NO148884B - Trijodert isofthalsyrediamid og anvendelse derav som roentgenkontrastmiddel - Google Patents

Trijodert isofthalsyrediamid og anvendelse derav som roentgenkontrastmiddel Download PDF

Info

Publication number
NO148884B
NO148884B NO800657A NO800657A NO148884B NO 148884 B NO148884 B NO 148884B NO 800657 A NO800657 A NO 800657A NO 800657 A NO800657 A NO 800657A NO 148884 B NO148884 B NO 148884B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
isophthalic acid
mmol
triiodo
propyl
dihydroxy
Prior art date
Application number
NO800657A
Other languages
English (en)
Other versions
NO800657L (no
NO148884C (no
Inventor
Ulrich Speck
Peter Blaszkiewicz
Dieter Seidelmann
Erich Klieger
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO800657L publication Critical patent/NO800657L/no
Publication of NO148884B publication Critical patent/NO148884B/no
Publication of NO148884C publication Critical patent/NO148884C/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
  • Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
  • Meat, Egg Or Seafood Products (AREA)
  • Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Carbon And Carbon Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye trijoderte isofthal-syrediamider med den generelle formel:
hvor
amidgruppene -CO-N-R^F^ og -CO-N-R^R^ er forskjellige fra hverandre, og
R^ er hydrogen eller lavere alkyl,
R2 er rettkjedet eller forgrenet mono- eller polyhydroxy-alkyl,
R^ er hydrogen eller lavere alkyl,
R^ er rettkjedet eller forgrenet mono- eller polyhydroxyalky1, Rj- er lavere alkyl, lavere hydroxyalkyl eller lavere alkoxy-lavere alkyl, og
Rg er hydrogen eller eventuelt hydroxylert lavere alkyl.
De lavere alkylgrupper R.., R0 og R, inneholder 1-6, fortrinnsvis 1-4 carbonatomer. Eksempelvis kan nevnes særlig methyl, ethyl og propyl, idet methyl er foretrukket.
Alkylgruppen Rg kan også være hydroxylert. Fortrinnsvis er der 1-3 hydroxylgrupper i alkylgruppen. Eksempelvis kan særlig nevnes hydroxyethyl- og dihydroxypropylgruppene.
Alkylgruppen i mono- eller polyhydroxygruppen og R^ kan ha lengde efter ønske og være rettkjedet eller forgrenet. Fortrinnsvis egnet er alkylgrupper med 2-8, fortrinnsvis
2-4 carbonatomer. Hydroxylgruppene i alkylgruppen kan foreligge som primære og/eller sekundære og/eller tertiære hydroxylgrupper. Alkylgruppen kan inneholde 1-5, fortrinnsvis 1-3 hydroxylgrupper. Som grupper R^ og R^ kan eksempelvis
nevnes: trishydroxymethylmethyl, hydroxyethyl, og særlig di-hydroxypropyl.
Gruppen R- er en lavere alkylgruppe med fortrinnsvis
1-4 carbonatomer. Foretrukket er methylgruppen. Når gruppen Rj. er hydroxylert ,* inneholder den fortrinnsvis 1-4 carbonatomer i alkylgruppen og har 1-3 hydroxylgrupper, fortrinnsvis 1 hydroxylgruppe. Som hydroxylerte alkylgrupper R kan eksempelvis nevnes dihydroxypropylgruppen og fortrinnsvis hydroxyethyl- og hydroxymethylgruppen. Når alkylgruppen R^
er alkoxylert, inneholder den i alkylgruppen 1-3 fortrinnsvis I, og i alkoxygruppen 1-3, fortrinnsvis 1 - ? c<<.bc.ia toner. Av disse kan særlig nevnes methoxyir^thylg i-Lippen.
For en tilstrekkelig f r ems ti i *. S ng av uriuor^sneae ( karsystemet, de cerebrospinale huiro/r: c<g> andre sys reiker må der anvendes røntgenkontrasfcmid] er j dCi-c-. Detle nød-vendiggjør fremstillingen av høykonsentrer, r.r- kon tias ".middel" op<p>løsninger; hvorved deres £ysika.'.S'k-~k je/i;> a og^nsk.uper sea; oppløse lignet:. viskositet og osmot k \. r jk' y-, tt;;-;' t t; n 1 iv.. Således kan f .. eks høy kons* ::>t-pr te v. v.\■■
t '/Ciciiye fordeler med hensy;: til ct;'-^- ioy '■"■■■■ i-genkontrastmidler for angiografi, urografi, myelograiti etc. må dessuten være overordentlig godt vannoppløselige.
Som det første, godt forlikelige, oppløselige og for den praktiske radiologi egnede ikke-ioniske skyggegivende forbindelse må nevnes Metrizamid (DE off.skr. 2 031 724).
Ved Metrizamid avhenger oppløseligheten likesom ved
Ioglunide (DE off.skr. 2 456 685) av en polyhydroxyalkylrest som er forbundet med det trijoderte aromat over en syreamid-binding. Forbindelser av denne type er foruten deres vanske-lige fremstillbarhet ikke tilstrekkelig stabile til å kunne steriliseres ved oppvarmning, og de er heller ikke tilstrekkelig lagringsbestandige. For den praktiske anvendelse i røntgenkontrastmidler må dette betraktes som en tungtveiende ulempe.
Også på basis av trijodaminofthalsyreamidet har der hittil bare vært noen få derivater som har vist seg å være tilstrekkelig forlikelige og kjemisk sta"bile, til å være egnet som skyggegivende forbindelser i røntgenkontrastmidler for intravasal anvendelse. I disse forbindelser r. r l- on 3-amidgruppene symmetrisk substituert, dvs. begge carboxylgrupper er amidert med det samme amin.
Det har nu vist seg at de nevnte ulemper helt kan unn-gåes eller i det minste minskes tydelig, når amidnitrogenet i 1- og 3-stillingen som i formel I er forskjellig substituert. Den forskjellige substitusjon ved amidnitrogenet må ikke bare referere seg til R til R^. Ifølge foreliggende oppfinnelse kan det også være en fordel at substituentene R^ og R^ er forskjellig fra hverandre.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I er stabile i oppløsning, slik at de på vanlig vis også kan steriliseres ved oppvarmning til 120°C ved en fysiologisk pH-verdi. Oppløsningene har også ved høyere jodkonsentra-sjon, sammenlignet med de for tiden vanlige ioniske røntgen-kontrastmidler, et lavt osmotisk trykk, hvilket særlig er forutsetning for en god lokal forlikelighet. Oppløsninger av noen av de nye forbindelser er meget lite viskøse, hvilket er en betingelse for en lett håndterbarhet. Selve forbindelsene er ekstremt hydrofile, hvilket er en forutsetning for deres gode generelle forlikelighet.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser ved dyreforsøk på forskjellige dyrearter meget god generell og utmerket lokal forlikelighet, en meget god hjertekretsløpsforlikelighet og bare liten neurotoksisitet. Dessuten viser forbindelsene ifølge oppfinnelsen i in vitro-forsøk en bare ytterst liten interaksjon med proteiner og bare meget liten membran-skadende virkning.
De nye forbindelser med formel I er på grunn av deres gode farmakologiske egenskaper utmerket egnet som skyggegivende stoff ved alle anvendelsesområder for vannløselige røntgenkontrastmidler, særlig for den intravasale, subarachnoidale og forskjellige lokale anvendelser.
Oppfinnelsen angår således også nye røntgenkontrast-midler på basis av forbindelser med den generelle formel (I).
Fremstillingen av de nye røntgenkontrastmidler på basis av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel (I) skjer på i og for seg kjent vis, f.eks. ved at man bringer den skyggegivende forbindelse i en for intravenøs administrasjon egnet form med de vanlige tilsetninger, f.eks. stabilisatorer som natriumedetat, calcium-dinatriumedetat, fysiologisk godtagbare puffere, natriumklorid etc. Konsen-trasjonen av det nye røntgenkontrastmiddel i vandig medium retter seg helt efter den røntgendiagnostiske metode. De foretrukne konsentrasjoner og doseringer av de nye forbindelser beveger seg i områder fra 50-400 mg I/ml for konsentra-sjonen og 2-500 ml for doseringen. Særlig foretrukket er konsentrasjoner mellom 100-400 mg I/ ml.
Forbindelsene med den generelle formel I ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved at man på i og for seg kjent vis
a) omsetter en forbindelse med den generelle formel:
hvor
R1 er R,., men hvor imidlertid på alkylgruppen tilstedeværende frie hydroxylgrupper eventuelt kan være funksjonelt avledet, R'g er Rg, idet imidlertid på alkylgruppen tilstedeværende frie hydroxylgrupper eventuelt kan være funksjonelt avledet,
X er en reaktiv syre- eller estergruppe,
med en base med formelen:
hvor R^ er hydrogen eller lavere alkyl,
R'2 er R^, idet. på alkylgruppen tilstedeværende frie hydroxylgrupper eventuelt kan være funksjonelt omvandlet,
og det således erholdte 5-[R'5-C0-(R' )-amino]-2,4,6-trijod-isofthalsyre-(R'2~N-R^)-amid-klorid derpå omsettes med en base med formelen:
hvor
R^ er hydrogen eller lavere alkyl, og
R'^ er R^, idet på alkylgruppen tilstedeværende frie hydroxylgrupper eventuelt kan være funksjonelt omvandlet,
og at eventuelt derpå den aromatiske acylaminogruppe N-alkyleres med et R<1>^-inneholdende alkyleringsmiddel og/eller beskyttede hydroxylgrupper forsåpes, eller
b) en forbindelse med den generelle formel:
hvor
R^ og R^ er som ovenfor angitt, og
R<1>2 og R<1>^ er R2 og R^, idet imidlertid i alkylgruppen tilstedeværende frie hydroxylgrupper kan funksjonelt omvandlet, N-acyleres med et reaktivt R'^-syrederivat, og eventuelt derpå N-alkyleres med et R'^-inneholdende alkyleringsmiddel, og/eller beskyttede hydroxylgrupper frigjøres, eller
c) en forbindelse med den generelle formel:
hvor
R^, R' 2 og R',- er som ovenfor angitt, omsettes med en base med formel IV og eventuelt deretter N-alkyleres med et R'g~ inneholdende alkyleringsmiddel og/eller beskyttede hydroxylgrupper frigjøres.
Som reaktive syre- eller ester-grupper X i utgangsmaterialet IIA kommer særlig et halogen, som klor, brom eller jod, på tale. Prinsipielt gjennomførbar er overføringen IIA IIA >I også, når X er azidgruppen, en alkoxycarbonyloxy-gruppe eller resten av en reaktiv estergruppe, f.eks. en vanlig -O-alkyl, -O-aryl eller -0-CH2-CrN.
Overføringen IIA—} I skjer fortrinnsvis ved å gå ut fra utgangsmaterialer med formel IIA hvor X er klor.
For amideringsreaksjonen kan i substituentene R',, og
R<1>g tilstedeværende hydroxylgrupper foreligge i fri eller be-skyttet form. Hvis disse hydroxylgrupper foreligger i be-skyttet form, kommer alle hydroxylbeskyttelsesgrupper på
tale, som på kjent vis er egnet for midlertidig hydroxyl-gruppebeskyttelse, dvs. de som lett lar seg innføre og senere igjen lett lar seg avspalte under tilbakedannelse av de ønskede frie hydroxylgrupper. Fortrinnsvis skjer beskyttelsen ved forestring f.eks. ved innføring av benzoyl- e<J>ler acyl-, særlig acetyl-gruppen. Egnede beskyttelsesgrupper er også ethergrupper som f.eks. benzyl-, di- og trifenyl-methy1-ethergrupper såvel som acetal- og ketal-grupper med f.eks. acetaldehyd og aceton. Amideringen av de to carboxylgrupper i 1- og 3-stillingen skjer trinnvis. Begge amideringsreak-sjoner utføres i et egnet oppløsningsmiddel ved 0-100°C, fortrinnsvis ved 20-80°C. Egnede oppløsningsmidler er bl.a. polare oppløsningsmidler. Eksempelvis kan nevnes vann, dioxan, tetrahydrofuran, dimethylformamid, dimethylacetamid, hexa-métapol, o.a., og blandinger derav. Da amideringsreaksjonen forløper eksotermt, er det eventuelt hensiktsmessig å kjøle reaksjonsblandingen lett for å kunne holde reaksjonstempera-turen på ca. 50°C. Da der under amideringsreaksjonen fri-gjøres hydrogenklorid, som for nøytralisering må bindes, trenger man pr. syrekloridgruppe to ekvivalenter base, fortrinnsvis med et overskudd på ca. 10%. Ved praktisk utfør-else blir det oppløste utgangsmateriale IIA i første trinn omsatt med to ekvivalenter av basen III eller med en ekvivalent av basen II og en ekvivalent av en base forskjellig fra III, som da tjener som protonakseptor. Monoamidet blir for å unngå bireaksjoner ved den videre opparbeidelse hensiktsmessig isolert på vanlig vis, og i det annet trinn på analogt vis omsatt med basen IV til diamrd.
Skjer det' første amideringsr r Inn med ha^ n III i "ær av en protonakseptor, kan det annet amideringstrinn med base IV eventuelt også utføres uten isolering av det primært dannede monoamid ved en ett-karsmetode.
Som protonakseptorer for nøytralisasjon av det ved amideringen dannede hydrogenklorid anvendes fortrinnsvis tertiære aminer, som f.eks. triethylamin, tributylamin eller pyridin.
De under reaksjonen dannede uorganiske eller organiske salter fraskilles på kjent vis, fortrinnsvis f.eks. ved hjelp av vanlige ionebyttesøyler eller ved filtrering over kjente adsorbenter, som f.eks. Diaion eller Amberlite XAD-2 og 4.
N-alkyleringen av 5-acylaminogruppen for innføring av gruppen Rg skjer eventuelt ved kjente metoder, eksempelvis ved at diamidet i alkalisk oppløsning omsettes med det tilsvarende R' O -alkylhalogenid, fortrinnsvis R'D,-alk<y>lbromid, ved værelsetemperatur.
Hvis reaksjonsforløpet gjør det nødvendig midlertidig
å beskytte tilstedeværende frie hydroxylgrupper i substituentene R2 og/eller R4 og/eller R,- og/eller Rg, skjer dette ved vanlige metoder med lett reversible grupper. Innføringen av slike beskyttelsesgrupper kan f.eks. skje ved forestring (f.eks. innføring av en fortrinnsvis acetylgruppe eller benzoylgruppe) eller ved forethring (f.eks. innføring av trifenylmethylgruppen).
Hydroxylgruppebeskyttelsen kan også oppnåes ved kata-lisering eller acetalisering, f.eks. ved hjelp av acetaldehyd, aceton eller dihydropyran.
Den senere avspaltning av de midlertidig innførte beskyttelsesgrupper under frigjørelse av de til slutt ønskede hydroxylgrupper skjer likeledes ved metoder som er alminnelig kjent for fagfolk. Således kan avspaltningen av beskyttelses-gruppene skje uten spesielt reaksjonstrinn med opparbeidelse og isolering av omsetningsproduktet. Den kan imidlertid også utføres på vanlig vis i et særskilt reaksjonstrinn. Acetyl-beskyttelsesgrupper kan eksempelvis avspaltes ved alkalisk hydrolyse og acetal-, ketal- eller ether-beskyttelsesgrupper ved sur hydrolyse.
Hvis forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I skal fremstilles ved fremgangsmåtevariant b), skjer acyler-ingen av den aromatiske aminogruppe i det tilsvarende utgangsmateriale med den generelle formel IIB likeledes ved en i og for seg kjent fremgangsmåte, idet man f.eks. omsetter aminet i et inert oppløsningsmiddel, som f.eks. pyridin, DMA, DMF eller lignende, ved temperaturer fra 0°C til værelsetemperatur med et reaktivt R'•CO-syrederivat, fortrinnsvis med det tilsvarende syrehalogenid, særlig syreklorid eller også med et tilsvarende syreanhydrid, fortrinnsvis i nærvær av en sur katalysator, som f.eks. E^ SO^.
I en modifikasjon av fremgangsmåtevariant a) kan det for å unngå biprodukter være fordelaktig å foreta innførelsen av den første amidgruppe allerede i et tidligere forutgående trinn. Ved fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I går man da hensiktsmessig ut fra et monoamid med den generelle formel IIC (det er identisk med primær-produktet ifølge fremgangsmåtevariant a)), som, som ovenfor beskrevet, amideres med en base med formel IV. Den eventuelt påfølgende alkylering av den aromatiske acylaminogruppe og avspaltningen av tilstedeværende hydroxyl-beskyttelsesgrupper skjer eventuelt som ovenfor angitt.
Utgangsmaterialet med den generelle formel IIA fåes av det kjente 5~amino-2,4,6-trijod-isofthaisyrediklorid i hvilket man først acylerer aminogruppen på kjent vis med det tilsvarende syreklorid R'^-COCl (hvor R'^ er som ovenfor angitt) i et egnet oppløsningsmidddel, f.eks. dimethylacetamid eller dimethylformamid ved 0-10°C.
Hvis Rg skal være en eventuelt hydroxylert lavere
hydroxyalkylgruppe, skjer N-alkyleringen som allerede ovenfor omtalt, likeledes ved i og for seg kjente metoder. Hvis Rg i fremgangsmåteproduktet med formel I er en usubstituert alkylgruppe, f.eks. methylgruppen, er det fordelaktig at denne allerede er tilstede i utgangsforbindelsen med formel IIA.
Er imidlertid Rg i fremgangsmåteproduktet med formel I en hydroxyalkylgruppe, skjer innføringen hensiktsmessig efter amideringsreaks jonen. Hvis imidlertid gruppen R(- allerede er i utgangsforbindelsen med formel IIA, er det fordelaktig at hydroxylg ruppen R^. beskyttes r.ud? ori it"
Utgangsmaterialet med toerne; Ilt av 5-amino-2 , 4 , G-t r l joet" i eo; 'eee .
amiderer de to syrekloridgrupper, som beskrevet ovenfor for omsetningen IIA eller fra 5-nitro-isofthalsyre-monomethylester, som eksempelvis beskrevet for 5-amino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-[(2,3-diacetoxy-propyl)-(2,3-diacetoxy-N-methyl-propyl)1-diamid i eksempel 7.
Utgangsforbindelsen med formel IIC fåes hensiktsmessig også fra den lett tilgjengelige 5-nitro-isofthalsyre-monomethylester. Ved aminolyse av methylestergruppen innføres først amidgruppen -N•R^R<1>^ hhv. -N•R^R'^. Foreligger tilstedeværende hydroxylgrupper i amidgruppen i fri form, beskyttes disse fortrinnsvis på vanlig måte f.eks. som O-acetat. Den påfølgende reduksjon av nitrogruppen til den aromatiske aminogruppe skjer likeledes ved i og for seg kjente metoder, f.eks. med Raney-nikkel i nærvær av en lavere alkohol som methanol eller etnanol ved normalt eller forhøyet trykk.
Det således dannede 5-amino-isofthalsyre-monoamid blir så trijodert på vanlig vis, og den frie carboxylgruppe overføres til syrehalogenidgruppen, fortrinnsvis -COCl-gruppen. Derpå blir den aromatiske aminogruppe på vanlig vis N-acylert med et reaktivt R'^-syrederivat, som ovenfor beskrevet, til utgangsmaterialet med den generelle formel IIC.
Eksempel 1
5-(S-2-hydroxy-propionylamino)-2,4,6-trijod-isofthalsyre-[ (2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl)-(2-hydroxy-l-hydroxymethyl-ethyl)]- diamid
20,8 g (27,2 mmol) 5-(S-2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijod-isofthalsyre-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)-amid-klorid oppløses i 60 ml tørr DMF, tilsettes ved værelsetemperatur 5,8 g (55 mmol) 2,3-dihydroxy-N-methyl-propylamin og oppvarmes i 3 timer ved 40°C. Oppløsningsmidlet avdampes i vakuum, det oljeaktige residuum oppløses i 80 ml vann, innstilles på pH 11 med 35 ml konsentrert vandig ammoniakk og. omrøres i 3 timer ved værelsetemperatur. Oppløsningen blir så inndampet til ca. 50 ml og avsaltet over en anion- og en kationbytter. Ved inndampning av det vandige eluat fåes 16,3 g = 76% av det teoretiske av den ønskede forbindelse.
Eksempel 2
5- (S-2-hydroxy-propionylamino)-2,4,6-trijod-isofthalsyre-[( 2- hydroxy- ethyl)-( 2- hydroxy- l- hydroxymethylethyl)]- diamid
11,5 g (15 mmol) 5-(S-2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijod-isofthalsyre-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)-amid-klorid oppløses i 45 ml tørr DMF, tilsettes 2,94 g (40 mmol) ethanolamin og omrøres i 3 timer ved værelsetemperatur. Opp-løsningsmidlet avdampes i vakuum, den gjenværende olje opp-løses i 20 ml vann, omrøres i 3 timer ved værelsetemperatur med 40 ml vandig konsentrert ammoniakk, oppløsningen inndampes i vakuum til 30 ml og avsaltes over en anion- og en kationbytter. Det inndampede vandige eluat gir 7,4 g
(66% av det teoretiske) av den ønskede forbindelse.
Eksempel 3
5-(S-2-hydroxy-propionylamino)-2,4,6-trijod-isofthalsyre-[(2-hydroxy-N-methyl-ethyl)-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)]-diamid
11,5 g (15 mmol) 5-(S-2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijod-isofthalsyre-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)-amid-klorid oppløses i 45 ml tørr DMF, tilsettes 3 g (40 mmol) N-methyl-ethanolamin og omrøres i 3 timer ved værelsetemperatur. Oppløsningsmidlet avdampes i vakuum, den gjenværende olje opp-løses i 20 ml vann, omrøres med 40 ml konsentrert vandig ammoniakk i 3 timer ved værelsetemperatur, oppløsningen inndampes så i vakuum til ca. 30 ml og avsaltes over en anion-og en kationbytter. Det inndampede vandige eluat gir 8,6 g (75% av det teoretiske) av den ønskede forbindelse.
Eksempel 4
5-(S-2-hydroxy-propionylamino)-2,4,6-trijod-isofthalsyre-[(2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl)-(2,3-dihydroxy-propyl)]-diamid
a) 5-(S-2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijod-isofthalsyre- ( 2 , 3- dihydroxy- propyl) - amid- klorid
14,2 g (20 mmol) 5-(S-2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijod-rsofthalsyre-diklorid oppløses i ni tørr DMF, t 11-dryppes ved være Lsetempc r .• tur opplysn" r-'; ev '',83
(42 mmol) 2 , 3-dihydroxy-p .
omrøres videre i 80 minutter. Reaksjonsoppløsningen inndampes så til 25 ml, røres så i 250 ml dioxan av 80°C, dekanterer fra bunnfallet av hyd-rokloridet, inndamper til 50 ml og rører inn i 400 ml methylenklorid. Det fine, faste bunnfall tørres i vakuum ved 50°C. Utbytte 10,2 g (67% av det teoretiske).
b) 5- (S-2-hydroxypropionylamino)-2,4,6-trijod-isofthalsyre-[(2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl)-(2,3-dihydroxypropyl)]-diamid
10,2 g (13,4 mmol) 5-(S-2-acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijod-isofthalsyre-(2,3-dihydroxy-propyl)-amid-klorid opp-løses i 30 ml tørr DMF, tilsettes en oppløsning av 2,95 g (28,14 mmol) 2,3-dihydroxy-N-methyl-propylamin i 8 ml DMF ved værelsetemperatur og omrøres 1 time. Reaksjonsoppløsningen inndampes, det oljeaktige residuum oppløses i 50 ml vann og omrøres med 12 ml konsentrert vandig ammoniakk i 4 timer ved værelsetemperatur. Derpå innstilles pH på 7 med saltsyre, der fortynnes til 100 ml og avsaltes over 250 ml Amberlite<®> XAD-4. Utbytte 7 g (66% av det teoretiske).
Eksempel 5
5- (S-2-hydroxy-propionylamino)-2,4,6-trijod-isofthalsyre-[( 2- hydroxy- ethyl)-( tris- hydroxymethyl- methyl)]- diamid
a) 5-(S-2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijod-isofthaisyre-( tris- hydroxymethyl- methyl)- amid- klorid
20 g (28,2 mmol) 5-(S-2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijod-isofthalsyre-diklorid kokes sammen med 6,82 g
(56,4 mmol) tris-(hydroxymethyl)-methylamin i 100 ml dioxan under tilbakeløp i 72 timer, filtreres varmt, og filtratet inndampes. Utbytte 9,8 g (43% av det teoretiske).
b) 5-(S-2-hydroxy-propionylamino)-2,4,6-trijod-isofthalsyre- [(2-hydroxy-ethyl)-(tris-hydroxymethyl-methy1)]-diamid
2,9 g (3,76 mmol) 5-(S-2-acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijod-isofthalsyre-(tris-hydroxymethyl-methyl)-amid-klorid og 0,46 g (7,52 mmol) ethanolamin røres sarflmen i 10 ml tørr DMF ved værelsetemperatur timer. Reaksjonsoppløsningen
i ms-,.-..■<■•. ee i 200 ml ase t !r et. I e i id , feiningen f r at i It re r e<:
tørres, oppløses i 50 ml vann og avsaltes med 100 ml Amberlite<®> XAD-4. Utbytte 1,9 g (67% av det teoretiske). Eksempel 6 5-methoxyacetylamino-2,4,6-tri jod-isofthalsyre- [ (2,3-dihydroxy-N- methyl- propyl)-( 2, 3- dihydroxy- propyl)]- diamid a) 5- methoxyacetylamino- 2, 4, 6- trijod- isofthalsyre- diklorid 121,2 g (1,6 mol) methoxyeddiksyre oppløses i 400 ml tørr DMF, avkjøles til 0°C, tildryppes 116 ml (1,6 mol) thionylklorid i løpet av 60 minutter, omrøres i 30 minutter ved 10°C, tilsettes 138,3 g (0,4 mol) 5-amino-2,4,6-trijod-iso-fthalsyrediklorid og omrøres i 20 timer ved værelsetemperatur. Reaksjonsoppløsningen innrøres i 10 1 vann, bunnfallet avsuges, vaskes med vann, utrøres på ny i vann, avsuges og tørres ved 50°C i vakuum. Utbyttet 198 g (0,296 mol) = 74% av det teoretiske. b) 5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-(2,3-dihydroxy- propyl)- amid- klorid 50 g (75 mmol) 5-methoxyacetylamino-2,4,6,trijod-isofthalsyre-diklorid oppløses i 200 ml tørr DMF, tilsettes 18 g (97,3 mmol) tributylamin, oppvarmes til 60°C og tildryppes ved denne temperatur en oppløsning av 7,5 g (82,4 mmol) 2,3-dihydroxy-propylamin i 50 ml DMF. Der omrøres så i 2 timer ved 60°C, inndampes så til 100 ml og innrøres i 1,2 1 methylenklorid. Bunnfallet, som derved dannes, avsuges, tørres, opp-kokes med 2 x 500 ml eddiksyreester og filtreres varmt. Det inndampede filtrat gir 40,5 g (56 mmol) = 74,5% av det teoretiske av det ønskede produkt som farveløst faststoff.
c) 5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-[(2,3-dihydroxy- N- methyl- propy1)-( 2, 3- dihydroxy- propyl)]- diamid
50 g (69,2 mmol) 5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijod-isof thalsyre-(2,3-dihydroxy-propyl)-amid-klorid oppløses i
150 ml tørr DMF og tildryppes v d værelsetemperatur en oppløs-ning av 7,25 g (69,2 mmol) 2,3-dihydroxy-N-methyl--propylamin og 12,85 g (69,2 mmol) tributylamin i 80 ml DMF. Efter 2 timers omrøring ved værelsetemperatur inndampes til ca. 100 ml, og konsentratet innrøres 12 1 methylenklorid. Bunnfallet av-
suges, tørres, oppløses i 250 ml vann, pH innstilles på 7, der omrøres med S g aktivkull i 30 minutter, filtreres, og fil-fratet avsaltes på 1,5 1 Amberlite XAD-4. Efter inndampning av det vandige eluat får man produktet som farveløst, fast stoff. Utbytte 44,4 g (56,05 mmol) = 31% av det teoretiske.
Eksempel 7
a) 5-nitro-isofthalsyre-(2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl)-monoa mid
22,5 g (100 mmol) 5-nitro-isofthalsyre-monomethylester
og 20,5 g (200 mmol) 2,3-dihydroxy-N-methyl-propylamin kokes under tilbakeløp i 120 ml methanol i 24 timer. Reaksjonsopp-løsningen inndampes derpå til ca. 70 ml, og 700 ml IN saltsyre tildryppes, hvorved forbindelsen skilles ut som et faststoff. Den avsuges, vaskes med vann og tørres ved 50°C i vakuum. Utbytte er 25 g (83,8 mmol) = 83,8% av det teoretiske.
Denne forbindelse fåes også når der til en oppløsning av 30 g (286 mmol) 2,3-dihydroxy-N-methyl-propylamin og 43,7 g (520 mmol) natriumhydrogencarbonat i 200 ml vann ved 5°C tilsettes en oppløsning av 63,3 g (260 mmol) 5-nitro-isofthalsyre-monomethylester-klorid, oppløst i 200 ml aceton, og at man derefter forsåper det dannede esteramid med natronlut. Utbytte 62,6 g (210 mmol) = 80,7% av det teoretiske.
b) 5-nitro-isofthalsyre-(2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl)-a m i d - m e t h y 1 e s t e r
25 g (83,8 mmol) 5-nitro-isofthalsyre-(2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl )-monoamid oppløses i 100 ml methanol, tilsettes 0,3 ml (5,5 mmol) konsentrert H2S04 og omrøres i 5 timer ved værelsetemperatur. Reaksjonsoppløsningen avpufres så med 1 g
(12,8 mirio] ) natriumacetat, inndampes til ca. 30 ml, og konsentratet innrøres i 300 ml vann. Bunnfallet avsuges, vaskes med vann og tørres. Utbytte 25 g (80,5 mmol) = 96% av det teoretiske .
Forbindelsen kan også fremstilles fra 5-nitro-isofthal-s y re -monome t h y I e s t <?• r -k ioric: i i . V-n ..i o- i so f t he Isy f"-moeonu: rhvi ostrr-
(123,2 mmol) tributylamin i 80 ml dioxan tildryppes. Efter 5 timers røring ved værelsetemperatur inndampes oppløsningen til ca. 80 ml og innrøres i 500 ml vann. Bunnfallet avsuges, vaskes med vann og tørres. Utbytte: 33,5 g (107,2 mmol) =
87% av det teoretiske.
c) 5-nitro-isofthalsyre-[(2,3-dihydroxy-propyl)-(2,3-dihydroxy- N- methyl- propyl)]- diamid 30 g (96,1 mmol) 5-nitro-isofthalsyre-2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl ) -amid-methylester kokes i 150 ml methanol sammen med 10,5 g (115,3 mmol) 2,3-dihydroxy-propylamin i 20 timer under tilbakeløp. Reaksjonsoppløsningen inndampes, og den gjenblivende olje anvendes uten ytterligere rensning i det neste trinn. Omsetningen er ifølge tynnskiktskromatografi kvantitativ.
d) 5-nitro-isofthalsyre-[(2,3-diacetoxy-propyl)-(2,3-diacetoxy- N- methyl- propyl)]- diamid
36 g (96 mmol) 5-nitro-isofthalsyre-[(2,3-dihydroxy-propyl )-(2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl)]-diamid oppløses i en blanding av 70 ml iseddik + 70 ml acetanhydrid, 0,5 ml
(9,2 mmol) konsentrert svovelsyre tilsettes, og der omrøres i
5 timer ved værelsetemperatur. Reaksjonsoppløsningen avpufres så med 1,5 g (18,3 mmol) natriumacetat, inndampes, og residuet innrøres i 500 ml vann. Bunnfallet avsuges, vaskes med vann og tørres. Utbytte: 47,6 g (88,3 mmol) = 92% av det teoretiske.
e) 5-amino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-[(2,3-diacetoxy-propyl)-( 2, 3- diacetoxy- N- methy1- propy1)]- diamid
20 g (37,1 mmol) 5-nitro-isofthalsyre-[(2,3-diacetoxy-propyl )-( 2 , 3-diacetoxy-N-methy 1-propyl )] -diamid oppløses i 120 ml methanol, tilsettes 1,5 g Raney-nikkel og hydrogeneres i 3 timer under et hydrogentrykk på 100 at ved værelsetemperatur. Katalysatoren fraf Utreres, filtratet varmes til 80°C, 50 ml 2N saltsyre tilsettes, og i løpet av 1 time tildryppes 66,7 ml (133,3 mmol) 2N NaJC1^-oppløsning. Reaksjonsblandingen omrøres så i 3 timer ved 80°C. Ved avkj(Sling til værelsetemperatur utskilles produktet som et fast stoff. Ut-
bytte: 23,5 g (26,5 mmol) 71,3% av det teoretiske.
f) 5-methcxyacetylamino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-[(2,3-dihydroxy-pro py 1) - _( 2 , 3- dihydroxy- N- methyl- propyl ) j- diamid 10 g (113 mmol) methoxyeddiksyre oppløses i 50 ml DMA, avkjøles til 0°C og tildryppes ved 0-5°C 8,2 ml (113 mmol) thionyIklorid. Oppløsningen omrøres i 1 time ved 10°C, derpå tilsettes 50 g (56,4 mmol) 5-amino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-[ (2,3-diacetoxy-propyl)-(2,3-diacetoxy-N-methyl-propyl)]-diamid, og der omrøres i 20 timer ved værelsetemperatur. Opp-løsningen inndampes, og residuet innrøres i 1 liter vann. Bunnfallet avsuges, vaskes med vann, suspenderes i 300 ml vann og omrøres ved 50°C så lenge med konsentrert vandig ammoniakk inntil en klar oppløsning dannes. Denne blir inn-diimpet, residuet oppløses i 250 ml vann, oppløsningen innstilles pa pH 7 og avsaltes med 1,5 1 Amberlite XAD-4 adsorpsjonsmiddel. Utbytte: 35 g (44,2 mmol) = 78,4% av det teoretiske.
Eksempel 8
a) 5-nitro-isofthalsyre-(2,3-diacetoxy-N-methyl-propyl)-mon o- amid .
29,8 g (100 mmol) 5-nitro-isofthalsyre-(2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl ) -monoamid oppløses i en blanding av 50 ml iseddik og 50 ml acetanhydrid, tilsettes 0,3 ml (5,5 mmol) konsentrert svovelsyre og omrøres i 3 timer ved værelsetemperatur. Oppløsningen avpufres så med 1 g (12,8 mmol) natriumacetat, inndampes og innrøres i 1 liter vann. Produktet felles derved som et fast stoff. Dette avsuges, vaskes med vann og tørres ved 50°C i vakuum. Utbytte: 35,2 g (92 mmol) 92% av det teoretiske.
b) 5-amino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-(2,3-diacetoxy-N-methyl- propyl)- monoamid
20 g (52,3 mmol) 5-nitro-isofthalsyre-(2,3-diacetoxy-N-methyl-propyl )-monoamid hydrogeneres i 100 ml methanol i nærvær av 1,5 g Raney-n:! kkel i 3 timer under et hydrogentrykk på l''X) :e- ved være ee< ter.\ee re v ur . Kara lysat.oren fra f Utreres s.° f. i ' >'• •■.' i-et nppvu rree: tilrettes 50 ml. IN saksere og derpå tildryppes i løpet av 1 time 86,5 ml (173 mmol) 2N NaJC^-oppløsning. Der omrøres så i 2 timer ved 80°C og av-kjøles til værelsetemperatur. Produktet utskilles som et fast stoff. Utbytte: 27,8 g (38 mmol) = 73% av det teoretiske.
Reduksjonen av nitrogruppen kan også utføres ved normal-trykk i nærvær av 10%-ig Pd/C-katalysator. Til dette formål oppløses 20 g (52,3 mmol) 5-nitro-isofthalsyre-(2,3-diacetoxy-N-methyl-propyl )-monoamid i 100 ml methanol, 1,5 g 10%-ig Pd/C-katalysator tilsettes, og der hydrogeneres i 5 timer ved værelsetemperatur. Efter fraskilling av katalysatoren blir hydrogeneringsoppløsningen jodert på den ovenfor beskrevne måte. Utbytte: 26 g (35,6 mmol) = 68% av det teoretiske.
c) 5-amino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-(2,3-diacetoxy-N-methyl- propyl)- amid- klorid
109,5 g (150 mmol) 5-amino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-(2,3-diacetoxy-N-methyl-propyl)-monoamid oppløses i 600 ml toluen, kokt inntil slutten på utskillelse av vann i vann-avskilleren, derpå avkjølt til 40°C og porsjonsvis tilsatt 33,3 g (160 mmol) PCl^. Suspensjonen omrøres derpå i 2 timer ved 60°C og i 5 timer ved værelsetemperatur, toluenet av-destilleres så under nedsatt trykk, og det faste residuum renses ved utrøring med methylenklorid og bensin. Utbytte: 96,5 g (129 mmol) = 86% av det teoretiske.
d) 5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-(2,3-diacetoxy- N- methyl- propy1)- amid- klorid 30 g (0,4 mol) methoxyeddiksyre oppløses i 100 ml DMA, avkjøles til 0°C og tildryppes ved 0-5°C 29 ml (0,4 mol) thionylklorid. Oppløsningen omrøres derpå i 1 time ved 10°C, derpå tilsettes 150 g (0,2 mol) 5-amino-2,4,6-trijod-isofthalsyre- (2,3-diacetoxy-N-methyl-propyl)-amid-klorid, og der om-røres i 15 timer ved værelsetemperatur. Reaksjonsoppløsningen inndampes under nedsatt trykk, den gjenværende olje innrøres i 3 1 methylenklorid, bunnfallet avsuges, utrøres med bensin og tørres. Utbytte: 133 g (162 mmol) = 81% av det teoretiske.
e) 5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-[(2,3-dihydroxy- propy1)-( 2, 3- dihydroxy- N- methyl- propyl)]- diamld
50 g (61 mmol) 5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-(2,3-diacetoxy-N-methyl-propyl)-amid-klorid oppløses i 150 ml tørr DMF og tildryppes ved værelsetemperatur en opp-løsning av 6,4 g (70 mmol) 2,3-dihydroxy-propylamin og 11,3 g (61 mmol) tributylamin i 80 ml DMF. Efter 2 timers omrøring ved værelsetemperatur inndampes til ca. 100 ml, og konsentratet innrøres i 2 1 methylenklorid. Bunnfallet avsuges, tørres, oppløses i 300 ml vann, omrøres med 50 ml konsentrert vandig ammoniakk ved 50°C i 2 timer, inndampes langt, oppløses på nytt i 300 ml vann, innstilles nøytralt og avsaltes på
1,5 1 Amberlite XAD-4 adsorberingsmiddel. Utbytte: 38 g
(48 mmol) = 78,7% av det teoretiske.
Eksempel 9
5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-[(2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl)-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)]-diamid
a) 5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-(2-hydroxy- l- hydroxymethylethyl)- amid- klorid 50 g (75 mmol) 5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-diklorid oppløses i 200 ml tørr DMF, og ved værelsetemperatur tildryppes en oppløsning av 14,3 g (157 mmol) 1,3-dihydroxypropylamin i 50 ml tørr DMF. Temperaturen stiger forbigående til 45°C. Der efteromrøres 1 time ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes til lOO ml og inn-røres i 800 ml dioxan oppvarmet til 80°C, hvorved hydrokloridet av 1,3-dihydroxypropylaminet faller ut som en olje. Dixoanoppløsningen dekanteres fra denne, inndampes til et konsentrat, og dette innrøres i 1 liter methylenklorid. Produktet faller herved ut som et fast stoff, avsuges og tørres ved 50°C i vakuum. Utbytte: 39,8 g (55,1 mmol) = 73,4% av det teoretiske.
b) 5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-[(2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl)-(2-hydroxy-l-hydroxymethyl-ethy 1) ] - diamid
30,7 g (42,5 mmol) 5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijod-isof thalsyre-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)-amid-klorid oppløses i 200 ml tørr DMF' og tildryppes ved værelsetemperatur en oppløsning av 10 g (89 mmol) 2, 3-d.ihydroxy-N-methy 1-
propylamin i 40 ml tørr DMF. Der omrøres så i 3 timer ved værelsetemperatur, reaksjonsoppløsninqen inndampes så til ca. 80 ml og tildryppes til 1 liter methylenklorid. Det fnokkede bunnfall avsuges, oppløses i 100 ml vann, rester av organisk oppløsningsmiddel fjernes så ved fornyet inndampning, og derpå avsaltes den vandige oppløsning med Amberlite XAD-4. Utbytte: 23,3 g (29,5 mmol) = 69% av det teoretiske.
Eksempel 10
5- (N-methoxyacetyl-methylamino)-2,4,6-trijod-isofthalsyre-[(2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl)-(2,3-dihydroxy-propyl)]-diamid
a) 5-(N-methoxyacetyl-methylamino)-2,4,6-trijod-isofthalsyre- diklorid 30 ml (400 mmol) methoxyeddiksyre oppløses i 100 ml DMA, avkjøles til 0°C, 29 ml (400 mmol) S0C12 idryppes, der om-røres i 30 minutter ved denne temperatur, en oppløsning av 61 g (100 mmol) 5-methylamino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-diklorid i 200 ml DMA idryppes, og der omrøres videre i 20 timer ved værelsetemperatur. Reaksjonsoppløsningen inn-røres i 4 1 vann, bunnfallet avsuges, oppløses i 2 1 eddiksyreester, utrystes efter hverandre med 250 ml mettet bicarbonat-oppløsning, mettet koksaltoppløsning og vann, eddiksyreester-fasen tørres over natriumsulfat og inndampes. Utbytte: 61,4 g (90 mmol) = 90% av det teoretiske.
b) 5-(N-methoxyacetyl-methylamino)-2,4, 6-trijod-isofthalsyre- ( 2, 3- dihydroxy- propyl)- amid- klorid
58,3 g (85,5 mmol) 5-(N-methoxyacetyl-methylamino)-2,4,6-trijod-isofthalsyre-diklorid oppløses i 200 ml tørr DMF, og ved værelsetemperatur tildryppes en oppløsning av 16,4 g (180 mmol) 2,3-dihydroxy-propylamin i 50 ml DMF. Der omrøres så 1 time, reaksjonsoppløsningen inndampes så til 100 ml, innrøres i 800 ml dioxan oppvarmet til 80°C, dekanteres fra bunnfallet av aminhydroklorid, dioxanoppløsningen rnndamoes og innrøres i 1 liter methylenklorid. Bunnfallet avsuges, eftervaskes med methylenklorid og tørres ved 50°C i vakuum. Utbytte: 53,8 n (73 mmol) = 85,4% av det teoretiske.
c) 5-(N-methoxyacetyl-methylamino)-2,4,6-trijod-isofthalsyre- [(2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl)-(2,3-dihydroxy-propyl)]- diamid
53,8 g (73 mmol) 5-(N-methoxyacetyl-methylamino)-2,4,6-trijod-isofthalsyre-(2,3-dihydroxy-propyl)-amid-klorid opp-løst i 300 ml tørr DMF blir ved værelsetemperatur tilsatt en oppløsning av 18 g (171 mmol) 2,3-dihydroxy-N-methyl-propylamin i 50 ml DMF. Efter 1 times omrøring ved værelsetemperatur inndampes til 100 ml og innrøres i 1 liter methylenklorid. Derved dannes et oljeaktig bunnfall som oppløses i vann og avsaltes med Amberlite XAD-4. Utbytte: 49 g
(61 mmol) = 83,6% av det teoretiske.
Eksempel 11
5-(N-methoxyacetyl-methylamino)-2,4,6-trijod-isofthaisyre-! (2. I- dltydtoxy N-methy 1-propy 1) - (2 - hydroxy-1-hy droxyinethy 1 - ethyl - ei i amid
a; 5- f rJ-methojtyacfety l~ methylaiiii.no} t?.- 4 6--trijod-isof rha 1~
f;vv-3- (2-hydroxy-l- hyd rrxyracthy levtryl; - amj d-klorid
18.2 g (i 00 inmcl ; 5-( i1.-. r. ctl. oxy -yl -methylamino)- 2 6-<;>iijc!."t r..theieyra-dikior id oppvarmes sammen med 22,8
(250 mmol) 1,3-dihydroxy-propylamin (Serinol) i 400 ml dioxan
i 10 timer ved 60°C. Innholdet av reaksjonskolben filtreres varmt, og filtratet inndampes til 100 ml. Fra denne oppløsning krystalliserer produktet ut. Utbytte: 54 g (73,3 mmol) = 73,3% av det teoretiske.
b) 5-(N-methoxyacetyl-methylamino)-2,4,6-trijod-isofthalsyre- [(2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl)-(2-hydroxy-l-hydroxy- methylethyl)]- diamid
20 g (27,2 mmol) 5-(N-methoxyacetyl-methylamino)-2,4,6-trijod-isofthalsyre-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)-amid-klorid oppløses i 80 ml tørr DMF, en oppløsning av 5,72 g (54,4 mmol) 2,3-dihydroxy-N-methyl-propylamin i 20 ml DMF tildryppes, og der omrøres i 1 time ved værelsetemperatur. Reak-sjonsoppløsningen inndampes til 50 ml, innrøres i 500 ml methylenklorid, bunnfallet fraskilles, oppløses i 150 ml vann og avsaltes pa ca. 600 ml Amberlite XAD-4 adsorpsjonsmiddel. Utbytte: 17 g (21 mmol) = 77,5% av det teoretiske. Eksempel 12 5-(N-acetyl-2-hydroxyethylamino)-2,4,6-trijod-isofthalsyre-[(2,3-dihydroxy-propyl)-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)]-diamid a) 5-acetylamino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-(2-hydroxy-l-hydroxymethyl- ethyl)- amid- klorid 50 g (78,4 mmol) 5-acetylamino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-diklorid oppløses i 70 ml DMF, oppløsningen fortynnes med 500 ml dioxan, oppvarmes til 60°C og ved denne temperatur tildryppes 15 g (165 mmol) 1,3-dihydroxy-propylamin (Serinol), oppløst i 70 ml DMF. Efter 30 minutter dekanteres den varme reaksjonsoppløsning fra bunnfallet, dette kokes ut med 150 ml dioxan, dioxanoppløsningene forenes, inndampes, den gjenværende olje innrøres i 800 ml methylenklorid, det derved utfalte bunnfall avsuges og tørres ved 50°C i vakuum. Utbytte: 38 g (54 mmol) = 69% av det teoretiske.
b) 5-acetylamino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-[(2,3-di-hydroxypropy1)-( 2- hydroxy- l- hydroxymethylethyl)]- diamid
8,84 g (97 mmol) 2,3-dihydroxy-propylamin oppløses i
85 ml DMF, 30,5 g (44 mmol) 5-acetylamino-2,4,6-trijod-isof thalsyre- (2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)-amid-klorid tilsettes, og der omrøres i 1 time ved værelsetemperatur. Reaksjonsoppløsningen inndampes, den gjenværende olje inn-røres i 800 ml methylenklorid, bunnfallet fraskilles, løses i vann og avsaltes med 600 ml Amberlite XAD-4. Utbytte: 25 g (33,5 mmol) = 76% av det teoretiske.
c) 5- (N-acetyl-2-hydroxyethylamino)-2,4,6-trijod-isofthalsyre- [ (2,3-dihydroxy-propyl)-(2-hydroxy-l-hydroxy-methyl- ethyl)]- diamid
21,7 g (29 mmol) 5-acetylamino-2,4,6-trijod-isofthalsyre- [ (2,3-dihydroxy-propyl)-(2-hydroxy-l-hydroxymethyl-ethyl )]-diamid ble oppløst i 17,4 ml (87 mmol) 5N NaOH ved værelsetemperatur, 7,2 5 g (58 mmol) bromethanol ble tilsatt, og det ble omrørt i 5 timer ved værelsetemperatur. Reaksjons-oppløsningen ble innstilt på pH 7 med saltsyre, inndampet, residuet ble opptatt i ethanol, det uoppløste tilbakeværende NaCl ble frafiltrert, filtratet ble inndampet, residuet ble
oppløst i vann og avsaltet på Amberlite XAD-4. Utbytte:
16 g (20,2 mmol) = 70% av det teoretiske.
Eksempel 13
5-(N-acetyl-2-hydroxyethylamino)-2,4,6-trijod-isofthalsyre-[(2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl)-(2-hydroxy-l-hydroxymethyl-ethyl )]-d iamid
? 5 '-. c e ty ian.L r,',,--/',, :é' l) .il od- i su'. " A< a i sv r e | (2 , 3~d ihydroxy -■
;"e Lhyi -propy 1) ( 2 -h \ dro;>y~i -1'^vdro^.ymethylethyl) ] -diamid
•é • :. g ■.'>'.;.. j pup.o i ) 5-ace ty ia;:1 .Lix.;-2 , 4 , 6-tr i jod-i so f thai-e-yro r-oxy-.1 h, dx oryme thy lethyl) •- :i;.ild-klorid bie ved være" ropera fcv.r ti Isa LI tii en oppJe-eiiing av 9,-8 g (86,7
■Tpno") , .r-eihydroxy-N-aethy.i- propy j a;v".r i 80 ml tørr DMF og om r''i r' ?> r.imcv red vee: el:-; et ei'ioe.re t r .. Reaks jonsoppløs-
ri y d r o xym et hylet hyl) ] - diamid
10,6 g (13,9 mmol) 5-acetylamino-2,4,6-trijod-isofthalsyre- [(2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl)-(2-hydroxy-l-hydroxy-methylethyl )]-diamid oppløses i 8,4 ml (42 mmol) 5N NaOH,
3,5 g(28,2 mmol) bromethanol tilsettes, og der omrøres i 5 timer ved værelsetemperatur. Reaksjonsoppløsningen fortynnes så til 50 ml, pH innstilles på 7 med saltsyre, inndampes, og residuet taes opp i 50 ml ethanol. Uoppløst NaCl fraskilles, ethanoloppløsningen inndampes, residuet oppløses i vann og avsaltes på Amberlite<®> XAD-4. Utbytte: 7,5 g (9,3 mmol) =
67% av det teoretiske.
Eksempel 14
5-acetylamino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-[(tris-1,1,1-hydroxymethyl- methyl)-( 2- hydroxy- l- hydroxymethylethyl)]- diamid 25 g (32 mmol) 5-acetylamino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-(2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)-amid-klorid og 38,8 g (320 mmol) tris-(hydroxymethyl)-methylamin kokes under tilbake-løp i 500 ml dioxan i 8 timer. Reaksjonsoppløsningen inndampes
så, residuet oppløses i 100 ml DMF under oppvarmning, og opp-løsningen innrøres i 800 ml dioxan oppvarmet til 90°C. Derved felles hydrokloridet av aminet. Oppløsningen dekanteres, inndampes, opptaes i 300 ml vann, innstilles på pH 7 med saltsyre og avsaltes med /Amberlit<e> XAD-4. Utbytte: 17,5 g (22,5 mmol) = 70,4% av det teoretiske.
Eksempel 15
5-(N-acetyl-2-hydroxyethylamino)-2,4,6-trijod-isofthaisyre-[(2,3-dihydroxy-propyl)-(2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl)]-diamid
a) 5-acetylamino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-[(2,3-dihydroxypropy1)-( 2, 3- dihydroxy- N- methyl- propyl)]- diamid
44,4 g (50 mmol) 5-amino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-[(2,3-diacetoxy-propyl)-(2,3-diacetoxy-N-methyl-propyl)]-diamid oppløses i 100 ml DMA, ved 10°C tildryppes 7 g
(89,3 mmol) acetylklorid, og der omrøres så i 20 timer ved værelsetemperatur. Reaksjonsoppløsningen inndampes så, oljen suspenderes i 100 ml vann og omrøres med 50 ml konsentrert vandig ammoniakk i 5 timer ved værelsetemperatur inntil en klar oppløsning dannes. Denne inndampes til en olje, oljen innrøres i 500 ml methylenklorid, det faste bunnfall frafiltreres, tørres, oppløses i vann og avsaltes med 1 liter Amberlite<®> XAD-4 adsorbent. Utbytte: 29 g (38 mmol) =
76% av det teoretiske.
b) 5- (N-acetyl-2-hydroxyethylamino)-2,4,6-trijod-isofthalsyre- [(2,3-dihydroxy-propyl)-(2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl)]- diamid 20 g (26,3 mmol) 5-acetylamino-2,4,6-trijod-isofthalsyre- [(2,3-dihydroxy-propyl)-(2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl)]-diamid oppløses i 40 ml (200 mmol) 5N NaOH, tilsettes 6,6 g (53 mmol) bromethanol og omrøres i 5 timer ved værelsetemperatur. Reaksjonsoppløsningen blir så under avkjøling nøy-tralisert med saltsyre, inndampet, residuet taes opp i ethanol, uoppløselig NaBr frafiltreres, filtratet inndampes, oppløses i vann og avsaltas med 800 ml Amberlite XAD-4 adsorbent. Utbytte: 12,7 g (15,75 mmol) = 6 3% av det teoretiske .

Claims (6)

1. Trijodert isofthalsyrediamid med den generelle formel: hvo-" er :;:srucv)erit --CO-N - :;;. R_ og -CO- r er forskjellige fra r... -.r : r..j eae c eller forgrenet mono- eller polyhydroxya Ikyl, er hydrogen eller lavere alkyl, R^ er rettkjedet eller forgrenet mono- eller polyhydroxyalky1, Rt- er lavere alkyl, lavere hydroxyalkyl eller lavere alkoxy-lavere alkyl, og Rg er hydrogen eller eventuelt hydroxylert lavere alkyl.
2. Trijodert isofthalsyrediamid ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 5-methoxyacetylamino- 2 , 4,6-trijod-isofthalsyre-1(2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl ) -(2,3-dihydroxypropyl)]-diamid.
3. Trijodert isofthalsyrediamid ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 5-(S-2-hydroxy-propionylamino)-2,4,6-trijod-isofthalsyre-[(2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl )-(2,3-dihydroxypropyl)]-diamid.
4. Trijodert isofthalsyrediamid ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 5-(N-acetyl-2-hydroxyethylamino)-2,4,6-trijod-isofthalsyre-[(2,3-dihydroxy-propyl) -(2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl)]-diamid.
5. Trijodert isofthalsyrediamid ifølge krav 1, karakterisert ved at det er 5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijod-isofthalsyre-[(2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl) - (2-hydroxy-l-hydroxymethylethyl)]-diamid.
6. Røntgenkontrastmiddel, karakterisert ved at det inneholder én eller flere forbindelser ifølge krav 1-5 som skyggegivende materiale.
NO800657A 1979-03-08 1980-03-07 Trijodert isofthalsyrediamid og anvendelse derav som roentgenkontrastmiddel. NO148884C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792909439 DE2909439A1 (de) 1979-03-08 1979-03-08 Neue nichtionische roentgenkontrastmittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO800657L NO800657L (no) 1980-09-09
NO148884B true NO148884B (no) 1983-09-26
NO148884C NO148884C (no) 1984-01-04

Family

ID=6065014

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO800657A NO148884C (no) 1979-03-08 1980-03-07 Trijodert isofthalsyrediamid og anvendelse derav som roentgenkontrastmiddel.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4364921A (no)
EP (1) EP0015867B1 (no)
JP (1) JPS55153755A (no)
AT (1) ATE1061T1 (no)
AU (1) AU529565B2 (no)
CA (1) CA1130316A (no)
CS (1) CS226408B2 (no)
DE (2) DE2909439A1 (no)
DK (1) DK159772C (no)
EG (1) EG14530A (no)
ES (2) ES489337A1 (no)
FI (1) FI73199C (no)
GR (1) GR66668B (no)
HU (1) HU182684B (no)
IE (1) IE49647B1 (no)
IL (1) IL59542A (no)
MX (1) MX9203691A (no)
NO (1) NO148884C (no)
PH (1) PH18301A (no)
PT (1) PT70915A (no)
YU (1) YU61780A (no)
ZA (1) ZA801350B (no)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1193211B (it) * 1979-08-09 1988-06-15 Bracco Ind Chimica Spa Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono
DE3038853A1 (de) * 1980-10-10 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii)
DE3150916A1 (de) * 1981-12-18 1983-06-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen N-hydroxyaethylierte 2,4,6-trijodaminoisiophthalsaeure-bis- trihydroxybutylamide, deren herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittel"
US4396598A (en) 1982-01-11 1983-08-02 Mallinckrodt, Inc. Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent
EP0105752B1 (en) * 1982-10-01 1986-05-07 NYEGAARD &amp; CO. A/S X-ray contrast agents
US5204086A (en) * 1982-10-01 1993-04-20 Nycomed Imaging As X-ray contrast agent
FR2541272A1 (fr) * 1983-02-23 1984-08-24 Guerbet Sa Composes bromes et produits opacifiants en contenant
US5035877A (en) * 1985-08-09 1991-07-30 Cook Imaging Corporation Non-ionic contrast media from ionic contrast media
US4954348A (en) * 1985-08-09 1990-09-04 Cook Imaging Corporation Non-ionic polyol contrast media from ionic contrast media
AU600672B2 (en) * 1985-08-09 1990-08-23 Guerbet Llc 2,4,6-triiodo-isophthalamides in x-ray imaging
DE3731542A1 (de) * 1987-09-17 1989-03-30 Schering Ag Neue dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel
EP0410974A4 (en) * 1988-03-01 1991-09-11 Mallinckrodt, Inc. Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods
FR2632304B1 (fr) * 1988-06-02 1991-05-17 Guerbert Sa Composes triodobenzeniques non ioniques, leur procede de preparation et produits de contraste les contenant
FR2643077B1 (fr) * 1989-01-23 1991-10-31 Guerbet Sa Nouveaux composes non ioniques iodes et produits de contraste les contenant
FR2656865B1 (fr) * 1990-01-05 1993-03-26 Guerbet Sa Compose non ionique iode, son procede de preparation et produit de contraste le contenant.
US5043152A (en) * 1988-06-02 1991-08-27 Guerbet S.A. Novel iodinated non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them
IL90326A (en) * 1988-06-02 1993-05-13 Guerbet Sa Non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them
GB8906130D0 (en) * 1989-03-17 1989-05-04 Nycomed As Compositions
IL94718A (en) * 1989-07-05 1994-10-21 Schering Ag Non-ionic carboxamide contrast agent and method of preparation
US5698739A (en) * 1989-07-05 1997-12-16 Schering Aktiengesellschaft Carboxamide non-ionic contrast media
US5232685A (en) * 1989-11-03 1993-08-03 Schering Aktiengesellschaft Nonionic x-ray contrast medium with high iodine content
DE3937118A1 (de) * 1989-11-03 1991-05-08 Schering Ag Nichtionische roentgenkontrastmittel mit hohem jodgehalt
US5869024A (en) * 1989-11-29 1999-02-09 Bracco International B.V. Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures
US5075502A (en) * 1989-12-13 1991-12-24 Mallinckrodt, Inc. Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods
US4997983A (en) * 1990-01-31 1991-03-05 Mallinckrodt, Inc. Process for production of ioversol
GB9020091D0 (en) * 1990-09-14 1990-10-24 Nycomed As Contrast media
US5019371A (en) * 1990-11-21 1991-05-28 Mallinckrodt Medical, Inc. Novel x-ray contrast agents, compositions and methods
US5356613A (en) * 1991-03-18 1994-10-18 Mallinckrodt Medical, Inc. X-ray contrast agents, compositions and methods
DE4109169A1 (de) * 1991-03-20 1992-09-24 Koehler Chemie Dr Franz Wasserloesliche nicht ionische roentgenkontrastmittel sowie mittel und verfahren zu ihrer herstellung
ES2037605B1 (es) * 1991-11-18 1994-02-01 Invest Justesa Imagen S A Cent Metodo para preparar nuevos agentes yodados no ionicos de constraste a los rayos x.
IT1256162B (it) * 1992-10-27 1995-11-29 Zambon Spa Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica
FR2717799B1 (fr) * 1994-03-22 1996-07-19 Guerbet Sa Composés polyiodes : procédé de préparation ; composition de diagnostic.
CA2191983A1 (en) * 1994-06-24 1996-01-04 Edward R. Bacon 2,4,6-triiodo-5-substituted-amino-isophthalate esters useful as x-ray contrast agents for medical diagnostic imaging
GB9419203D0 (en) * 1994-09-23 1994-11-09 Nycomed Innovation Ab Contrast media
US6310243B1 (en) * 1994-09-23 2001-10-30 Nycomed Imaging As Iodinated x-ray contrast media
DE19510864A1 (de) * 1995-03-16 1996-09-19 Schering Ag Röntgenkontrastmittel für die Computertomographie und Urographie
ES2103253T3 (es) * 1995-05-23 2000-04-01 Fructamine Spa Procedimiento para la preparacion de un dicloruro de acido dicarboxilico.
US6774278B1 (en) 1995-06-07 2004-08-10 Cook Incorporated Coated implantable medical device
AU6114396A (en) * 1995-06-16 1997-01-15 Biophysica Foundation Formyl derivatives as nonionic contrast media
DE19641197C2 (de) * 1996-09-24 1999-02-18 Schering Ag Ionenpaare und ihre Verwendung als Kontrastmittel
US5925683A (en) * 1996-10-17 1999-07-20 Target Therapeutics, Inc. Liquid embolic agents
US6051210A (en) 1997-05-15 2000-04-18 Bracco Research Usa N,N-dimethyldiatrizoic acid and its conjugates as hepatobiliary agents for X-ray CT imaging
DE19731591C2 (de) * 1997-07-17 1999-09-16 Schering Ag Pharmazeutische Mittel enthaltend perfluoralkylgruppenhaltige Trijodaromaten und ihre Verwendung in der Tumortherapie und interventionellen Radiologie
US6309420B1 (en) * 1997-10-14 2001-10-30 Parallax Medical, Inc. Enhanced visibility materials for implantation in hard tissue
AU3203599A (en) 1998-04-01 1999-10-18 Parallax Medical, Inc. Pressure applicator for hard tissue implant placement
US7572263B2 (en) 1998-04-01 2009-08-11 Arthrocare Corporation High pressure applicator
US6226352B1 (en) 1998-09-08 2001-05-01 Veritas Pharmaceuticals, Inc. System and method for radiographic imaging of tissue
US6723746B2 (en) 1998-09-08 2004-04-20 Veritas Pharmaceuticals, Inc. Functional radiographic imaging methods and agents
US6751290B2 (en) 1998-09-08 2004-06-15 Veritas Pharmaceuticals, Inc. Radiographic assessment of tissue after exposure to a compound
AU6168699A (en) 1999-03-24 2000-10-09 Parallax Medical, Inc. Non-compliant system for delivery of implant material
WO2001003666A2 (en) * 1999-07-12 2001-01-18 Scimed Life Systems, Inc. Liquid based vaso-occlusive compositions
US6783515B1 (en) 1999-09-30 2004-08-31 Arthrocare Corporation High pressure delivery system
AU2001245805A1 (en) 2000-03-16 2001-09-24 Veritas Pharmaceuticals Radiographic assessment of tissue response to compounds
US6660248B2 (en) 2000-11-10 2003-12-09 William Marsh Rice University Fullerene (C60)-based X-ray contrast agent for diagnostic imaging
DE10115740A1 (de) 2001-03-26 2002-10-02 Ulrich Speck Zubereitung für die Restenoseprophylaxe
US20070191964A1 (en) * 2001-04-04 2007-08-16 Arthrocare Corporation Enhanced visibility materials for implantation in hard tissue
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
US7341716B2 (en) * 2002-04-12 2008-03-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Occlusive composition
DE10244847A1 (de) 2002-09-20 2004-04-01 Ulrich Prof. Dr. Speck Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe
US7632291B2 (en) 2003-06-13 2009-12-15 Trivascular2, Inc. Inflatable implant
US20050283182A1 (en) * 2004-06-21 2005-12-22 Concentric Medical, Inc. Systems and methods for intraluminal delivery of occlusive elements
SI1836239T1 (sl) 2005-01-13 2009-04-30 Cinv Ag Kompozitni materiali, ki vsebujejo ogljikove nanodelce
JP2009518325A (ja) * 2005-12-05 2009-05-07 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 医薬目的のために適切なイオプロミドの母液からの回収方法
US7723544B2 (en) 2005-12-08 2010-05-25 Bayer Schering Pharma Ag Process for recovery of iopromide, suitable for pharmaceutical purposes, from mother liquors
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US20080175887A1 (en) 2006-11-20 2008-07-24 Lixiao Wang Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
EP2104473A1 (en) * 2007-01-19 2009-09-30 Cinvention Ag Porous, non-degradable implant made by powder molding
US20080206862A1 (en) * 2007-02-28 2008-08-28 Cinvention Ag High surface cultivation system bag
US20080213742A1 (en) * 2007-02-28 2008-09-04 Cinvention Ag High surface cultivation system
AU2008224435B2 (en) 2007-03-15 2014-01-09 Ortho-Space Ltd. Prosthetic devices and methods for using same
KR101098553B1 (ko) * 2008-04-30 2011-12-26 주식회사 엘지생명과학 이오프로마이드의 신규한 제조방법
WO2010024898A2 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
EP2365963B1 (en) * 2008-11-18 2017-06-28 Bracco Imaging S.p.A Process for the preparation of iodinated contrast agent
KR100976097B1 (ko) 2008-12-05 2010-08-16 주식회사 대웅제약 이오프로마이드의 ｚ 이성체를 선택적으로 결정화하는 방법
US20110256068A1 (en) 2009-01-09 2011-10-20 Wistand Lars-Goeran Contrast media compositions
CN102126986B (zh) * 2010-12-24 2012-01-18 浙江司太立制药股份有限公司 一种三碘苯化合物及含有该化合物的造影剂
WO2012136813A2 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Universitetet I Oslo Agents for medical radar diagnosis
CN102351735B (zh) * 2011-07-21 2012-10-10 浙江司太立制药股份有限公司 一种碘普罗胺的制备方法
CN102336681B (zh) * 2011-07-21 2013-11-13 浙江司太立制药股份有限公司 一种三碘苯类化合物造影剂
WO2013057566A2 (en) 2011-10-18 2013-04-25 Ortho-Space Ltd. Prosthetic devices and methods for using same
CN103570580B (zh) * 2012-08-08 2015-04-01 北京京卫信康医药科技发展有限公司 一种高纯度碘普罗胺的制备方法
CN102964269B (zh) * 2012-11-29 2015-01-28 浙江海昌药业有限公司 碘普罗胺的新制备方法
KR101520187B1 (ko) * 2013-10-25 2015-05-13 주식회사 대웅제약 이오프로마이드의 중간체의 제조방법
CN105017062B (zh) * 2014-04-18 2018-11-20 沈阳中海生物技术开发有限公司 制备碘普罗胺的新方法
CN105001113B (zh) * 2014-04-18 2018-11-20 沈阳中海生物技术开发有限公司 一种碘普罗胺的制备方法
CN105001114B (zh) * 2014-04-18 2018-11-20 沈阳中海生物技术开发有限公司 制备碘普罗胺的新方法
CN105017063B (zh) * 2014-04-18 2018-11-20 沈阳中海生物技术开发有限公司 5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸衍生物及其盐、水合物或溶剂化物
CN103965074B (zh) * 2014-04-30 2016-10-05 淮海工学院 一种合成碘普罗胺的新方法
PT108524B (pt) 2015-06-02 2017-12-15 Hovione Farmaciência S A Processo para a preparação de intermediários úteis na preparação de agentes de contraste não-iónicos
CN106366016B (zh) * 2015-07-22 2019-03-05 连云港润众制药有限公司 一种碘普罗胺的制备方法及其中间体
CN106366015B (zh) * 2015-07-22 2019-01-25 正大天晴药业集团股份有限公司 一种碘普罗胺的制备方法及其中间体
US10959761B2 (en) 2015-09-18 2021-03-30 Ortho-Space Ltd. Intramedullary fixated subacromial spacers
CN105254521A (zh) * 2015-10-27 2016-01-20 遵义医学院 碘普罗胺中间体的制备工艺
CN107778191A (zh) * 2016-08-26 2018-03-09 正大天晴药业集团股份有限公司 一种碘普罗胺及其中间体的制备方法
CN106699594B (zh) * 2016-12-29 2018-11-06 山东诚汇双达药业有限公司 一种碘普罗胺的制备方法
US11045981B2 (en) 2017-01-30 2021-06-29 Ortho-Space Ltd. Processing machine and methods for processing dip-molded articles
RU2655693C1 (ru) * 2017-06-13 2018-05-29 Алексей Георгиевич Александров Способ получения фармацевтической субстанции на основе йопромида
CN107253917A (zh) * 2017-06-16 2017-10-17 成都丽璟科技有限公司 碘普罗胺的制备方法及中间体的用途
CN109134289B (zh) * 2017-06-16 2021-06-11 成都西岭源药业有限公司 一种造影剂中间体的合成方法及其应用
CN110028419B (zh) * 2019-04-30 2022-01-21 台州学院 一种碘普罗胺的制备方法
CN110078636B (zh) * 2019-05-23 2022-05-17 浙江海洲制药有限公司 一种制备碘普罗胺中间体的方法
CN114436880B (zh) * 2020-11-03 2023-04-28 成都倍特药业股份有限公司 碘普罗胺中间体的制备方法
CN114716340B (zh) * 2022-05-10 2023-11-14 杭州微流汇科技有限公司 一种碘普罗胺中间体的制备方法
CN116003277A (zh) * 2023-01-03 2023-04-25 安庆朗坤药业有限公司 一种造影剂中间体碘化物的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4021481A (en) * 1969-06-27 1977-05-03 Nyegaard & Co. A/S Amido derivatives of 2,4,6-triiodobenzoic acids containing at least one N-hydroxyalkyl and at least two hydroxyl groups
CA935153A (en) * 1969-06-27 1973-10-09 Nyegaard And Co. A/S 2,4,6-triiodobenzoyl amines used as x-ray contrast agents
GB1436357A (en) 1973-12-07 1976-05-19 Laboraoires Andre Guerbet Tri-iodo benzene derivatives and their use as x-ray contrast
CH608189A5 (no) * 1974-12-13 1978-12-29 Savac Ag
US4314055A (en) * 1975-09-29 1982-02-02 Mallinckrodt, Inc. 3,5-Disubstituted-2,4,6-triiodoanilides of polyhydroxy-monobasic acids
JPS5283622A (en) * 1976-01-01 1977-07-12 Sabatsuku Ag Easily water soluble nonionic xxray contrast medium
GB1539791A (en) * 1976-04-08 1979-02-07 Guerbet Sa X-ray contrast media
JPS52130923A (en) * 1976-04-27 1977-11-02 Mallinckrodt Chemical Works Xxray photographic agent
GB1548594A (en) * 1976-06-11 1979-07-18 Nyegaard & Co As Triiodoisophthalic acid amides

Also Published As

Publication number Publication date
HU182684B (en) 1984-02-28
ZA801350B (en) 1981-03-25
AU529565B2 (en) 1983-06-09
DK159772B (da) 1990-12-03
PH18301A (en) 1985-05-29
JPS6341898B2 (no) 1988-08-19
MX9203691A (es) 1992-09-01
JPS55153755A (en) 1980-11-29
ATE1061T1 (de) 1982-06-15
EP0015867A1 (de) 1980-09-17
IE49647B1 (en) 1985-11-13
IL59542A0 (en) 1980-06-30
FI800696A (fi) 1980-09-09
FI73199C (fi) 1987-09-10
NO800657L (no) 1980-09-09
CA1130316A (en) 1982-08-24
US4364921A (en) 1982-12-21
NO148884C (no) 1984-01-04
EP0015867B1 (de) 1982-05-19
DK91880A (da) 1980-09-09
DK159772C (da) 1991-04-22
DE3060434D1 (en) 1982-07-08
PT70915A (de) 1980-04-01
FI73199B (fi) 1987-05-29
ES489337A1 (es) 1980-08-16
ES8107165A1 (es) 1980-12-01
CS226408B2 (en) 1984-03-19
IE800467L (en) 1980-09-08
AU5627280A (en) 1980-09-11
ES491254A0 (es) 1980-12-01
IL59542A (en) 1983-03-31
GR66668B (no) 1981-04-08
YU61780A (en) 1983-12-31
EG14530A (en) 1984-03-31
DE2909439A1 (de) 1980-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO148884B (no) Trijodert isofthalsyrediamid og anvendelse derav som roentgenkontrastmiddel
US3701771A (en) N-(2,4,6-triiodobenzoyl)-sugar amines
EP0004011B1 (de) Phenoxyalkylcarbonsäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
FI75147C (fi) Icke-joniska 5-c-substituerade 2,4,6-trijod-isoftalsyraderivat och framstaellning daerav.
CA1039734A (en) 5-sulphamyl-benzoic acid derivatives
US5073362A (en) Dicarboxylic acid-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodoanilides) and x-ray contrast media containing them
US3360436A (en) Radioopaque compounds and methods of preparing the same
DE2500157A1 (de) Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
NO122430B (no)
AU614310B2 (en) New substituted dicarboxylic acid-bis(3,5-dicarbamoyl- 2,4,6-triiodoanilides), process for their production as well as X-ray contrast media containing them
IE45007B1 (en) New iodinated isophthalamic acid derivatives
US4328202A (en) Ionic 5-C-substituted 2,4,6-triiodoisophthalic acid derivatives
US3446837A (en) 3 - (n - substituted - acylamino) - 2,4,6 - triiodophenyl fatty acid compounds
US3660469A (en) Bis-triiodoisophthalamic acid compounds
SE446630B (sv) Nya 2,4,6-trijod-bensonitrilderivat och rontgenkontrastmedel innehallande dessa foreningar
US3334134A (en) Iodine-containing benzoic acid derivatives
JPS60146880A (ja) 有機化合物およびその薬剤使用
US3666800A (en) Substituted triiodoisophthalamic acids
US3780041A (en) N(2,4,6-triiodo-3-acetylamino methyl)phenyl glutarimide or succinimide
US2674615A (en) 1-arylcycloalkane 1-thiocar-boxylates
NO133427B (no)
US3666799A (en) Triiodated toluic acids
Adams et al. Restricted Rotation in Aryl Amines. XX. Effect of meta Substitution on the Optical Stability of Some N-Benzenesulfonyl-N-carboxymethylmesidines
US3721701A (en) Radiopaque triiodoalkylureido benzoic acids
JPS6122062A (ja) アミノナフト−ルのｏ−スルホネ−トの製法