HU182684B - New, non-ionic x-ray contrast materials - Google Patents

New, non-ionic x-ray contrast materials Download PDF

Info

Publication number
HU182684B
HU182684B HU80548A HU54880A HU182684B HU 182684 B HU182684 B HU 182684B HU 80548 A HU80548 A HU 80548A HU 54880 A HU54880 A HU 54880A HU 182684 B HU182684 B HU 182684B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
mmol
acid
compound
Prior art date
Application number
HU80548A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Speck
Peter Blaszkiewicz
Dieter Seidelmann
Erich Klieger
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HU182684B publication Critical patent/HU182684B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Carbon And Carbon Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Meat, Egg Or Seafood Products (AREA)
  • Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)

Description

Az I általános képletű új vegyületek kedvező fiziológiás tulajdonságaik alapján árnyékot adó vegyületet tartalmazó készítményként minden alkalmazási területen, ahol vízoldékony röntgenkontrasztanya5 gokra van szükség, felhasználhatók, különösen intravazális, szubarachnoidális és különböző lokális alkalmazásra kiválóan megfelelnek.
/
-1182684
A találmány tárgya eljárás valamely I általános képletű új trijódozott izoftálsav-diamid-származékok előállítására, amelyek képletében a -CO-N-RjRj és a -CO-N-R3R4 amidcsoportok egymástól eltérőek és 5
Rí jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoport,
R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 2-4 szénatomszámú, 1—3 hidroxilcsoportot tártálmazó mono- vagy polihidroxi-alkil-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,
R4 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 2-4 szénatomszámú, és 1—3 hidroxilcsoportot tártál- 15 mázó mono- vagy polihidroxi-alkil-csoport,
R5 jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú alkoxi-(l—4 szénatomszámú )-alkil-csoport, hidroxi-(l-4 szénatomszámú )-alkil-csoport és 20
R« jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, 1-4 szénatomszámú hidroxilezett alkilcsoport.
A rövidszénláncú Rí, R3 és R« alkilcsoportok 25
1-4 szénatomot tartalmaznak, megemlítendők például különösen a metil-, etil- és propilcsoport. Előnyös a metilcsoport.
Az R« alkilcsoport is lehet hidroxilezett. Előnyösek az alkilcsoporton az 1—4-hidroxilcsoportok. 30 Példaképpen különösen előnyös a 2-hidroxi-etil, és a dihidroxi-propilcsoport.
Az R2 és az R4 mono- vagy polihidroxi-alkil-csoportban az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szérüáncú lehet. Különösen előnyösek a 2-4 szén- 35 atomos alkilcsoportok. Az alkilcsoporton lévő hidroxilcsoportok lehetnek primer és/vagy szekunder és/vagy tercier hidroxilcsoportok. Az alkilcsoport
1—3 hidroxilcsoportot tartalmazhat. Az R2 és az R4 csoportok jelentése lehet például trisz(hidroxi-metil)- 40 -metil-, hidroxi-etil-, különösen dihidroxi-propil-csoport.
Az R5 csoport rövidszénláncú, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyös a metilcsoport. Ha az Rs csoport hidroxilezett, előnyösen olyan 1—4 45 szénatomos alkilcsoportot jelent, amely 1-3 hidroxilcsoportot, előnyösen 1 hidroxilcsoportot tartalmaz. Az Rs hidroxilezett alkilcsoportként lehet például a dihidroxi-propil-csoport és előnyösen a hidroxi-etil-, és hidroxi-metil-csoport. Abban az eset- 50 ben, ha az Rs alkilcsoport alkoxilezett, az alkilcsoport 1-3, előnyösen 1 és az alkoxiesoport 1-3, előnyösen 1-2 szénatomos. Megemlítendő különösen a metoxi-metil-csoport.
A húgyutak, a véredényrendszer, és a cerebros- 55 pinális üregek valamint egyéb rendszerek megfelelő szemléltetésére a röntgenkontrasztanyagokat nagy adagokban kell alkalmazni. Ez nagy töménységű kontrasztanyag-oldatok előállítását teszi szükségessé, ennek következtében a fizikai-kémiai tulajdonságok, 60 így az oldékonyság, a viszkozitás, az ozmózisos ^nyomás jelentősége megnő. így például nagy tö'ménységű nemionos kontrasztanyag-oldatok jelentősége a kis ozmózisos nyomásuk miatt megnő az ionos kontransztanyag-oldatokkal szemben, mivel 65 jobban elviselhetőek. Az angiográfiában, az urográfiában, a mielográfiában alkalmazott röntgenkontrasztanyagoknak ezenkívül igen jól kell oldódniok vízben.
Az első, jól elviselhető, oldékony és a gyakorlati radiológiában megfelelő nemionos árnyékot adó vegyület a Metrizamid volt (2 031 724 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali irat). A Metrizamid valamint a Ioglumide esetében (2 456 685 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali irat) az oldékonyságot egy polihidroxi-alkücsoport segíti elő, ami egy savamid-kötésen át kapcsolódik a trijódozott aromás vegyülethez. Az ilyen típusú vegyületek nehezen előállíthatók, nem eléggé stabilak ahhoz, hogy hővel lehessen sterílezni és hosszabb ideig nem raktározhatok. A röntgenkontrasztanyagok gyakorlati alkalmazásában ez súlyos hátrányt jelent.
A trijód-amino-ftálsav-amid bázisú vegyületek közül csak néhány származék viselhető el kielégítő mértékben és eléggé stabil kémiailag ahhoz, hogy árnyékot adó vegyületként röntgenkontrasztanyagokban intravazális alkalmazásra megfelelő legyen. Ezekben a vegyületekben az 1 és 3-helyzetű amidcsoportok szimmetrikusan szubsztituáltak, ami annyit jelent, hogy mindkét karboxilcsoport azonos aminnal amidált.
Azt találtuk, hogy a felsorolt hátrányokat egészen el lehet kerülni, vagy legalábbis jelentősen lehet' csökkenteni, ha valamely I általános képletű vegyületben az 1- és 3-helyzetű amidnitrogén eltérően szubsztituált. Az amidnitrogén eltérő szubsztitúciója azonban nem csak az R2 és az R4 csoportokra vonatkozik. A találmány szerint az is előnyös lehet, ha az Rj és az R3 csoport szubsztituensei egymástól eltérőek.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek oldatban is stabilak, úgy, hogy a szokásos módon 120°C-ra való hevítéskor fiziológiás pH-érték esetében is sterilezhetők. Az oldatok nagy jódkoncentráció esetében — összehasonlítva a jelenleg használatos ionos röntgenkontrasztanyagokkal - kis ozmózisos nyomásúak, ami a lokális tolerancia előfeltétele. Az új vegyületek közül néhánynak az oldata igen kis mértékben viszkózus, ami előfeltétele a könnyű kezelhetőségnek. A vegyületek rendkívül hidrofilek, ami viszont az általánosan kedvező elviselhetőségnek előfeltétele.
A találmány szerinti vegyületeknek állatkísérleti vizsgálatokban különböző állatfajokon igen kedvező az általános és kiváló a helyi elviselhetősége, a szív valamint a vérkeringés is jól tűri és csak kismértékű a neurotoxieitásuk. Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek in vitro vizsgálatok szerint igen csekély a fehérjékkel a kölcsönhatása, és csak kismértékű a membránkárosító hatásuk.
Az I általános képletű új vegyületek kedvező fiziológiás tulajdonságaik alapján árnyékot adó vegyületként minden alkalmazási területen, ahol vízoldékony röntgenkontrasztanyagokra van szükség, felhasználhatók, különösen intravazális, szubarachnoidális és különböző lokális alkalmazásra kiválóan megfelelnek.
-2182684
A találmány tehát az I általános képletű vegyületeket tartalmazó új rőntgenkontrasztanyagokra is vonatkozik.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket tartalmazó új röntgenkontrasztanyagokat önmagában ismert módon, például úgy állítjuk elő, hogy az árnyékot adó vegyületeket a galenusi eljárásokban szokásos adalékanyagokkal, például stabilizátorokkal, így nátrium-etilén-diamin-tetraacetáttal, kalcium-di-nátrium-etüén-diamin-tetraacetáttal, fiziológiásán elviselhető pufferral, például nátrium-kloriddal, az intravénás alkalmazás céljainak megfelelő formában készítjük el. Az új röntgenkontrasztanyag koncentrációját vizes közegben a röntgendiagnosztikai módszerek igényei szerint alakítjuk ki. Az új vegyületek előnyös koncentrációja és adagolása a következő: 50-400 mg jód/ml a koncentráció és 5—500 ml az adagolás. Különösen előnyös a 100-400 mg jód/ml koncentráció.
A találmány tárgya továbbá eljárás valamely I általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy önmagában ismert módon
a) valamely HA általános képletű vegyületet, — amely képletben
R’5 jelentése megegyezik R5 -tel emellett az alkilcsoportban lévő szabad hidroxilcsoportok adott esetben funkcionálisan át lehetnek alakítva,
R’6 jelentése megegyezik Ré-tal emellett az alkilcsoportban lévő szabad hidroxilcsoport(ok) adott esetben funkcionálisan át lehetnek alakítva,
X jelentése reaktív sav- vagy észtercsoport - először valamely III általános képletű bázissal — amely képletben
Rt jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,
R’2 jelentése megegyezik R2-vel emellett az alkilcsoportban lévő szabad hidroxilcsoportok adott esetben funkcionálisan át lehetnek alakítva és az így kapott
- [ R’ 5 - C O- (R ’6 )- amino]-2,4,6-trijód-izoftálsav-(R’2-N-Ri>amid-kloridot valamely IV általános képletű bázissal — amely képletben
R3 jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomszámú alkflcsoport,
R’4 jelentése megegyezik Kegyel emellett az alkilcsoportban lévő szabad hidroxilcsoportok, adott esetben funkcionálisan át lehetnek alakítva — reagáltatunk és adott esetben ezt követően az aromás acil-amino-csoportot egy R’6-csoportot tartalmazó alkilezőszerrel N-alkilezzük és/vagy a védett hidroxilcsoportokat elszappanosítjuk vagy
b) valamely IIB általános képletű vegyületet
- amely képletben Rí és R3 jelentése a fenti és R’2 és R’4 jelentése megegyezik R2-vel és 1%-gyel emellett az alkilcsoportban lévő szabad hidroxilcsoportok funkcionálisan át lehetnek alakítva és egy reaktív R’s-savszármazékkal N-acilezzük és adott esetben ezt követően egy R’e-csoportot tartalmazó alkilezőszerrel N-alkilezzük és/vagy a védett hidroxilcsoportokat felszabadítjuk, vagy
c) valamely IIC általános képletű vegyületet - amely képletben
Rí, R’2 és R’j jelentése a fenti - valamely IV általános képletű bázissal reagáltatunk és adott esetben ezt követően egy R’6-csoportot tartalmazó alkilezőszerrel N-alkilezzük és/vagy a védett hidroxilcsoportokat felszabadítjuk.
Valamely IIA általános képletű kiindulási anyagban X reaktív sav- vagy észtercsoportként különösen halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom jöhet számításba. Elvileg elvégezhető valamely IIA általános képletű vegyület átalakítása egy I általános képletű vegyületté azonban akkor is ha X azidcsoportot, alkoxi-karbonil-csoportot vagy egy reaktív észtercsoport maradékát, például egy szokásos —O—alkil-, -O-aril-csoportot vagy -O-CH2-C=N csoportot jelent.
Valamely IIA általános képletű vegyület átalakítását egy I általános képletű vegyületté előnyösen úgy végezzük, hogy olyan IIA általános képletű vegyületekből indulunk, ki, amely képletben X jelentése klóratom.
Az amidálási reakcióhoz az R’s és az R’6 szubsztituensekben lévő hidroxilcsoportok lehetnek szabad vagy védett alakban. Amennyiben ezek a hidroxilcsoportok védettek, úgy valamennyi olyan hidroxil-védőcsoport szóba jöhet, amelyek közismerten megfelelnek hidroxilcsoport intermedier védelmére, ami annyit jelent, hogy könnyen bevezethetők és később a kívánt szabad hidroxilcsoportokká való átalakítás során ismét könnyen lehasíthatók. Előnyös a védelem észterezéssel, például benzoil- vagy acilcsoport, különösen acetilcsoport bevezetésével. Megfelelő védőcsoportok az étercsoportok is, így például a benzil-, di- és trifenil-metiléter-csoportok, valamint acetál- és ketálcsoportok, például acetaldehiddel és acetonnal.
Az 1- és 3-helyzetű karboxilcsoportok amidálását fokozatosan végezzük. Az amidálási reakciókat megfelelő oldószerben 0-100 °C-on, előnyösen 20-80 °C-on végezzük. Megfelelő oldószerek például a poláris oldószerek. Megemlítendők a víz, dioxán, tetrahidrofurán, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, hexametapol és ezek elegyei. Mivel az amidálási reakció exoterm folyamat, adott esetben célszerű a reakcióelegyet egy kevéssé hűteni, hogy a reakció hőmérsékletét körülbelül 50 °C-on tarthassuk. Mivel az amidálási reakció során hidrogén-klorid szabadul fel és semlegesítés céljából le kell kötni, savkloridcsoportonként két ekvivalens mennyiségű bázisra van szükségünk, amit célszerű körülbelül 10% feleslegben alkalmazni. A gyakorlati kivitelezéshez kiindulási anyagként egy IIA általános képletű vegyületet oldunk és az első műveletben egy III általános képletű bázis két ekvivalens mennyiségével, vagy a III általános képletű bázis egy ekvivalens mennyiségével és egy a III általános képletű bázistól eltérő egy ekvivalens mennyiségű bázissal reagáltatunk, amely azután a protonakceptor. A mellékreakciók elkerülése végett a monoamidot a további feldolgozáskor célszerűen a szokásos módon elkülönítjük és analóg módon a második műveletben egy IV általános képletű bázissal amiddá reagáltatjuk.
-3182684
Amennyiben az első amidálási műveletet egy ΙΠ általános képletű bázissal protonakceptor jelenlétében végezzük, akkor a második amidálási művelet egy IV általános képletű bázissal adott esetben a primeren keletkezett monoamid elkülönítése nélkül, egy edényes eljárással is végezhető.
Az amldáláskor keletkezett hidrogén-klorid semlegesítéséhez protonakceptorként előnyösen tercier aminokat, így például trietil-amint, tributil-amint, vagy piridint használunk.
A reakció folyamán keletkező szervetlen vagy szerves sókat ismert módon elkülönítjük, előnyösen például a szokásos ioncserélő oszlopok segítségével vagy ismert adszorbenseken átszűréssel, így például Diaion vagy Amberlite XAD—2 és 4-en.
Az Re csoport bevezetéséhez az 5-acil-aminocsoport N-alkilezését a szakember számára ugyancsak ismert módszerekkel végezzük, például úgy, hogy a diamidot lúgos oldatban a megfelelő R’6-alkil-halogeniddel, előnyösen R’é-alkil-bromiddal szobahőmérsékleten reagáltatjuk.
A reakció folyamán szükségessé válhat az R2 és/vagy R4 és/vagy R5 és/vagy R6 csoportokban lévő szabad hidroxilcsoportokat átmenetileg védeni, ezt a szokásos módszerekkel, könnyen reverzibilis csoportokkal végezzük. Ilyen védőcsoportok bevezetését például észterezéssel (például előnyösen acilcsoport vagy benzoilcsoport bevezetésével) vagy éterezéssel (például trifenil-metil-csoport bevezetésével végezzük.
A hidroxilcsoportok védelmét ketál képzésével vagy acetálozással például acetaldehiddel, acetonnal vagy dihidropiránnal is el lehet érni.
Az intermedier bevezetett védőcsoportok későbbi lehasítását - a hidroxilcsoportok kívánt felszabadításával — ugyancsak olyan módszerekkel végezzük, amelyek a szakember számára ismertek. így a védőcsoportok lehasítását minden különösebb reakcióművelet nélkül a reakciótermék feldolgozása és izolálása folyamán el lehet végezni. Azonban a szokásos módon, egy külön reakcióművelettel is elvégezhetjük. Az acilvédőcsoportokat például lúgos, az acetál·, ketál- vagy éter-védőcsoportokat savas hidrolízissel hasíthatjuk le. Ha a találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületeket a b) eljárásváltozat szerint állítjuk elő, a megfelelő IIB általános képletű kiindulási termék aromás amlnocsoportjának acilezését szintén önmagában ismert eljárással végezzük, éspedig úgy, hogy például az amint egy inért oldószerben, így például piridinben, DMA (dimetil-acetamidban) DMF (dimetil-formamidban) 0°C és szobahőmérséklet között, reaktív R’s .CO-savszármazékkal, előnyösen a megfelelő savhalogeniddel, különösen savkloriddal vagy a megfelelő savanhidriddel, előnyösen savas katalizátor, így például kénsav jelenlétében — reagáltatjuk.
A melléktermékek keletkezésének elkerülésére előnyös lehet az a) eljárásváltozat olyan variációja, amely szerint az első amldcsoportot már egy korábbi műveletben bevisszük. Ekkor a találmány szerinti I általános képletű vegyületek előállítására célszerűen egy IIC általános képletű monoamldból indulunk ki, (ez azonos az a) eljárásváltozat primer termékével) és ezt a fentiek szerinti valamely IV általános képletű bázissal amidáljuk. Az aromás acü-amino-csoportok adott esetben ezt követő alkilezését és a jelenlévő hidroxil-védőcsoportak lehasítását szintén a fentiek szerint végezzük.
A ILA általános képletű kiindulási anyagot az ismert 3-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-dikloridból nyerjük, ha először az aminocsoportot ismert módon a megfelelő R’S-COG savkloriddal (amely képletben R’5 jelentése a fenti), megfelelő oldószerben, például dimetil-acetamidban vagy dimetil-formamidban 0—10 C-on acilezzük.
Ha az Re adott esetben hldroxllezett 1—4 szénatomszámú hldroxi-alkil-csoport, akkor az N-alkilezést a fentiek szerint végezzük, szintén önmagában ismert módszerekkel. Amennyiben az Ré az I általános képletű vegyületben szubsztituálatlan alkilcsoport, például metilcsoport, előnyös ha ez a HA általános képletű kiindulási termékben már jelen van. Ha az R« valamely I általános képletű termékben egy hidroxi-alkil-csoport van a bevezetést célszerűen az amidálási reakció után végezzük. Amennyiben valamely ILA általános képletű kiindulási termékben az Re-csoport már jelen van, akkor előnyös, ha az Re csoportban lévő hidroxilcsoportokat a reakció folyamán védjük.
Valamely IIB általános képletű kiindulási anyagot előáUíthatunk például a 3-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-dikloridból, amennyiben mindkét savldorid-csoportot - amint a fenti IIA-+I reakciónál leírtuk amidáljuk vagy pedig az 5-nitro-izoftálsav-monometilészterből, mint azt például 5-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-[(2,3-diacetoxi-propil)-(2,3-diacetoxi-N-metil-propil)]-diamid. előállítására 7. példában ismertetjük.
Valamely IIC általános képletű kiindulási anyagot célszerűen a könnyen hozzáférhető 5-nitro-izoftálsav-monometilészterből nyerünk. A metüésztercsoport aminolízisével először -N.RiR’2 illetve -N.R3R4 amidcsoportot vezetjük be. Amennyiben az amidcsoporton lévő hidroxilcsoportok szabad formában vannak jelen, ezeket előnyösen a szokásos módon például O-acetát-csoporttal védjük. A nitrocsoport ezt követő redukcióját aromás aminocsoporttá szintén önmagában ismert módszenei, például Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében rövidszénláncú alkohol, így metanol vagy etanol jelenlétében légköri- vagy nagyobb nyomáson végezzük. Az így kapott 5-amino-izoftálsav-monoamidot a szokásos módon trijódozzuk és a szabad karboxilcsoportot savhalogenld-csoporttá, előnyösen —COCl-csoporttá alakítjuk. Ezt követően az aromás aminocsoportot szokásos módon egy reaktív R’5-savszármazékkal a fentiek szerint egy IIC általános képletű kiindulási anyaggá N-acüezzük.
1. példa
5-(S-2-Hidroxi-propionil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-[(2,3-dihidroxi-N-metil-propil)-(2-hidroxi-l -hidroximetil-etil)]-diamid
20,8 g (27,2 mmól) 5-(S-2-acetoxi-propionil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil)-amid-kloridot 60 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, szobahőmérsékleten 5,8 g (55 mmól) 2,3-dihidroxi-N-metil-propil-amint adunk 5
-4182684 hozzá és 3 órán át 40°C-on tartjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, az olajos maradékot 80 ml vízben oldjuk, 35 ml tömény ammónium-hidroxiddal a pH értékét 11-re állítjuk be és 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az oldatot ezt követően körülbelül 50 ml-re bepároljuk és ezután egy anion- és egy kationcserélőn sómentesítjük. A vizes eluátum bepárlása után a kívánt vegyület 16,3 g-ját kapjuk, ami az elméleti hozam 76%-a.
Op.: 215-220 °C.
2. példa
5-(S-2-Hidroxi-propionil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-[(2-hidroxi-etil)-(2-hidroxi-1 -hidroxi-metil-etil)]-diamid
11,5 g (15 mmól) 5-(S-2-acetoxi-propionil-amino)· -2,4,6-trij ód-izoftálsav- (2-hidroxi-l-hidroxi-metil-etíl)-amid-kloridot 45 ml vízmentes dimetü-fomiamidban oldunk, 2,94 g (40 mmól) etanol-amint adunk hozzá és 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó olajat 20 ml vízben oldjuk, 40 ml tömény ammónium-hidroxlddal 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük, az oldatot ezt követően vákuumban körülbelül 30 ml-re bepároljuk, majd anion- és kationcserélőn sómentesítjük. A vizes eluátum bepárlása után a kívánt vegyületből 7,4 g amorf anyagot nyerünk, ami az elméleti hozam 66%-a.
Op.: 160-250 °C (bomlás közben).
3. példa
5-(S-2-Hidroxi-propioml-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-[(2-hidroxi-N-metil-etil)·
-(2-hidroxi-1 -hidroxi-metil-etil)]-diamid
11,5 g (15 mmól 5-(S-2-acetoxi-propionil-amino)- 2,4,6-trij ód-izoftálsav- (2-hidroxi-l -hidroxi-metil-etil)-amid-kloridot 45 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, 3 g (40 mmól) N-metil-etanol-amint adunk hozzá és 3 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a visszamaradó olajat 20 ml vízben oldjuk, 40 ml tömény ammónium-hidroxiddal 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot vákuumban kb. 30 ml-re bepároljuk, majd anion- és kationcserélőn sómentesítjük. A vizes eluátum bepárolása után 8,6 g vegyületet kapunk, ami az elméleti kitermelés 75%*a.
Op.: 220-225 °C.
4. példa
5-(S-2-Hidroxi-propioml-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-[(2,3-dihidroxi-N-metil-propil)-(2,3-dihidroxi-propil>diamid
a) 5-(S-2-Acetoxi-propionil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-(2,3-dihidroxi-propil)-amid-klorid
14,2 g (20 mmól) 5-(S-2-acetoxi-propionil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-dikloridot 60 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, szobahőmérsékleten 3,83 g (42 mmól) 2,3-dihidroxi-propil-amin 15 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá és 80 percen át keveijük. A reakcióoldatot 25 ml-re bepároljuk, 80 °C-ra melegített 250 ml dioxánhoz keveijük és a hidroklorid csapadékát dekantáljuk, majd 50 ml-re bepároljuk és 400 ml metilén-kloriddal elegyítjük. A finom szilárd csapadékot 50°C-on vákuumban szárítjuk. A hozam 10,2 g, az elméleti hozam 67%-a.
Op.: 250 °C (bomlás közben).
b) 5-(S-2-Hidroxi-propionil-amino)-2,4,6-trijódizoftálsav-[(2,3-dihidroxi-N-metil-propfl)-(2,3-dihidroxi-propil)]-diamid
10,2 g (13,4 mmól) 5-(S-2-acetoxi-propionil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-(2,3-dihidroxi-propil)-amid-kloridot 30 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, majd szobahőmérsékleten 2,95 g (28,14 mmól) 2,3-dihidroxi-N-metil-propil-amin 8 ml dimetil-formamiddal készített oldatával elegyítjük és egy órán át keverjük. A reakcióoldatot bepárdjuk, az olajos maradékot 50 ml vízben ddjuk és 12 ml tömény ammónium-hidroxidot adunk hozzá és 4 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezt követően sósavval a pH értékét 7-re állítjuk be és 100 ml-re hígítjuk, majd 250 ml Amberlite XAD—4-en sómentesítjük. A kitermelés 7 g amorf anyag, az elméleti hozam 66%-a.
Op.: 170°C-tól kezdődően.
5. példa
5-(S-2-Hidroxi-propionil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-[(2-hidroxietil)-trisz-(hidroxi-metil)-metil]-diamid
a) 5-(S-2-Acetoxi-propionil-amino)-2,4,6-tnj ód-izoftálsav-(trisz-hidroximetil)-metíl-amid-klorid g (28,2 mmól) 5-(S-2-acetoxi-propionil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-dikloridot 6,82 g (56,4 mmól) trisz(hidroximetil)-metil-aminnal együtt 100 ml dioxánban 72 órán át visszafolyatással fonalunk, melegen szüljük és a szűiietet bepárdjuk. A hozam
9,8 g, az elméleti kitermelés 43%-a.
Op.: 250 °C (bomlás közben).
b) 5-(S-2-Hidroxi-propionil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-[(2-hidroxietil)-trisz(hidroximetil)-metü]-diamid
2,9 g (3,76 mmól) 5-(S-2-acetoxi-propionil-amin o)-2,4,6-trijód-izoftálsav- trisz(hidroximetil)-metíl-amid-kloridot és 0,46 g (7,52 mmól) etand-amint 10 ml vízmentes dimetil-formamidban 3 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióoldatot 200 ml metilén-kloriddal elegyítjük, a keletkezett csapadékot leszűrjük, szárítjuk és 50 ml vízben ddjuk, majd 100 ml Amberlite XAD-4-en sómentesítjük. A kitermelés 1,9 g amorf anyag, az elméleti hozam 67%-a.
180°C-tól kezdődően olvad.
-5182684
6. példa
5-Metoxi-acetfl-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-[(2,3-dihidroxi-N-metil-propilH2,3-dihidroxi-propil)]-diamid
a) 5-Metoxi-acetil-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-diklorid
121,2 g (1,6 mól) metoxi-eeetsav 400 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, 0°C-ra lehűtjük, 60 percen belül 116 ml (1,6 mól) tionü-ldoridot csepegtetünk hozzá, 30 percen át 10 6 C-on keverjük, majd 138,3 g (0,4 mól) 5-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-dikloriddal elegyítjük és 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot 10 liter vízbe keverjük, a keletkezett csapadékot leszívásuk, vízzel mossuk, ismét vízzel elegyítjük, leszívatjuk és 50 °C-on vákuumban szárítjuk. A hozam 198 g (0,296 mól), az elméleti kitermelés 74%-a.
Op.: 193-196 °C.
b) 5-Metoxi-acetil-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-(2,3-dihidroxi-propil)-amid-klorid g (75 mmól) 5-metoxi-acetil-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-düdoridot 200 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, 18 g (97,3 mmól) tributü-amint adunk hozzá, 60 °C-ra melegítjük fel, és ezen a hőmérsékleten 7,5 g (82,4 mmól) 2,3-dihidroxi-propfl-amin 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegteSük hozzá. 2 órán át 60 °C-on keveqük, majd 100 ml-re bepároljuk és 1,2 liter metilén-kloridba keverjük. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, szárítjuk, 500-500 ml etil-acetáttal kétszer forraljuk és melegen szűrjük. A bepárolt szűrlet
40,5 g (56 mmól) kívánt vegyületet tartalmaz színtelen szilárd anyagként, ami az elméleti kitermelés 74,5%-a.
Op.:260°C.
c) 5-Metoxi-acetÜ-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-[(2,3-dihídroxi-N-metil-propü)-(2,3-dihídroxi-propil)]-diamid g (69,2 mmól) 5-metoxi-acetil-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-(2,3-dihidroxi-propü)-amid-kloridot 150 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk és szobahőmérsékleten 7,25 g (69,2 mmól) 2,3-dihidroxi-N-metil-propil-amin és 12,85 g (69,2 mmól) tributil-amin 80 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Két órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd kb. 100 ml-re bepároljuk és a koncentrátumot 2 liter metilén-ldorídba keverjük. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, szárítjuk és 250 ml vízben oldjuk, a pH értékét 7-re állítjuk be, 5 g aktív szénnel 30 percen át keverjük, leszűrjük és a szűrletet 1,5 liter Amberlite XAD—4-en sómentesítjük. A vizes eluátum lépárlása után a terméket színtelen szilárd anyagként kapjuk. A kitermelés 44,4 g (56,05 mmól), ami az elméleti hozam 81%-a. Op.: 235 °C.
7. példa
a) 5-Nitro-izoftálsav-(2,3-dihidroxi-N-metil-propfl>monoamid
22,5 g (100 mmiS) 5-nitro-izoftálsav-monometilészter és 20,5 g (200 mmól) 2,3-dihidroxi-N-metil-propil-amin 120 ml metanollal készített elegyét 24 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakcióoldatot körülbelül 70 ml-re pároljuk be és 700 ml 1 n sósavat csepegtetünk hozzá, ekkor a vegyület szilárd anyagként kiválik. Leszivatj.uk, vízzel mossuk és 50°C-on vákuumban szárítjuk. A kitermelés 25 g (83,8 mmól) ami az elméleti hozam 83,8%-a.
A vegyületet úgy is előállíthatjuk, ha 30 g (286 mmól) 2,3-düiidroxi-N-metfl-propü-amin és 43,7 g (520 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát 200 ml vízzel készített oldatát 5 °C-on 63,3 g (260 mmól) 5-nitro-izoftálsav-monometilészter-klorid 200 ml acetonnal készített oldatával elegyítjük és a keletkező észteramidot nátrium-hidroxiddal elszappanosítjuk. A kitermelés 62,6 g (210 mmól) ami az elméleti hozam 80,7%-a.
Op.: 132-140 °C.
b) 5-Nitro-izoftálsav-(2,3-dihidroxi-N-metíl-propil)-amid-metilészter g (83,8 mmól) 5-nitro-izoftálsav-(2,3-dihidroxi-N-metil-propü)-monoamidot 100 ml metanolban oldunk, 0,3 ml (5,5 mmól) tömény kénsavat adunk hozzá és 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot 1 g (12,8 mmól) nátrium-acetáttal pufferoljuk körülbelül 30 ml-re pároljuk be és a koncentrátumot 300 ml vízzel elegyítjük. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A kitermelés 25 g (80,5 mmól) ami az elméleti hozam 96%-a.
A vegyületet 5-nitro-izoftálsav-monometilészter-kloridból is előállíthatjuk:
g (123,2 mmól) 5-nitro-izoftálsav-monometilészter-kloridot 100 ml dioxánban oldunk és 13 g (123,2 mmól) 2,3-dihidioxi-N-metil-propü-ainin és
22,8 g (123,2 mmól) tributü-amin 80 ml dioxánnal készített oldatát csepegtetjük hozzá. 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldatot körülbelül 80ml-re bepároljuk és ezt,500ml vízzel elegyítjük. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A kitermelés 33,5 g (107,2 mmól), ami az elméleti hozam 87%-a.
Op.: 70-75 °C.
c) 5-Nitro-izoftálsav-[(2,3-dihidroxi-propil)-(2,3-dihidroxi-N-metil-propü)]-diamid g (96,1 mmól) 5-nitro-izoftálsav-(2,3-dihidroxi-N-metil-propü)-amid-metüésztert 150 ml metanolban oldunk 10,5 g (115,3 mmól) 2,3-dihidroxi-propfl-aminnal együtt ós 20 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakcióoldatot bepároljuk, és a visszamaradó olaj minden további tisztítás nélkül alkalmazható a következő műveletben. A reakció vékonyrétegkromatográfia alapján kvantitatív.
-6182684
d) 5-Nitro-izoftálsav-[(2,3-diacetoxi-propil)-(2,3-diacetoxi-N-metil-propil)]-diamid g (96 mmól) 5-nitro-izoftálsav-[(2,3-dihidroxi-propil)- (2,3 - dihidroxi-N-metil-propfl)j-diamidot 70 ml jégecet és 70 ml ecetsavanhidrid elegyében oldunk, 0,5 ml (9,2 mmól) tömény kénsavat adunk hozzá és 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot 1,5 g (18,3 mmól) nátrium-acetáttal pufferoljuk, bepároljuk és a maradékot 500 ml vízzel elegyítjük. A keletkezett csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A kitermelés 47,6 g olaj (88,3 mmól), ami az elméleti hozam 92%-a.
e) 5-Amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-[(2,3-diacetoxi-propil)-(2,3-diacetoxi-N-metil·
-propil)]-diamid g (37,1 mmól) 5-nitro-izoftálsav-[(2,3-diacetoxi-propilX2,3-diacetoxi- N-metil-propil)]-diamidot 120 ml metanolban oldunk és 1,5 g Raney-nikkel-katalizátort adunk hozzá és 3 órán át 10 millió Pa hidrogénnyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet 80eC-ra melegítjük, 50 ml 2 n sósavat adunk hozzá és 1 óra alatt 66,7 ml (133,3 mmól) 2 n NaJCl2 -oldatot csepegtetünk hozzá. 3 órán át 80°C-on keverjük. Szobahőmérsékletre való lehűtéskor a termék szilárd amorf anyagként kiválik. A kitermelés 23,5 g (26,5 mmól), ami az elméleti hozam 71,3%-a.
°C-tól kezdődően olvad.
f) 5-Metoxi-acetil-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-[(2,3-dihidroxi-propil)-(2,3-dihidroxi-N-metil-propil)]-diamid g (113 mmól) metoxi-ecetsavat 50 ml dimetil-acetamidban oldunk, 0 °C-ra lehűtjük és 0—5 °C-on
8,2 ml (113 mmól) tionil-kloridot csepegtetünk hozzá. Az oldatot egy órán át 10°C-on keverjük, majd 50 g (56,4 mmól) 5-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-[(2,3-diacetoxi-propilX2,3-diacetoxi-N-metil-propil)]-diamiddal elegyítjük és 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot 1 liter vízzel elegyítjük.
A keletkezett csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, 300 ml vízben szuszpendáljuk és 50 °C-on addig keverjük tömény ammónium-hidroxiddal, amíg tiszta oldatot nem kapunk. Ezt bepárdjuk, a maradékot 250 ml vízben oldjuk, az oldat pH-értékét 7-re állítjuk be és 1,5 liter Amberlite XAD-4 adszorbensen sómentesítjük. A kitermelés 35 g (44,2 mmól) ami az elméleti hozam 78,8%-a.
Op.: 235 °C.
8. példa
a) 5-Nitro-izoftálsav-(2,3-diacetoxi-N-metil-propil)-monoainid
29,8 g (100 mmól) 5-nitro-izoftálsav-(2,3-dihidroxi-N-metil-propil)-monoamidot 50 ml jégecet és 50 ml ecetsavanhidrid elegyében oldunk, 0,3 ml (5,5 mmól) tömény kénsavat adunk hozzá és 3 órán át 8 szobahőmérsékleten keverjük. Az oldathoz 1 g (12,8 mmól) nátrium-acetát-puffert adunk, bepároljuk és 1 liter vízzel elegyítjük. A tennék szilárd anyagként kiválik. Ezt leszívatjuk, vízzel mossuk és 50rC-on vákuumban szárítjuk. A kitermelés 35,2 g (92 mmól) ami az elméleti hozam 92%-a.
Op.: 113-118 °C.
b) 5-Amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-(2,3-diacetoxi-N-metil-propil)-monoamid g (52,3 mmól) 5-nitro-izoftálsav-(2,3-diacetoxi-N-metil-propil)-monoainidot 100 ml metanolban
1,5 g Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 3 órán át 10 millió Pa hidrogén nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet 80 °C-ra melegítjük, majd 50 ml 1 n sósavval elegyítjük és ezt követően 1 óra alatt 86,5 ml (173 mmól) 2n NaJCl2-oldatát csepegtetjük hozzá. 2 órán át 80 °C-on keverjük és szobahőmérsékletre lehűtjük. A termék szilárd anyagként kiválik. A kitermelés 27,8 g (38 mmól), ami az elméleti hozam 73%-a.
A nitrocsoport redukcióját légköri nyomáson is elvégezhetjük 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében. Erre a célra 20 g (52,3 mmól) 5-nitro-izoftálsav-(2,3-diacetoxi-N-metil-propil)-monoamidot 100 ml metanolban oldunk, 1,5 g 10%-os palládium-szén-katalizátort adunk hozzá és 5 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátor elkülönítése után a hidrogénező oldatot a fenti módszenei jódozzuk. A kitermelés 26 g (35,6 mmól), ami az elméleti hozam 68%-a.
Op.: 115-120 °C.
c) 5-Amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-(2,3-diacetoxi-N-metil-propil)-amid-klorid
109,5 g (150 mmól) 5-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-2,3-diacetoxi-N-metil-propil)-monoamidot 600 ml toluolban oldunk, addig forraljuk, amíg a víz leválása a vízleválasztóban meg nem szűnik, majd 40 °C-ra lehűtjük és részletekben 33,3 g (160 mmól) foszfor-pentakloridot adunk hozzá. A szuszpenziót ezt követően két órán át 60 °C-on és 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a toluolt csökkentett nyomáson le desztilláljuk és a szilárd maradékot metilén-kloriddal és benzinnel eldörzsölve tisztítjuk. A kitermelés 96,5 g amorf anyag, (129 mmól), az elméleti hozam 86%-a.
°C-tól kezdődően olvad.
d) 5-Metoxi-acetil-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-(2,3-diacetoxi-N-metil-propil)-amid-klorid g (0,4 mól) metoxi-ecetsavat 100 ml dimetü-acetamidban oldunk, 0 °C-ra lehűtjük és 0—5 °C-on 29 ml (0,4 mól) tionil-kloridot csepegtetünk hozzá. Ezt követően az oldatot 1 órán át 10°C-on keverjük, majd 150g (0,2 mól) 5-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-(2,3-diacetoxi-N-metil-propil)-amid-kloriddal elegyítjük, és 15 órán át szobahőmérsékletem keverjük. A reakcióoldatot csökkentett nyomáson bepárdjuk, a visszamaradó olajat 3 liter metilén-kloriddal elegyítjük, a keletkezett csapadékot leszívatjuk, ben-715 zinnel összekeverjük és szárítjuk. A kitermelés 133 g amorf anyag (162 mmól), ami az elméleti hozam 81%-a.
Op.: 70-75 °C.
e) 5-Metoxi-acetil-amino-2,4,6-trij ód-izoftálsav-[(2,3-dihidroxi-propilX2,3-dihidroxi-N-metil-propil)]-diamid g (61 mmól) 5-metoxi-acetil-amino-2,4,6-trqód-izoftálsav-(2,3-diacetoxi-N-metil-propil)-amid-kloridot 150 ml vízmentes dimetfl-formamidban oldunk, és szobahőmérsékleten 6,4 g (70 mmól)
2,3-dihidroxi-propil-amin és ll,3g (61 mmól) tributfl-amin 80 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegetjük hozzá. Szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd körülbelül 100 ml-re bepároljuk, és a koncentrátumot 2 liter metilén-kloridba keverjük. A keletkezett csapadékot leszívásuk, szárítjuk, és 300 ml vízben oldjuk, 50 °C-on 2 órán át 50 ml tömény ammónium-hidroxiddal elegyítjük, erősen bepároljuk, és ismét 300 ml vízben oldjuk, semlegesítjük, 1,5 liter Amberlite XAD—4 adszorbensen sómentesítjük. A kitermelés 38 g (48 mmól), ami az elméleti hozam 78,7%-a.
Op.: 235 °C.
9. példa
5-Metoxi-acetfl-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-[(2,3-dihidroxi-N-me tfl-propfl)-(2-hidroxi-1 -hidroximetil-etil)]-diamid
a) 5-Metoxi-acetü-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etil)-amid-klorid g (75 mmól) 5-metoxi-acetfl-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-dikloridot 200 ml vízmentes dimetfl-formamidban oldunk, és szobahőmérsékleten 14,3 g (157 mmól) 1,3-dihidioxi-propil-amin 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. A hőmérséklet átmenetileg 45 °C-ra emelkedik. Majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot 100 ml-re bepároljuk, és 800 ml 80°C-ra melegített dioxánba keverjük; ekkor az
1.3- dihidroxi-propil-amin hidrokloridja olajként kiválik. A dioxán-oldatot dekantáljuk, bepároljuk, és ezt 1 liter metilén-kloridba keverjük. A termék ekkor szilárd anyagként kiválik, leszívatjuk és 50 °C-on vákuumban bepároljuk. A kitermelés 39,8 g, az elméleti hozam 73,4%-a.
270 °C-on bomlás közben olvad.
b) 5-Metoxi-acetfl-amino-2,4,6-trij ód-izoftálsav-[(2,3-drhidroxi-N-metfl-propflX2-hidroxi-l-hidroximetfl-etfl)]-diamid
30,7 g (42,5 mmól) 5-metoxi-acetfl-amino-2,4,6-trij ód-izoftálsav- (2-hidroxi-l -hidroximetfl-etfl)-amid-kloridot 200 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, és szobahőmérsékleten 10 g (89 mmól)
2.3- dfliidroxi-N-metfl-propil-amin 40 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a reakcióoldatot körülbelül 80 ml-re bepároljuk, és 1 liter metilén-kloridba csepegtetjük. A keletkezett pelyhes csapadékot leszívatjuk, 100 ml vízben oldjuk, a szerves oldószerek maradékát ismételt bepárlással eltávolítjuk, és a vizes oldatot végül Amberlite XAD—4-en sómentesítjük. A kitermelés 23,3 g (29,5 mmól), ami az elméleti hozam 69%-a.
Op.: 232-235 °C.
10. példa
5-(N-metoxi-acetfl-metfl-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-[(2,3-dfliidroxi-N-metfl-propfl)-(2,3-dihidroxi-propfl)]-diamid
a) 5-(N-Metoxi-acetfl-meta-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-dikloríd ml (400 mmól) metoxi-ecetsavat 100 ml dimetil-acetamidban oldunk, 0°C-ra lehűtjük, 29 ml (400 mmól) SOG2-t csepegtetünk hozzá, 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 61 g (100 mmól) 5-metil-amino-2,4,6-tríjód-izoftálsav-diklorid 200 ml dímetfl-acetamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá, és szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakcióoldatot 4 liter vízzel elegyítjük, a keletkezett csapadékot leszívatjuk és 2 liter etil-acetátban oldjuk, majd egymás után 250 ml telített ' nátrium-hidrogén-karbonát-ddattal, 250 ml telített nátrium-klorid-oldattal és 250 ml vízzel kirázzuk, az etil-acetát-fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kitermelés 61,4 g (90 mmól), ami az elméleti hozam 90%-a.
Op.: 199-203 °C.
b) 5-(N-Metoxi-acetfl-metfl-amino)-2,4,6-trij ód-izoftálsav-(2,3-dihidTOxi-pTopfl)-amid-klorid
58,3 g (85,5 mmól) 5-(N-metoxi-acetfl-metfl-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-dikloridot 200 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, és szobahőmérsékleten 16,4g (180 mmól) 2,3-dihidroxi-propil-amin 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. 1 órán át keveijük, majd a reakcióoldatot 100 ml-re bepároljuk, 800 ml 80 °C-ra melegített dioxánnal elegyítjük, amit az amin-hidroklorid csapadékáról dekantálunk, a dioxán-oldatot bepároljuk, és 1 liter metilén-kloridba keverjük. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, metilén-kloriddal mossuk és 50 °C-on vákuumban szárítjuk. A kitermelés
53,8 g amorf anyag (73 mmól), ami az elméleti hozam 85,4%-a.
°C-tól kezdődően olvad.
c) 5-(N-Metoxi-acetfl-metfl-amino)-2,4,6-tríjód-izoftálsav-[(2,3-dihidroxi-N-metil-propfl)-(2,3-dihidroxi-propil)]-diamid
53,8 g (73 mmól) 5-(N-metoxi-acetil-metil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-(2,3-dihidroxi-propil)-amid-kloridot 300 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, és szobahőmérsékleten 18 g (171 mmól) 2,3-dihidroxi-N-metfl-propfl-amin 50 ml dimetfl-formamiddal készített oldatával elegyítünk.
-8182684
Szobahőmérsékleten 1 órai keverés után 100 ml-re bepároljuk, és 1 liter metilén-kloridba keverjük. Ekkor olajos csapadék keletkezik, amelyet vízben oldunk, és Amberlite XAD—4-en sómentesítünk. A kitermelés 49 g amorf anyag (61 mmól), ami az elméleti hozam 83,6%-a, 155 °C-tól kezdődően olvad.
11. példa
5-(N-Metoxi-acetil-metil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-(2,3-dihidroxi-N-metil-propil)·
-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etíl)-diamid
a) 5-(N-Metoxi-acetíl-metil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etil]h
-amid-klorid
68,2 g (100 mmól) 5-(N-metoxi-acetil-metil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-dikloridot 22,8 g (250 mmól) 1,3-dihidroxi-propil-ainint (Serinolt) 400 ml dioxánnal 10 órán át 60 °C-on melegítünk. A lombik tartalmát melegen szűrjük, és a szűrletet 100 ml-re bepároljuk. Ebből az oldatból kristályosodik ki a termék. A kitermelés 54 g amorf anyag (73,3 mmól), ami az elméleti hozam 73,3%-a, 130 °C-tól kezdődően olvad.
b) 5-(N-Metoxi-acetil-metil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-[(2,3-dihidroxi-N-metil-propil)-(2-hidroxi-1 -hidroximetü-etil)]-dianiid g (27,2 mmól) 5-(N-metoxi-acetil-metil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav- (2-hidroxi-1 -hidroximetil-etil)-amid-kloridot 80 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk, majd 5,72 g (54,4 mmól) 2,3-dihidroxi-N-metü-propil-amin 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá, és 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióoldatot 50 ml-re bepároljuk, 500 ml metilén-kloriddal elegyítjük, a keletkezett csapadékot leválasztjuk, 150 ml vízben oldjuk, és körülbelül 600 ml Amberlite XAD-4-en sómentesítjük. A kitermelés 17 g amorf anyag (24 mmól), ami az elméleti hozam 77,5%-a, 150°C-tól kezdődően olvad.
12. példa
5-(N-acetil-2-hidroxi-etil-anuno-2,4,6-trij ód-izoftálsav-[(2,3-dihidroxi-propil>(2-hidroxi- l-hidroximetil-etil)]-diamid
a) 5-Acetil-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-(2-hidroxi-l -hidroximetil-etil)-amid-klorid g (78,4 mmól) 5-acetil-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-dikloridot 70 ml dimetil-formamidban oldunk, az oldatot 500 ml dioxánnal hígítjuk, 60 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 15 g (165 mmól) 1,3-dihidroxi-propil-amin (Serinol) 70 ml dimetfl-formamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. 30 perc után a keletkezett csapadékról a meleg reakcióddatot dekantáljuk, ezt 150 ml di10 oxánnal forraljuk, a dioxános oldatokat egyesítjük, bepároljuk és a visszamaradó olajat 800 ml metflén-kloriddal elegyítjük, az ekkor keletkezett csapadékot leszivatjuk és 50 °C-on vákuumban szárítjuk. A kitermelés 38 g (54 mmól), ami az elméleti hozam 69%-a.
Op.:270°C.
b) 5-Acetil-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-[(2,3-dihidroxi-propfl)-(2-hidroxi-l-hidroximetfl-etil)]-diamid
8,84 g (97 mmól) 2,3-dihidroxi-propil-amint ml dimetil-formamidban ddunk, 30,5 g (44 mm ól) 5-acetil-amino-2,4,6-trij ód-izoftálsav-(2-hidroxi-l-hidroximetfl-etil)-amid-kloridot adunk hozzá, és 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióoldatot bepároljuk, a visszamaradó olajat 800 ml metilén-kloridba keveijük, a keletkezett csapadékot elkülönítjük, vízben oldjuk és 600 ml Amberlite XAD-4-en sómentesítjük. A kitermelés 25 g (33,5 mmól), ami az elméleti hozam 76%-a.
230 °C fölött olvad.
c) 5-(N-Acetfl-2-hidroxietfl-amino>2,4,6-trijód-izoftálsav-[(2,3-dihidioxi-propfl)-(2-hidroxi-1 -hidroximetil-etil)]-diamid
21,7 g (29 mmól) 5-acetfl-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-[(2,3-dihidroxi-propil)-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etil)]-diamidot 17,4 ml (87 mmól) 5n nátrium-hidroxidban oldunk szobahőmérsékleten, 7,25 g (58 mmól) bróm-etanolt adunk hozzá, és 5 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután a reakcióoldat pH-értékét sósavval 7-re állítjuk be, bepárdjuk, a maradékot etanollal felvesszük, a nem oldódó nátrium-kloridot leszűijük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és Amberlite XAD—4-en sómentesítjük. A kitermelés 16 g (20,2 mmól), ami az elméleti hozam 70%-a.
Op.: 190 °C.
13. példa
5-(N-Acetfl-2-hidroxietfl-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-[(2,3-dihidroxi-N-metil-propil)-(2-hidroxi-l -hidroximetil-etíl)]-diamid
a) 5-Acetü-amino-2,4,6-trij ód-izoftálsav-[(2,3-dihidroxi-N-metfl-propil)-(2-hidroxi-l-hidroximetfl-etfl)]-dianiid
28,6 g (41,3 mmól) 5-acetfl-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav- [(2-hidroxi-l-hidroximetfl-etil)-ainid-ldoridot szobahőmérsékleten 9,8 g (86,7 mmól) 2,3-dihidroxi-N-metil-propil-amin 80 ml vízmentes dimetfl-formamiddal készített oldatához adjuk, és 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióddatot ezt követően 800 ml metilén-kloridba keveijük, a keletkezett csapadékot elkülönítjük, vízben oldjuk és Amberlite XAD-4-en sómentesítjük. A kitermelés
18,5 g (24,3 mmól), ami az elméleti hozam 59%-a. Op.: 205-210 °C.
-9182684
b) 5-(N-Acetil-2-hidroxietil-ainino)-2,4,6-izoftálsav-[(2,3-dihidroxi-N-metü-propüX2-hidroxi-l-hidroximetil-etü)-]-dianüd
10,6 g (13,9 mmól) 5-acetil-amino-2,4,6-trij ód-izoftálsav- [(2,3-dihidroxi-N-metil-propil)-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etil)]-diamidot 8,4 ml (42 mmól) 5 n nátrium-hidroxidban oldunk, 3,5 g (28,2 mmól) bróm-etanolt adunk hozzá, és 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot 50ml-re hígítjuk, a pH-értékét sósavval 7-re állítjuk be, bepáioljuk, és a maradékot 50 ml etanollal felvesszük. A nem oldódó nátrium-kloridot elkülönítjük, az etanolos oldatot bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és Amberlite XAD—4-en sómentesítjük. A kitermelés
7,5 g amorf anyag, (9,3 mmól), ami az elméleti hozam 67%-a, 175 C-tól kezdődően olvad.
b) 5-(N-Acetfl-2-hidroxietil-amino)-2,4,6-tríj ód-izoftálsav-[(2,3-dihidroxi-propflX2,3-djhidroxi-N-metfl-propii)]-diamid g (26,3 mmól) 5-acetil-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-[(2,3-dihidroxi-propil)· (2,3-dihidroxi-N-metil-propil)]-diamidot 40 ml (200 mmól) 5 n nátrium-hidroxidban oldunk, 6,6 g (53 mmól) bróm-etanolt adunk hozzá, és 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot hűtés közben sósavval semlegesítjük, bepároljuk, a maradékot etanollal felvesszük, és a nem oldódó nátrium-bromidot leszűrjük, a szűrietet bepároljuk, vízben oldjuk és 800 ml Amberlite XAD—4 adszorbensen sómentesítjük. A kitermelés 12,7g amorf anyag, (15,75 mmól), ami az elméleti hozam 63%-a, 200°C-tól kezdődően olvad.
14. példa
5-Acetil-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-[(trisz-1,1,1 -hidroximetil-metil)-(2-hidroxi-1 -hidroximetil-etil)]-diamid g (32 mmól) 5-acetil-amino-2,4,6-trijód-izoftáls av- (2-hidroxi-l -hidroximetil-etil)]-amid-kloridot és 38,8 g (320 mmól) trisz(hidroximetil)-metil-ammt 500 ml dioxánban 8 órán át visszafolyatással forralunk. A reakcióoldatot bepároljuk, a maradékot 100 ml dimetil-formamidban melegen oldjuk, és az oldatot 800 ml 90 °C-ra melegített dioxánba keverjük. Ekkor az amin hidrokloridja kiválik. Az oldatot dekantáljuk, bepároljuk, 300 ml vízzel felvesszük, a pH-értékét sósavval 7-re állítjuk be, és Amberlite XAD—4-en sómentesítjük. A kitermelés 17,5 g (22,5 mmól), ami az elméleti hozam 70,4%-a.
260 °C fölött olvad, bomlás közben.
15. példa
5-(N-Acetil-2-hidroxietil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-[(2,3-dihidroxi-propíl)-(2,3-dihidroxi-N-metil-propil)]-diamid
a) 5-Acetil-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav-[(2,3-dihidroxi-propil)-(2,3-dihidroxi-N-metil-propil)]-diamid
44,4 g (50 mmól) 5-amino-2,4,6-trijód-izoftálsav[ (2,3 - di acetiloxi-propil)-(2,3-diacetoxi-N-metil-propfl)]-diamidot 100 ml dimetil-acetamidban oldunk, 10 °C-on 7 g (89,3 mmól) acetil-kloridot csepegtetünk hozzá, és 20 órán át szobahőmérsékleten kevetjük. Ezt követően a reakcióoldatot bepároljuk, az olajat 100 ml vízben szuszpendáljuk, és 50 ml tömény ammónium-hidroxiddal 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, amíg tiszta oldat nem keletkezik. Ezt azután bepároljuk, olaj keletkezik, az olajat 500 ml metilén-kloriddal elegyítjük, a keletkezett szilárd csapadékot leszűrjük, szárítjuk, vízben oldjuk és 1 liter Ambedite XAD-4-en sómentesítjük. A kitermelés 29 g amorf anyag, (38 mmól), ami az elméleti hozam 76%-a, 190 ’C-tól kezdődően olvad.

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás valamely I általános képletű trijódozott izoftálsav-diamid előállítására, amely képletben a
    -CO—N—R1R2 és —CO—N—R3R4 általános képletű amid-csoportok egymástól eltérőek és
    Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,
    R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-4 szénatomszámú, 1—3 hidroxilcsoportot tartalmazó mono- vagy polihidroxi-alkilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,
    R4 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-4 szénatomszámú, 1-3 hidroxilcsoportot tartalmazó mono- vagy polihidroxi-alkil-csoport,
    R5 jelentése 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, 1—4 szénatomszámú alkoxi-(l-4 szénatomszámú)-alkil-csoport vagy hidroxi-(l-4 szénatomszámú)-alkil-csoport és
    Re jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkil-csoport vagy hidroxi-(l—4 szénatomszámú}-alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely IIA általános képletű vegyületet — amely képletben
    R’s jelentése megegyezik Rs jelentésével, emellett az alkilcsoportban jelenlévő szabad hidroxilcsoport adott esetben funkcionálisan át lehet alakítva,
    R’e jelentése Re jelentésével megegyezik, emellett az alkil-csoportban jelenlévő szabad hidroxilcsoport adott esetben funkcionálisan át lehet alakítva.
    X jelentése reaktív sav- vagy észtercsoport, — elő- \ szőr egy III általános képletű bázissal — amely képletben
    Rj jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsopdrt,
    R'2 jelentése R2 jelentésével megegyezik, emellett az alkilcsoportban jelenlévő szabad hidroxilcsoportok adott esetben funkcionálisan át lehetnek alakítva —
    -10182684 reagáltatunk és az így kapott S-[R’5-CO(R’6)-amino]-2,4,6-trijód- izoftálsav-(R’2-N-Ri )-amid-kloridot egy IV általános képletű bázissal
    - amely képletben
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport,
    R’4 jelentése R4 jelentésével megegyező, emellett az alkilcsoportban lévő szabad hidroxilcsoportok adott esetben funkcionálisan át lehetnek alakítva — reagáltatunk, és adott esetben ezt követően az aromás acil-amino-csoportot egy R’6-csoportot tartalmazó alkilezoszerrel — ahol R’6 Re jelentésével megegyező, a jelenlévő szabad hidroxilcsoportok funkcionálisan védettek — N-alkilezzük és/vagy a védett hidroxilcsoportokat elszappanosítjuk, vagy
    b) valamely IIB általános képletű vegyületet, amely képletben
    Rj és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti,
    R’2 és R’4 jelentése megegyezik R2 és R4 jelentésével, emellett az alkilcsoportban lévő szabad hidroxilcsoportok funkcionálisan át lehetnek alakítva - egy reaktív R’s-sav-származékkal, - ahol -R’j jelentése megegyezik Rs jelentésével, a jelenlévő szabad hidroxilcsoportok funkcionálisan védettek —, N-acilezünk, és adott esetben ezt követően egy R’ö-tartalmú alkilezoszerrel N-alkilezzük, — ahol R’6 jelentése a fenti - és/vagv a védett hidroxilcsoportokat szabaddá tesszük, vagy
    c) valamely IIC általános képletű vegyületet, — amely képletben
    Rí, R’2 és R’s jelentése a fenti -, egy IV általános képletű bázissal reagáltatunk, és adott esetben ezt követően egy R’6-tartalmú alkilezőszerrel — ahol R’6 jelentése a fenti — N-alkilezzük, és/vagy a védett hidroxilcsoportokat felszabadítjuk.
  2. 2. Röntgenkontrasztanyag, azzal jellemezve, hogy árnyékot adó vegyületként valamely I általános képletű vegyületet, előnyösen 50-400 mg jód/ml koncentrációban, amely képletben Rj, R2, R3, R4, Rs és Re jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyezik, és a galenusi készítményekben szokásos adalékanyagokat, így stabilizátorokat, előnyösen nátrium-etilén-diamin-tetraacetátot, kalcium-di-nátrium-etilén-dianiin-tetraacetátot, fiziológiásán elvisel5 hető puffért, célszerűen nátrium-kloridot tartalmaz.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti röntgenkontrasztanyag kiviteli alakja, azzal jellemezve, hogy I általános képletű vegyületként 5-metoxi-acetil-amino-2,4,6-trij ód-izoftálsav- [(2,3-dihidroxi-N-metil-propilX2,3-di0 hidroxi-propil)]-diamidot, előnyösen 50—400 mg jód/ml koncentrációban és a galenusi eljárásokban szokásos adalékanyagokat, így stabilizátorokat, előnyösen nátrium-etilén-diamin-tetraacetátot, kalcium-di-nátrium-etilén-diamin-tetraacetátot, fiziológiásán elviselhető puffért, célszerűen nátrium-kloridot tartalmaz.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti röntgenkontrasztanyag kiviteli alakja, azzal jellemezve, hogy I általános képletű vegyületként 5-(S-2-hidroxi-propionil-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-[(2,3-dihidroxi-N-metil-propil)-(2,3-diludroxi-propil)]-diamidot, előnyösen 50—400 mg jód/ml koncentrációban és a galenusi eljárásokban szokásos adalékanyagokat, így stabilizátorokat, előnyösen nátrium-etílén-diamin-tetraacetát ot, kalcium-di-nátrium-etilén-diamin-tetraacetátot, fiziológiásán elviselhető puffért, célszerűen nátrium-kloridot tartalmaz.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti röntgenkontrasztanyag kiviteli alakja, azzal jellemezve, hogy I általános képletű vegyületként 5-(N-acetil-2-hidroxietü-amino)-2,4,6-trijód-izoftálsav-[(2,3-dihidroxi-propil)-(2,3-dihidroxi-N-metil-propil)]-diamidot, előnyösen 50—400 mg jód/ml koncentrációban és a galenusi eljárásokban szokásos adalékanyagokat, így stabilizátorokat, előnyösen nátrium-etűén-diamin-tetraacetát ot, kalcium-di-nátrium-etilén-diamin-tetraacetátot, fiziológiásán elviselhető puffért, célszerűen nátrium-kloridot tartalmaz.
  6. 6. A 2. igénypont szerinti röntgenkontrasztanyag kiviteli alakja, azzal jellemezve, hogy I általános képletű vegyületként 5-metoxi-acetil-amino-2,4,6-trij ód-izoftálsav- [(2,3-dihidroxi-N-metil-propil)-(2-hidroxi-l-hidroximetil-etil)]-diamidot, előnyösen 50—400 mg jód/ml koncentrációban és a galenusi eljárásokban szokásos adalékanyagokat, így stabilizátorokat, előnyösen nátrium-etűén-diamm-tetraacetátót, kalcium-di-nátrium-etilén-diamin-tetraacetátot, fiziológiásán elviselhető puffért, célszerűen nátrium-kloridot tartalmaz.
HU80548A 1979-03-08 1980-03-07 New, non-ionic x-ray contrast materials HU182684B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792909439 DE2909439A1 (de) 1979-03-08 1979-03-08 Neue nichtionische roentgenkontrastmittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182684B true HU182684B (en) 1984-02-28

Family

ID=6065014

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU80548A HU182684B (en) 1979-03-08 1980-03-07 New, non-ionic x-ray contrast materials

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4364921A (hu)
EP (1) EP0015867B1 (hu)
JP (1) JPS55153755A (hu)
AT (1) ATE1061T1 (hu)
AU (1) AU529565B2 (hu)
CA (1) CA1130316A (hu)
CS (1) CS226408B2 (hu)
DE (2) DE2909439A1 (hu)
DK (1) DK159772C (hu)
EG (1) EG14530A (hu)
ES (2) ES489337A1 (hu)
FI (1) FI73199C (hu)
GR (1) GR66668B (hu)
HU (1) HU182684B (hu)
IE (1) IE49647B1 (hu)
IL (1) IL59542A (hu)
MX (1) MX9203691A (hu)
NO (1) NO148884C (hu)
PH (1) PH18301A (hu)
PT (1) PT70915A (hu)
YU (1) YU61780A (hu)
ZA (1) ZA801350B (hu)

Families Citing this family (111)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1193211B (it) * 1979-08-09 1988-06-15 Bracco Ind Chimica Spa Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono
DE3038853A1 (de) * 1980-10-10 1982-05-27 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii)
DE3150916A1 (de) * 1981-12-18 1983-06-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen N-hydroxyaethylierte 2,4,6-trijodaminoisiophthalsaeure-bis- trihydroxybutylamide, deren herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittel"
US4396598A (en) * 1982-01-11 1983-08-02 Mallinckrodt, Inc. Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent
US5204086A (en) * 1982-10-01 1993-04-20 Nycomed Imaging As X-ray contrast agent
ATE19622T1 (de) * 1982-10-01 1986-05-15 Nyegaard & Co As Roentgenkontrastmittel.
FR2541272A1 (fr) * 1983-02-23 1984-08-24 Guerbet Sa Composes bromes et produits opacifiants en contenant
JPH0813794B2 (ja) * 1985-08-09 1996-02-14 クツク イマジング，インコ−ポレイテイド イオン性コントラスト媒体からの非イオン性ポリオ−ルコントラスト媒体
US5035877A (en) * 1985-08-09 1991-07-30 Cook Imaging Corporation Non-ionic contrast media from ionic contrast media
US4954348A (en) * 1985-08-09 1990-09-04 Cook Imaging Corporation Non-ionic polyol contrast media from ionic contrast media
DE3731542A1 (de) * 1987-09-17 1989-03-30 Schering Ag Neue dicarbonsaeure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiod-anilide), verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende roentgenkontrastmittel
EP0410974A4 (en) * 1988-03-01 1991-09-11 Mallinckrodt, Inc. Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods
FR2632304B1 (fr) * 1988-06-02 1991-05-17 Guerbert Sa Composes triodobenzeniques non ioniques, leur procede de preparation et produits de contraste les contenant
FR2643077B1 (fr) * 1989-01-23 1991-10-31 Guerbet Sa Nouveaux composes non ioniques iodes et produits de contraste les contenant
FR2656865B1 (fr) * 1990-01-05 1993-03-26 Guerbet Sa Compose non ionique iode, son procede de preparation et produit de contraste le contenant.
IL90326A (en) * 1988-06-02 1993-05-13 Guerbet Sa Non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them
US5043152A (en) * 1988-06-02 1991-08-27 Guerbet S.A. Novel iodinated non-ionic triiodobenzene compounds and contrast media containing them
GB8906130D0 (en) * 1989-03-17 1989-05-04 Nycomed As Compositions
IL94718A (en) * 1989-07-05 1994-10-21 Schering Ag Non-ionic carboxamide contrast agent and method of preparation
US5698739A (en) * 1989-07-05 1997-12-16 Schering Aktiengesellschaft Carboxamide non-ionic contrast media
DE3937118A1 (de) * 1989-11-03 1991-05-08 Schering Ag Nichtionische roentgenkontrastmittel mit hohem jodgehalt
US5232685A (en) * 1989-11-03 1993-08-03 Schering Aktiengesellschaft Nonionic x-ray contrast medium with high iodine content
US5869024A (en) * 1989-11-29 1999-02-09 Bracco International B.V. Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures
US5075502A (en) * 1989-12-13 1991-12-24 Mallinckrodt, Inc. Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods
US4997983A (en) * 1990-01-31 1991-03-05 Mallinckrodt, Inc. Process for production of ioversol
GB9020091D0 (en) * 1990-09-14 1990-10-24 Nycomed As Contrast media
US5019371A (en) * 1990-11-21 1991-05-28 Mallinckrodt Medical, Inc. Novel x-ray contrast agents, compositions and methods
US5356613A (en) * 1991-03-18 1994-10-18 Mallinckrodt Medical, Inc. X-ray contrast agents, compositions and methods
DE4109169A1 (de) * 1991-03-20 1992-09-24 Koehler Chemie Dr Franz Wasserloesliche nicht ionische roentgenkontrastmittel sowie mittel und verfahren zu ihrer herstellung
ES2037605B1 (es) * 1991-11-18 1994-02-01 Invest Justesa Imagen S A Cent Metodo para preparar nuevos agentes yodados no ionicos de constraste a los rayos x.
IT1256162B (it) * 1992-10-27 1995-11-29 Zambon Spa Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica
FR2717799B1 (fr) * 1994-03-22 1996-07-19 Guerbet Sa Composés polyiodes : procédé de préparation ; composition de diagnostic.
WO1996000210A1 (en) * 1994-06-24 1996-01-04 Nanosystems L.L.C. 2,4,6-triiodo-5-substituted-amino-isophthalate esters useful as x-ray contrast agents for medical diagnostic imaging
US6310243B1 (en) * 1994-09-23 2001-10-30 Nycomed Imaging As Iodinated x-ray contrast media
GB9419203D0 (en) * 1994-09-23 1994-11-09 Nycomed Innovation Ab Contrast media
DE19510864A1 (de) * 1995-03-16 1996-09-19 Schering Ag Röntgenkontrastmittel für die Computertomographie und Urographie
ATE189674T1 (de) * 1995-05-23 2000-02-15 Fructamine Spa Verfahren zur herstellung von dicarbonsäure- dichlorid
US6774278B1 (en) 1995-06-07 2004-08-10 Cook Incorporated Coated implantable medical device
AU6114396A (en) * 1995-06-16 1997-01-15 Biophysica Foundation Formyl derivatives as nonionic contrast media
DE19641197C2 (de) * 1996-09-24 1999-02-18 Schering Ag Ionenpaare und ihre Verwendung als Kontrastmittel
US5925683A (en) * 1996-10-17 1999-07-20 Target Therapeutics, Inc. Liquid embolic agents
US6051210A (en) 1997-05-15 2000-04-18 Bracco Research Usa N,N-dimethyldiatrizoic acid and its conjugates as hepatobiliary agents for X-ray CT imaging
DE19731591C2 (de) * 1997-07-17 1999-09-16 Schering Ag Pharmazeutische Mittel enthaltend perfluoralkylgruppenhaltige Trijodaromaten und ihre Verwendung in der Tumortherapie und interventionellen Radiologie
US6309420B1 (en) * 1997-10-14 2001-10-30 Parallax Medical, Inc. Enhanced visibility materials for implantation in hard tissue
US7572263B2 (en) 1998-04-01 2009-08-11 Arthrocare Corporation High pressure applicator
AU3203599A (en) 1998-04-01 1999-10-18 Parallax Medical, Inc. Pressure applicator for hard tissue implant placement
US6751290B2 (en) 1998-09-08 2004-06-15 Veritas Pharmaceuticals, Inc. Radiographic assessment of tissue after exposure to a compound
US6723746B2 (en) 1998-09-08 2004-04-20 Veritas Pharmaceuticals, Inc. Functional radiographic imaging methods and agents
US6226352B1 (en) 1998-09-08 2001-05-01 Veritas Pharmaceuticals, Inc. System and method for radiographic imaging of tissue
AU6168699A (en) 1999-03-24 2000-10-09 Parallax Medical, Inc. Non-compliant system for delivery of implant material
AU6058000A (en) * 1999-07-12 2001-01-30 Scimed Life Systems, Inc. Liquid based vaso-occlusive compositions
US6783515B1 (en) * 1999-09-30 2004-08-31 Arthrocare Corporation High pressure delivery system
EP1263324B1 (en) 2000-03-16 2009-12-02 Veritas Pharmaceuticals Radiographic assessment of tissue response to compounds
US6660248B2 (en) 2000-11-10 2003-12-09 William Marsh Rice University Fullerene (C60)-based X-ray contrast agent for diagnostic imaging
DE10115740A1 (de) 2001-03-26 2002-10-02 Ulrich Speck Zubereitung für die Restenoseprophylaxe
US20070191964A1 (en) * 2001-04-04 2007-08-16 Arthrocare Corporation Enhanced visibility materials for implantation in hard tissue
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
US7341716B2 (en) * 2002-04-12 2008-03-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Occlusive composition
DE10244847A1 (de) 2002-09-20 2004-04-01 Ulrich Prof. Dr. Speck Medizinische Vorrichtung zur Arzneimittelabgabe
US7632291B2 (en) * 2003-06-13 2009-12-15 Trivascular2, Inc. Inflatable implant
US20050283182A1 (en) * 2004-06-21 2005-12-22 Concentric Medical, Inc. Systems and methods for intraluminal delivery of occlusive elements
CN101098916A (zh) 2005-01-13 2008-01-02 金文申有限公司 含有碳纳米颗粒的复合材料
JP2009518325A (ja) * 2005-12-05 2009-05-07 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 医薬目的のために適切なイオプロミドの母液からの回収方法
US7723544B2 (en) * 2005-12-08 2010-05-25 Bayer Schering Pharma Ag Process for recovery of iopromide, suitable for pharmaceutical purposes, from mother liquors
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US20080175887A1 (en) 2006-11-20 2008-07-24 Lixiao Wang Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Anti-proliferate and Anti-inflammatory Drugs
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8430055B2 (en) 2008-08-29 2013-04-30 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
EP2104473A1 (en) * 2007-01-19 2009-09-30 Cinvention Ag Porous, non-degradable implant made by powder molding
US20080206862A1 (en) * 2007-02-28 2008-08-28 Cinvention Ag High surface cultivation system bag
CN101646764A (zh) * 2007-02-28 2010-02-10 金文申有限公司 高表面积培养系统
CN101854886B (zh) 2007-03-15 2014-12-24 矫正-空位有限公司 假体装置及其使用方法
KR101098553B1 (ko) * 2008-04-30 2011-12-26 주식회사 엘지생명과학 이오프로마이드의 신규한 제조방법
AU2009317450B2 (en) * 2008-11-18 2015-05-07 Bracco Imaging Spa Process for the preparation of iodinated contrast agent
KR100976097B1 (ko) 2008-12-05 2010-08-16 주식회사 대웅제약 이오프로마이드의 ｚ 이성체를 선택적으로 결정화하는 방법
EP2385845A1 (en) 2009-01-09 2011-11-16 Ge Healthcare As Contrast media compositions
CN102126986B (zh) * 2010-12-24 2012-01-18 浙江司太立制药股份有限公司 一种三碘苯化合物及含有该化合物的造影剂
WO2012136813A2 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Universitetet I Oslo Agents for medical radar diagnosis
CN102336681B (zh) * 2011-07-21 2013-11-13 浙江司太立制药股份有限公司 一种三碘苯类化合物造影剂
CN102351735B (zh) * 2011-07-21 2012-10-10 浙江司太立制药股份有限公司 一种碘普罗胺的制备方法
WO2013057566A2 (en) 2011-10-18 2013-04-25 Ortho-Space Ltd. Prosthetic devices and methods for using same
CN103570580B (zh) * 2012-08-08 2015-04-01 北京京卫信康医药科技发展有限公司 一种高纯度碘普罗胺的制备方法
CN102964269B (zh) * 2012-11-29 2015-01-28 浙江海昌药业有限公司 碘普罗胺的新制备方法
KR101520187B1 (ko) * 2013-10-25 2015-05-13 주식회사 대웅제약 이오프로마이드의 중간체의 제조방법
CN105017063B (zh) * 2014-04-18 2018-11-20 沈阳中海生物技术开发有限公司 5-氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸衍生物及其盐、水合物或溶剂化物
CN105017062B (zh) * 2014-04-18 2018-11-20 沈阳中海生物技术开发有限公司 制备碘普罗胺的新方法
CN105001113B (zh) * 2014-04-18 2018-11-20 沈阳中海生物技术开发有限公司 一种碘普罗胺的制备方法
CN105001114B (zh) * 2014-04-18 2018-11-20 沈阳中海生物技术开发有限公司 制备碘普罗胺的新方法
CN103965074B (zh) * 2014-04-30 2016-10-05 淮海工学院 一种合成碘普罗胺的新方法
PT108524B (pt) 2015-06-02 2017-12-15 Hovione Farmaciência S A Processo para a preparação de intermediários úteis na preparação de agentes de contraste não-iónicos
CN106366016B (zh) * 2015-07-22 2019-03-05 连云港润众制药有限公司 一种碘普罗胺的制备方法及其中间体
CN106366015B (zh) * 2015-07-22 2019-01-25 正大天晴药业集团股份有限公司 一种碘普罗胺的制备方法及其中间体
WO2017046647A1 (en) 2015-09-18 2017-03-23 Ortho-Space Ltd. Intramedullary fixated subacromial spacers
CN105254521A (zh) * 2015-10-27 2016-01-20 遵义医学院 碘普罗胺中间体的制备工艺
CN107778191A (zh) * 2016-08-26 2018-03-09 正大天晴药业集团股份有限公司 一种碘普罗胺及其中间体的制备方法
CN106699594B (zh) * 2016-12-29 2018-11-06 山东诚汇双达药业有限公司 一种碘普罗胺的制备方法
US11045981B2 (en) 2017-01-30 2021-06-29 Ortho-Space Ltd. Processing machine and methods for processing dip-molded articles
RU2655693C1 (ru) * 2017-06-13 2018-05-29 Алексей Георгиевич Александров Способ получения фармацевтической субстанции на основе йопромида
CN107253917A (zh) * 2017-06-16 2017-10-17 成都丽璟科技有限公司 碘普罗胺的制备方法及中间体的用途
CN109134289B (zh) * 2017-06-16 2021-06-11 成都西岭源药业有限公司 一种造影剂中间体的合成方法及其应用
CN110028419B (zh) * 2019-04-30 2022-01-21 台州学院 一种碘普罗胺的制备方法
CN110078636B (zh) * 2019-05-23 2022-05-17 浙江海洲制药有限公司 一种制备碘普罗胺中间体的方法
CN114436880B (zh) * 2020-11-03 2023-04-28 成都倍特药业股份有限公司 碘普罗胺中间体的制备方法
CN114716340B (zh) * 2022-05-10 2023-11-14 杭州微流汇科技有限公司 一种碘普罗胺中间体的制备方法
CN116003277A (zh) * 2023-01-03 2023-04-25 安庆朗坤药业有限公司 一种造影剂中间体碘化物的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4021481A (en) * 1969-06-27 1977-05-03 Nyegaard & Co. A/S Amido derivatives of 2,4,6-triiodobenzoic acids containing at least one N-hydroxyalkyl and at least two hydroxyl groups
NO129093B (hu) * 1969-06-27 1974-02-25 Nyegaard & Co As
GB1436357A (en) 1973-12-07 1976-05-19 Laboraoires Andre Guerbet Tri-iodo benzene derivatives and their use as x-ray contrast
CH608189A5 (hu) * 1974-12-13 1978-12-29 Savac Ag
US4314055A (en) * 1975-09-29 1982-02-02 Mallinckrodt, Inc. 3,5-Disubstituted-2,4,6-triiodoanilides of polyhydroxy-monobasic acids
JPS5283622A (en) * 1976-01-01 1977-07-12 Sabatsuku Ag Easily water soluble nonionic xxray contrast medium
GB1539791A (en) * 1976-04-08 1979-02-07 Guerbet Sa X-ray contrast media
JPS52130923A (en) * 1976-04-27 1977-11-02 Mallinckrodt Chemical Works Xxray photographic agent
GB1548594A (en) * 1976-06-11 1979-07-18 Nyegaard & Co As Triiodoisophthalic acid amides

Also Published As

Publication number Publication date
CA1130316A (en) 1982-08-24
JPS6341898B2 (hu) 1988-08-19
ES489337A1 (es) 1980-08-16
FI73199C (fi) 1987-09-10
DK159772B (da) 1990-12-03
EG14530A (en) 1984-03-31
IL59542A0 (en) 1980-06-30
IE800467L (en) 1980-09-08
DK159772C (da) 1991-04-22
DK91880A (da) 1980-09-09
US4364921A (en) 1982-12-21
EP0015867A1 (de) 1980-09-17
PT70915A (de) 1980-04-01
NO148884B (no) 1983-09-26
ATE1061T1 (de) 1982-06-15
AU5627280A (en) 1980-09-11
AU529565B2 (en) 1983-06-09
CS226408B2 (en) 1984-03-19
ES8107165A1 (es) 1980-12-01
NO148884C (no) 1984-01-04
ES491254A0 (es) 1980-12-01
PH18301A (en) 1985-05-29
GR66668B (hu) 1981-04-08
YU61780A (en) 1983-12-31
FI800696A (fi) 1980-09-09
EP0015867B1 (de) 1982-05-19
NO800657L (no) 1980-09-09
DE2909439A1 (de) 1980-09-18
IL59542A (en) 1983-03-31
DE3060434D1 (en) 1982-07-08
FI73199B (fi) 1987-05-29
IE49647B1 (en) 1985-11-13
MX9203691A (es) 1992-09-01
JPS55153755A (en) 1980-11-29
ZA801350B (en) 1981-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU182684B (en) New, non-ionic x-ray contrast materials
US5047228A (en) Nonionic 5-C-substituted 2,4,6-triiodoisophthalic acid derivatives
JP2569144B2 (ja) 新規ジカルボン酸ービス（３，５ージカルバモイルー２，４，６ートリヨードーアニリド）、その製法及びこれを含有するレントゲン造影剤
CA1086328A (en) X-ray contrast media
MXPA01011439A (es) Complejos metalicos de poliaminoacidos biciclicos, su procedimiento de preparacion y su aplicacion en formacion de imagenes medicas.
JP2977613B2 (ja) １，３−ビス−［３−（モノ−またはポリ−ヒドロキシ）アシルアミノ−５−（モノ−またはポリ−ヒドロキシアルキル）アミノカルボニル−２，４，６−トリヨ−ド−ベンゾイル−アミノ］−ヒドロキシ−またはヒドロキシアルキル−プロパン類、それらの製造法、およびそれらを含有する造影剤
HU176251B (en) Process for producing 2,4,6-triiodo-benzoic acid derivatives substituted with 2,4,6-triiodo-benzoyl-amino-alkyl-acetamido group
CS214834B2 (en) Method of making the bis-amids of the 5-amino-2,4,6-triiodizophtale acid
RU2060246C1 (ru) Трийод-5-аминоизофталдиамиды, способы их получения и радиологическая композиция
US3145197A (en) 5-acetamido-nu-alkyl-2, 4, 6-trhodoiso-phthalamic acid compounds
US5851511A (en) Polyiodo compounds, their preparation and their use in X-ray radiology
JP2000505114A (ja) ５―アミノ―２，４，６―トリヨード―１，３―ベンゼンジカルボン酸誘導体を製造する方法
JPS6058742B2 (ja) 新規沃素化イソフタラム酸誘導体，その製法及び該誘導体を含有するｘ線造影剤
AU694164B2 (en) Polyiodinated compounds, process for preparing them and diagnostic compositions
JPS63500522A (ja) イオン性コントラスト媒体からの非イオン性ポリオ−ルコントラスト媒体
WO1993010079A1 (es) Nuevos agentes yodados no ionicos de contraste a los rayos x, metodo para su preparacion y composiciones galenicas que los contienen
JPH09505833A (ja) Ｘ線放射線医学における造影剤としてのヨウ素化誘導体、それらの製造および用途
US3666799A (en) Triiodated toluic acids
FI67841B (fi) Saosom roentgenkontrastmedel anvaendbara jodbensenderivat
JPH08283189A (ja) ビフェニルヨード化誘導体およびそれらの診断用途
NO178107B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av ikke-ioniske polyolkontrastmedier fra ioniske kontrastmedier

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628