NO122430B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO122430B NO122430B NO2371/69A NO237169A NO122430B NO 122430 B NO122430 B NO 122430B NO 2371/69 A NO2371/69 A NO 2371/69A NO 237169 A NO237169 A NO 237169A NO 122430 B NO122430 B NO 122430B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- water
- group
- solution
- hydroxyethyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- ZMZGFLUUZLELNE-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-triiodobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(I)=CC(I)=C1I ZMZGFLUUZLELNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- 239000000047 product Substances 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- -1 N -methylglucamine salts Chemical class 0.000 description 35
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009608 myelography Methods 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- GGGDNPWHMNJRFN-UHFFFAOYSA-N metrizoic acid Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I GGGDNPWHMNJRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- URNNVACKJFTYLF-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,4,6-triiodo-5-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound NC=1C(=C(C(=O)O)C(=C(C1I)C(=O)OC)I)I URNNVACKJFTYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 3
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 229960004712 metrizoic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUJWEKSRVRUWPR-LDCOXPBNSA-N 3-acetamido-2,4,6-triiodo-5-[methyl-[(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CN(C)C(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I SUJWEKSRVRUWPR-LDCOXPBNSA-N 0.000 description 2
- NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 5-nitroisophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002585 cerebral angiography Methods 0.000 description 2
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTODKGPQRKGHBA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-carbonochloridoyl-4-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(Cl)=O XTODKGPQRKGHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- COCJIVDXXCJXND-UHFFFAOYSA-M sodium;iodomethanesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CI COCJIVDXXCJXND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 210000002330 subarachnoid space Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRVYPNHLIAWRNV-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C=C(I)C=C1I CRVYPNHLIAWRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPVQUACUWKFQRQ-UHFFFAOYSA-N 3-(methylamino)-5-nitrobenzoic acid Chemical compound CNC1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZPVQUACUWKFQRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCRICXDTCPODFH-UHFFFAOYSA-N 3-[acetyl(2,3-dihydroxypropyl)amino]-5-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical compound OC(CN(C(C)=O)C=1C(=C(C(=O)O)C(=C(C=1I)N(C(C)=O)C)I)I)CO KCRICXDTCPODFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIZMHOODLWAXQV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,4,6-triiodo-5-[methyl(propanoyl)amino]benzoic acid Chemical compound CCC(=O)N(C)C1=C(I)C(N)=C(I)C(C(O)=O)=C1I KIZMHOODLWAXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCCVBLUKJRDOF-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-nitrobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC=C1[N+]([O-])=O LYCCVBLUKJRDOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGGKQIDRZUUHAR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-methoxycarbonylbenzoic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=CC(C(O)=O)=C1 QGGKQIDRZUUHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N Allyl chloride Chemical compound ClCC=C OSDWBNJEKMUWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006740 Aseptic Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZFIVKAOQEXOYFY-UHFFFAOYSA-N Diepoxybutane Chemical compound C1OC1C1OC1 ZFIVKAOQEXOYFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- UXIGWFXRQKWHHA-UHFFFAOYSA-N Iotalamic acid Chemical compound CNC(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I UXIGWFXRQKWHHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027201 Meningitis aseptic Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKVAMSFQUUXELW-UHFFFAOYSA-N NC=1C(=C(C(=O)Cl)C(=C(C=1I)C(=O)OC)I)I Chemical compound NC=1C(=C(C(=O)Cl)C(=C(C=1I)C(=O)OC)I)I SKVAMSFQUUXELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005937 allylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004289 cerebral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical group I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-L isophthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC(C([O-])=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004297 potassium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- KICDJMUQRRNNKS-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydroiodide Chemical compound [Na+].[Cl-].I KICDJMUQRRNNKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
Description
Trijodbenzoesyrederivater til anvendelse
i røntgenkontrastmidler.
Denne oppfinnelse angår nye trijodbenzoesyre-derivater til anvendelse som røntgenkontrastmidler, særlig for synlig-gjørelse av det kardiovaskulære system og hulrommene som inneholder den cerebrospinale væske.
Ved røntgen-synliggjørelse av forholdsvis store deler
av menneskekroppen, f.eks. det kardiovaskulære system eller hulrommene inneholdende den cerebrospinale væske, må meget store mengder røntgenkontrastmidler injiseres for å oppnå tilstrekkelig tetthet i det ønskede område. Giftigheten av kontrastmidlet ved høye konsentrasjoner er derfor av stor viktighet. For synliggjørelse av det kardiovaskulære system er et stort antall forbindelser foreslått som kontrastmidler, og selv om mange er
anvendt med hell, vil deres giftighet, selv om denne ofte er meget liten, forårsake noen uønskede bivirkninger. Ved synlig-gjørelse av hulrommene inneholdende den cerebrospinale væske er forbindelsene som anvendes ved vaskulær synliggjørelse, ofte altfor giftige som forklart i det følgende.
Det rom som inneholder den cerebrospinale væske, består av flere forskjellige hulrom som er tilknyttet sentralnerve-systemet, og omfatter hjerneventriklene, cisternene og det subarachnoidale rom rundt hjernen såvel som i ryggsøylen. Den radiologiske undersøkelse av disse hulrom kan oppdeles i tre hovedgrupper: ventrikulografi, cisternografi og myelografi. Myelografi, dvs. radiologisk undersøkelse av det spinale subarachnoidale rom, som kan oppdeles i to soner; den radiologiske undersøkelse av den nedre del av ryggraden kalles radikulografi, og undersøkelse av den gjenværende del kalles lumbal myelografi.
Disse områders toleranse overfor f.eks. vannoppløselige røntgenkontrastmidler, varierer betraktelig, og en omtrentlig rekkefølge for avtagende toleranse er radikulografi, ventrikulo-graf i, lumbal myelografi og cisternografi. Disse forskjellige felter kan imidlertid ikke ansees som adskilte områder, fordi det eksisterer en forbindelse gjennom hele systemet som mulig-gjør lekkasje fra et område til tilstøtende områder. Lumbal myelografi er f.eks. særlig krevende med hensyn til røntgen-kontrastmidlets toleranse, men de høyere hulrom er enda mer krevende i denne henseende. En grunn til dette er risikoen for lekkasje til cisternene, et område som er langt mer følsomt enn f.eks. ventriklene.
Midler til bruk på dette felt skulle ideelt være sikkert anvendbare i alle områder, men et ideelt middel er ennu ikke funnet. Joderte oljer anvendt som sådanne eller som vandige emulsjoner, det vannoppløselige natriumjodmetansulfonat og gass (oksygen) er eksempler på midler som ofte anvendes. Oljene har blant annet den ulempe at de forblir i systemet uten
å bli resorbert og utskilt, og radiologer vil idag generelt ikke godta kontrastmidler som forblir i organismen i meget lang tid. Bruk-av disse oljer i myelografi kan dessuten ofrårsake aseptisk meningitis som ansees som en meget alvorlig komplikasjon. Gasser så som oksygen, som på mange måter representerer gode kontrastmidler, gir en såkalt negativ kontrast, og denne er i mange tilfeller ikke tilstrekkelig.
Når en positiv kontrast ønskes og kontrastmidlet ikke kan tillates å forbli i systemet (selv om mekanisk fjernelse av mesteparten av oljen er mulig), er det vannoppløselige natriumjodmetansulfonat det viktigste konvensjonelle middel. Dette stoff er imidlertid langt fra ideelt; det anvendes ofte for radikulografi, men samtidig anvendelse av et bedøvelsesmiddel er nødvendig, og det er ikke tilrådelig å anvende det for lumbal myelografi.
Vi har nu funnet at trijodbenzoesyrer som i molekylet bærer minst en gruppe -N-R', hvor R' betyr en hydroksya'lkyl-gruppe, generelt er mer egnet enn de tilsvarende forbindelser som ikke inneholder noen hydroksyalkylgruppe, til bruk for synliggjørelse av det kardiovaskulære system og av hulrommene som inneholder den cerebrospinale væske, fra et toleranse-synspunkt for de vev som er aktuelle, og også fra et vannopp-løselighets- og viskositets-synspunkt, egenskaper som er viktige når det gjelder anvendelse av meget konsentrerte, vandige oppløsninger. Forbindelsene 3-N-(6-hydroksyetyl)-acetamido-5-acetamido-2,4,6-trijodbenzoesyre, 3,5-bis-N-(B-hydroksyetyl)-acetamido-2,4,6-trijodbenzoesyre, 3-N-(B-hydroksyetyl)-acetamido-2,4,6-trijodbenzoesyre og 3-(N-B-hydroksy-etylacetamido)-5-(N-B-hydroksyetylacetamido)-metyl-2,4,6-trijodbenzoesyre er tidligere foreslått som kardiovaskulære røntgenkontrastmidler, men ingen andre hydroksyalkyl-trijodbenzoesyrer er beskrevet.
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes nye trijodbenzoesyreforbindelser til anvendelse i røntgen-kontrastmidler. Forbindelsene karakteriseres ved at de har den generelle formel
hvor Ac"*" er en lavere alkanoylgruppe med 1-4 karbonatomer,
R"<*>" er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer som kan være usubstituert eller bære én eller flere hydroksylgrupper eller grupper med formelen
X er en gruppe med formelen -N - Ac <2>hvor
i<*>
Ac 2er en lavere alkanoylgruppe med 1-4 karbonatomer som kan være lik eller forskjellig fra Ac\ og
2 R er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, eller X er en gruppe med formelen
hvor R 3 og R 4, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen-atomer eller alkylgrupper med 1-6 karbonatomer som kan være usubstituerte eller bære én eller flere hydroksylgrupper, idet det er minst én N-hydroksyalkylgruppe i molekylet.
Den mest foretrukne hydroksyalkylgruppe er B-hydroksy-etylgruppen.
Saltene av de nye syrer i henhold til oppfinnelsen er særlig nyttige, ettersom mange av dem er generelt mer vann-oppløselige enn utgangssyren og har den fordel at de er nøytrale. Salter for radiologiske formål må selvsagt være fysiologisk forlikelige med det kroppssystem som de skal brukes i. Andre salter kan imidlertid være nyttige for rensning osv. av syrene. Særlig nyttige salter omfatter natriumsaltet, kalsium- og magnesiumsaltene og salter med alkanolaminer så som etanolamin eller N-metylglukamin.
Den følgende tabell angir LD^Q-verdier, bestemt ved både intracerebral og intravenøs injisering i mus og uttrykt i mg jod/kg, for en rekke beslektede kontrastmidler, hvorav de tre siste er kjente forbindelser som anvendes i praksis som røntgenkontrastmidler.
De ovenstående seks forbindelser ifølge oppfinnelsen er de særlig foretrukne forbindelser i røntgenkontrastmidler til intracerebral bruk.
Ved undersøkelse av den maksimale jodkonsentrasjon som kan anvendes i kardiovaskulære røntgenkontrastmidler ved cerebral angiografi, uten at hjernelesjoner oppstår hos marsvin, har man ved sammenligning mellom en forbindelse i henhold til oppfinnelsen og en kjent forbindelse oppnådd følgende resultater (hvor forbindelsene er anvendt i form av N-metylglukaminsaltene): Den sistnevnte forbindelse ifølge oppfinnelsen tolereres særlig godt ved cerebral angiografi og er derfor en foretrukket forbindelse for dette formål.
En eller flere av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen eller fysiologisk forlikelige salter derav kan anvendes i et radiologisk preparat sammen med et radiologisk bæremiddel.
Konsentrasjonen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen i det vandige medium for administrering varierer med det særlige bruksområde. Generelt kreves lavere konsentrasjoner for ventrikulografi enn for myelografi, mens radikulografi krever enda lavere konsentrasjoner. De foretrukne konsentrasjoner og doseområder for forbindelsene anvendt for disse tre formål, er som følger:
Det foretrukne konsentrasjonsområde for kardiovaskulær synlig-gjørelse er 150 - 450 mg jod/ml. Den mengde kontrastmiddel som administreres, er fortrinnsvis slik at midlet forblir i systemet i bare ca. 2 til 3 timer, selv om både kortere og lengre opp-holdstider normalt kan godtaes. For cerebrospinal synlig-gjørelse lages det aktive materiale hensiktsmessig i form av kapsler eller ampuller inneholdende 5 til 15 ml av en vandig oppløsning av forbindelsen, men for kardiovaskulær synlig-gjørelse anvendes større mengder, f.eks. 10 til 500 ml.
I vårt belgiske patent nr 645634 er- beskrevet preparater inneholdende natriumsalter av røntgenkontrast-syrer, hvis toksisitet ble modifisert i gunstig retning ved innføring
av forholdsvis små mengder forbindelser som frigjør kalsium-
og/ eller magnesium-ioner. Det ble antatt at virkningen hadde forbindelse med ionebalansen i det vaskulære system. Vi har nu funnet at selv om natriumsalter av røntgenkontrastsyrer er mer giftige ved intracerebral administrering enn ved intravenøs administrering, vil disse giftigheter i cerebrospinal-væsken modifiseres i gunstig retning ved innføring av kalsium- og/
eller magnesiumioner til natriumioner, i likhet med hva som er iaktatt for det vaskulære system.
Forholdet mellom kalsium- og natriumioner er fortrinnsvis minst 0,00025, fortrinnsvis minst 0,0005. Når magnesiumioner er tilstede, er også disse tilstede fortrinnsvis i de ovenstående minimumsmengder. Forholdet mellom kalsiumioner og natriumioner er fortrinnsvis i området 0,005 til 0,10, mens forholdet mellom magnesiumioner og natriumioner fortrinnsvis er i området 0,002 til 0,05. Det foretrekkes at både kalsium- og magnesiumioner er tilstede.
Kalsium- og/ eller magnesiumiohene kan tilføres ved å tilsette et kalsium- og/ eller magnesiumsalt av røntgenkontrast-syren eller ved å tilsette eller danne in situ et annet fysiologisk og kjemisk forlikelig, vannoppløselig kalsium- eller magnesiumsalt. Metallionene bør selvsagt være i fri tilstand, og ioner som er bundet av chelat-dannende midler, så som etylendiamin-tetraeddiksyre, er ikke effektive og skal ikke taes med ved beregningen av de respektive ioneforhold. Særlig egnede kalsium- og magnesiumsalter for tilsetning til røntgenkontrast-midler inneholdende forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er kloridene. En annen mulighet er at man til en oppløsning av syren setter en eller flere baser som på den ene side tilveie-bringer natriumioner og på den annen side kalsium- og/ eller magnesiumioner.
De nye forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan fremstiles på enhver hensiktsmessig måte, og en rekke metoder er beskrevet i det følgende:
a) Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
med et hydroksyalkyleringsmiddel for å gi en forbindelse med formel I hvor R^ er en hydroksyalkylgruppe. Hydroksyalkyleringsmidlet kan f.eks. være et reaktivt monoester-derivat av en glykol eller polyol, f.eks. et halogenid så som et klorid eller bromid, eller et hydrokarbon-sulfonat. For innføringen av en hydroksyetylgruppe er 2-kloretanol et egnet middel. Det reaktive derivat omsettes fortrinnsvis med acylamido-utgangsmaterialet under basiske betingelser, f.eks. i et vandig, alkalisk medium, f.eks. inneholdende et alkalimetall-hydroksyd så som natrium- eller kalium-hydroksyd, eller i et ikke-vandig medium, f.eks. i en alkanol så som metanol eller etanol, idet basen hensiktsmessig er et alkalimetall-alkoksyd så som natriummetoksyd. Det er også mulig å omsette acylamido-forbindelsen med et epoksyd, f.eks. etylenoksyd, propylenoksyd, glycid osv., hensiktsmessig også
under de samme betingelser som anvendes for reaktive estere.
b) Omsetning av et amid med formel II med et allyleringsmiddel, f.eks. en reaktiv ester av en allylalkohol, så som allylklorid
eller -bromid, for å innføre en N-allyl-gruppe som deretter underkastes oksydasjon av dobbeltbindingen, f.eks. under anvendelse av et permanganat-oksydasjonsmiddel, for å danne en glykol-
gruppe, hvorved man får en forbindelse med formel I i hvilken R?~ er en dihydroksy-alkylgruppe.
c) For fremstilling av mono-hydroksyalkyl-bisacylamido-forbindelser kan en forbindelse med den generelle formel
(hvor Ac har den ovenstående betydning og AlkOH betyr en mono-eller polyhydroksyalkyl-gruppe) omsettes med et acyleringsmiddel for å acylere både den primære aminogruppe og hydroksylgruppen
eller -gruppene, fulgt av hydrolyse av estergruppen eller
-gruppene som dannes, f.eks. under basiske betingelser, for å gi en monohydroksyalkylforbindelse med den generelle formel
(hvor Ac 1 , Ac 2og AlkOH har de ovenstående betydninger).
Acyleringsmidlet kan f.eks. være et syreanhydrid som også kan tjene som oppløsningsmiddel) sammen med katalytiske mengder av en mineralsyre, f.eks. svovelsyre eller perklorsyre, eller et syrehalogenid, fortrinnsvis i et polart oppløsnings-middel så som dimetylformamid eller dimetylacetamid, idet syre-halogenider foretrekkes fordi det da dannes mindre mengder av v biprodukter. Den basiske hydrolyse av O-acylgruppen kan f.eks. utføres under anvendelse av vandig alkalimetallhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd, idet reaksjonen fortrinnsvis utføres ved romtemperatur. Avhengig av det anvendte acyleringsmiddel kan også andre produkter dannes og kreve separering. Når et acylanhydrid så som eddiksyreanhydrid anvendes sammen med konsentrert svovelsyre som katalysator, blir den primære aminogruppe ofte delvis bis-acylert, selv om bis-acylaminogruppen lett hydrolyseres til acylamido under milde, basiske betingelser, men hvis et substituert amid- eller imid-oppløsnings-middel så som dimetylacetamid eller dimetylformamid, er tilstede, acyleres hydroksylgruppen, mens den primære aminogruppe forblir uomsatt. Under anvendelse av et acylhalogenid i et substituert amid- eller imid-oppløsningsmiddel vil imidlertid reaksjonen som fører til dannelse av N,0-bisacyl-forbindelsen, være helt dominerende, og denne metode foretrekkes.
Utgangsmaterialet med formel III kan selvsagt fremstilles ved metodene a) og b) beskrevet ovenfor, under anvendelse av forbindelser hvor X er en aminogruppe.
d) En ytterligere metode for fremstilling av N-alkylerte, monohydroksy-alkyl-bisacylamido-forbindelser omfatter omsetning
av en forbindelse med den generelle formel
med et alkyleringsmiddel, f.eks. en reaktiv ester av en alkanol, f.eks. et alkylklorid, -bromid, -jodid, -tosylat eller -mesylat eller et dialkylsulfat, hvorved det dannes en tilsvarende forbindelse med formel i hvor X er en N-alkylacylaminogruppe.
Forbindelsene med formel II som anvendes som utgangs-materialer kan fremstilles ved vanlige metoder som er avhengig av arten av gruppen X.
Forbindelsene med formel II hvor X er NI^, en særlig viktig gruppe mellomprodukter, kan fremstilles ved acylering av 3-amino-4-nitro-benzoesyre, fulgt av reduksjon av nitro-gruppen til amino, f.eks. ved katalytisk hydrogenering, f.eks. under anvendelse av palladium eller platina, fulgt av jodering, f.eks. med natriumjodklorid. Forbindelser med formel II i hvilke X er N-alkylacylamido, kan fremstilles ved alkylering av 3-nitro-5-sulfaminobenzoesyre som beskrevet i vårt syd-afrikanske patent nr. 68/6797, f.eks. under anvendelse av en reaktiv ester av en alkanol, fortrinnsvis i nærvær av et syre-bindende middel, fulgt av syrehydrolyse av sulfaminogruppen for å danne en alkylaminogruppe som deretter kan acyleres som beskrevet tidligere, for å danne en 3-N-alkylacylamido-5-nitrobenzoesyre som ved reduksjon, f.eks. hydrogenering, gir 5-aminoforbindelsen. Denne kan deretter joderes, f.eks. med NaICl2 og acyleres ved den ovenstående metode for å innføre en acylgruppe, som kan være like eller forskjellig fra den som allerede er tilstede, for å danne den ønskede 5-acylamido-forbindelse.
e) For fremstilling av forbindelser med formel I hvor X er en 3 4 13 4
gruppe CONR R og hvor minst en av gruppene R , R og R er hydroksyalkyl, kan et 5-nitro-isoftalsyreester-halogenid omsette
3 4
med ammoniakk eller et primært eller sekundært amm NHR R (hvor R? og R^ har de ovenstående betydninger) for å danne den ønskede 3-karbamoyl-gruppe, fulgt av hydrolyse av estergruppen, f.eks. under basiske betingelser, f.eks. under anvendelse av
f.eks. ved katalytisk hydrogenering under anvendelse av f.eks. palladium eller platina. Jodering, f.eks. anvendelse av et j ode ring smiddel så som NalC^, gir den tilsvarende 2,4,6-trijodbenzoesyre som deretter kan underkastes acylering, f.eks. under anvendelse av et acyleringsmiddel så som et anhydrid eller syrehalogenid. Produktet er således en forbindelse med formel
11 3 4
I hvor Ac er acyl, R er hydrogen og X er CONR R , og det er mulig for en hydroksyalkylgruppe eller til og med to hydroksy-alkylgrupper å være tilstede i molekylet i karbamoylgruppe i stedet for i acetamidogruppen ved at det anvendes et amin i hvilket minst en av gruppene R 3 og R 4 er hydroksyalkyl. Eventuelt kan produktet underkastes videre hydroksyalkylering med et 3 4 hydroksyleringsmiddel, og hvis hverken R eller R er hydroksyalkyl, er slik ytterligere omsetning nødvendig for å gi en forbindelse med formel I. Når en av eller begge gruppene R 3 og 4 1
R er hydroksyalkyl, kan det første produkt hvor R er hydrogen, omsettes for å innføre en alkylgruppe som ikke bærer noen hyd r ok sy g ru ppe r.
Nitroforbindelsen som reduseres katalytisk ved den ovenfor beskrevne syntese, kan også fremstilles ved omsetning av en halvester av 5-nitro-isoftalsyre med forbindelsen NHR 3 R 4.
f) Ved en annen metode for fremstilling av forbindelser med
3 4 3 4
formel I hvor X er CONR R , hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, kan en halvester av 5-nitro-isoftalsyre reduseres til den tilsvarende 5-aminoforbindelse, f.eks. ved katalytisk hydrogenering, fulgt av jodering som beskrevet ovenfor, for å danne tilsvarende 2,4,6-trijodftalsyre-ester som deretter kan acyleres for å danne den tilsvarende 5-acylamino-forbindelse. Denne omdannes deretter til esterhalogenidet, f.eks. ved omsetning med et middel som tjener til å omdanne en karboksylgruppe til en syrehalogenidgruppe, f.eks. et sulfonylhalogenid eller fosfor-halogenid. Ester-halogenidet kan deretter omsettes med forbindelsen NHR^R<4>, fulgt til slutt av omdannelse av den forestrede karboksylgruppe til karboksyl, f.eks. ved aminolyse. Når ingen av gruppene r\ R<3> og R<4> er hydroksyalkyl, må produktet deretter omsettes med et hydroksyalkyleringsmiddel for å
innføre en hydroksyalkylgruppe i 5-acylaminogruppen og/ eller
3 4 karbamoylgruppen (hvor en av eller begge gruppene R og R
er hydrogen). Når en av eller begge gruppene R <3> og R <4>er hydroksyalkyl, kan produktet alkyleres som beskrevet ovenfor
for å danne den tilsvarende 5-N-alkyl-acylamido-forbindelse.
g) Når man ønsker at R"<*>" skal være en alkylgruppe som bærer en substituent med formelen
kan forbindelsen med formel II omsettes med et bifunksjonelt alkanderivat så som et a,tu -dihalogenalkan eller et bis-epoksy-alkan, f.eks. 1,3-butadien-diepoksyd.
Isoleringen av det hydroksyalkylerte produkt fra
andre vannoppløselige produkter så som uorganiske salter, kan forårsake vanskeligheter. I tilfeller hvor det ønskede produkt er særlig oppløselig, kan residuet fra reaksjonsblandingen oppløses i vann og ekstraheres, fortrinnsvis flere ganger, med fenol, f.eks. 3-4 ekstraheringer med 1/10 til 1/5 volum 90% vandig fenol. De samlede fenolekstrakter kan deretter re-ekstraheres med vann for å fjerne uorganiske salter, og fortynnes med en ikke-vannblandbar væske så som dietyleter. Videre ekstrahering med vann ekstraherer det ønskede produkt inn i den vandige fase, som etter fjernelse av gjenværende fenol kan inndampes til tørrhet.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Nedadgående papirkromatografi ble utført på Whatman
nr. 1 papir i et oppløsningsmiJdelsystem av butanol-(1)-etanol-konsentrert ammoniakk-vann= 4:1:2:1 (A). Tynnsjikt-kromatografi ble utført på silikagel "GF254" i henhold til Stahl i et oppløsningsmiddelsystem av kloroform-dietyleter-metanol-maursyre = 55 : 25 : 10 : 10 (B). Flekkene ble iaktatt i ultrafiolett lys (Hannovia chromatolite). Infrarøde spektra ble tatt på en Perkin Eimer Model 237 i KBr Pellets. Smelte-punkter er ikke korrigert. Alle temperaturer er i °c.
EKSEMPEL 1
3-(N-B-hydroksyetyl-propionamido)-5-(N-metyl-acetamido)-2,4,6-trijodbenzoesyre
3-(N-metyl-acetamido)-5-propionamido-2,4,6-trijod-
benzoesyre (420 g) ble oppløst i en blanding av vann (800 ml)
og ION natriumhydroksyd (260 ml) og oppvarmet ved 70° (i reaksjonskolben) under omrøring. Deretter ble 2-klor-etanol (88 ml) tilsatt gjennom en dryppetrakt i løpet av en time. Da tilsetningen var ferdig, ble oppløsningen oppvarmet i en halv time. Etter avkjøling ble oppløsningen surgjort med iseddik og behandlet med trekull natten over. Syren ble utfelt ved hjelp av 6N saltsyre. Utbytte: 401 g (89%). Råproduktet (390 g)
ble oppløst i metanol (780 ml) ved tilsetning av konsentrert ammoniakk (50 ml). Deretter ble syren frigjort ved hjelp av 6N saltsyre. Denne prosess ble gjentatt en gang. Denne syre som inneholdt ammoniumklorid, ble oppløst i vann som natriumsalt ved tilsetning av ION natriumhydroksyd, trekull-behandlet natten over og utfelt ved hjelp av 6N saltsyre. Utbytte: 210 g, sm.p. 235 - 242°, spaltn.
(Funnet: C 25,72; H 2,69; I 54,0; N 4,08; E 679. Beregnet for C^H^I^N^: C 26,26; H 2,50; I 55,5; N 4,08; E 686).
EKSEMPEL 2
a) 3-( N- metyl- propionamido)- 5- nitrobenzoesyre
3-(N-metylamino)-5-nitrobenzoesyre (560 g) ble oppløst
i propionsyreanhydrid (740 ml) ved oppvarmning på dampbad. Etter en halv time var oppløsningen avkjølt til romtemperatur. Etter omrøring natten over ble blandingen fortynnet med eter og filtrert. Utbytte: 627 g (87%). Etter omkrystallisering fra etylacetat smeltet produktet ved 163 - 169°.
(Funnet: C 52,41; H 4,52; N 11,29; E 258.
Beregnet for <C>11<H>12<N>2°5<:> C 52'28' H 4'8°; N H.H; E 252).
b) 3- amino- 5-( N- metyl- propionamido)- benzoesyre
3-(N-metyl-propionamido)-5-nitrobenzoesyre (25,2 g) ble
oppløst i varm metanol (200 ml), 5% palladium-trekull (2 g) ble tilsatt, og den varme oppløsning ble hydrogenert i lavtrykks-hydrogeneringsapparat (Parr). Da den beregnede mengde hydrogen var absorbert, ble oppløsningen konsentrert i vakuum til 75 ml, deretter fortynnet med vann (150 ml) og surgjort med iseddik. Utbytte: 17,4 g (78%). Etter omkrystallisering fra vann smeltet produktet ved 160 - 166°.
(Funnet: C 59,59; H 6,34; N 12,53; E 224.
Beregnet for C^H^N^: C 59,43; H 6,35; N 12,60; E 222).
c) 3- amino- 5-( N- metyl- propionamido)- 2, 4, 6- trijodbenzoesyre 3-amino-5-(N-metyl-propionamido)-benzoesyre (177,6 g)
ble oppløst i vann (460 ml) ved tilsetning av ION natriumhydroksyd (82 ml), surgjort med iseddik (540 ml) og oppvarmet ved 70° (i reaksjonskolben) under omrøring. 3,44M Naicl2 (935
ml) ble tilsatt gjennom en dryppetrakt i løpet av en time.
Etter omrøring i 3 1/2 time etter tilsetningen ble blandingen avkjølt og filtrert. Produktet ble suspendert to ganger i surgjort vann. Utbytte: 238 g (50%).
d) 3-(N-8-hydroksyetyl-acetamido)-5-(N-metyl-propionamido)-2, 4, 6- trijodbenzoesyre
3-acetamido-5-(N-metyl-propionamido)-2,4,6-trijodbenzoesyre ble fremstilt ved acetylering av 3-amino-5-(N-metyl-propionamido) -2,4,6-trijodbenzoesyre med eddiksyreanhydrid med konsentrert svovelsyre som katalysator. 3-acetamido-5-(N-B-hydroksyetyl-propionamido)-2,4,6-trijodbenzoesyre (987 g) ble suspendert i vann (2,6 1) og oppløst ved tilsetning av ION natriumhydroksyd (630 ml) og oppvarmet ved 70° under omrøring. Deretter ble 2-kloretanol (213 ml) tilsatt gjennom en dryppetrakt i løpet av en time. En halv time etter tilsetningen ble oppløsningen avkjølt til romtemperatur, surgjort med iseddik og trekullbehandlet natten over. Etter at trekullet var frafiltrert ble produktet utfelt ved tilsetning av 6N saltsyre. Utbytte: 950 g (90%). Produktet ble oppløst i vann (1,5 1)
ved tilsetning av ION natriumhydroksyd og trekull-behandlet ved ca. pH 6 natten over. Deretter ble syren frigjort ved hjelp av 6N natriumhydroksyd. Denne prosess ble gjentatt en gang. Utbytte: 890 g, sm.p. 227 - 231°.
(Funnet: C 26,67; H 2,82; I 55,0; N 4,08;,E 697 Beregnet for ci5<Hi>7<I>3<N>2°5<:> c 26<26; H 2,50; I 55,5; N 4,08; E 686).
EKSEMPEL 3
N-( B- hydroksyetyl)- N'- metyl- 3, 5- diacetamido- 2, 4, 6- trijodbenzoesyre Metode 1: N-(B-hydroksyetyl)-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoesyre (6,6 g) ble oppløst i en blanding av vann (20 ml) og ION natriumhydroksyd (4 ml). Deretter ble oppløsningen avkjølt i isvann og dimetylsulfat (1,9 ml) ble tilsatt porsjonsvis. En
halv time etter tilsetningen ble reaksjonsoppløsningen nøytra-
lisert og oppvarmet på dampbad i 15 minutter. Etter avkjøling ble blandingen surgjort med 6N saltsyre. Utbytte: 4,4 g (65%).
Papirkromatogrammet av reaksjonsoppløsningen før oppvarmning viste tre flekker med Rf-verdier på 0,35, 0,48 og 0,58 i et forhold på 5 : 5 : 1 etter økende Rf-verdier. Papirkromatogrammet av den oppvarmede reaksjonsoppløsning viste de samme tre flekker i et forhold på ca. 3 : 7 : 1 etter økende R^-verdier. Papirkromatogrammet av det utfelte produkt viste
to flekker med Rf-verdier på 0,48 og 0,58 i et forhold på ca.
9 : 1 etter økende Rf-verdier. Da bunnfallet var oppløst i vann som ammoniumsalt og oppløsningen oppvarmet på dampbad i 20 minutter fremkom flekken med Rf-verdi 0,35 påny i en mengde på ca. 15%. Det skal nevnes at utgangsmaterialet har R^-verdi 0,35.
Metode 2: N-metyl-3,5-diacetamino-2,4,6-trijodbenzoesyre (6,3 g) ble oppløst i en blanding av vann (10 ml) og ION natriumhydroksyd (6 ml). Deretter ble 2-brometanol (2,1 ml) tilsatt ved romtemperatur. Oppløsningen ble holdt i fem timer og deretter surgjort med 6N saltsyre. Utbytte: 5,6 g (82%). Papirkromatogrammet av produktet viste en flekk med R^-verdi 0,48.
De infrarøde spektra for produktet fremstilt ved metodene 1 og 2 var identiske og deres spektra var identiske med det infrarøde spektrum for N-(6-hydroksyetyl)-N'-metyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoesyre, som var fremstilt ved en annen metode.
Metode 3: 3-acetamido-5-N-metylacetamido-2,4,6-trijodbenzoesyre (1000 g, 1,59 mol) ble suspendert i vann (2000 ml) og oppløst ved tilsetning av 6,4 mol natriumhydroksyd i vann (1300 ml).
Den resulterende oppløsning ble oppvarmet til 70°, og 2-klor-etanol (213 ml, 3,18 mol) ble tilsatt dråpevis under omrøring i en time. Omrøringen ble fortsatt i ytterligere 30 minutter ved denne temperatur. pH-verdien ble deretter regulert til 5,9 med 6N saltsyre (240 ml) og eddiksyre (20 ml), behandlet med trekull (10 g) og omrørt natten over. Etter filtrering ble filtratet bragt til pH<0,5 ved tilsetning av saltsyre
(200 ml). Et hvitt, krystallinsk materiale ble utfelt. Den resulterende suspensjon ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur, filtrert etter henstand natten over, og det faste materiale ble vasket med vann som var surgjort med noen få dråper saltsyre.
Den erholdte forbindelse veide 1065 g (99%) etter tørring i vakuum ved 70 , sm.p. 238 - 241 (spaltn.).
Materialet (1060 g) ble suspendert i etanol (2000 ml og 0,88 ammoniakk (130 ml) ble tilsatt inntil pH<7. Litt uoppløst materiale ble frafiltrert, filtratet ble omrørt med trekull (5 g) i 30 minutter, filtrert og surgjort til pH<0,5 ved tilsetning av saltsyre (250 ml). Suspensjonen av det hvit krystallinske materiale ble omrørt i en time, sto natten over og ble filtrert. For å fjerne eventuelt sam-utfelt ammoniumklorid ble materialet suspendert i vann (1000 ml) inneholdende noen få dråper saltsyre og filtrert påny. Dette materiale veide 843 g (79%) etter tørring i vakuum ved 70°, sm.p. 241 - 243° (spaltn.).
For analyse ble dette materiale omkrystallisert en gang fra dimetyl-formamid/metanol/vann, oppløst påny som ammoniumsalt i metanol, utfelt ved surgjøring og vasket godt med vann, sm.p. 241 - 243° (spaltn.).
(Funnet: C 25,14; H 2,34; I 56,44; N 4,09. Beregnet for C14<H>15<I>3<N>2<0>5<:C> 25,00; H 2,25; I 56,70; N 4,17.
EKSEMPEL 4
N-(2,3-dihydroksypropyl)-N'-metyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoesyre
N-metyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoesyre (100 ble suspendert i metanol (160 ml) og oppløst ved tilsetning av N metanolisk natriummetoksyd-oppløsning (160 ml, 1 ekviv.). Glycid (20 ml, 2 ekviv.) ble tilsatt og den homogene oppløsnin fikk stå ved romtemperatur i 2 dager. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum til omtrentlig halvt volum, fortynnet med vann til opprinnelig volum og surgjort med konsentrert saltsyr til pH ca. 0,5. Etter omrøring natten over ble det utfelte produkt filtrert, suspendert i saltsyre-surgjort vann (80 ml), omrørt i ca. en time, filtrert og tørret i vakuum ved ca. 50°C Utbytte: 79,8 g(72%).
Produktet ble renset ved en dobbelt utfelling ved hjelp av saltsyre fra en oppløsning av ammoniumsaltet i en 1 : 1 blanding av etanol/ vann og endelig krystallisering fra dimetylformamid/ vann. Smeltepunkt: 244 - 246°C.
(Funnet: I 52,7; N 4,10; Ekviv.vekt 710. Beregnet for c15Hi7I3N2°6: 1 54'3; N 3' 99' Ekviv.vekt 702).
En semikvantitativ ekvivalentvekt-bestemmelse ved perjodat-oksydasjon: 642 (viser hydroksylgruppenes stilling). Papirkromatografi i n-butanol:etanol:NH40H (25%) : H20 (4:1: 2:1). Rf-verdi: 0,37.
3-N-(2,3-dihydroksypropyl)acetamido-2,4,6-trijodbenzoesyre og N,N<1->bis(2,3-dihydroksypropyl)-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoesyre ble fremstilt som tidligere. R^-verdiene i det ovenstående system var henholdsvis 0,52 og 0,20.
EKSEMPEL 5
N-(2,3-dihydroksypropyl)-N'-metyl-3,5-diacetaraido-2,4,6-trijodbenzoesyre via det tilsvarende N- allylderivat.
1. Allylering. N-metyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoesyre (6,3 g) ble suspendert i vann (15 ml), oppløst ved tilsetning av ION natriumhydroksyd-oppløsning (6 ml) og oppløsningen ble oppvarmet til 50°C før allylbromid (4 ml) ble tilsatt under omrøring. Omrøringen ble fortsatt ved 50°C inntil oppløsningen ble klar (ca. 30 minutter). Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og surgjort med saltsyre (1 : 1) til en pH-verdi på ca. 0,5. Det utfelte produkt ble filtrert, suspendert påny i vann (ca. 50 ml) og natriumbikarbonat ble tilsatt til pH
ca. 7. Uoppløst biprodukt (0,4 g) (sannsynligvis ester) ble frafiltrert, og den ønskede N-allylforbindelse ble utfelt med konsentrert saltsyre, filtrert, vasket med vann og tørret i vakuum ved ca. 60°C. Utbytte: 4,8 g (72%, sm.p. 220 - 224°C; % I beregnet 57,0; funnet: 55,7%. Papirkromatografi i opp-løsningsmiddelsystemet n-butanol : etanol : NH^OH (25%) : 1^0 = 4:1:2:1. Rf-verdi 0,66. 2. Oksydasjon. N-allylforbindelsen fra 1. ovenfor (200 g) ble suspendert i vann, og natriumkarbonat ble tilsatt for å gi en klar, alkalisk oppløsning til hvilken kaliumpermanganatoppløs-ning deretter ble satt (2,6 ml, 0,3 mmol/ml). Mangandioksyd ble frafiltrert og filtratet ble surgjort med konsentrert saltsyre til pH ca. 0,5. Det utfelte produkt ble filtrert, vasket med vann og tørret. Et papirkromatogram viste ca. 50% av den ønskede dihydroksypropylforbindelse.
EKSEMPEL 6
5-( N- B- hydroksyetyl- acetamido)- 2, 4, 6- trijod- N- metyl- isoftalamidsyre
5-acetamido-2,4,6-trijod-N-metyl-isoftalamidsyre
(122,8 g 0,2 mol) ble oppløst i metanol (1200 ml) ved tilsetning av 5M natriummetoksyd (160 ml; 0,8 mol). Deretter ble 2-klor-etanol (28 ml; 0,4 mol) tilsatt under omrøring. Etter 24 timer ble 5M natriummetoksyd (40 ml, 0,2 mol) og 2-kloretanol (14 ml, 0,2 mol) tilsatt under omrøring. Etter 24 timer ble reaksjons-oppløsningen fortynnet med vann (700 ml), nøytralisert med iseddik og inndampet i vakuum til ca. en tredjedel av sitt volum. Produktet ble utfelt ved tilsetning av 6N saltsyre. Etter filtrering ble produktet oppløst påny i vann (1,2 1) som natriumsalt ved tilsetning av ION natriumhydroksyd og behandlet med trekull natten over. Produktet ble deretter utfelt ved hjelp av 6N saltsyre. Utbytte: 11,5 g (87%). Sm.p. 258 - 280°
(spaltn.).
(Funnet: I 57,4; E 666.
Beregnet for C13<H>13I3N205: I 57,9; E 658). Rf-verdi: 0,26.
EKSEMPEL 7
3- acetamido- 2, 4, 6- trijod-( N- B- hydroksyetyl)- isoftalamidsyre (a) Metoksykarbonyl-5-nitrobenzoylklorid ble fremstilt i henhold til metoden ifølge Hoey et al., J.Med.Chem. 6, 24 (1963).
(b) Metyl-5-nitro-(N-B-hydroksyetyl)-isoftalamat.
Ved 0-5° ble produktet fra (a) ovenfor (100 g; 0,41 mol) i
løpet av 45 minutter satt til en godt omrørt oppløsning av etanolamin (27,5 g, 0,45 mol) og natriumbikarbonat (69,0 g,
6,82 mol) i vann (580 ml). Etter omrøring i to timer ved 0 - 5°, fikk reaksjonsblandingen nå romtemperatur. Omrøringen ble fortsatt i en time. Etter henstand natten over ble reaksjonsblandingen filtrert, det uoppløste materiale ble vasket med natriumbikarbonatoppløsning og deretter med vann og tilslutt tørret. Utbytte: 88 g (80%), sm.p. 124 - 129°C.
(c) 5-nitro-(N-B-hydroksyetyl)-isoftalamidsyre.
Natriumkarbonat (29,6 g) ble satt porsjonsvis til en oppvarmet blanding av produktet fra (b) ovenfor (75 g) i metanol (180 ml)
og vann (900 ml). Etter filtrering og surgjøring med saltsyre ble råproduktet utfelt. Produktet ble oppsamlet, vasket og tørret. Utbytte: 51,8 g (73%), sm.p. 135 - 138°.
En prøve av råproduktet ble krystallisert fra
etanol, sm.p. 169 - 170°C.
Nøytralisasjonsekvivalent var 256,5 (beregnet 254,2).
(d) 5-amino-(N-G-hydroksyetyl)-isoftalamidsyre.
Råproduktet fra (c) ovenfor (20 g) ble hydrogenert
ved atmosfærisk trykk i metanolisk oppløsning (500 ml) med PdO/C (2 g, 10%) som katalysator. Da reaksjonen var fullført, ble det faste, materiale filtrert, ekstrahert med metanol, ekstraheringsoppløsningen ble blandet med filtratet, og opp-løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi et hvitt residuum. Råproduktet hadde et smeltepunkt på 188 - 190°. Nøytralisasjonsekvivalenten var 222 (beregnet 224,2). (e) 5-amino-2,4,6-trijod-(N-B-hydroksyetyl)-isoftalamidsyre.
Produktet fra (d) ovenfor (8 g, 0,0356 mol) ble oppløst i 6N saltsyre (ca. 140 ml) og fortynnet med vann (575 ml). Oppløsningen ble oppvarmet til 50° og 3,56M NalC^-oppløsning (32,2 ml, 0,114 mol) ble tilsatt under omrøring i løpet av 20 minutter. Saltsyre (20 ml) ble tilsatt, og temperaturen hevet til 85 - 90°. Etter flere timer ved denne temperatur fikk reaksjonsblandingen stå ved romtemperatur natten over. Produktet ble filtrert, vasket og tørret i vakuum. Utbytte: 9,73 g. Funnet: I 62,5% (beregnet 63,2%), nøytralisasjons-ekvivalent 600 (beregnet 601,9).
Filtratet ble omrørt ved 90° i totalt 9 timer.
3,56M NaICl2-oppløsning (16,1 ml) ble tilsatt i løpet av denne periode. Ytterligere 4,86 g av tørret produkt kunne isoleres. Totalt utbytte: 14,59 g (69%). (f) 5-acetamido-2,4,6-trijod-(N-B-hydroksyetyl)-isoftalamidsyre.
Til den omrørte blanding av produktet fra (e) ovenfor (715 g, 0,0125 mol) og dimetylformamid ,(15 ml) ble langsomt satt acetylklorid (2,5 ml, 0,06 mol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer og fikk stå i 60 timer. Vann (5 ml) ble tilsatt, og oppløsningen ble inndampet i vakuum til en tykk olje. Syren ble oppløst som sitt natriumsalt ved hjelp av vann og natriumbikarbonat, og produktet ble utfelt ved tilsetning av saltsyre til pH ca. 1, filtrert, vasket og tørret i vakuum. Utbytte: 5,8 g (72%). Funnet: I 58,7; N 4,29;
(beregnet I 59,1; N 4,35). Nøytralisasjonsekvivalent 646 (beregnet 644). Funnet: C 22,90; H 2,11; N 4,62; I 60,31 Beregnet: C 22,38; H 1,72* N 4,35; I 59,12.
I
Dekomponeringspunkt: 278°C.
R^-verdier: Tynnskiktskromatografi ble utført med ferdig-belagte plater (silikagel ?254 fra Merck AG).
Oppløsningsmiddelsystemer:
A: CHC13 : Et20 : MeOH : HC02H =
55 : 25 : 10 : 10
R^: 0,17 (Metrizoinsyre (N-metyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoesyre): Rf 0,50)
B: n-BuOH : HOAc : H20 = 100 : 22 : 50
Rf: 0,21 (Metrizoinsyre: Rf 0,48)
Whatman Papir Nr. 1
n-BuOH : EtOH - NH^ : H20 =4:1:2:1
Rf: 0,22 (Metrizoinsyre: Rf 0,46)
IR spektrum (KBr):
X -H ved 3360 (skarp) og 3140 cm<-1> (bred),
X = N og 0.
-C=0 i -C00H ved 1710 cm 1, amid-karbonyl ved 1655 cm-"*" og amid II bånd ved 1550 cm-"*". EKSEMPEL 8
3-acetamido-5-(N-metyl-N-(B-hydroksyetyl)-karbamyl)-2,4,6-trijodbenzoesyre (a) 3-amino-5-metoksykarbonylbenzoesyre. 3-metoksy-karboksyl-5-nitrobenzoesyre (25 g) ble hydrogenert i•metanol (500 ml) under anvendelse av palladiumoksyd på trekull (2,5 g, 10%) ved atmosfærisk trykk. Da den eksoterme reaksjon var ferdig, ble katalysatoren frafiltrert. Etter avkjøling av oppløsningen ved -20°C i 2 1/2 time, ble 12,7 g produkt isolert. Ytterligere 6,5 g ble isolert ved konsentrering av moderluten. Produktet ( lOOjs g) viste bare en flekk (R^ 0,4) ved kromatografi på tynnskikt (silikagel, CHCl3 : Et20 : MeOH : HCOOH = 55 : 25 : 10 : 10).
(b) 3-amino-5-metoksykarbonyl-2,4,6-trijodbenzoesyre. Aminoforbindelsen fra (a) (12,0 g) ble suspendert i vann (280 ml), oppløst ved tilsetning av konsentrert saltsyre (7,1 ml)
og iseddik (28,5 ml). Ved 60 - 70°C ble NalCl2-oppløsning (73 ml, 58,7 g ICl/100 ml) tilsatt dråpevis under omrøring i løpet av ca. 3 timer. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80 - 90°C i ytterligere 3 timer under omrøring. Etter avkjøling til romtemperatur ble moderluten dekantert, og residuet ble opp-
løst som ammoniumsalt i vann (80 ml). Ammoniumsaltet ble utfelt ved tilsetning av NH4Cl (2,4 g) og avkjøling til 0°C. Ammoniumsaltet ble frafiltrert og oppløst i vann (140 ml) trekull-behandlet to ganger ved 80°C, og syren ble utfelt ved romtemperatur ved tilsetning av saltsyre og ble frafiltrert. Råproduktet ble oppløst i etylacetat (100 ml) og oppløsningen ble vasket 3 ganger med saltsyre (2N). Ved avdampning av oppløsningsmidlet ble 19 g jodert produkt isolert. Tynnskikt-kromatografi på silikagel under anvendelse av BuOH : EtOH : H20 : NH3 = 30 : 5 : 5 : 10 viste bare en flekk med Rf 0,35 (utgangsmateriale Rf 0,27). Smeltepunkt 170 - 176°.
(c) 3-amino-5-metoksykarbonyl-2,4,6-trijodbenzoylklorid.
En blanding av 3-amino-5-metoksykarbonyl-2,4,6-trijodbenzoesyre (198 g) og tionylklorid (400 ml) ble oppvarmet under omrøring ved 70°C i 16 timer. Det faste materiale oppløste seg langsomt. Tionylklorid ble avdampet i vakuum, residuet oppløst i kloroform (1000 ml), oppløsningen vaskes med vann, to ganger med mettet natriumbikarbonat (80 ml hver gang), deretter 5 ganger med 2N natriumhydroksydoppløsning og til slutt med vann til nøytralitet. Oppløsningen ble tørret med CaC^/ filtrert og inndampet til tørrhet. Produktet ble tørret ved 50° i vakuum. Utbytte: 203 g. Sm.p. 55 - 60°.
(d) 3-acetamido-5-metoksykarbonyl-2,4,6-trijodbenzoylklorid.
Til syrekloridet fra (c) (53 g) ble satt eddiksyreanhydrid
(106 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 20 minutter ble det uoppløselige materiale frafiltrert (3 - 4 g). Til filtratet ble satt konsentrert svovelsyre (0,3 ml), hvorved et gulaktig produkt begynte å bli utfelt. Temperaturen nådde ca. 50°. Produktet ble isolert etter lagring i kjøleskap natten over. Utbytte: 39 g, sm.p. 210 - 215°. Funnet: Cl: 5,48%, beregnet for C1;LH7C1I3N04<:> Cl: 6,62%. (e) Metyl-5-acetamido-2,4,6-trijod-(N-metyl-N-(6-hydroksyetyl))-isoftalamat.
Det acetylerte produkt (36 g) ble oppløst i en blanding av dioksan (400 ml) og dimetylformamid (20 ml). I løpet av to timer ble denne oppløsning satt dråpevis til en oppløsning av N-metyl-etanolamin (5,0 ml, 10% overskudd) og trietylamin (8,7 ml) i dioksan. Omrøringen ble fortsatt i 48 timer. Et klebrig bunnfall ble frafiltrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble utgnidd med vandig natriumbikarbonat, frafiltrert og blandet med første fraksjon. De samlede faste stoffer ble deretter suspendert i vandig natriumbikarbonat, frafiltrert, vasket med vann og tørret i vakuum. Utbytte: 23 g, sm.p. 201 - 212°. (Funnet: I 54,4%, beregnet for ci4H15I3N2°5<: >I 56,65%). (f) 5-acetamido-2,4,6-trijod-(N-metyl,N-(B-hydroksyetyl))-1 so ftalamidsyre.
Isoftalamatet fra (e) (21,8 g) ble blandet med frisk destillert etanolamin (4 ml) og omrørt ved 70° i 9 timer. Overskudd av etanolamin ble fjernet i vakuum ved 50 - 60°C. Residuet ble oppløst i vann og trekullbehandlet ved pH 5 - 5,5. Råproduktet ble utfelt ved saltsyre (pH 0,5) og filtrert etter omrøring i 2 timer ved 0°C. 7,6 g av denne syre ble suspendert i etanol (13,3 ml) og oppløst ved tilsetning av konsentrert ammoniakk (1,54 ml). Ammoniumsaltet begynte å utfelles i løpet av 3o minutter og ble isolert etter omrøring i 2 timer. Saltet ble oppløst i vann (30 ml), filtrert, og syren ble utfelt med saltsyre (pH 0,5). Etter omrøring ved 0°C i 2 timer, ble produktet frafiltrert og tørret i vakuum. Utbytte: 5,7 g.
Funnet: I 55,8%, beregnet for ci3Hi3N2°5<:><1> 57,86%. Nøytralisa-sjonsekvivalent 664 (teoretisk 658).
5-acetamido-2,4,6-trijod-(N,N-di-(B-hydroksyetyl))-isoftalamidsyre ble fremstilt fra 3-acetamido-5-karboksymetyl-2,4,6-trijod-benzoylklorid ved omsetning med dietanolamin i henhold til den ovenfor beskrevne prosess. (g) 5-(N-B-hydroksyetyl)-acetamido-2,4,6-trijod-(N-B-hydroksyetyl)-isoftalamidsyre.
5-acetamido-2,4,6-trijod-(N-B-hydroksyetyl)-isoftalamidsyre (34,0 g) ble suspendert i metanol (295 ml) og oppløst ved tilsetning av 3N natriummetoksyd (70,5 ml). Til denne oppløsning ble satt 2-kloretanol (7,05 ml) og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 4 dager. Etter nøytralisering ble oppløsningen konsentrert til 150 ml og surgjort til pH ca. 0,5. Etter omrøring ved 0°C ble det utfelte produkt isolert ved filtrering (28,18 g). 10 g av dette produkt ble suspendert i vann (50 ml), oppløst ved tilsetning av natriumbikarbonat (2 g), trekull-behandlet, filtrert og surgjort (pH 0,8). Etter omrøring ved 0°C ble 3 g isolert. Funnet: I: 54,24% (beregnet 55,34%)
NE: 681 (teoretisk 688). Funnet: C 27,34; H 2,86; N 3,67; I 54,32 Beregnet for C14H15I3N206: c 24'44? H 2,20; N 4,07; I 55,34.
EKSEMPEL 9
N-( 3- acetamido- 5- karboksy- 2, 4, 6- trijodbenzoyl)- N- metyl- glukamin
(a) N-(3-metoksykarbonyl-5-nitrobenzoyl)-N-metylglukamin. N-metylglukamin (13,9 g) ble oppløst i dimetylformamid (400 ml), og deretter ble trietylamin (7,14 g) tilsatt. 2-metoksykarbonyl-5-nitrobenzoylklorid (14,4 g) oppløst i dioksan (50 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 45 minutter under omrøring. Etter 3 timer ble oppløsningen inndampet til tørrhet i vakuum.
Residuet, en gul olje, ble ekstrahert to ganger med eter og deretter oppløst i metanol (80 ml) og vann (2 ml). Etter lagring ved -20°C i 16 timer ble 22,6 g (86%) isolert. Smeltepunkt 144 - 146°C. Etter omrkystallisering fra metanol/H,,0
fikk man smeltepunkt 158 - 164°C.
Funnet: C 47,91; H 5,38; N 7,12.
Beregnet for c16H22<N>2°lO<:> C 47,77; H 5>51> ' N 6,97%.
(b) N-(3-amino-5-karboksybenzoyl)-N-metylglukamin.
Nitroesteren (4,02 g) ble suspendert i vann (50 ml), oppvarmet
til 60°C og under omrøring tilsatt natriumkarbonat (1,06 g) porsjonsvis i løpet av 30 minutter. Omrøringen ble fortsatt 10 minutter etter at alt var oppløst. Oppløsningen ble hydrogenert ved romtemperatur ved pH 4 under anvendelse av Pd/C som katalysator (1-4 atmosfærer er passende). Etter fjernelse av katalysatoren ble oppløsningen ekstrahert 5 ganger med fenol (10 ml hver gang). De samlede fenolekstrakter ble vasket 3
ganger med vann (10 ml hver), deretter fortynnet med eter (150 ml) og ekstrahert 5 ganger med vann (10 ml hver). De samlede vandige oppløsninger ble vasket 3 ganger med eter (15
ml hver) og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet (0,5 g) smeltet ved 94 - 97°C.
(c) N-(3-amino-5-karboksy-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-metyl-glukamin. Nitroester (20,1 g) ble hydrolysert og hydrogenert som
beskrevet ovenfor. Produktet ble imidlertid ikke isolert.
Etter fjernelse av katalysatoren ble oppløsningen trekull-behandlet, surgjort med HCl (2N, 25 ml) og oppvarmet til 50°C. NalC^-oppløsning (41 ml, 4N, 3,3ekviv.) ble tilsatt under omrøring i løpet av en periode på en time. Omrøringen ble fortsatt i 3 1/2 time, og i de siste to timer var temperaturen 80°C. Oppløsningen ble behandlet med Na2S204 ved 50°C inntil maksimal avfarvning og ekstrahert med fenol (1 x 100 ml + 3 x 50 ml). Fenolfasen ble fortynnet med eter (750 ml) og ekstrahert med vann (4 x 70 ml). Den vandige oppløsning ble vasket med eter og inndampet til tørrhet. Residuum: 22,6 g (61%),
sm.p. 138 - 147°c. Etter omkrystallisering fra etanol (trekull) smeltet det hvite produkt ved 94 - 140° (krystall-etanol). Funnet: 1 48,1%, beregnet for c15<Hi>9<I>3<N>2<0>8-CH3CH2OH I 48,7%. (d) N-(3-karboksy-5-diacetylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-metylglukamin-pentaacetat.
Aminoforbindelsen (21 g) ble peracetylert ved suspendering i eddiksyreanhydrid (63 ml) ved 60°C under anvendelse av konsentrert H2S04 (0,2 ml) som katalysator. Oppløsningen ble omrørt i en time ved 80° før inndampning til tørrhet. Residuet ble oppløst i etylacetat (200 ml) vasket med vann (3 x 15 ml), tørret med Cacl2 og inndampet til tørrhet i vakuum. Utbytte: 27,2 g (91%), sm.p. 126 - 142°C. (e) N-(3-acetamido-5-karboksy-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-metylglukamin.
Den peracetylerte forbindelse (26,2 g) ble suspendert i vann og oppløst ved tilsetning av 2N natriumhydroksydoppløsning dråpevis inntil en konstant pH-verdi på 10 (60°C). Ved romtemperatur og pH 1 ble oppløsningen ekstrahert med fenol som beskrevet ovenfor. Fra den endelige vandige oppløsning ble 13,3 g (67%) av et lysebrunt produkt isolert ved inndampning til tørrhet, sm.p. 174 - 180°C. Etter omkrystallisering fra etanol var smeltepunktet 195 - 205°C.
Funnet: I 46,0%, beregnet for C17H21I3N209.CH3CH2OH: I 46,3%.
Dette produkt ble oppløst i vann og trekullbehandlet ved 100°C. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet, sm.p. 189 - 194°C.
Funnet: C 26,77; H 2,80; N 3,63; I 48,5. Beregnet for C17<H>21<I>3<N>2<0g:> C 26,23; H 2,72; N 3,59; I 48,93.
I henhold til metode a-e ble også fremstilt det tilsvarende glukaminderivat.
Trinn a: Utbytte 95%, sm.p. 159 - 170°C (H20)
Funnet: C 48,84; H 5,15; N 7,09.
Beregnet for c15H2oN2°10<:>C 46'38; H 5'19? N 7,21.
Trinn (b), sm.p. 82 - 92°C.
Trinn (c), utbytte: 78%, sm.p. 140 - 145°C.
Trinn (d), utbytte: 65%, sm.p. 125 - 135°C.
Trinn (e), utbytte: 91% (rått); sm.p. 184 - 192°C. Funnet: C 24,92; H 2,57; N 3,49; I 49,4%. Beregnet for c16Hi9<I>3<N>2°9<:> C 25'15; H 2,51; N 3,67; I 49,8%.
EKSEMPEL 10
N-(3-karboksy-5-N-metylacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-metylglukamin (a) 3-metoksykårbonyl-5-N-metylacetamido-2,4,6-trijodbenzoesyre. 3-amino-5-metoksykarbonyl-2,4,6-trijodbenzoesyre (200 g) ble acetylert med eddiksyreanhydrid (400 ml) ved 70° under anvendelse av konsentrert svovelsyre som katalysator. Overskudd av anhydrid ble avdestillert, residuet suspendert i vann (500 ml),
og 10N natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt inntil pH-verdien ble stabil på 10(60°). Oppløsningen ble trekull-behandlet ved pH 7,5 ved 80°, avkjølt til romtemperatur, og produktet ble utfelt med konsentrert saltsyre. Utbytte: 212,6 g (98%).
Sm.p. 160-168°. Funnet: I 61,7%; beregnet for C^Hgl^NO,.:
I 62,3%. Denne forbindelse (61,5 g) ble N-metylert i vandig, alkalisk oppløsning med dimetylsulfat for å gi 59,5 g av det ønskede produkt. Sm.p. 160 - 165°.
Funnet: C 23,00; H 1,97; N 2,33; I 59,6%. Beregnet for C12H10I3N05: C 22,90; H 1,61; N 2,23; I 60,6%. (b) 3-metoksykarbonyl-5-N-metylacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl-klorid.
N-metylderivatet (48,0 g) ble suspendert i tionylklorid (96 ml)
og oppvarmet ved 60°C under omrøring i 30 minutter etter at syren var oppløst (totalt 2 1/2 time). Overskudd av tionylklorid ble avdestillert og residuet ble krystallisert fra toluen. Utbytte: 38,9 g (78%). Sm.p. 205 - 230°. Omkrystallisering fra toluen ga sm.p. 208 - 233°. Funnet: Cl 5,39%; beregnet for C12HgClI3N04:Cl 5,48%. (c) N-(3-metoksykarbonyl-N-metylacetamido-2,4,6-trijod-benzoyl)-N-mety1-glukamin.
Syrekloridet (22,7 g, 0,035 mol) ble oppløst i dioksan (220 ml) og vann (45 ml), og kaliumbikarbonat (3,86 g, 0,039 mol) ble tilsatt. N-metylglukamin (8,2 g, 0,042 mol) ble tilsatt porsjons-
vis i løpet av 30 minutter. Blandingen ble omrørt ved rom-
temperatur i 40 timer, og vann (45 ml) ble tilsatt etter om-
røring i 16 timer. Oppløsningen ble inndampet til tørrhet i vakuum, residuet ble oppløst i varmt vann (50 ml), og 14,9 g produkt, sm.p. 120-160°, ble isolert etter lagring ved 3°.
Moderluten ble ekstrahert med fenol, fenoloppløsningen ble
vasket med vann, fortynnet med eter, ekstrahert med vann, den vandige oppløsning ble vasket med eter og til slutt inndampet til tørrhet i vakuum. Utbytte: 10,4 g, sm.p. 111-140°.
Totalt utbytte: 25,3 g (89%). Produktet ble krystallisert
fra vann, sm.p. 170-180°.
(d) N-(3-karboksy-5-N-metylacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-
metyl-glukamin.
Esteren fremstilt i henhold til (c) (30 g) ble aminolysert
ved tilsetning av etanolamin (60 ml) og oppvarmet med omrøring ved 70° under nitrogen i 4 timer. Etanolaminet ble avdestil-
lert i høyvakuum, residuet ble oppløst i vann (200 ml) surgjort til pH 1, trekull-behandlet ved romtemperatur i 1 time og ekstrahert med fenol (5 x 50 ml). Fenollaget ble vasket med vann (6 x 50 ml), fortynnet med eter (600 ml) og ekstrahert med vann (4 x 70 ml). Den erholdte, vandige oppløsning ble vasket med eter (2 x 30 ml), trekullbehandlet ved romtemperatur i 16 timer og inndampet til tørrhet. Residuet (24,4 g, 83%,
sm.p. 145 - 155°) ble krystallisert fra isopropanol/etylacetat,
deretter oppløst i vann, trekullbehandlet i 20 minutter ved 100° og inndampet til tørrhet i vakuum. Sm.p. 150-170°.
Funnet: C 27,77; H 3,13; N 3,54; I 47,6%.
Beregnet for <C>18<H>23I3<N>2°9<:> c 21>30> H 2>92' N 3,54; I 48,0%.
Claims (8)
1. Trijodbenzoesyreforbindelser til anvendelse i røntgen-kontrastmidler, karakterisert ved at de har den generelle formel
hvor Ac^ er en lavere alkanoylgruppe med 1-4 karbonatomer, R"*" er et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer som kan være usubstituert eller bære én eller flere hydroksylgrupper eller grupper med formelen
X er en gruppe med formelen
hvor
Ac <2>er en lavere alkanoylgruppe med 1-4 karbonatomer som kan være lik eller forskjellig fra Ac\ og
R 2 er en alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, eller X er en gruppe med formelen 3 4 hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er hydrogen-atomer eller alkylgrupper med 1-6 karbonatomer som kan være usubstituerte eller bære én eller flere hydroksylgrupper, idet det er minst én N-hydroksyalkylgruppe i molekylet; og salter derav.
2. Forbindelse som angitt i krav 1,karakterisert ved at den er 3-(N-B-hydroksyetyl -acetamido) -5-N'-metylacetamido-2,4,6-trijodbenzoesyre.
3. Forbindelse som angitt i krav 1,karakterisert ved at den er 3-(N-BjV-dihydroksy-propyl-acetamido)-5-N'-metylacetamido-2,4,6-trijodbenzoesyre.
4. Forbindelse som angitt i krav 1,karakterisert ved at den er 5-(N-B-hydroksyetyl -acetamido) -2,4,6-trijod-N-metyl-isoftalamidsyre.
5. Forbindelse som angitt i krav 1,
karakterisert ved at den er 3-(N-B-hydroksyetyl-propionamido)-5-N<1->metylacetamido-2,4,6-trijodbenzoesyre.
6. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 3-(N-G-hydroksyetyl-acetamido)-5-N'-metyl-propionamido-2,4,6-trijodbenzoesyre.
7. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 3-N<1->6-hydroksyetyl-acetamido-2,4,6-trijod-N-G-hydroksyetyl-isoftalamidsyre.
8. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at den er 3-acetamido-2,4,6-trijod-N-B-hydroksyetyl-isoftalamidsyre.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB27497/68A GB1275745A (en) | 1968-06-10 | 1968-06-10 | 2,4,6-triiodobenzoic acid derivatives and their use as x-ray contrast agents |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO122430B true NO122430B (no) | 1971-06-28 |
Family
ID=10260547
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO2371/69A NO122430B (no) | 1968-06-10 | 1969-06-09 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3702866A (no) |
JP (1) | JPS4828895B1 (no) |
BE (1) | BE734257A (no) |
CH (2) | CH545770A (no) |
DE (1) | DE1928838A1 (no) |
DK (1) | DK127105B (no) |
FR (1) | FR2010563A1 (no) |
GB (1) | GB1275745A (no) |
NL (1) | NL150776B (no) |
NO (1) | NO122430B (no) |
SE (1) | SE373571B (no) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2074734A1 (en) * | 1970-01-22 | 1971-10-08 | Guerbet Lab Andre | 3-(n-2-hydroxyethylcarbamyl)-5-(n-methylacetamido)2,4,6-triiodo- benz - acid - radiographic contrast agent |
NL7102816A (no) * | 1970-03-12 | 1971-09-14 | ||
FR2085636B1 (no) * | 1970-04-15 | 1973-06-08 | Guerbet Lab Andre | |
FR2132530B1 (no) * | 1971-04-07 | 1974-08-02 | Guerbet Lab Andre | |
BE788054A (fr) * | 1971-08-26 | 1973-02-26 | Bracco Ind Chimica Spa | Nouvel agent de contraste radiographique et procede pour le preparer |
US4138589A (en) * | 1974-06-17 | 1979-02-06 | Mallinckrodt, Inc. | Substituted isophthalamic acids |
GB1495679A (en) * | 1974-06-17 | 1977-12-21 | Mallinckrodt Inc | Substituted isophthalamic acids |
JPS5124084U (no) * | 1974-08-12 | 1976-02-21 | ||
JPS523288U (no) * | 1975-06-24 | 1977-01-11 | ||
US4125599A (en) * | 1976-08-19 | 1978-11-14 | Mallinckrodt, Inc. | X-ray contrast agents |
JPS5687034U (no) * | 1979-12-07 | 1981-07-13 | ||
US4584401A (en) * | 1983-10-20 | 1986-04-22 | Biophysica Foundation | Methods and compositions involving polyhydroxylated polyiodo non-ionic contrast media |
US5035877A (en) * | 1985-08-09 | 1991-07-30 | Cook Imaging Corporation | Non-ionic contrast media from ionic contrast media |
FR2610935B1 (fr) * | 1987-02-13 | 1989-09-01 | Guerbet Sa | Polymeres iodes, leurs procedes de preparation et leurs applications comme produits de contraste |
JPS6446041U (no) * | 1987-05-19 | 1989-03-22 | ||
JPH01170103U (no) * | 1988-05-17 | 1989-12-01 | ||
US5603216A (en) * | 1994-08-02 | 1997-02-18 | Corning Incorporated | By-pass adsorber system |
WO1997022365A1 (en) * | 1995-12-19 | 1997-06-26 | Bracco Research S.A. | Compositions comprising tricodobenzene polymers for imaging the gastrointestinal tract |
US6723746B2 (en) * | 1998-09-08 | 2004-04-20 | Veritas Pharmaceuticals, Inc. | Functional radiographic imaging methods and agents |
US20010038682A1 (en) * | 1998-09-08 | 2001-11-08 | Jesse Salb | Radiographic assessment of tissue response to compounds |
US20040170561A1 (en) * | 1998-09-08 | 2004-09-02 | Jesse Salb | Functional radiographic imaging methods and agents |
US6226352B1 (en) * | 1998-09-08 | 2001-05-01 | Veritas Pharmaceuticals, Inc. | System and method for radiographic imaging of tissue |
US6751290B2 (en) | 1998-09-08 | 2004-06-15 | Veritas Pharmaceuticals, Inc. | Radiographic assessment of tissue after exposure to a compound |
CN1314659C (zh) * | 2006-01-24 | 2007-05-09 | 江苏省原子医学研究所 | 一种碘羟拉酸的制备方法 |
EP2151466A1 (en) | 2008-08-01 | 2010-02-10 | SiNatur GmbH | Biologically active silicic acid |
CN101948404B (zh) * | 2010-09-10 | 2013-04-24 | 江苏省原子医学研究所 | 一种碘昔兰中间体的制备方法 |
EP2471895B1 (en) | 2011-01-04 | 2016-03-09 | Phillips 66 Company | Process to partially upgrade slurry oil |
SG11201502434YA (en) | 2012-12-07 | 2015-04-29 | Exxonmobil Res & Eng Co | Synthesis of zsm-5 crystals with improved morphology |
WO2017105869A1 (en) | 2015-12-16 | 2017-06-22 | Exxonmobil Research And Engineering Company | Methods for upgrading olefin-containing feeds |
US10646862B2 (en) | 2016-12-15 | 2020-05-12 | Exxonmobil Research And Engineering Company | Upgrading fuel gas using stoichiometric air for catalyst regeneration |
US20180171242A1 (en) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | Exxonmobil Research And Engineering Company | Efficient process for upgrading paraffins to gasoline |
WO2018111542A1 (en) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | Exxonmobil Research And Engineering Company | Efficient process for converting methanol to gasoline |
US20180169602A1 (en) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | Exxonmobil Research And Engineering Company | Upgrading hydrocarbons using stoichiometric or below stoichiometric air for catalyst regeneration |
WO2018111541A1 (en) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | Exxonmobil Research And Engineering Company | Process for improving gasoline quality from cracked naphtha |
US10626338B2 (en) | 2016-12-15 | 2020-04-21 | Exxonmobil Research And Engineering Company | Efficient process for converting heavy oil to gasoline |
CN110015972B (zh) * | 2019-03-13 | 2022-05-03 | 台州学院 | 一种碘普罗胺中间体的制备方法 |
CN110028419B (zh) * | 2019-04-30 | 2022-01-21 | 台州学院 | 一种碘普罗胺的制备方法 |
-
1968
- 1968-06-10 GB GB27497/68A patent/GB1275745A/en not_active Expired
-
1969
- 1969-06-06 DE DE19691928838 patent/DE1928838A1/de active Pending
- 1969-06-09 SE SE6908185A patent/SE373571B/xx unknown
- 1969-06-09 BE BE734257D patent/BE734257A/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-06-09 NO NO2371/69A patent/NO122430B/no unknown
- 1969-06-09 US US831696A patent/US3702866A/en not_active Expired - Lifetime
- 1969-06-09 JP JP44044699A patent/JPS4828895B1/ja active Pending
- 1969-06-09 NL NL696908767A patent/NL150776B/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-06-09 CH CH579972A patent/CH545770A/xx not_active IP Right Cessation
- 1969-06-09 CH CH869469A patent/CH523225A/de not_active IP Right Cessation
- 1969-06-09 FR FR6918916A patent/FR2010563A1/fr not_active Withdrawn
- 1969-06-09 DK DK309869AA patent/DK127105B/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS4828895B1 (no) | 1973-09-05 |
FR2010563A1 (no) | 1970-02-20 |
CH545770A (no) | 1974-02-15 |
SE373571B (sv) | 1975-02-10 |
NL150776B (nl) | 1976-09-15 |
BE734257A (no) | 1969-12-09 |
US3702866A (en) | 1972-11-14 |
NL6908767A (no) | 1969-12-12 |
CH523225A (de) | 1972-05-31 |
GB1275745A (en) | 1972-05-24 |
DK127105B (da) | 1973-09-24 |
DE1928838A1 (de) | 1969-12-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO122430B (no) | ||
US3701771A (en) | N-(2,4,6-triiodobenzoyl)-sugar amines | |
DE2461601C2 (de) | 3-Pyrrolidino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesäureester und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
EP0308364B1 (de) | Neue Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-Triiodanilide), Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Röntgenkontrastmittel | |
DE2909439A1 (de) | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel | |
US3178473A (en) | Process for the n-alkylation of acyl anilides halogen substituted in the nucleus | |
NO145304B (no) | Fanganordning for lastevogn paa skraabaneheis | |
CH631697A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer jodierter isophthalamsaeure-derivate. | |
DE2335827C2 (de) | 2&beta;-Hydroxy-3&alpha;-aminosteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
JPS63500522A (ja) | イオン性コントラスト媒体からの非イオン性ポリオ−ルコントラスト媒体 | |
AT209895B (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylverbindungen | |
NO133427B (no) | ||
DE2029821A1 (de) | Neue Halogensulfonamide | |
DE2218647A1 (de) | Neues verfahren zur herstellung von n-(trans-4-hydroxy-cyclohexyl)-(2-amino3,5-dibrom-benzyl)-amin | |
US2963474A (en) | Organic compounds | |
CH500941A (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenäthylaminderivaten | |
AT344335B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen derivaten des vitamins d2 bzw. d3 und des epi-vitamins d2 bzw. d3 | |
DE2132614A1 (de) | Jodierte N-Acyl-Derivate von aromatischen Amino-Carbonsaeuren | |
AT248037B (de) | Verfahren zur Herstellung des neuen Lipoylpyridoxamins | |
KR960007801B1 (ko) | 비이온성 요오드 치환 x선 조영물의 제조방법 | |
AT347448B (de) | Verfahren zur herstellung von n-alkenyl-2- aminomethyl-pyrrolidinen | |
AT308754B (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten und von Säureadditionssalzen hievon | |
CH621550A5 (no) | ||
AT303048B (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-2-onen bzw. von Salzen hievon | |
AT368488B (de) | Verfahren zur herstellung von 2-substituierten 1-(2,6-dimethylphenoxy)-propanen |