (C60)-based X-ray contrast agent for diagnostic imaging
DE10115740A1 (de) 2001-03-26 2002-10-02 Ulrich Speck Zubereitung für die Restenoseprophylaxe
US20070191964A1 (en) * 2001-04-04 2007-08-16 Arthrocare Corporation Enhanced visibility materials for implantation in hard tissue
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
US7341716B2 (en) * 2002-04-12 2008-03-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Occlusive composition
DE10244847A1 (de) 2002-09-20 2004-04-01 Ulrich Prof. Dr. Speck Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe
US7632291B2 (en) 2003-06-13 2009-12-15 Trivascular2, Inc. Inflatable implant
US20050283182A1 (en) * 2004-06-21 2005-12-22 Concentric Medical, Inc. Systems and methods for intraluminal delivery of occlusive elements
EP2014728A1 (en) 2005-01-13 2009-01-14 Cinvention Ag Composite material coatings
WO2007065534A1 (de) * 2005-12-05 2007-06-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur rückgewinnung von für pharmazeutische zwecke geeignetem iopromid aus mutterlaugen
US7723544B2 (en) 2005-12-08 2010-05-25 Bayer Schering Pharma Ag Process for recovery of iopromide, suitable for pharmaceutical purposes, from mother liquors
US20080175887A1 (en) 2006-11-20 2008-07-24 Lixiao Wang Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
CA2675121A1 (en) * 2007-01-19 2008-07-24 Cinvention Ag Porous, non-degradable implant made by powder molding
CN101646764A (zh) * 2007-02-28 2010-02-10 金文申有限公司 高表面积培养系统
WO2008104599A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Cinvention Ag High surface cultivation system bag
EP3111869B1 (en) 2007-03-15 2017-09-20 Ortho-Space Ltd. System of sealing an inflatable prosthesis
KR101098553B1 (ko) * 2008-04-30 2011-12-26 주식회사 엘지생명과학 이오프로마이드의 신규한 제조방법
WO2010024898A2 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
JP5536087B2 (ja) * 2008-11-18 2014-07-02 ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ ヨウ化造影剤の製造方法
KR100976097B1 (ko) 2008-12-05 2010-08-16 주식회사 대웅제약 이오프로마이드의 ｚ 이성체를 선택적으로 결정화하는 방법
CN102271715A (zh) 2009-01-09 2011-12-07 通用电气医疗集团股份有限公司 对比剂组合物
CN102126986B (zh) * 2010-12-24 2012-01-18 浙江司太立制药股份有限公司 一种三碘苯化合物及含有该化合物的造影剂
WO2012136813A2 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Universitetet I Oslo Agents for medical radar diagnosis
CN102351735B (zh) * 2011-07-21 2012-10-10 浙江司太立制药股份有限公司 一种碘普罗胺的制备方法
CN102336681B (zh) * 2011-07-21 2013-11-13 浙江司太立制药股份有限公司 一种三碘苯类化合物造影剂
US9289307B2 (en) 2011-10-18 2016-03-22 Ortho-Space Ltd. Prosthetic devices and methods for using same
CN103570580B (zh) * 2012-08-08 2015-04-01 北京京卫信康医药科技发展有限公司 一种高纯度碘普罗胺的制备方法
CN102964269B (zh) * 2012-11-29 2015-01-28 浙江海昌药业有限公司 碘普罗胺的新制备方法
KR101520187B1 (ko) * 2013-10-25 2015-05-13 주식회사 대웅제약 이오프로마이드의 중간체의 제조방법
CN105001113B (zh) * 2014-04-18 2018-11-20 沈阳中海生物技术开发有限公司 一种碘普罗胺的制备方法
CN105017063B (zh) * 2014-04-18 2018-11-20 沈阳中海生物技术开发有限公司 5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸衍生物及其盐、水合物或溶剂化物
CN105001114B (zh) * 2014-04-18 2018-11-20 沈阳中海生物技术开发有限公司 制备碘普罗胺的新方法
CN105017062B (zh) * 2014-04-18 2018-11-20 沈阳中海生物技术开发有限公司 制备碘普罗胺的新方法
CN103965074B (zh) * 2014-04-30 2016-10-05 淮海工学院 一种合成碘普罗胺的新方法
PT108524B (pt) 2015-06-02 2017-12-15 Hovione Farmaciência S A Processo para a preparação de intermediários úteis na preparação de agentes de contraste não-iónicos
CN106366016B (zh) * 2015-07-22 2019-03-05 连云港润众制药有限公司 一种碘普罗胺的制备方法及其中间体
CN106366015B (zh) * 2015-07-22 2019-01-25 正大天晴药业集团股份有限公司 一种碘普罗胺的制备方法及其中间体
US10959761B2 (en) 2015-09-18 2021-03-30 Ortho-Space Ltd. Intramedullary fixated subacromial spacers
CN105254521A (zh) * 2015-10-27 2016-01-20 遵义医学院 碘普罗胺中间体的制备工艺
CN107778191A (zh) * 2016-08-26 2018-03-09 正大天晴药业集团股份有限公司 一种碘普罗胺及其中间体的制备方法
CN106699594B (zh) * 2016-12-29 2018-11-06 山东诚汇双达药业有限公司 一种碘普罗胺的制备方法
WO2018138561A1 (en) 2017-01-30 2018-08-02 Ortho-Space Ltd. Processing machine and methods for processing dip-molded articles
RU2655693C1 (ru) * 2017-06-13 2018-05-29 Алексей Георгиевич Александров Способ получения фармацевтической субстанции на основе йопромида
CN109134289B (zh) * 2017-06-16 2021-06-11 成都西岭源药业有限公司 一种造影剂中间体的合成方法及其应用
CN107253917A (zh) * 2017-06-16 2017-10-17 成都丽璟科技有限公司 碘普罗胺的制备方法及中间体的用途
CN110028419B (zh) * 2019-04-30 2022-01-21 台州学院 一种碘普罗胺的制备方法
CN110078636B (zh) * 2019-05-23 2022-05-17 浙江海洲制药有限公司 一种制备碘普罗胺中间体的方法
CN113717067A (zh) * 2020-05-25 2021-11-30 苏州科伦药物研究有限公司 二碘异酞酰氯类化合物、其制备方法和应用
GB202009917D0 (en) * 2020-06-29 2020-08-12 Ge Healthcare As Process for the preparation of iopamidol
CN114436880B (zh) * 2020-11-03 2023-04-28 成都倍特药业股份有限公司 碘普罗胺中间体的制备方法
CN114716340B (zh) * 2022-05-10 2023-11-14 杭州微流汇科技有限公司 一种碘普罗胺中间体的制备方法
CN116003277A (zh) * 2023-01-03 2023-04-25 安庆朗坤药业有限公司 一种造影剂中间体碘化物的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4021481A (en) * 1969-06-27 1977-05-03 Nyegaard & Co. A/S Amido derivatives of 2,4,6-triiodobenzoic acids containing at least one N-hydroxyalkyl and at least two hydroxyl groups
IL34803A (en) * 1969-06-27 1975-03-13 Nyegaard & Co As N-hydroxyalkyl substituted benzamides and iodo methanesulfonamide and radiological compositions containing them
GB1436357A (en) 1973-12-07 1976-05-19 Laboraoires Andre Guerbet Tri-iodo benzene derivatives and their use as x-ray contrast
CH608189A5 (cs) * 1974-12-13 1978-12-29 Savac Ag
US4314055A (en) * 1975-09-29 1982-02-02 Mallinckrodt, Inc. 3,5-Disubstituted-2,4,6-triiodoanilides of polyhydroxy-monobasic acids
JPS5283622A (en) * 1976-01-01 1977-07-12 Sabatsuku Ag Easily water soluble nonionic xxray contrast medium
GB1539791A (en) * 1976-04-08 1979-02-07 Guerbet Sa X-ray contrast media
JPS52130923A (en) * 1976-04-27 1977-11-02 Mallinckrodt Chemical Works Xxray photographic agent
GB1548594A (en) 1976-06-11 1979-07-18 Nyegaard & Co As Triiodoisophthalic acid amides

Also Published As

Publication number Publication date
PH18301A (en) 1985-05-29
MX9203691A (es) 1992-09-01
IE49647B1 (en) 1985-11-13
ATE1061T1 (de) 1982-06-15
YU61780A (en) 1983-12-31
FI73199C (fi) 1987-09-10
NO800657L (no) 1980-09-09
IE800467L (en) 1980-09-08
IL59542A0 (en) 1980-06-30
EP0015867B1 (de) 1982-05-19
ES489337A1 (es) 1980-08-16
EG14530A (en) 1984-03-31
DK91880A (da) 1980-09-09
JPS55153755A (en) 1980-11-29
ES8107165A1 (es) 1980-12-01
AU529565B2 (en) 1983-06-09
FI73199B (fi) 1987-05-29
EP0015867A1 (de) 1980-09-17
ES491254A0 (es) 1980-12-01
PT70915A (de) 1980-04-01
NO148884C (no) 1984-01-04
CA1130316A (en) 1982-08-24
DE3060434D1 (en) 1982-07-08
HU182684B (en) 1984-02-28
NO148884B (no) 1983-09-26
IL59542A (en) 1983-03-31
DE2909439A1 (de) 1980-09-18
DK159772B (da) 1990-12-03
JPS6341898B2 (cs) 1988-08-19
GR66668B (cs) 1981-04-08
ZA801350B (en) 1981-03-25
US4364921A (en) 1982-12-21
AU5627280A (en) 1980-09-11
FI800696A7 (fi) 1980-09-09
DK159772C (da) 1991-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS226408B2 (en) Method of preparing triiodinated diamides of isophtalic acid
US3701771A (en) N-(2,4,6-triiodobenzoyl)-sugar amines
KR0139061B1 (ko) 디카복실산-비스-(3,5-디카바모일-2,4,6-트리요오드아닐리드) 및 이를 함유하는 x-선 조영제
US5075502A (en) Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods
US2776241A (en) Injectable x-ray contrast agents comprising salts of n-acyl derivatives of 2, 4, 6-triiodo-3-aminobenzoic acid
US4311706A (en) Novel dopa/dopamine prodrugs
CS221814B2 (en) Method of making the triamide of the acid of 2,4,6-triiodebenzen-1,3-5-tricarboxyle
CA1129438A (en) Triiodated isophthalamide x-ray contrast agents
IE902340A1 (en) &#34;Novel carboxamide non-ionic contrast media&#34;
US2543345A (en) Method of preparing glutamic acid amides
KR970011452B1 (ko) 치환된 디카복실산-비스(3,5-디카바모일-2,4,6-트리요오도아닐리드) 및 이를 함유하는 x-선 조영제
PT649843E (pt) Derivado do tiazolino
US3734953A (en) Tris-triiodoisophthalamic acids and derivatives
PL94114B1 (cs)
FI56679C (fi) 3-amino-2,4,6-trijodfenyl- eller -bensoylalkansyror som anvaendes som roentgenkontrastmedel och dessa foereningars farmaceutiskt godtagbara salter
KR100194506B1 (ko) 비이온성 요오드화 화합물과 이의 제조방법 및 이를 함유하는 조영제
US3907864A (en) Amino acid esters and amides of disubstituted phenethylamines
JPS63500522A (ja) イオン性コントラスト媒体からの非イオン性ポリオ−ルコントラスト媒体
US3903077A (en) Direct synthesis of dopamine amino acid amides
US6258976B1 (en) Process for the preparation of polyamines and polyamine derivatives
EP0647618B1 (en) New non ionic iodine-containing dimers useful as x-ray contrast agents, method for the preparation thereof, and galenical compositions containing them
JPS591268B2 (ja) チアジアゾ−ル誘導体
FI67841B (fi) Saosom roentgenkontrastmedel anvaendbara jodbensenderivat
US3907880A (en) Process for the preparation of 3-acetamido-5-aminobenzoic acid
JPS6016931B2 (ja) 置換安息香酸アミドの製造方法